CN101959407A - 4’-硫-2’-去氧核苷作为抗正痘病毒剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由下式代表的化合物:其中每一R个别地为H或脂肪族酰基或芳香族酰基;X选自由以下组成的群组:氢、氟、氯、溴、碘、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基和硝基;其医药上可接受的盐、其前药和其混合物,其用作正痘病毒的抑制剂且用于治疗正遭受诸如(但不限于)天花(smallpox)、牛痘、猴痘和骆驼痘等正痘病毒感染的患者。
Description
联邦资助的研究与发展
本发明是由来自美国国家卫生院(National institute of health)的资助AI057175支持且美国政府拥有本发明中的某些权利。
技术领域
本发明涉及某些嘧啶核苷,其用作正痘病毒(其包括但不限于天花)的抑制剂。本发明涉及使用化合物治疗患有由正痘病毒感染所导致的疾病的患者的方法。
背景技术
正痘病毒包括天花、牛痘、猴痘和骆驼痘。在正痘病毒家族内,天花病毒(天花的成因剂)是通过空气在人与人之间快速传播。在全世界范围内,大多数群体对此病毒高度易感。天花具有高发病率和约30%死亡率。由于此疾病已有至少二十年未出现,因此其诊断将极为困难,尤其在大规模爆发时。目前,业内有可在爆发的前几天有效的疫苗,但没有经批准用以治疗天花的药物。在后911世界中,我们活在一个危险的恐怖时期。在可能利用痘病毒和感染的复杂性进行生物恐怖袭击的情况下,已将大量注意力放在有效抗正痘病毒剂而非疫苗的开发上。
发明内容
具体而言,本发明涉及抑制患者的正痘病毒的方法,其通过向所述患者投与至少一种由下式表示的化合物来实施:
其中每一R个别地选自由H、脂肪族酰基和芳香族酰基组成的群组;且X选自由以下组成的群组:氢、卤基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基和硝基;
其医药上可接受的盐、其前药和其混合物;其量有效抑制痘病毒。
本发明的再一方面涉及用于治疗正遭受正痘病毒感染的患者的方法,其包含向所述患者投与有效量的至少一种以上所揭示的化合物。
本发明的再其它目标和优点根据以下详细说明对所属领域的技术人员将变得显而易见,其中其简单的通过说明所预期的最佳方法展示且阐述优选实施例。应了解,本发明能够具有其它和不同的实施例,且其若干细节能够在各个显而易见方面进行修改,而不脱离本揭示内容。因此,说明应视为实质上是阐释性而非限定性。
具体实施方式
具体而言,本发明涉及由下式表示的化合物的用途:
其中每一R个别地选自由H、脂肪族酰基和芳香族酰基组成的群组;且X选自由以下组成的群组:氢、卤基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基、芳基和硝基;
其医药上可接受的盐、其前药和其混合物。
用于描述本发明的各术语的定义列示于下文中。除非在特定情况中另有限制,否则当在整个说明书中术语个别地或作为较大基团的一部分使用时,这些定义适用于所述术语。
典型的脂肪族酰基含有1至6个碳原子且包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
典型的芳香族酰基包括在芳香环中含有7至10个碳原子的未经取代和经烷基取代的芳香族基团。在经取代的情况下,所述烷基通常含有1至6个碳原子。典型的芳香族酰基包括苯甲酰基和对甲苯酰基。
术语“烷基”是指通常1至22个碳原子、更通常1至8个碳原子、且甚至更通常1至4个碳原子的直链或具支链的未经取代烃基团。
适宜烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。具支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。
烷氧基通常含有1至6个碳原子。适宜烷氧基通常含有1至6个碳原子且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
适宜卤烷基通常含有1至6个碳原子且可为直链或具支链且包括Cl、Br、F或I,经取代烷基包括以上特定揭示的烷基。
适宜烯基通常含有2至6个碳原子且包括乙烯基和丙烯基。
适宜卤烯基通常含有1至6个碳原子且包括Cl、Br、F或I,经取代烯基包括以上特定揭示的烯基。
适宜炔基通常含有1至6个碳原子且包括乙炔基和丙炔基。
用于X的适宜单烷基氨基含有1至6个碳原子且包括单甲基氨基、单乙基氨基、单异丙基氨基、单正丙基氨基、单异丁基-氨基、单正丁基氨基和单正己基氨基。所述烷基部分可为直链或具支链。
适宜二烷基氨基在每一烷基中含有1至6个碳原子。所述烷基可相同或不同且可为直链或具支链。一些适宜基团的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、甲基戊基氨基、乙基丙基氨基和乙基己基氨基。
卤基的实例是Cl、F、Br和I。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或三环芳香族烃基团,例如苯基、萘基、联苯和二苯基,其每一者可经(例如)卤基或烷基取代。
当然应理解,除非另有说明,否则本发明化合物涉及分子的各个可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。
本发明的化合物可使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分在羟基或氨基官能团处形成前药。例如,羟基甲基位置处可形成单、二或三磷酸酯且再一次这些磷酸酯可形成前药。例如,参见迈耶(Meier),环萨耳磷酸酯作为化学特洛伊木马用于细胞内核苷酸糖基-单磷酸酯递送-化学与生物学的汇合(CycloSal Phosphates as Chemical Trojan Horses for Intracellular Nucleotide Glycosyl-Monophosphate Delivery-Chemistry Meets Biology),欧洲有机化学杂志(European Journal of Organic Chemistry)(2006),(5),1081-1102,威利父子出版公司(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA),化学文摘(Chemical Abstracts)144:391234;卓呐陶(Drontle)等人,设计核苷酸前药策略:氨基酸氨基磷酸酯抗癌剂和抗病毒嘧啶的课程(Designing a Pronucleotide Stratagem:Lessons from Amino Acid Phosphoramidates of Anticancer and Antiviral Pyrimidines),药物化学短评(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry)(2004),4(4),409-419,本瑟姆科学出版社(Bentham Science Publishers Ltd.),化学文摘(Chemical Abstracts)141:230392;查德(Cahard)等人,作为蛋白的芳氧基氨基磷酸三酯(Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Protides),药物化学短评(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry)(2004),4(4),371-381,本瑟姆科学出版社(Bentham Science Publishers Ltd.),化学文摘(Chemical Abstracts),141:218130;和迈耶(Meier),环萨耳-核苷酸前药-概念的设计、化学和抗病毒活性(CycloSal-Pronucleotides-Design of the Concept,Chemistry,and Antiviral activity),抗病毒药物设计的进展(Advances in Antiviral Drug Design)(2004),4,147-213,爱思唯尔(Elsevier)B.V,化学文摘(Chemical Abstracts)141:133365。
所述前药衍生物的制备论述于多个文献来源中(实例为:亚历山大(Alexander)等 人,医药化学杂志(J.Med.Chem.),1988,31,318;阿利格斯-马丁(Aligas-Martin)等人,PCT WO pp/41531,第30页)。在制备这些衍生物时所转化的氮官能团是本发明化合物中氮原子的一者(或多者)。
本发明化合物的医药上可接受的盐包括那些衍生自医药上可接受的无机或有机酸的盐。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自适宜碱的盐包括诸如钠等碱金属和氨的盐。
化合物合成
本发明化合物可根据以下中阐述的方法来制备:西克里斯特(Secrist)III等人,“2’-去氧-4’-硫嘧啶核苷酸的合成和生物活性(Synthesis and Biological Activity of 2’-Deoxy-4’-thiopyrimidine Nucleotides)”,医药化学杂志(J.Med.Chem.)1991,34,23612366;拉辛(Rahim),“2’-去氧-4’-硫嘧啶核苷酸的合成和抗疱疹病毒活性(Synthesis and Anti-Herpes Virus Activity of 2’-Deoxy-4’-thiopyrimidine Nucleotides)”,医药化学杂志(J.Mecd.Chem.)1996,39,789-795;颁予蒙哥马利(Montgomery)等人且受让与南部研究院(Southern Research Institute)(本申请案的受让人)的美国专利第5,591,722号和颁予沃克(Walker)等人的欧洲专利第0 421 777 B1号;其整个揭示内容均以引用的方式并入本文中。举例来说,提供使用5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷的以下方案以进一步促进本发明的理解。
本发明涉及抑制正痘病毒和治疗正遭受正痘病毒感染的患者。正痘病毒的一个实例是天花病毒,其导致天花。正痘病毒感染的实例是天花、牛痘、猴痘和骆驼痘。
提供以下非限制性实例以进一步阐释本发明。
实例
在细胞培养物中,5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷在小于1.0μM的浓度下有效对抗野生型VV(痘苗病毒)和CV(牛痘病毒)。此外,其维持其对抗VV的许多突变体菌株(包括胸苷激酶缺乏和dUTPase缺乏突变体、以及西多福韦(cidofovir)抗性和ST-246抗性菌株在内)的抗病毒活性。通过中性红吸收和细胞滴定-格鲁细胞生存分析来测量活体外细胞毒性,且已表明使用任一种方法,本发明化合物的细胞毒性(CC50)值都大于100μM。
为确定本发明化合物在活体内是否具有活性,以鼻内方式用VV或CV对小鼠进行致死性感染。在初始实验中,在VV感染后的24小时开始以5、15或50mg/kg每天两次通过腹腔注射来投与5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷并持续5天。用5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷进行治疗在所有剂量下均完全保护VV感染的小鼠免于死亡(P<0.001)。在第二个实验中,在CV感染后的24小时开始以1.5、5或15mg/kg每天两次通过腹腔注射来投与5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷并持续5天,且再一次治疗在所有剂量下均完全保护免于死亡(P<0.001)。
为确定5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷当经口投与时是否具有活性,通过口服管饲以5、15和50mg/kg每天两次给予所述化合物。再一次,观察到在所有剂量下死亡率都明显降低(P<0.001)。
以上结果表明,5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷有希望用于治疗天花疫苗接种的不良反应、猴痘或天花疾病。
下表展示每天两次口服5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷进行治疗对以鼻内方式接种牛痘病毒-BR的Balb/C小鼠的死亡率的影响。
每天两次口服5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷进行治疗对以鼻内方式接种牛痘病毒-BR的BALB/c小鼠的死亡率的影响
a.5-碘-4’-硫-2’-去氧尿苷悬浮于存于0.4%CMC中的10%DMSO中以0.2ml剂量口服给予。西多福韦是在无菌盐水中制得且以0.1ml剂量腹腔注射给予。动物每天治疗两次并持续5天,只是西多福韦是在病毒接种后24、48及72小时开始每天给药一次。
b.MDD=死亡的平均天数。STDEV=标准偏差。
c.NS=与安慰剂对照相比不显著。
调配物
本发明化合物可作为个别治疗剂或以多种治疗剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方式来投与。其可单独投与,但通常与根据所选投与途径和标准医药实践而选择的医药载剂一起投与。所述化合物也可与诸如以下其它治疗剂一起投与:干扰素(IFN)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(consensus interferon)(CIFN)、利巴韦林(ribavirin)、金刚烷胺、金刚乙胺(remantadine)、介白素-12、熊去氧胆酸(UDCA)和甘草皂苷或其它预期用于治疗正痘病毒感染的药剂。
本文所述医药上可接受的载剂(例如,媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂)已为所属领域的技术人员所熟知。通常,医药上可接受的载剂对于活性化合物来说化学上惰性并且在使用条件下没有有害的副作用或毒性。医药上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。
本发明化合物可作为单独治疗剂或以多种治疗剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方法来投与。
当然,投与剂量将根据多种已知因素而变化,例如特定药剂的药效动力学特性和其投与方式和途径;接受者的年龄、健康状况和体重;症状的性质和程度;并行治疗的种类;治疗频率;和期望的效应。预期活性成份的日剂量为约0.001至1000毫克(mg)/千克(kg)体重,其中优选剂量为0.1至约30mg/kg。
剂型(适合投与的组合物)通常每单位含有约1mg至约500mg活性成份。在这些医药组合物中,活性成份通常将以占组合物总重量的约0.5至95重量%的量存在。
活性成份可以固体剂型(例如胶囊、片剂和粉剂)或以液体剂型(例如酏剂、糖浆和悬浮液)经口投与。其也可以无菌液体剂型非经肠投与。活性成份也可经鼻内(滴鼻液)或通过吸入药物粉雾来投与。可使用其它剂型,例如以经皮方式通过贴片机构或软膏剂投与。
适于经口投与的调配物可由以下组成:(a)液体溶液,例如溶于诸如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物;(b)胶囊、药囊、片剂、菱形片剂和糖锭,每一者含有预定量的活性成份且其呈固体或颗粒形式;(c)粉剂;(d)存于适宜液体中的悬浮液;和(e)适宜乳液。液体调配物可包括稀释剂,例如水和醇,例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇,其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为普通硬壳或软壳明胶类型,其含有(例如)表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。片剂形式可包括一种或一种以上的以下物质:乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学上可相容的载剂。菱形片剂形式可包含存于矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成份,并且含片包含存于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成份,乳液和凝胶除活性成份外还含有业内已知的载剂。
可将本发明化合物单独或与其它适宜组份组合制成通过吸入投与的气溶胶调配物。可将这些气溶胶调配物置于经加压的可接受推进剂中,例如二氟二氯甲烷、丙烷和氮气。也可将其调配成(例如)雾化器或喷雾器中的非加压制剂用药物。
适于非经肠投与的调配物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使所述调配物与既定接受者的血液等渗的溶质,以及水性和非水性无菌悬浮液,其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。所述化合物可以存于生理上可接受的稀释剂和医药载剂中的形式投与,例如无菌液体或液体混合物,包括水、盐水、水性葡萄糖和相关糖溶液;醇,例如乙醇、异丙醇或十六醇;二醇,例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚(乙二醇)400);甘油缩酮,例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇;醚;油;脂肪酸;脂肪酸酯或甘油酯;或乙酰化脂肪酸甘油酯,其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂。
可用于非经肠调配物中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适用于非经肠调配物的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯的实例是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适用于非经肠调配物的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐,并且适宜洗涤剂包括(a)阳离子型洗涤剂,例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓盐卤化物;(b)阴离子型洗涤剂,例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸盐、和磺基琥珀酸盐;(c)非离子型洗涤剂,例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;(d)两性洗涤剂,例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐;和(e)其混合物。
非经肠调配物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成份。所述调配物中可使用适宜防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激,所述组合物可含有一种或一种以上的非离子型表面活性剂,其亲水亲油平衡值(HLB)为约12至约17。所述调配物中表面活性剂的量在约5重量%至约15重量%的范围内。适宜表面活性剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如山梨醇酐单油酸酯)和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物、通过环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的高分子量加合物。
医药上可接受的赋形剂也已为所属领域的技术人员所熟知。赋形剂的选择将部分的取决于具体化合物以及用于投与组合物的具体方法。因此,存在许多种本发明医药组合物的适宜调配物。以下方法和赋形剂仅为例示性并且不以任何方式对本发明加以限制。医药上可接受的赋形剂优选不干扰活性成份的作用并且不会引起不利的副作用。适宜载剂和赋形剂包括溶剂(例如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、片剂粘合剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。
调配物可在单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中提供,并且可存储在冷冻干燥(冻干)条件下,仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂(例如水)以供注射。可自无菌粉剂、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。所属领域的技术人员熟知,可注射组合物需要有效医药载剂。参见药剂学与药学实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice),J.B.利平科特公司(J.B.Lippincott Co.),宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),班科尔(Banker)和查莫斯(Chalmers)编辑,238-250(1982),和可注射药物的ASHP手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs),托瑟尔(Toissel),第4版,622-630(1986)。
适于局部投与的调配物包括于矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成份的菱形片剂;于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成份的含片;和于适宜液体载剂中包含活性成份的漱口剂;以及乳膏、乳液和凝胶,其除活性成份外还含有业内已知的载剂。
另外,适于直肠投与的调配物可通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合而以栓剂形式提供。适于阴道投与的调配物可以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾配方提供,其除活性成份外还含有业内已知的适宜载剂。
适宜医药载剂阐述于此领域的标准参考文本雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences),马克出版公司(Mack Publishing Company)中。
在本发明上下文中,投与给动物(尤其人类)的剂量应足以在合理期限内在动物中达成治疗性反应。所属领域的技术人员应认识到,剂量将取决于多种因素,包括动物病况、动物体重以及所治疗病况的严重程度和阶段。
适宜剂量是将在患者中产生已知可达成期望反应的活性剂浓度的剂量。优选剂量是使得最大程度地抑制所治疗病况而无难以控制的副作用的量。
剂量大小也将取决于投与的途径、时间和频率、以及投与化合物可能伴随的任何不利副作用的存在、性质和程度、和期望的生理效应。
投与本发明化合物的有用医药剂型可举例如下:
硬壳胶囊
通过填充标准两片式硬明胶胶囊来制备大量单元胶囊,每一者具有100mg粉末状活性成份、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊
制备活性成份存于可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物,并借助正排量泵将其注入熔融明胶中,从而形成含有100mg活性成份的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将活性成份溶于聚乙二醇、甘油与山梨醇的混合物中以制备水可混溶药物混合物。
片剂
通过习用程序来制备大量片剂,以便剂量单元为100mg活性成份、0.2mg胶状二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可施加适宜水性和非水性涂层以提高适口性、使外形美观并且稳定或延迟吸收。
立即释放片剂/胶囊
这些剂型是通过习用和新颖方法制备的固体口服剂型。
这些单元在没有水的情况下口服可立即溶解并递送药物。将活性成份混合于含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成份的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾剂组份压制在一起,从而产生意欲在不需要水的情况下立即释放的多孔基质。
此外,本发明化合物可以滴鼻液、或计量剂量和鼻或口腔吸入剂形式投与。自鼻溶液以细雾形式递送药物或自粉末以气溶胶形式递送药物。
本文所用的术语“包含”(和其语法变化形式)是以“具有”或“包括”的包括性含义来使用,而非以“仅由...组成”的排他性含义来使用。本文所用的术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数和单数形式。
本说明书中引用的所有公开案、专利和专利申请案都是以引用方式并入本文中,并且出于任何和所有目的,其并入程度如同明确地和个别地指出将每一个别公开案、专利或专利申请案以引用方式并入一般。在不一致情形下将以本揭示内容为准。
上文对本发明的描述阐释并阐述了本发明。此外,本发明仅展示并阐述了优选实施例,但如上文所提及,应了解,本发明能以各种其它组合形式、修改形式来使用以及在其它环境中使用,并且能在本文所述且与上述教示和/或相关技术的技能或知识相称的概念范围内作出改变或修改。
上文所述实施例意欲进一步解释实践本发明的已知最佳方式,并且意欲使所属领域的其它技术人员能利用所述或其它实施例中的揭示内容并根据特定应用或用途的需要进行各种修改。因此,本说明并非意欲将本发明限于本文所揭示的形式。而且,随附权利要求书意欲理解为包括替代实施例。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的方法,其中所述正痘病毒包含天花病毒(variola virus)。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述患者患有天花(smallpox)、牛痘、猴痘或骆驼痘。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述患者患有天花。
6.如权利要求3所述的方法,其中所述患者患有猴痘。
7.如权利要求3所述的方法,其中所述患者患有牛痘。
8.如权利要求3所述的方法,其中所述患者患有骆驼痘。
9.如权利要求1所述的方法,除所述至少一种化合物以外,其进一步包含投与治疗剂。
10.如权利要求3所述的方法,除所述至少一种化合物以外,其进一步包含投与治疗剂。
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