CN117243946A - 瑞香素及包含其的组合物在制备治疗心肌炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及瑞香素及包含其的组合物在制备治疗心肌炎药物中的应用，当瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于心肌炎的治疗时，具有良好的治疗效果。本发明还提供了瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和数种其他活性药物联合应用在制备治疗心肌炎的药物中的应用、以及包含其的药物组合物及其制备方法。当瑞香素与上述其他活性药物联合用于心肌炎的治疗时，具有协同增效作用，可显著改善对心肌炎的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及瑞香素及包含其的组合物在制备治疗心肌炎药物中的应用。
背景技术
心肌炎是一种心肌炎症性疾病，会导致心脏功能障碍，包括收缩或舒张功能降低、心律失常等。心肌炎的病因包括感染性与非感染性两大类，感染性因素包括细菌、真菌、原虫、寄生虫、螺旋体、立克次体及病毒；非感染性因素主要包括免疫介导性疾病(例如变应原、同种抗原、自身抗原)以及中毒(例如由药物、重金属、生物毒性物质引起的中毒等)。其中最常见的病因为病毒感染。
病毒性心肌炎会导致不同程度的心功能障碍或全身症状，临床表现轻重不一，部分病人几乎无临床症状，预后大多良好，但少数可发生心源性休克，甚至猝死，迁延不愈者，可形成慢性心肌炎或导致心肌病。
心肌炎的治疗主要是对症辅助支持处理，主要为积极治疗休克、心力衰竭及心律失常等综合治疗。然而，总体而言，目前心肌炎特异性药物尚且缺乏，对心肌炎的防治尚未取得满意的临床效果。
发明内容
本发明的目的在于提供瑞香素及包含其的组合在制备心肌炎药物中的应用。
为此，第一方面，本发明提供瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗心肌炎的药物中的应用。
在一些实施方式中，所述药物以瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分。
在一些实施方式中，所述瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物以能够治疗所述心肌炎的有效量存在于所述药物中。
在一些实施方式中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的含量为0.1-99.9％(w/w)。
在一些实施方式中，所述心肌炎包括选自由病毒、细菌、过敏、药物、上呼吸道感染、自身免疫疾病、和/或肠道感染导致或引发的心肌炎。
在一些实施方式中，所述药物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施方式中，所述药物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施方式中，所述药物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
本发明的第二方面，提供瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物联合应用在制备治疗心肌炎的药物中的应用；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
在一些实施方式中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9。
在一些实施方式中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％。
在一些实施方式中，所述心肌炎包括选自由病毒、细菌、过敏、药物、上呼吸道感染、自身免疫疾病、和/或肠道感染导致或引发的心肌炎。
在一些实施方式中，所述药物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施方式中，所述药物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施方式中，所述药物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
在一些实施方式中，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9。
在一些实施方式中，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％。
在一些实施方式中，所述药物组合物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
本发明的第四方面，提供本发明第三方面所述的药物组合物的制备方法，其包括将瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物、所述其他活性药物和可选的药物载体或药学上可接受的辅料混合均匀。
本发明的第五方面，提供一种治疗心肌炎的治疗方法，其包括，向受试者施用有效量药物，所述药物包含瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方式中，所述药物还包括其他活性药物；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
在一些实施方式中，所述受试者包括哺乳动物；例如人、兔、猪、羊、牛、大鼠、小鼠、猴等。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：
(1)本发明提供了瑞香素在制备治疗心肌炎的药物中的应用，既扩大了瑞香素的应用范围，又为心肌炎的治疗提供了新的可选方案。
(2)本发明提供了瑞香素和数种其他活性药物联合应用在制备治疗心肌炎的药物中的应用，其联合在治疗心肌炎时具有协同增效作用，可显著改善治疗效果。
(3)本发明提供了一种用于治疗心肌炎的药物组合物，该药物组合物在治疗心肌炎方面具有良好的效果，并且药物中的各组分均为已知可用于临床的药物，安全性较高。
具体实施方式
下面将详细地描述本公开的示例性实施方式。应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60～120和80～110的范围，理解为60～110和80～120的范围也是预料到的。此外，如果列出了最小范围值1和2，并且列出了最大范围值3、4和5，则下面的范围可全部预料到：1～3、1～4、1～5、2～3、2～4和2～5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0～5”表示本文中已经全部列出了“0～5”之间的全部实数，“0～5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。
除非另有说明，本发明的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
除非另有说明，本发明的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。
除非另有说明，本发明的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
除非另有说明，本发明所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
除非另有说明，本发明的术语“有效量”，指定足以产生所需反应的化合物的量，例如心肌炎的改善或完全治愈。为了治疗目的，有效量也是化合物的任何有害作用被治疗有益作用所抵消的量。具体有效量或足够量将随所治疗的特定病症等因素而变化，患者的身体状况(例如，患者的体重，年龄或性别，所治疗的对象的类型，治疗的持续时间)。有效量可以例如以克、毫克或微克或以毫克/千克体重(mg/kg)表示。或者，有效量可以以活性组分(例如本公开的瑞香素)的浓度表示，例如摩尔浓度，质量浓度，体积浓度，摩尔浓度，摩尔分数，质量分数和混合比。此外，本领域技术人员可以基于从动物模型确定的剂量来计算药物(例如本发明的包含瑞香素的药物)的人等效剂量。
除非另有说明，术语“治疗”包括其通常被接受的含义，该含义包括阻止、预防、抑制、改善以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此，本发明涵盖治疗性和预防性的施用。
除非另有说明，术语“受试者”或“患者”在本文中可互换地使用，指可由本发明提供的药物或药物组合物治疗的哺乳动物。术语“哺乳动物”指哺乳动物类的所有成员，包括人、灵长类动物、家畜和家畜，如兔、猪、羊、牛等。“受试者”或“患者”除非特别指出一种性别，否则指的是男性(雄性)和女性(雌性)两种性别。在优选实施方案中，受试者是人。
除非另有说明，术语“药物载体”，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。本发明并不对药物载体的具体种类进行限制，在一些实施方式中，本发明提供的药物或者药物组合物可以采用的药物载体包括但不限于微囊、微球、纳米粒以及脂质体。
除非另有说明，术语“药学上可接受的辅料”，是指除活性成分以外，对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性成分的生物活性及性能的辅料。运用药学上可接受的辅料制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。在一些实施方式中，本发明提供的药物或者药物组合物可以采用的药学上可接收的辅料包括但不限于：抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
瑞香素(Daphnetin)，又名：瑞香内酯、祖师麻甲素、百瑞香素，是瑞香属植物长白瑞香(Daphne Korean Nakai)的有效成分。其为我国通过化学合成方式获得的首创的新药，化学名为7，8-二羟基香豆素，分子式为C9H6O4，其化学结构如式如(I)所示，
本发明的第一方面，提供瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗心肌炎的药物中的应用。
在一些实施例中，所述药物以瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分。例如，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为所述药物的唯一活性成分，或者是活性成分中的一种。
在一些实施例中，所述瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物以能够治疗所述心肌炎的有效量存在于所述药物中。
在一些实施例中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的质量百分比为0.1-99.9％；例如可以为约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、99％、99.5％、99.9％等。
在一些实施方式中，所述心肌炎包括选自由病毒、细菌、过敏、药物、上呼吸道感染、自身免疫疾病、和/或肠道感染导致或引发的心肌炎。
在一些实施例中，所述药物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施例中，所述药物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施例中，所述药物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
本发明的第二方面，提供瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物联合应用在制备治疗心肌炎的药物中的应用；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
在一些实施例中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9；例如1-90:0.1-90、1-10:50-90、10-35:40-80、50-70:20-30、60-90:0.1-10、75-99:1-5、55-80:10-30等；例如，在一些实施例中，按重量份数计，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量份数可选自下组：0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.9等；
所述其他活性药物的重量份数可选自下组：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.9等。
在一些实施例中，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％；例如可以为约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、99％、99.5％、99.9％等。
在一些实施方式中，所述心肌炎包括选自由病毒、细菌、过敏、药物、上呼吸道感染、自身免疫疾病、和/或肠道感染导致或引发的心肌炎。
在一些实施例中，所述药物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施例中，所述药物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施例中，所述药物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
在一些实施例中，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9；例如1-90:1-90、1-10:50-90、10-35:40-80、50-70:20-30、60-90:0.1-10、75-99:1-5、55-80:10-30等；例如，在一些实施例中，按重量份数计，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量份数可选自下组：0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.9等；
所述其他活性药物的重量份数可选自下组：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.9等。
在一些实施例中，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％；例如可以为约0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、99％、99.5％、99.9％等。
在一些实施例中，所述药物组合物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂。
在一些实施例中，所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂。
在一些实施例中，所述药物组合物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗心肌炎的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物以瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分；
优选地，所述瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物以能够治疗所述心肌炎的有效量存在于所述药物中；
优选地，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的含量为0.1-99.9％(w/w)。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌炎包括选自由病毒、细菌、过敏、药物、上呼吸道感染、自身免疫疾病、和/或肠道感染导致或引发的心肌炎。
4.瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物联合应用在制备治疗心肌炎的药物中的应用；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9；
优选地，所述药物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂；
优选地，所述药物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂；
优选地，所述药物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其他活性药物；所述其他活性药物包括选自下组的至少一种：卡托普利、氢氯噻嗪、赖诺普利、普罗帕酮、胺碘酮。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述其他活性药物的质量比为0.1-99.9:0.1-99.9；
优选地，所述药物组合物中，瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物的质量百分比为0.1-99.9％。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服给药剂、注射给药剂、植入给药剂、喷雾给药剂或吸入给药剂；
优选地，所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、散剂或凝胶剂；
优选地，所述药物组合物还包括药物载体或药学上可接受的辅料。
10.权利要求7～9任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括将瑞香素或其药学上可接受的盐或溶剂合物、所述其他活性药物和可选的药物载体或药学上可接受的辅料混合均匀。
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