IT201900015018A1 - Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata - Google Patents

Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata Download PDF

Info

Publication number
IT201900015018A1
IT201900015018A1 IT102019000015018A IT201900015018A IT201900015018A1 IT 201900015018 A1 IT201900015018 A1 IT 201900015018A1 IT 102019000015018 A IT102019000015018 A IT 102019000015018A IT 201900015018 A IT201900015018 A IT 201900015018A IT 201900015018 A1 IT201900015018 A1 IT 201900015018A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
rutin
pea
composition
composition according
comicronized
Prior art date
Application number
IT102019000015018A
Other languages
English (en)
Inventor
Valle Francesco Della
Valle Maria Federica Della
Gabriele Marcolongo
Salvatore Cuzzocrea
Original Assignee
Epitech Group S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epitech Group S P A filed Critical Epitech Group S P A
Priority to IT102019000015018A priority Critical patent/IT201900015018A1/it
Priority to DK20188812.0T priority patent/DK3785699T3/da
Priority to ES20188812T priority patent/ES2910933T3/es
Priority to HUE20188812A priority patent/HUE058242T2/hu
Priority to EP20188812.0A priority patent/EP3785699B1/en
Priority to CA3090972A priority patent/CA3090972A1/en
Priority to US17/002,073 priority patent/US11819511B2/en
Publication of IT201900015018A1 publication Critical patent/IT201900015018A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Titolo: “COMPOSIZIONE DI N-PALMITOIL-ETANOLAMIDE E RUTINA IN FORMA COMICRONIZZATA”
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione una composizione a base di N-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata.
Stato dell’arte
Le malattie vascolari rimodellanti sono responsabili di numerosi importanti eventi avversi vascolari, come la restenosi, l'ipertensione, l'arteriosclerosi e l'aterosclerosi; queste consistono nella crescita e nella migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC), nella proliferazione delle cellule endoteliali e nella attivazione dei macrofagi, che sono rapidamente attratti al sito di flusso disturbato [Jongstra-Bilen et al J Exp Med. (2006);203(9):2073-83].
Per queste ragioni, una crescente attenzione viene attualmente riservata dalla Medicina alle problematiche del complesso Sistema Neuro-Immuno-Vascolare Periferico, soprattutto - anche se non esclusivamente - a livello dei vasi arteriosi. Tali problematiche possono riguardare:
a)primariamente alterazioni di natura neuroimmune a livello di un vaso arterioso, ad insorgenza acuta o subacuta, che determina deficit sensoriali e motori dolorosi e che a sua volta può indurre secondariamente una sofferenza delle fibre nervose periferiche di tipo autonomico. Queste alterazioni, il più delle volte associate a disturbi come l’artrite reumatoide, le infezioni virali, o il diabete di tipo II, sono note come neuropatie vasculitiche [Gwathmey KG. et al – The Lancet (2014);13:67-82];
b) primariamente alterazioni di natura neuroimmune a livello del compartimento miniaturizzato endoneurale con conseguente sofferenza funzionale sulle fibre autonomiche dirette alla parete vasale, particolarmente di vasi arteriosi. Si tratta di alterazioni molto frequenti, generalmente associate all’invecchiamento e al diabete di tipo II, classificate come polineuropatie assonali lentamente progressive [Hanewinckel – Handb Clin Neurol (2016); 138:263-82];
A livello endovasale e in particolare negli strati più esterni della parete vascolare - in particolare nella tunica avventizia e nella tunica media - si attiva una risposta neuroimmune eccitata da sofferenze funzionali delle fibre nervose simpatiche, efferenti ed afferenti, che innervano le suddette tuniche [Guo-Ping Shi et al – Curr Vasc Pharmacol (2013);11(3):314-26] [Rodella LF. Et al – Acta Histochem. (2016);118(3):256-262]. Tale risposta neuroimmune, acuta e cronica, costituisce un’importante fattore di rischio nei processi di rimodellamento vascolare. A tale risposta si associa inoltre un intenso fenomeno di stress ossidativo - localizzato soprattutto nella regione dell’intima - che insieme concorre a rappresentare un evento chiave nello sviluppo dell’iperplasia neointimale dopo una sofferenza/danno vascolare [Donners et al Ann Med(2003)35(7);523-31]
Quanto sopra è un fenomeno parafisiologico o francamente patologico che si realizza molto frequentemente in situazioni di invecchiamento e in patologie dismetaboliche come il diabete [Aldarado-Ibanez A. et al- J Diabetes Res(2019);vol 2019 ] [Shams A. et al – J Nutr Health Aging (2018);22(9):1028-1033].
Un danno vascolare dello stesso tipo interviene a seguito della completa legatura sperimentale dell’arteria carotidea sinistra per due settimane nell’animale da esperimento e ciò consente di poter utilizzare questo modello per valutare prodotti attivi sulle complesse alterazioni neuroimmuni e sullo stress ossidativo a localizzazione vascolare [Kumar et al Arterioscler thromb Biol. (1997);17(10):2238-44].
Le conseguenze di questi fenomeni, solo apparentemente di lieve entità, sono numerose e possono evolvere progressivamente in patologie anche gravi: ci si riferisce in particolare alle alterazioni della regolazione del tono vascolare e quindi della pressione arteriosa, della adesione piastrinica, della proliferazione delle cellule muscolari lisce, dell’emostasi. La permanenza di questi fenomeni in seno alle tuniche più esterne determina inoltre, per effetto di enzimi proteolitici rilasciati in loco, formazione di zone di lesione della superficie endoteliale costituente la tunica intima con la conseguenza di consentire e facilitare deposizione lipidica in determinate zone della parete vasale interna (fatty streak formation) che può anche evolvere successivamente in rottura della placca (plaque rupture) con possibile formazione di trombi [Kovanen PT. Immunol Rev. 2007; 217:105-122)] [Spinas F. et al_ Int Immunopathol Pharmacol(2014);27(4):517-21].
Contemporaneamente si instaura un fenomeno da tenere costantemente sotto controllo medico, particolarmente nel soggetto anziano e nel paziente diabetico: si tratta in particolare della progressiva diminuzione della componente elastica vasale dovuta sia alla attivazione delle elastasi e delle collagenasi [Singh et al 2016; Costa et al 2016], sia ad uno spiccato aumento dello stress ossidativo presente. Ne deriva una disfunzione endoteliale e un danno alla parete vascolare che rischia di evolvere in dilatazione aneurismatica progressiva [Denby KJ et al – Hearth 2017;103(22):1760-1769].
Come noto, nel Sistema Nervoso Periferico le fibre nervose autonomiche che innervano le tuniche vascolari sono anatomicamente allocate nel compartimento miniaturizzato endoneurale insieme alle fibre motorie e a quelle sensitive; in tale compartimento è stato da tempo chiarito il ruolo fondamentale della componente neuro-immune che finisce per ostacolare l’indispensabile colloquio tra la fibra nervosa e la microcircolazione endoneurale. Ciò comporta aumento di pressione nel compartimento miniaturizzato e conseguente sofferenza anossica delle fibre nervose dovuta al collasso della microcircolazione endoneurale [Lundborg G. et al – J. Neurol Neurosur Psychy 1983;46:1119-1124]. Ne consegue una notevole alterazione del potenziale di azione di tutte le fibre nervose allocate nel compartimento miniaturizzato e quindi perturbazione funzionale anche delle fibre autonomiche.
Sommario dell’invenzione
Un oggetto della presente invenzione è una composizione contenente una miscela di palmitoiletanolamide e rutina in forma comicronizzata.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una composizione contenente una miscela di palmitoiletanolamide e rutina in forma comicronizzata, contenente ulteriormente una molecola di natura triterpenica dotata di elevata attività antiossidante.
Ancora un altro oggetto dell’invenzione è una composizione contenente una miscela di palmitoiletanolamide e rutina in forma comicronizzata, contenente ulteriormente composti fitochimici caratterizzati da un indice ORAC (capacità di assorbimento del radicale ossigeno) superiore a 35.000-40.000 µmolTE/g.
La miscela di palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata verrà indifferentemente nominata con la denominazione “microcomposito PEA-Rutina”.
Questi ed ulteriori oggetti, come delineati nelle annesse rivendicazioni, verranno descritti nel seguito della descrizione. Il testo delle rivendicazioni deve considerarsi incluso nella descrizione ai fini della valutazione di sufficienza di descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure Figura 1a rappresenta il grafico di distribuzione granulometrica di un microcomposito PEA-Rutina in rapporto 10:1;
Figura 1b rappresenta il grafico di distribuzione granulometrica di un microcomposito PEA-Rutina in rapporto 1:1.
Descrizione dettagliata dell’invenzione La presente invenzione riguarda in un primo aspetto una composizione comprendente una miscela di palmitoiletanolamide (PEA) e Rutina in forma comicronizzata.
La Rutina, comunemente nota anche come rutoside o oxerutina, è un glicoside flavonoico presente in piante quali quelle del genere Citrus, nel grano saraceno, nel vino rosso, nella menta piperita, nell'eucalipto, in foglie e petali del genere Rheum, Sophora e in altre fonti vegetali. Il glicoside è formato dal flavonolo quercetina (aglicone) legato al disaccaride rutinosio ed ha la seguente formula di struttura:
Con il termine generico “composti in forma comicronizzata” si intendono composti ottenuti mediante un processo di micronizzazione congiunta (cioè, micronizzazione contemporanea della miscela di detti composti) e aventi una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione (“scattering”) della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sotto dei 10 micron ma al di sopra di 0,5 micron.
In una forma di realizzazione, la miscela PEA Rutina in forma comicronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 90% in volume di particelle ha una granulometria inferiore a 10 micron.
In una forma di realizzazione preferita, la miscela PEA Rutina in forma comicronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente almeno 94% in volume di particelle minori di 10 micron e preferibilmente almeno 50% in volume di particelle minori di 4 micron. Due esempi di tale distribuzione granulometrica (rispettivamente rapporto PEA-Rutina 10:1 e 1:1) sono riportati in fig.
1a e 1b.
La micronizzazione può essere effettuata in un impianto a getto fluido (ad esempio, impianto modello Jetmill®) che opera con tecnologia “spiral technology” a getto di aria compressa o di azoto in grado di sfruttare energia cinetica – in luogo della energia meccanica – per frantumare le particelle. Tali apparecchiature sono convenzionali e non verranno pertanto ulteriormente descritte.
La miscela di PEA e Rutina in forma comicronizzata comprende PEA e Rutina in un rapporto ponderale PEA/Rutina compreso tra 10:1 e 1:1.
Secondo un diverso aspetto dell’invenzione, la composizione dell’invenzione comprende ulteriormente una molecola di natura triterpenica dotata di elevata attività antiossidante.
La molecola antiossidante è preferibilmente scelta tra acido glicirretinico , acido maslinico e acido ursolico.
L’acido glicirretinico è un acido organico triterpenico pentaciclico, derivato dalle betaamirine, ottenuto dall'idrolisi dell'acido glicirrizico, che viene estratto dalla liquirizia ed ha la seguente formula di struttura:
L’acido maslinico è un antiossidante naturale estratto dall’ulivo ed ha la seguente formula di struttura:
L’acido ursolico è un antiossidante naturale presente nella buccia della mela, nel mirtillo, nel rosmarino, nel timo e in molto altri frutti e vegetali ed ha la seguente formula di struttura:
Secondo ancora un diverso aspetto dell’invenzione, la composizione dell’invenzione comprende, oltre il micromposito PEA-Rutina composti fitochimici caratterizzati da un indice ORAC (capacità di assorbimento del radicale ossigeno) superiore a 35.000-40.000 µmolTE/g.
Il saggio ORAC si basa sulla misura della diminuzione nel tempo della fluorescenza di una molecola “target” fluorescente (ad esempio fluoresceina) sotto un flusso costante e controllato di radicale perossido, generato per decomposizione termica di un azo-composto. La velocità della decomposizione spontanea della fluoresceina è rallentata/inibita dalla presenza di antiossidanti “chain-breaking”. La reazione viene seguita per 30 minuti e la quantificazione della capacità antiossidante è data dalla differenza fra l’area sottesa alla curva, che rappresenta l’ossidazione della fluoresceina, in assenza ed in presenza di antiossidante (Magalhaes et al., 2008; Lopez-Alarcon & Denicola, 2013) e viene generalmente espressa in Trolox equivalenti (acido 6-idrossi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbossilico), ovvero la concentrazione di una soluzione di Trolox con una capacità antiossidante equivalente a quella trovata per la soluzione testata (Magalhaes et al., 2008).
I composti fitochimici sono preferibilmente scelti tra idrossitirosolo e il suo coniugato naturale oleoeuropeina.
L’idrossitirosolo (1-(2-idrossi)etil-3,4-diidrossibenzene) è classificato come composto fitochimico esprimente fortissime proprietà antiossidanti. L'indice ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity, ovvero la capacità di assorbimento dell'ossigeno radicalico) per l'idrossitirosolo è pari a 40,000 µmolTE/g, circa dieci volte maggiore rispetto al tè verde e almeno due volte rispetto al CoQ10 ed ha la seguente formula di struttura:
In natura, l'idrossitirosolo si ritrova libero in alte concentrazioni nell'acqua di vegetazione delle olive e in concentrazioni minori anche nelle foglie di olivo o coniugato come ad esempio nella molecola della oleoeuropeina.
L’oleoeuropeina è il principale polifenolo presente nelle foglie e nei frutti dell'olivo; essa si ritrova nell'olio di oliva sia nella forma legata a una molecola di glucosio (glicoside), che nella forma non glicata ed ha la seguente formula di struttura:
La percentuale ponderale delle suddette molecole antiossidanti o dei composti fitochimici come sopra definiti nella composizione dell’invenzione è compresa tra 1%e 10%.
La composizione della presente invenzione è utilizzabile per il trattamento delle malattie delle arterie e delle arteriole, in particolare le patologie generalmente comprese nelle codificazioni da 170 a 177 dell’ICD-10 (Classificazione Statistica Internazionale delle Malattie dell’Organizzazione Mondiale della Sanità).
Nello specifico, la composizione dell’invenzione è utilizzabile nel trattamento di malattie delle arterie e arteriole associate all’invecchiamento e a patologie dismetaboliche primarie quale il diabete di Tipo II. Più particolarmente, tali patologie sono preferibilmente scelte tra:
-Aterosclerosi/Arteriosclerosi;
-Aneurismi aortici di differente localizzazione;
-Neuropatie vasculitiche;
-Polineuropatie assonali lentamente progressive interessanti il sistema nervoso autonomico;
-Iperplasie neointimali di differente eziologia;
-Complicanze vascolari associate alla Sindrome ipocinetica dell’anziano;
-Complicanze vascolari associate alla Sindrome metabolica del diabetico.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è pertanto una composizione comprendente una miscela di PEA e Rutina in forma comicronizzata, per l’uso nel trattamento di malattie di arterie e arteriole come sopra definite, nell’uomo e nell’animale.
La composizione dell’invenzione può essere inclusa in formulazioni farmaceutiche o veterinarie e può essere formulata in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche si possono trovare, per esempio, sotto forma di compresse o capsule, dure o molli, preparate nel modo convenzionale con gli eccipienti farmaceuticamente accettabili quali agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o metilcellulosa idrossipropil); agenti di riempimento (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o idrogeno fosfato di calcio); lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (ad esempio amido di patata o glicolato amido di sodio); o agenti inibenti (ad esempio lauril-solfato di sodio). Le compresse possono essere ricoperte con i metodi ben noti nell’arte. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono presentarsi, per esempio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure si possono presentare come prodotti liofilizzati da ricostituire, prima dell’uso, con acqua o altri opportuni veicoli. Tali preparazioni liquide possono essere preparate attraverso i metodi convenzionali con gli additivi farmaceuticamente accettabili quali agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa o grassi idrogenati commestibili); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorle, esteri oleosi, alcool etilico o oli vegetali frazionati); e conservanti (ad esempio metil- o propil-pidrossibenzoati o acido sorbico). La preparazione può anche opportunamente contenere aromi, coloranti e agenti dolcificanti.
Le preparazioni per la somministrazione orale possono essere formulate in modo opportuno per permettere il rilascio controllato del principio attivo.
Per la somministrazione buccale, le composizioni possono trovarsi sotto forma di compresse o pastiglie formulate nel modo convenzionale, adatte ad un assorbimento a livello della mucosa buccale. Formulazioni buccali tipiche sono le compresse per somministrazione sub-linguale.
La composizione dell’invenzione può essere formulata per una somministrazione parenterale mediante iniezione. Le formulazioni per le iniezioni possono essere presentate in forma di un’unica dose, ad esempio in fiale, con un conservante aggiunto. Le composizioni possono presentarsi sotto tale forma come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti del formulario quali agenti di sospensione, stabilizzanti e/o disperdenti. In alternativa, il principio attivo si può trovare sotto forma di polvere per essere ricostituito, prima dell’uso, con un opportuno veicolo, ad esempio con acqua sterile.
La composizione dell’invenzione può anche essere formulata secondo formulazioni rettali quali supposte o clistere da ritenzione, ad esempio contenenti i componenti base delle comuni supposte come burro di cacao o altri gliceridi.
In aggiunta alle composizioni descritte precedentemente, la composizione dell’invenzione può anche essere formulata come preparazione di deposito. Tali formulazioni a lunga azione possono essere somministrate per impianto (ad esempio in modo sottocutaneo, transcutaneo o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. Quindi, per esempio, la composizione può essere formulata con appropriati materiali polimerici o idrofobici (per esempio sotto forma di un’emulsione in un olio adatto) o resine a scambio ionico o come derivati minimamente solubili.
Secondo la presente invenzione la dose di microcomposito PEA-Rutina proposta per la somministrazione ad un uomo (con peso corporeo di circa 70 Kg) va da 10 mg a 1000 mg oppure da 100 mg a 700 mg del microcomposito PEA-Rutina per unità di dose. L’unità di dose può essere somministrata, per esempio, da 1 a 4 volte al giorno. La dose dipenderà dalla via prescelta per la somministrazione. Si dovrà considerare che potrebbe essere necessario fare continue variazioni del dosaggio a seconda dell’età e del peso del paziente ed anche della gravità della condizione clinica da trattare. L’esatta dose e la via di somministrazione sarà infine a discrezione del medico curante o del veterinario.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono anche composizioni dietetiche, integratori alimentari e alimenti a fini medici speciali (AFMS) comprendenti il microcomposito PEA-Rutina secondo l’invenzione, eventualmente sotto forma della composizione con antiossidanti e/o molecole fitochimiche come precedentemente descritto.
Con il termine “alimenti a fini medici speciali” si intendono i prodotti autorizzati secondo la Direttiva della Commissione Europea agli Stati Membri n.
1999/21/CE e segg.. Tale termine si riferisce ad un prodotto “destinato a rispondere a particolari esigenze nutrizionali di persone affette da una malattia, un disturbo o uno stato patologico specifico” al fine di curare o di coadiuvare a curare lo specifico stato patologico, assimilando quindi tale prodotto AFMS ad un farmaco.
Le formulazioni secondo l’invenzione possono essere preparate secondo metodiche convenzionali, quali quelle descritte in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985.
PARTE SPERIMENTALE
Procedimento di micronizzazione
La miscela PEA-Rutina è stata comicronizzata come descritto in precedenza.
La micronizzazione e la co-micronizzazione sono state effettuate in tutti i casi in un impianto a getto fluido (in particolare, impianto modello Jetmill®) che opera con tecnologia “spiral technology” a getto di aria compressa.
Condizioni ottimali di micronizzazione:
- diametro interno camera di micronizzazione 300 mm;
- pressione getto fluido 8 bar;
- alimentazione prodotto 20-25 kg/h.
Determinazione della distribuzione granulometrica
La determinazione della distribuzione granulometrica è stata condotta su un campione ad umido, dopo sonicazione di 1 minuto.
E' stato utilizzato uno strumento Malvern Mastersizer 3000 operante con la tecnica LALLS (Low Angle Laser Light Scattering) ed un algoritmo di calcolo Fraunhofer.
I grafici di distribuzione granulometrica relativi rispettivamente ai rapporti PEA-Rutina 10:1 e 1:1 sono riportato in fig. 1a e 1b.
Sperimentazione biologica Allo scopo di valutare gli effetti biologici sul vaso arterioso del microcomposito PEA-Rutina oggetto dell’invenzione - formato per co-micronizzazione tra palmitoiletanolamide e rutina - e la sinergia tra i due componenti rispetto a quando somministrati da soli o in associazione“non comicronizzata”, è stato utilizzato il modello animale della completa legatura della arteria carotidea di sinistra per 14 giorni in topi adulti ceppo C57Bl/6 del peso di 25-30 g. (come descritto da Q.Xu “Mouse models of arteriosclerosis: from arterial injuries to vascular grafts” Am J Pathol. (2014);165(1):1-10).
In particolare, sono stati misurati parametri della reattività vascolare ex vivo su anelli di aorta toracica di 3-4 mm di altezza esposti a soluzione di perossinitrito (come descritto da S. Cuzzocrea et al “Superoxide: a key player in hypertension” FASEB J.(2004);18(1):94-101), prelevati al 14° giorno da animali sottoposti, come sopra detto, alla completa legatura della arteria carotidea di sinistra, nei vari gruppi di animali trattati con i differenti composti un’ora dopo la legatura e una volta al giorno per 14 giorni.
In particolare la misura della reattività vascolare ex vivo è effettuata con le procedure seguenti:
Vengono utilizzati topi adulti del ceppo C57B1/6 del peso di 25-30 g (Envigo-Italia). I gruppi di animali sui quali sono state effettuate le valutazioni (10 animali per gruppo) sono stati i seguenti:
Gruppo 1 – Animali trattati per os con 10 mg/kg di microcomposito comicronizzato palmitoiletanolamide : rutina in rapporto 1:1, sospeso in soluzione di carbossimetilcellulosa 1%;
Gruppo 2 – Animali trattati per os con soli 5 mg/kg di palmitoiletanolamide micronizzata, sospesa in soluzione di carbossimetilcellulosa 1%;
Gruppo 3 - Animali trattati per os con soli 5 mg/kg di Rutina micronizzata, sospesa in soluzione di carbossimetilcellulosa 1%;
Gruppo 4 - Animali trattati per os con 5 mg/kg di palmitoiletanolamide micronizzata e, separatamente, con 5 mg/kg di Rutina micronizzata, miscelate in polvere al momento dell’uso e sospese in soluzione di carbossimetilcellulosa 1%;
Gruppo 5 – Animali trattati per os con sola soluzione di carbossimetilcellulosa 1%;
Gruppo 6 - Animali trattati per os con 10 mg/kg di microcomposito comicronizzato palmitoiletanolamide : Rutina in rapporto 1:1, sospeso in soluzione di carbossimetilcellulosa 1%e con l’aggiunta di 0,5 mg/kg di idrossitirosolo puro nella soluzione finale.
Al termine dei trattamenti le aorte toraciche degli animali vengono prelevate e adeguatamente ripulite dal grasso aderente periavventiziale e ne vengono ritagliati anelli di 3-4 mm. Gli anelli vengono immessi in soluzione di Krebs a pH 7,4 (composizione della soluzione di Krebs: NaCl 118 mM; KCl 4,7 mM; KH2PO41,2 mM; CaCl2 2,5mM; MgSO41,2 mM; NaHCO325 mM; glucosio 11,7 mM). La forza isometrica viene misurata con trasduttore isometrico (Kent Scientific Corp. USA) digitalizzato utilizzando un convertitore A/D Maclab (AD Instruments USA)e quindi memorizzata e visualizzata su computer. Viene applicata la una tensione di 1 g e la soluzione di Krebs viene ricambiata ogni 15 minuti. Gli anelli di aorta vengono esposti ad una concentrazione di perossinitrile 1mM. Viene quindi misurata la forza di contrazione degli anelli stessi come risposta a differenti concentrazioni di nor-adrenalina (100 nM; 1000 nM; 10.000 nM) e quindi valutato il rilasciamento endotelio-dipendente come risposta a differenti concentrazioni di acetilcolina (0,1 µM; 1,0 µM; 10,0 µM)
Risultati
A) Contrazione (g) da Noradrenalina (intervallo 100 ÷ 10.000 nM)
B) Tono vascolare - %di precontrazione da
Acetilcolina (intervallo 0,1÷ 10 µM)
I dati riportati nelle tabelle mostrano chiaramente un effetto sinergico presente solo con la somministrazione del microcomposito PEA-Rutina (Gruppi 1 e 6), soprattutto se confrontato con la somministrazione separata di PEA e Rutina, entrambe micronizzate separatamente (Gruppo 4).
La composizione contenente in aggiunta un antiossidante (idrossitirosolo, Gruppo 6) evidenzia una maggiore attività rispetto al solo microcomposito PEA-Rutina (Gruppo 1).
L’invenzione sarà ora ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi di formulazioni.
Esempi di formulazione
Esempio 1
Una compressa contiene:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 5:1) mg 360,0 - Idriossitirosolo puro mg 15,0 - Maltodestrine mg 60,0 - Cellulosa microcristallina mg 80,0 - Croscaramellose sodium mg 24,0 - Polivinilpirrolidone mg 10,0 - Magnesio stearato mg 5,0 - Silice colloidale anidra mg 4,0 - Rivestimento &colorante mg 34,0 Esempio 2 Una capsula oleosa di gelatina molle contiene:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 1:1) mg 300,0 - Idriossitirosolo puro mg 30,0 - Lecitina di soja mg 50,0 - α-Tocoferolo mg 30,0 - Olio vegetale mg 200,0 Esempio 3 Una capsula di gelatina rigida contiene:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 5:2) mg 520,0 - Acido glicirretinico puro mg 25,0 - Lattosio mg 200,0 Esempio 4
Una compressa contiene:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 5:1) mg 450,0 - Acido maslinico puro mg 35,0 - Polisorbato vegetale mg 4,0 - Cellulosa microcristallina mg 140,0 - Croscaramellose sodium mg 80,0 - Polivinilpirrolidone mg 40,0 - Magnesio stearato mg 8,0 - Silice colloidale anidra mg 4,0 - Rivestimento &colorante mg 30,0 Esempio 5
Una bustina di microgranuli per utilizzo sublinguale contiene:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 1:1) mg 600,0 - Idriossitirosolo puro mg 45,0 - Sorbitolo mg 350,0 - Polisorbato 80 mg 3,0 - Esteri palmitici del saccarosio P-1570 mg 12,5 Esempio 6 10 ml di sospensione orale contengono:
- microcomposito PEA-Rutina (rapporto 5:1) mg 500,0 - Oleoeuropeina mg 20,0 - Lecitina di soja mg 20,0 - Carbossimeilcellulosa mg 200,0 - Conservante e aromatizzante q.b. a 10,0 ml.
Esempio 7
Una compressa contiene:
-Micro composito PEA-Rutina (rapporto 5:1) mg 360,0 -Acido ursolico mg 30,0 -Destrine di mais mg 60,0 -Cellulosa microcristallina mg 80,0 -Croscaramellose sodium mg 24,0 -Polivinilpirrolidone mg 10,0 -Magnesio stearato mg 5,0 -Silice colloidale anidra mf 4,0

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente una miscela di palmitoil-etanolamide (PEA) e Rutina in forma comicronizzata.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la miscela di palmitoil-etanolamide (PEA) e Rutina in forma comicronizzata ha una distribuzione granulometrica, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 90% in volume di particelle ha una granulometria inferiore a 10 micron.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la miscela di palmitoil-etanolamide (PEA) e Rutina in forma comicronizzata ha una distribuzione granulometrica, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente almeno 94%in volume di particelle minori di 10 micron e preferibilmente almeno 50% in volume di particelle minori di 4 micron.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la miscela di PEA e Rutina in forma comicronizzata comprende PEA e Rutina in un rapporto ponderale PEA/Rutina compreso tra 10:1 e 1:1.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la composizione comprende ulteriormente una molecola antiossidante con struttura triterpenica.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui la molecola antiossidante è scelta tra acido glicirretinico e acido maslinico e acido ursolico.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la composizione comprende ulteriormente composti fitochimici caratterizzati da un indice ORAC (capacità di assorbimento del radicale ossigeno) superiore a 35.000-40.000 µmolTE/g.
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui i composti fitochimici sono scelti tra idrossitirosolo o suoi coniugati naturali come oleoeuropeina.
  9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 8, in cui la percentuale ponderale delle molecole antiossidanti e/o dei composti fitochimici nella composizione è compresa tra 1%e 10%.
  10. 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, per l’uso nel trattamento, nell’uomo e nell’animale, di malattie delle arterie e arteriole associate all’invecchiamento e a patologie dismetaboliche primarie quale il diabete di Tipo II.
  11. 11. Composizione per l’uso secondo la rivendicazione 10, in cui dette malattie sono scelte tra: -Aterosclerosi/Arteriosclerosi; -Aneurismi aortici di differente localizzazione; -Neuropatie vasculitiche; -Polineuropatie assonali lentamente progressive interessanti il sistema nervoso autonomico; -Iperplasie neointimali di differente eziologia; -Complicanze vascolari associate alla Sindrome ipocinetica dell’anziano; -Complicanze vascolari associate alla Sindrome metabolica del diabetico.
  12. 12. Formulazione farmaceutica umana o veterinaria, comprendente la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9.
  13. 13. Formulazione secondo la rivendicazione 12, formulata in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
  14. 14. Formulazione secondo la rivendicazione 12 o 13, in la miscela di PEA e Rutina in forma comicronizzata è contenuta in quantità comprese tra 10 mg e 1000 mg per unità di dose.
  15. 15. Composizione dietetica, integratore alimentare o alimento a fini medici speciali (AFMS), o mangimi, o supplementi nutrizionali per animali, comprendente la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9.
IT102019000015018A 2019-08-26 2019-08-26 Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata IT201900015018A1 (it)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102019000015018A IT201900015018A1 (it) 2019-08-26 2019-08-26 Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata
DK20188812.0T DK3785699T3 (da) 2019-08-26 2020-07-31 Sammensætning af n-palmitoyl-ethanolamid og rutin i co-mikroniseret form
ES20188812T ES2910933T3 (es) 2019-08-26 2020-07-31 Composición de N-palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada
HUE20188812A HUE058242T2 (hu) 2019-08-26 2020-07-31 Ko-mikronizált formában lévõ N-palmitoil-etanolamidot és rutint tartalmazó kompozíció
EP20188812.0A EP3785699B1 (en) 2019-08-26 2020-07-31 Composition of n-palmitoyl-ethanolamide and rutin in co-micronized form
CA3090972A CA3090972A1 (en) 2019-08-26 2020-08-24 Composition of n-palmitoyl-ethanolamide and rutin in co-micronized form
US17/002,073 US11819511B2 (en) 2019-08-26 2020-08-25 Composition of N-palmitoyl-ethanolamide and Rutin in co-micronized form

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102019000015018A IT201900015018A1 (it) 2019-08-26 2019-08-26 Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata

Publications (1)

Publication Number Publication Date
IT201900015018A1 true IT201900015018A1 (it) 2021-02-26

Family

ID=69106069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT102019000015018A IT201900015018A1 (it) 2019-08-26 2019-08-26 Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11819511B2 (it)
EP (1) EP3785699B1 (it)
CA (1) CA3090972A1 (it)
DK (1) DK3785699T3 (it)
ES (1) ES2910933T3 (it)
HU (1) HUE058242T2 (it)
IT (1) IT201900015018A1 (it)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202100026924A1 (it) * 2021-10-20 2023-04-20 Geofarma S R L Composizione a base di Palmitoiletanolamide in forma di polveri ad elevata bioaccessibilità enterica.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2985037A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-17 EPITECH GROUP S.p.A. A pharmaceutical composition comprising palmitoylethanolamid and cytidine-diphosphocholine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20130397A1 (it) * 2013-03-15 2014-09-16 Giuliani Spa Composizione a base di flavonidi per uso farmaceutico, nutrizionale o cosmetico con potenziata azione antiossidante
EP2921167B1 (en) * 2014-03-19 2016-08-17 EPITECH GROUP S.p.A. Pharmaceutical composition comprising palmitoylethanolamide and l-acetylcarnitine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2985037A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-17 EPITECH GROUP S.p.A. A pharmaceutical composition comprising palmitoylethanolamid and cytidine-diphosphocholine

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's pharmaceutical Sciences Handbook", 1985, MACK PUB. CO.
ALDARADO-LBANEZ A. ET AL., J DIABETES RES, vol. 2019, 2019
DENBY KJ ET AL., HEARTH, vol. 103, no. 22, 2017, pages 1760 - 1769
DONNERS ET AL., ANN MED, vol. 35, no. 7, 2003, pages 523 - 31
GATHMEY KG. ET AL., THE LANCET, vol. 13, 2014, pages 67 - 82
GUO-PING SHI ET AL., CURR VASC PHARMACOL, vol. 11, no. 3, 2013, pages 314 - 26
JONGSTRA-BILEN ET AL., J EXP MED., vol. 203, no. 9, 2006, pages 2073 - 83
KOVANEN PT, IMMUNOL REV., vol. 217, 2007, pages 105 - 122
KUMAR ET AL., ARTERIOCLER THROMB BIOL., vol. 17, no. 10, 1997, pages 2238 - 44
LUNDBORG G. ET AL., NEUROL NEUROSUR PSYCHY, vol. 46, 1983, pages 1119 - 1124
PILLARISETTI S ET AL: "Pain and beyond: fatty acid amides and fatty acid amide hydrolase inhibitors in cardiovascular and metabolic diseases", DRUG DISCOVERY TODAY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 14, no. 23-24, 1 December 2009 (2009-12-01), pages 1098 - 1111, XP026965402, ISSN: 1359-6446, [retrieved on 20090827] *
Q.XU: "Mouse models of arteriosclerosis: From arterial injuries to vasculargrafts", AM J PATHOL., vol. 165, no. 1, 2012, pages 1 - 10, XP008066890
RODELLA LF. ET AL., ACTA HISTOCHEM., vol. 118, no. 3, 2016, pages 256 - 262
S. CUZZOCREA ET AL.: "Superoxide: A key player in hypertension", FASEB J., vol. 18, no. 1, 2004, pages 94 - 101
SHAMS A. ET AL., J NUTR HEALTH AGING, vol. 22, no. 9, 2018, pages 1028 - 1033
SPINAS F. ET AL., INT IMMUNOPATHOL PHARMACOL, vol. 27, no. 4, 2014, pages 517 - 21
SUNAN WANG ET AL: "How natural dietary antioxidants in fruits, vegetables and legumes promote vascular health", FOOD RESEARCH INTERNATIONAL, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 1, 27 September 2010 (2010-09-27), pages 14 - 22, XP028134755, ISSN: 0963-9969, [retrieved on 20101007], DOI: 10.1016/J.FOODRES.2010.09.028 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210060047A1 (en) 2021-03-04
HUE058242T2 (hu) 2022-07-28
US11819511B2 (en) 2023-11-21
CA3090972A1 (en) 2021-02-26
ES2910933T3 (es) 2022-05-17
EP3785699B1 (en) 2022-01-05
EP3785699A1 (en) 2021-03-03
DK3785699T3 (da) 2022-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fatehi‐Hassanabad et al. The antihypertensive and vasodilator effects of aqueous extract from Berberis vulgaris fruit on hypertensive rats
ES2750728T3 (es) Uso de cannabinoides en combinación con Aripriprazol
US20100239693A1 (en) Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents
CN103826621A (zh) 包含植物大麻素次大麻二酚(cbdv)和大麻二酚(cbd)的药物组合物
AU2008289713B2 (en) Fraction of Melissa leaf extract having angiogenesis and MMP inhibitory activities, and composition comprising the same
DE102010050570A1 (de) Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend ω-3-Fettsäuren sowie einen Inhibitor des NF-κB-Transkriptionsfaktors
JP2009539782A (ja) 低体温誘導薬剤の使用方法
Li et al. Neuroprotection of nicotiflorin in permanent focal cerebral ischemia and in neuronal cultures
CN1938015A (zh) A型矢车菊苷配基的组合物和使用方法
FR3061658A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de
Tan et al. Anti-allergic activity of 2, 4, 6-trihydroxy-3-geranylacetophenone (tHGA) via attenuation of IgE-mediated mast cell activation and inhibition of passive systemic anaphylaxis
CN104138379A (zh) 一种抗缺氧的药物组合物及其应用
IT201900015018A1 (it) Composizione di n-palmitoil-etanolamide e rutina in forma comicronizzata
CN106102729A (zh) 用于预防缺血性疾病的药物
US7109245B2 (en) Vasoconstrictor cannabinoid analogs
Mendizábal et al. Long-term inhibition of nitric oxide synthase potentiates effects of anandamide in the rat mesenteric bed
Pintea et al. Resveratrol and the human retina
JP2023508257A (ja) カンナビノイドおよびリコピンの抗炎症性の相乗的組み合わせ
CN103272235B (zh) 用于预防或治疗冷损伤和血栓的药物组合物
EP2305273B1 (en) Use of icariside II for the prevention or treatment of erectile dysfunction
US20230398088A1 (en) Lipid Prophylactic Brain Injury Treatment
BÜYÜKER et al. CHAPTER XIII
FR2912918A1 (fr) Utilisation d'acides gras polyinsatures et de flavonoides en tant qu'agents actifs dans une composition pour la prevention et/ou le traitement des cephalees.
IT202100030815A1 (it) Formulazione orale a base di un’associazione precostituita di sulodexide e flavonoidi per il trattamento della insufficienza venosa cronica e prevenzione delle sue complicanze
IT201800003912A1 (it) N-palmitoil-d-glucosamina in forma micronizzata