CN100497279C - 一类对映桉烷醇类倍半萜抑制乙肝病毒的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类对映桉烷型倍半萜醇和苷及其可药用盐或溶剂化物以及由此组成的药物组合物的药效活性，主要涉及其在降低乙型肝炎表面抗原和抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制活性的医药用途。该类倍半萜醇和苷之化合物对HepG2.2，15细胞分泌的乙肝表面抗原(HBsAg)和HBV-DNA的复制与阳性对照拉米呋啶相比具有相当强的抑制作用；该类化合物在大剂量(100μg/mL)和中剂量(20μg/mL)时与拉米呋啶对照，对HBV-DNA的复制具明显的抑制活性，属于强效的非核苷类抗乙肝病毒天然产物，可以预期应用于制备治疗乙肝病毒感染疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类对映桉烷型倍半萜醇和苷及其可药用盐或溶剂化物以及由．此组成的药物组合物的药效活性，主要涉及其在降低乙型肝炎表面抗原和抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制活}生的医药用途。
技术背景
乙型肝炎(简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行，人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测呈阳性反应的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。现庄乙型肝炎的治疗药物主要有核苷类药物、保肝类药物和免疫制剂等，但均不能完全控制病情的进展。目前核苷类药物中最常用也是最有效的是拉米呋啶，但其长期使用可导致耐药性，停药后易反跳，这严重影响了该药物的疗效。
目前使用的抗病毒药物其实只是病毒复制的抑制剂，并不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则就会损伤宿主细胞。这些抗病毒药物还存在毒副作用大、易引起病毒基因突变、停药后易反跳等缼点，因此开发新型抗病毒药是当今药物研发领域的当务之急。
桉烷型倍半萜是十五个碳构成骨架的萜化合物，该类化合物一般具有多种生物活性，报道多集中在抗肿瘤、抗菌、抗疟和抗真菌方向。国外近期发现该桉烷型倍半萜醇类衍生物具有多种抗病毒活性。如1996年Hayashi等(Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1996，37(4)，759-768)对Tripterygium属植物Tripterygium wilfordii Hook fil．var．regelii Makino进行研究时分离得到了一个对1型单纯疱疹病毒(Herpes simplex virustype 1，HSV-1)选择性治疗指数(treatment index，TI)超过10的化合物TriptofordinC-2(化合物])。
1999年Duan等(Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu，1999，41st，535-540)对Tripterygium属的植物Tripterygium hypoglaucum(Levi.)Hutch的根音啦的甲醇提取物的乙酸乙酯部分进行了系统分离，得到化合物2，并发现它具有一定的抗艾兹病毒(HIV)的活性，同时能促进细胞因子的生成。在对该植物的继续深入研究(Duan等，Journal ofNatural Products，2000，63(3)，357-361)中分离到的新的桉烷型倍半萜生物碱衍生物Triptonine B(化合物3)体现了潜在的抗HIV病毒的活性，其半数有效值(EC50)小于O.1μg/ml，而且它的体外治疗指数大于1000，所以很有开发价值。
2002年Hoang Vu Dinh等(Phytochemistry，2002，59(3)，325-329)从Litseaverticillata Hance(Lauraceae)中分离得到新的桉烷型倍半萜verticillatol(化合物4)，用被HIV病毒感染的骨肉瘤(human osteosarcoma)HOG.R5细胞怍为模型进行的测试表明其具确抗爱滋病毒的活性(其半抑制浓度IC50值为34.5μg/ml)，同时在20μg/ml时检测不到其对细胞的毒性，可以作为抗爱兹病的先导化合物。
2004年Sun等(Journal of Natural Products，2004，67(12)，1975-1979)报道了从Caragana intermedia分离到的新桉烷型倍半萜4(15)-桉烷-1β，7α-二醇(5)对感染入MT-2细胞的HIV-IIIB病毒的最低抑制浓度为10μg/ml，而另外三个化合物(6，7，8)则显示了对稻瘟病病毒的抑制作用，最低抑制浓度分别为12，16和20μg/ml。
由上述研究结果可见，此类桉烷型倍半萜醇对抑制病毒有着较明显的效果，然而本发明人发现至今已报道之具有抗病毒活性的桉烷型倍半萜化合物多集中在桉烷醇类化合物上，而对映桉烷型倍半萜醇类化合物尚少有研究者涉足。此外，桉院型倍半萜的苷类化合物更是无人进行抗病毒活性研究和报道。本发明人因而进一步对前人未加研究过的对映桉烷型倍半萜醇和苷类衍生物进行抗病毒活性测试。
本发明人以往工作中曾系统研究了云南民间治疗流感和腮腺炎的草药菊科六棱菊属植物灵丹草(即齿翼六棱菊Laggera pterodonta(DC.)Benth)和六棱菊(Laggera alata(D.Don)Sch.-Bip.ex Oliv)的化学成分和药理作用，发现其中蕴含大量的对映桉烷型倍半萜醇和苷类化合物[周长新、合赵昱等，中国中药杂志，(综述)2006，31(14)，1133-1140，以及该文引用的相关文献；李顺林等，云南植物研究，1993，15(3)，303；李顺林等，云南植物研究，1994，16(3)，313；赵昱(Yu Zhao)等，Chinese Chemical Letters，1996，7(12)，1093；赵昱(Yu Zhao)等，Phytochemistry，1997，44(3)，459；赵昱(Yu Zhao)等，J．Nat．Prod．1997，60(6)，545；郑群雄、赵昱等，浙江大学学报(医学版)2002，31(6)，406]。更值得注意的是：近期香港研究人员发现齿翼六棱菊水提物具有抗I型单纯疱疹病毒(HSV-1)作用，半数抑制浓度(IC50)为250μg/mL，而半数细胞毒浓度(CC50)为750μg/mL。同时抗呼吸道合胞病毒(RSV)的IC50为15.6μg/mL，CC50为500μg/mL[Li Y L，Ooi L S M，Wang H，et al．Antiviral activities Of medicinalherbs traditionally used in southern mainland China Phytother Res，2004，18(9)：718]。本发明人在现有技术的基础上作了进—步的研究，主要针对该属植物化学单体成分抗HBV活性进行筛选，发现从六棱菊属药用植物中提取的该类对映桉烷型倍半萜醇和苷类化合物具有显著的抗乙肝病毒同时降低乙肝表面抗原的作用，并经文献查阅，到目前为止，尚没有关于方该类对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物治疗乙肝病毒感染性疾病和制备抗乙肝病毒药物的报道。据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供了式(1)所示的一类高效低毒的对映桉烷型倍半萜醇和苷及其可药用盐或溶剂化物以及由此组成的药物组合物，具体地说是该类对映桉烷型倍半萜醇和苷及其可药用盐或溶剂化物在降低乙型肝炎表面抗原和抑制乙肝病毒HBVDNA复制活性的医药用途。
其中，R1，R2，R3，R4，R5可以相同也可以不同，可以是氢、羟基、含1～8个碳的烷氧基、卤素，也可以是以任何构型与桉烷骨架相联的取代或未取代的五碳糖或六碳搪。本发明中式(1)所示对映桉烷型倍半萜和苷优选从植物中分离纯化，更优选从菊科植物中得到，最优选从菊科六棱菊属植物灵丹草或六菊中得到。本发明中最优选的式(1)化合物是：
化合物1-a：4B，11-二羟基-对映-桉烷；
化合物1-b：2Gc，4B，11-三羟-对映-桉烷；
化合物1-c：1α，4β，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-d：4β，80α，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-e：1α，2p，4p，11-四羟基-对映-桉烷；
化合物1-f：4β，9α，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-g：4β-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-11-醇；
化f于物1-h：11-(β-D-吡喃葡萄糖)-对映-桉烷-桉烷-4β-醇；
化合物1-i：4β-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-1α，11-二醇；
化合物1-j：1α-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-4β，11-二醇。
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物用于防治乙型病毒性肝炎、降低乙肝表面抗原的用途；
本发明的另一个目的是提供了—科含有式(1)化合物的防治乙型病毒性肝炎、降低乙肝表面抗原的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式(1)化合物，或者它的可药用盐或熔剂化物和可药用辅料。其可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
具体实施方式
该式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷的制备方法，可参见本发明人等研究者已经发表文章[李顺林等，云南植物研究，1993，15(3)，303；李顺林等，云植物研究，1994，16(3)，313；赵昱(Yu Zhao)等，Chinese Chemical Letters，1996，7(12)，1093；赵昱(Yu Zhao)等，Phytochemistry，1997，44(3)，459；赵昱(Yu Zhao)等，J.Nat.Prod．1997，60(6)，545；郑群雄、赵昱等，浙江大学学报(医学皈)2002，31(6)，406]。根据文献中描述的方法制备得到式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物，纯化得到的各化合物其光谱数与上述文献中相应报道值相符。以下列举出部分光谱数据。化合物1-a：臭灵丹二醇(pterodondiol，4β，11-二羟基-对映-桉烷)；无色块晶(丙酮)，熔点105～106％；[α]25 D29.2(CHCl3，c2.1)；质谱EIMS：240[M]+(1)，222，204，164，108，81，41。
化合物1-b：臭灵丹三醇甲(pterodontriol A，2α，4β，11-三羟基-对映-桉烷)；无色针晶(丙酮)，熔点187～188℃；质谱EIKS：256[M]+(2)，238，220，205，180，147，106，93，55。
化合物1-c：臭灵丹三醇乙(pterodontriol B，1α，4β，11-三羟基-对映-桉烷)；无色针晶(丙酮)，熔点182～183℃；质谱EIMS：256[M]+(1)，238，220，205，187，165，136，98，67，59。
化合物1-d：臭灵丹三醇丙(pterodontriol C，4β，8α，11-三羟基-对映-桉烷)；无色柱状晶(甲醇)，熔点193～194℃；质谱EIMS：256[M]+(0.5)，238，220，205，187，180，177，162，147，109，95，59。
化合物1-e：臭灵丹四醇(pterodontetraol，1α，2β，4β，11-四羟基-对映-桉烷)；无色粉末(丙酮)，熔点>228℃(分解)；质谱EIMS：254[M-H2O]+(1)，236，218，200，165，105，59。
化合物1-f：4p，9α，11-三羟基-对映-桉烷(4β，9α，11-triol-enantio-eudesmane)；无色针晶(丙酮)，熔点183～184℃；质谱EIMS：256[M]+(0.5)，238，220，187，162，103，67。
化合物1-g：臭灵丹苷C[pterodontoside C，4β(β-D-glucopyranosyloxy)-enantio-eudesma-11-o1]；无色粉末(甲醇)，熔点187～188℃；厕普EIKS：240[M-葡萄糖基]+(2)，222，204，189，149，109，81，69。
化合物1-h：臭灵丹苷D[pterodontoside D，11-(β-D-glucopyranosyloxy)-enantio-eudesma-4β-1]；无色粉末(甲醇)，熔点193～194℃；质谱EIMS：240[M-葡萄糖基]+(4)，222，204，189，137，81，55。
化合物1-i：臭灵丹苷E[pterodontoside E，4β-(β-D-glucopyranosyloxy)-enantio-eudesma-1α，11-diol]；无色粉末(甲醇)，熔点203～205℃；质谱EIMS：256[M-葡萄糖基]+(0.5)，238，221，203，163，147，121，59。
化合物1-j：臭灵丹苷F[pterodontoside F，1α-(β-D-glucopyranosyloxy)-enantio-eudesma-4β，11-diol]；无色粉末(甲醇)，熔点196～19℃；质谱EIKS：256[M-葡萄糖基]+(2)，238，221，203，163，147，121，107，59。
采用MTT法测定式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用。测试样品对细胞毒性的实验结果表明，从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物在实验浓度下对HepG2.2.15细胞的生长无明显抑制作用。测定桉烷型倍半萜衍生物对HBV的抑制作用：实验结果表明，从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物有显著的抑制HBV的作用。其对HepG2.2.15细胞分泌的乙肝表面抗原(HBsAg)及乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制具有显著的抑制作用，提示式(1)化合物具有用药安全及高效抗病毒的特点。因此，根据本发明人的研究，从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物可以用于治疗乙肝病毒感染性疾病和用于制备治疗乙肝病毒染性疾病的药物。为了更好地理解本发明的实质，下面分另用式(1)化合物对HepG2.2.15细胞生长抑制用及其对HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg及HBV-DNA的复制之抑制作用试验的结果，说明其在制药领域中的新用途。实施例给了式(1)所示之对映桉烷型倍半萜和苷化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：式(1)化合物对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用
1)细胞培养：
将HepG2.2.15细胞陪养于含10％灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，100μg/mlG418的DMEM培养基中，置37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养。
2)采用MTT法测定式(1)化合物对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用：
取对数生长期的Hep62.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96二孔细胞培养板，每孔100μl，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的式(1)化合物，浓度分别为1000μg/ml，200μg/ml，40μg/ml和8μg/ml，每孔200μl，每个农度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，培养72小时后，每孔加入5mg/ml MTT试剂10μl，继续培养4小时，弃去培养基，每孔加入DMSO 200μl，用振荡器振荡20分钟，在570nm波长下用酶标仪测定OD值。以只加培养基的培养孔为对照孔。
抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验组OD值)/对照OD值×100％。实验重复三次。
测定式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用。取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100μl，在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的式式(1)化合物，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml和40μg/ml，每孔200μl，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，每4天换含相同浓度样品的培养基，将同—样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀，作为待测样品。用ELISA试剂盒测定培养基中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度，以P/N表示；以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照。
3)实验结果
实验结果如表1所示的实冽，从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物有显著的抑制乙型肝炎表面(HBsAg)的作用。其对HepG2.2.15细胞生长的无明显抑制作用，但对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表抗原HBsAg在高、中、低剂量下抑制活性都高于拉米呋啶。
表1式(1)化合物对HepG2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率(％)
该实施例结果说明：式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物在第八天对HepG2.2.15细胞分泌的乙弄肝炎表面抗原(HBsAg)具有显著的抑制作用，可预期发展为降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎症状的药物。
实施例2：式(1)化合物对HepG2.2.15细胞分秘的乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制的抑制作用
1)细胞培养：
方法同实施例1。
2)采用MTT法测定式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物化合物对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用：方法同实施例1。
3)测定式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物化合物对乙型肝炎病毒脱氧核糖糖核酸(HBV-DNA)复制的抑制作用。取对数生长期的HepG2.2.15细胞，用培养基将细胞稀释成1×105/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100μl；在37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物化合物，浓度分别为100μg/ml，20μg/ml和40μg/ml，每孔200μl，每个浓度设三个复孔，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度的培养箱中培养，每4天换含相同浓度样品的培养基，将同—样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀，作为待测样品。第8天时拥HBV-DNA定量PCR试剂盒测定培养基中HBV-DNA浓度。以拉米呋啶(3-TC)为阻性对照。
4)实验结果
实验结果举冽说明如友2所示，从朗灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物三个代表性成分1-a，1-c和1-j均具有强效的抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制的作用。
表2式(1)化合物第8天时对HepG2.2.15细胞的HBV-DNA复制的抑制率(％)该实施例结果
说明：式(1)所示之对映桉烷型倍半萜醇和苷化合物对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制具有相当强的抑制作用，其在大剂量(100μg/mL)时对乙肝病毒HBV-DNA的复制抑制活性最强。属于强效非核苷类抑制乙肝病毒天然产物，值得进一步关注和深入研究，并可预期优化发展为抑制乙肝病毒HBVDNA复制的药物。
Claims (3)
1.对映桉烷醇类倍半萜化合物在制备降低乙肝表面抗原药物中的应用，其特征为该类化合物是选自下列化合物之一：
化合物1-a：4β，11-二羟基-对映-桉烷；
化合物1-b：2α，4β，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-c：1α，4β，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-d：4β，8α，11-三羟基-对映-桉烷；
化合物1-e：1α，2β，4β，11-四羟基-对映-桉烷；
化合物1-f：4β，9α，11-三羟基-对映-桉烷；
化台物1-g：4β-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-11-醇；
化合物1-h：11-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-4β-醇；
化合物1-i：4β-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-1α，11-二醇；
化合物1-j：1α-(β-D-吡喃葡萄糖基)-对映-桉烷-4β，11-二醇。
2.权利要求1所述的对映桉烷醇类倍半萜化合物用于制备抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸复制的药物用途。
3.根据权利要求1或2所述的对映桉烷醇类倍半萜化合物的应用，其特征是：所述化合物与药用赋形剂或辅料组合成药物组合物；其制剂形式为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液、软膏剂、或采用现代制药界所公知的控释或缓释剂或纳米制剂。
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| 云南民间草药臭灵丹根部的化学成分研究. 郑群雄，张奇军，孙汉董，赵昱.浙江大学学报(医学版)，第31卷第6期. 2002 |
| 倍半萜类化合物生理活性研究进展. 赵爱华，魏均娴.天然产物研究与开发，第4期. 1995 |
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| 臭灵丹中三个新的倍半萜醇. 李顺林，丁靖垲.云南植物研究，第15卷第3期. 1993 |
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| 臭灵丹四醇的结构. 李顺林，丁靖垲.云南植物研究，第16卷第3期. 1994 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1935762A (zh) | 2007-03-28 |
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