CN1927197B - 1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸抑制乙肝病毒药物的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式(1)所示结构之1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸及其可药用盐或溶剂化物及其药物组合物在降低乙型肝炎表面抗原和抑制乙肝病毒HBVDNA复制活性的医药用途。本发明化合物对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗源(HBsAg)和乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制具有较强的抑制作用,其抑制HBsAg能力在同一剂量超过阳性对照拉米呋啶;其在100μg/mL、20μg/mL和4μg/mL浓度时对乙肝病毒HBV-DNA的复制部有明显的抑制活性,属于强效的非核苷类抗乙肝病毒天燃产物,可以预期应用于制备治疗乙肝病毒感染疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类天然产物桉烷型倍半萜酸衍生物,即1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸在制备治疗乙肝病毒感染疾病药物中的应用。
技术背景
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的专染病。通过血液与体液传播,具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行,人群感染率高,在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料,肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿,而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化,易发展为慢性肝炎和肝硬化,少数病人可转变为原发性肝癌。现在乙型肝炎的治疗主要有核苷类药物、保肝类药物和免疫制剂等,但均不能完全控制病情的进展。目前核苷类药物中最常用也是最有效的是拉米夫啶,但其长期使用可导致耐药性,停药后易反跳,这严重影响了药物的疗效。
目前使用的抗病毒药物其实只是病毒复制的抑制剂,并不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则就会损伤宿主细胞。这些抗病毒药物还存在毒副作用大、易引起病毒基因突变、停药后易反跳等缺点,因此开发新型抗病毒药是当今药物研发领域的当务之急。
桉烷型倍半萜酸是十五个碳构成骨架的萜类化合物,其特征是12位碳氧化羧酸。桉烷型倍半萜类化合物一般具有多种生物活性,报道多集中在抗肿瘤、抗菌、抗疟和抗真菌方向。最近国外发现该类桉烷型倍半萜醇具有多种抗病毒活性。如1996年Hayashi等(Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1996,37(4),759-768)对Tripterygium属植物Tripterygium wilfordii Hook fil.var.regelii Makino进行研究时分离得到了一个对1型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1,HSV-1)选择性治疗指数(treatmentindex,TI)超过10的化合物Triptofordin C-2(化合物1)。
1999年Duan等(Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu,1999,41st,535-540)对Tripterygium属的植物Tripterygium hypoglaucum(Levi.)Hutch的根部位的甲醇提取物的乙酸乙酯部分进行了系统分离,得到化合物2,并发现它具有一定的抗HIV病毒的活性,同时能促进细胞因子的生成。在对该植物的继续深入研究(Duan等,Journalof Natural Products,2000,63(3),357-361)中分离到的新的桉烷型倍半萜生物碱洐生物Triptonine B(化合物3)体现了潜在的抗HIV病毒的活性,其半数有效值(EC50)小于0.1μg/ml,而且它的体外治疗指数大于1000,所以很有开发价值。
2002年Hoang Vu Dinh等(Phytochemistry,2002,59(3),325-329)从Litseaverticillata Hance(Lauraceae)中分离得到新的桉烷型倍半萜verticillatol(化合物4),用被HIV病毒感染的骨肉瘤(human osteosarcoma)HOG.R5细胞作为模型进行的测试表明其具有抗爱滋病毒的活性(其半仰制浓度IC50值为34.5μg/ml),同时在20μg/ml时检测不到其对细胞的毒性,可以作为抗爱滋病的先导化合物。
2004年Sun等(Journal of Natural Products,2004,67(12),1975-1979)报道了从Caragana intermedia分离到的新桉烷型倍半萜4(15)-桉烷-1β,7α-二醇(5)对感染入MT-2细胞的HIV-IIIB病毒的最低仰制浓度为10μg/ml,而另外三个化合物(6,7,8)则显示了对稻瘟病病毒的仰制作用,最低仰制浓度分别为12,16和20μg/ml。
总结一下上述研究结果,发明人发现至今已报道之具有抗病毒活性的桉烷型倍半萜化合物多集中在桉烷醇类化合物上,而桉烷酸类化合物尚少有研究者涉足。发明人因而进一步对前人未加研究过的桉烷型倍半萜酸类衍生物进行抗病毒活性测试。
本发明人以往工作中曾系统研究了云南民间治疗流感和腮腺炎的草药菊科六棱菊属植物灵丹草(即齿翼六棱菊Laggera pterodonta(DC.)Benth)和六棱菊(Laggera alata(D.Don)Sch.-Bip.ex Oliv)的化学成分和药理作用,发现其中蕴含大量的桉烷型倍半萜酸类化合物[周长新,赵昱等,中国中药杂志,(综述)2006,31(14),1133-1140,以及该文引用的相关文献]。发明人还发现,经体外实验和动物实验表明,灵丹草和六棱菊的提取物具有显著的抗炎作用,能明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀,对角叉菜所致大鼠足趾肿胀、角叉菜所致大鼠胸膜炎具有明显的抑制作用[伍义行(Yihang Wu),赵昱等,Journalof Ethnopharmacology,2006;伍义行(Yihang Wu),赵昱等,Phytotherapy Research,2006,20(7),585-590]。本发明人在现有技术的基础上作了进一步的研究,主要针对该种植物化学单体成分抗病毒活性进行筛选,发现从六棱菊属药用植物中提取的一类具有1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸骨架的桉烷型倍半萜酸具有显著的抗乙肝病毒作用,该类桉烷型倍半萜酸同时具有降低乙肝表面抗原的作用,并经文献查阅,到目前为止,尚没有关于该类化合物治疗乙肝病毒感染性疾病和制备抗乙肝病毒药物的报道。据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供了式(1)所示的一类高效低毒的具有1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸骨架的桉烷型倍半萜酸及其可药用盐或溶剂化物,具体地说是该类桉烷型倍半萜酸在治疗乙肝病毒感染性疾病和制备抗乙肝病毒药物中的应用。
式(1)
其中:式(1)中,R为氢、1~8个碳的烷氧基、或为以α或β构型与C-1上氧原子相联的五碳糖和六碳糖。本发明中式(1)所示桉烷型倍半萜酸优选从植物中分离纯化,更优选从菊科植物中得到,最优选从菊科六棱菊属植物灵丹草或六棱菊中得到。
从菊科六棱菊属植物灵丹草或六棱菊中得到的式(1)化合物具体为:
化合物1-a:1β-羟基-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸;
化合物1-b:1β-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4α氢-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸。
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物用于防治乙型病毒性肝炎、降低乙肝表面抗原的用途;
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的防治乙型病毒性肝炎、降低乙肝表面抗原的药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的式(1)化合物,或者它的可药用盐和可药用辅料。其可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂,还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
具体实施方式
该式(1)所示之桉烷型倍半萜酸的制备方法,可参见发明人等研究者已经发表文章(李顺林、丁靖凯,云南植物研究,1996,6(3),349;赵昱(Yu Zhao)等,J Nat Prod,1997,60(6):645。)本发明根据文献中描述的方法制备得到式(1)化合物,纯化得到的化合物1-a其光谱数据与上述文献中1β-hydroxy pterodontic acid即1β-羟基臭灵丹酸的报道值相符。此处我们按照其学名称1-a化合物为1β-羟基-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸,其英文名为:1β-hydroxy-5,11(13)-dien-eudesman-12-oic acid。纯化得到的化合物1-b其光谱数据与上述文献中pterodontoside A即臭灵丹苷A的报道值相符。此处我们按照其学名称化合物1-b为1β-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4α氢-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸,其英文 名为:1β-(β-D-glucopyranosyloxy)-4αH-5,11(13)-dien-eudesman-12-oic acid。纯化得到的化合物光谱如下:
化合物1-a:1β-羟基-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸:1H-NMR(氘代吡啶,400MHz):6.52(1H,宽单峰),5.66(1H,宽单峰),5.49(1H,宽单峰),3.66(1H,m),3.56(1H,dd,J=11.6,4.0Hz),2.46(1H,m),2.25(2H,m),2.07(1H,m),1.71(2H,m),1.68(1H,m),1.65(1H,m),1.30(3H,s),1.22(3H,d,J=7.6Hz)。
化合物1-b:1β-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4α氢-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸(臭灵丹苷A):无色针晶;熔点248-249℃(甲醇);1H-NMR(氘代吡啶,400MHz):6.49(1H,d,J=1.4Hz),5.66(1H,宽单峰),4.88(1H,d,J=7.7Hz),4.52(1H,dd,J=11.8,2.4Hz),4.39(1H,dd,J=11.8,5.2Hz),4.22(1H,m),4.01(1H,t,J=8.3Hz),3.94(1H,m),3.66(1H,dd,J=11.7,4.0Hz),3.60(1H,m),2.38(1H,m),2.25(1H,ddt,J=10.7,4.0,3.3Hz),2.04(1H,m),2.00(1H,m),1.98(1H,m),1.58(1H,m),1.52(2H,m),1.47(1H,m),1.23(3H,s),1.11(3H,d,J=7.7Hz)。
采用MTT法测定式(1)化合物对HepG2.2.15细胞生长的仰制作用。测试样品对细胞毒性的实验结果表明,从灵丹草或六棱菊中提取的1-a和1-b在实验浓度下对HepG2.2.15细胞的生长无明显抑制作用。测定桉烷型倍半萜衍生物对HBV的抑制作用:实验结果表明,从灵丹草或六棱菊中提取的1-a和1-b有显著的抑制HBV的作用。其对HepG2.2.15细胞生长的无明显抑制作用,对HepG2.2.15细胞分泌的乙肝表面抗原(HBsAg)及乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制具有显著的抑制作用,提示式(1)化合物具有用药安全及高效抗病毒的特点。因此,根据本发明人的研究,从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物1-a和1-b可以用于治疗乙肝病毒感染性疾病和用于制备治疗乙肝病毒感染性疾病的药物。为了更好地理解本发明的实质,下面分别用式(1)化合物1-a和1-b对HepG2.2.15细胞生长抑制作用及其对HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg及HBV-DNA的复制之仰制作用试验的结果,说明其在制药领域中的新用途。实施例给出了式(1)化合物1-a和1-b的部分活性数据。必须说明,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制,根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1:式(1)化合物1-a和1-b对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抑制作用
1)细胞培养:
将HepG2.2.15细胞培养于含10%灭活胎牛血清,100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素, 100μg/mlG418的DMEM培养基中,置37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养。
2)采用MTT法测定式(1)化合物1-a和1-b对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用:
取对数生长期的HepG2.2.15细胞,用培养基将细胞稀释成1×105/ml,接种于96孔细胞培养板,每孔100μ1,在37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的式(1)化合物1-a和1-b,浓度分别为1000μg/ml,200μg/ml,40μg/ml和8μg/ml,每孔200μl,每个浓度设三个复孔,置于37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养,培养72小时后,每孔加入5mg/ml MTT试剂10μl,继续培养4小时,弃去培养基,每孔加入DMSO 200μl,用振荡器振荡20分钟,在570nm波长下用酶标仪测定OD值。以只加培养基的培养孔为对照孔。
抑制率(%)=(对照孔OD值-实验组OD值)/对照孔OD值×100%。实验重复三次。
测定式(1)化合物1-a和1-b对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的仰制作用。取对数生长期的HepG2.2.15细胞,用培养基将细胞稀释成1×105/ml,接种于96孔细胞培养板,每孔100μl,在37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养24小时后加入用培养基稀释的式(1)化合物1-a和1-b,浓度分别为100μg/ml,20μg/ml和40μg/ml,每孔200μl,每个浓度设三个复孔,置于37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养,每4天换含相同浓度样品的培养基,将同一样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀,作为待测样品。用ELISA试剂盒测定培养基中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度,以P/N表示;以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照。
3)实验结果
实验结果如表1所示,从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物1-a和1-b有显著的仰制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的作用。其对HepG2.2.15细胞生长的无明显仰制作用,但对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原HBsAg在高、中、低剂量下抑制活性都高于拉米呋啶。
该实施例结果说明:式(1)化合物1-a和1-b在第八天对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有显著的抑制作用,可预期发展为降低乙型肝炎表面抗原、控制病毒性乙型肝炎症状的药物。
表1.式(1)化合物对HepG2.2.15分泌的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制率(%)
样品编号 | 浓度(μg/ml) | 4天 | 8天 |
1-a | 100 20 4 | 29.17 / / | 43.03 33.61 11.57 |
1-b | 100 20 4 | 31.71 / / | 53.19 26.31 24.37 |
3TC(拉米呋 啶) | 100 20 4 | 28.12 / / | 14.7 / / |
实施例2:式(1)化合物1-a和1-b对HepG2.2.15细胞分泌的乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制的仰制作用
1)细胞培养:
方法同实施例1。
2)采用MTT法测定式(1)化合物1-a和1-b对HepG2.2.15细胞生长的抑制作用:
方法同实施例1。
3)测定式(1)化合物1-a和1-b对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制的抑制作用:取对数生长期的HepG2.2.15细胞,用培养基将细胞稀释成1×105/ml,接种于96孔细胞培养板,每孔100μl,在37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养24小时后分别加入用培养基稀释的式(1)化合物1-a和1-b,浓度分别为100μg/ml,20μg/ml和40μg/ml,每孔200μl,每个浓度设三个复孔,置于37℃,5%CO2,100%相对湿度的培养箱中培养,每4天换含相同浓度样品的培养基,将同一样品同一浓度的换出的培养基等体积混匀,作为待测样品。第8天用HBV-DNA定量PCR试剂盒测定培养基中HBV-DNA浓度。以拉米呋啶(3-TC)为阳性对照。
4)实验结果
实验结果如表2所示,从灵丹草或六棱菊中提取的式(1)化合物1-a和1-b均有明 显的抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制的作用。化合物1-b的高剂量组(100μg/ml)具有显著的仰制HBV-DNA复制活性,略高于阳性对照药物拉米呋啶的低剂量(4μg/ml)组对HBV-DNA的抑制活性。
表2.式(1)化合物第8天时对HepG2.2.15细胞的HBV-DNA复制的仰制率(%)
样品编号 | 浓度(μg/mL) | HBV-DNA |
1-a | 100 20 4 | 44.82 28.62 30.12 |
1-b | 100 20 4 | 68.37 59.66 27.39 |
3TC (拉米呋啶) | 100 20 4 | 84.78 75.16 67.52 |
该实施例结果说明:此类式(1)所示之1β-氧代-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸倍半萜类化合物对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制具有较强的仰制作用,属于有效的非核苷类仰制乙肝病毒天然产物,值得进一步深入研究,并可预期优化发展为抑制乙肝病毒HBVDNA复制的药物。
Claims (6)
2.式(1)化合物在制备降低乙肝表面抗原药物中的应用。
3.根据权利要求1~2任一所述的制药用途,其特征是式(1)化合物选自:
化合物1-a:1β-羟基-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸和/或
化合物1-b:1β-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4α氢-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸。
4.一种用于制备治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物,其特征是:含有治疗有效量的作为活性成分的式(1)化合物、它们的混合物或者它们的可药用盐与药用赋形剂或可药用辅料组合成药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其制剂形式为片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、控释或缓释剂型或纳米制剂。
6.根据权利要求1~2任一所述的制药用途,其特征是:式(1)化合物是由菊科六棱菊属植物中分离纯化制备得到。
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GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20110927 |