IT202100026924A1 - Composizione a base di Palmitoiletanolamide in forma di polveri ad elevata bioaccessibilità enterica. - Google Patents

Composizione a base di Palmitoiletanolamide in forma di polveri ad elevata bioaccessibilità enterica. Download PDF

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Marzia Pellizzato
Maria Grazia Campanile
Leonardo Lattaruli
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Description

TITOLO: ?Composizione a base di Palmitoiletanolamide in forma di polveri ad elevata bioaccessibilit? enterica.?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si colloca nel campo tecnico relativo alle formulazioni per la veicolazione della palmitoiletanolamide, destinate all?assunzione orale.
STATO DELL?ARTE
La PalmitoilEtanolAmide (PEA) ?, chimicamente, la etanolamide dell?acido palmitico (Figura 8), un fattore di natura endogena appartenente alla classe degli agonisti dei fattori nucleari. Da un punto di vista farmacodinamico, la PEA non pu? essere considerato un vero e proprio endocannabinoide, mancando di specificit? per i recettori CB1 e CB2 anche se si ? comprovata una sua interazione con i cannabinoid-like G-coupled receptors GPR55 e GPR119 ( Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 89 (3?4): 105?11). La sua azione farmacologica si estrinseca attraverso il legame a specifici recettori nucleari, cui consegue un'ampia variet? di funzioni biologiche correlate con il dolore cronico e con l'infiammazione. Il principale bersaglio farmacodinamico sembrano essere i recettori PPAR-?.
La PEA ? una molecola biosimile dell?endocannabinoide anandamide (Devane et al 1992) e tale analogia giustifica le evidenze farmacologiche e cliniche sulle interazioni tra PEA e il sistema degli endocannabinoidi endogeni (Jonsson et al 2001; Petrosino et al 2010; Skaper e Di Marzo 2012). Tali evidenze hanno favorito la realizzazione di successive investigazioni farmacologiche e cliniche che, complessivamente, hanno confermato l?efficacia della PEA nella modulazione dei fenomeni infiammatori.
In particolare, le pi? solide evidenze cliniche indicano un?efficacia significativa della PEA nella risoluzione dell?infiammazione, quando associata ad alcune specifiche condizioni quali l?infiammazione neuronale (nevriti periferiche e in corso di artropatie) e quella pelvica con conseguente riduzione del dolore
. ? importante sottolineare che, a differenza dei farmaci antinfiammatori, la PEA preserva l?effetto analgesico e antinfiammatorio anche in caso di dolore cronico e/o neuropatico
.
Viste le ben note attivit? farmacologiche della PEA e i risultati su modelli pre-clinici, si sono succeduti negli anni una serie di studi clinici che hanno impiegato la PEA nelle forme micronizzata e ultra micronizzata e che hanno investigato la sua efficacia su condizioni patologiche associate a neuro-infiammazione e dolore cronico e/o neuropatico . In particolare, uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con 2 dosi di PEA vs placebo ha evidenziato l?effetto analgesico dose?dipendente della PEA micronizzata (PEA-m) in pazienti affetti da lombosciatalgia di origine compressiva ( 2010).
Nelle stesse condizioni, la terapia con PEA micronizzata ha dimostrato di favorire una riduzione del ricorso ai FANS, concretizzando la strategia di un uso combinato, anche al fine di ridurre gli importanti effetti avversi di questi ultimi nell?uso cronico (
2010). I risultati ottenuti in pazienti con lombosciatalgia sono stati confermati su un ampio numero di pazienti con dolore cronico associato a diverse condizioni patologiche, come la radicolopatia, l?artrosi, la sindrome da fallimento chirurgico spinale, la neuropatia post erpetica, la neuropatia diabetica e il dolore oncologico ( 2012; 2012).
Problema della tecnica nota
L?utilizzo della PEA in terapia medica, al netto delle sue propriet? farmacologiche e delle evidenze cliniche sopra menzionate, risulta ancora limitato, principalmente a causa della bassa biodisponibilit? della molecola, riconducibile sostanzialmente alla sua scarsissima bioaccessibilit? enterica. Tale fenomeno, ben documentato e a sua volta legato alla scarsa solubilit? in acqua della molecola, limita fortemente la frazione bioaccessibile enterica che rappresenta la condizione indispensabile per l?entrata in circolo della sostanza.
Le tecnologie e i principali sforzi tecnologici destinati ad aumentare la biodisponibilit? della PEA sono stati dedicati, negli ultimi anni, ad aumentare la superficie di contatto tra la PEA e l?epitelio enterico assorbente, tramite processi di micronizzazione e ultramicronizzazione al fine di ridurre le dimensioni particellari della sostanza cos? da aumentare, per l?appunto, la superficie totale di contatto tra la medesima e l?epitelio.
Nonostante vi siano lavori scientifici pubblicati che indicano un certo miglioramento nell?uomo dei parametri farmacocinetici della PEA in forma micronizzata e ultramicronizzata, in seguito ad assunzione orale (
Pharmacol (2016) 82932?942, Neuroinflammation. 2014 Aug 28; 11:136, Int J Womens Health.2019 Aug 12;11:443-449), non ? ad oggi ancora disponibile un sistema tecnologico efficace capace di aumentare la bioaccessibilit? della PEA.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha identificato una matrice lipidica auto-emulsionante, progettata per dirottare la PEA nel tratto digestivo in una forma tale da dare vita ad un?emulsione liquida a contatto con i fluidi gastro-enterici, partendo da una polvere opportunamente lavorata.
Un primo oggetto della presente invenzione ? quindi una composizione solida, in forma di polvere, comprendente palmitoiletanolammide (PEA) quale principio attivo, la composizione solida essendo caratterizzata dal fatto di comprendere
a) una fase lipidica-surfattante che include la PEA e che contiene
- almeno un trigliceride a media catena (MTC)
- almeno un mono e digliceride di acidi grassi.
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo
- almeno un tensioattivo idrofilo,
b) una fase idrofila, in forma di granuli, che contiene polimeri del glucosio e/o polioli, su cui ? adsorbita la fase lipidica-surfattante.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione della suddetta composizione solida, comprendente le fasi di:
i) predisposizione di una miscela lipidica-surfattante comprendente almeno un trigliceride a media catena (MTC); almeno un mono e digliceride di acidi grassi; almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo; almeno un tensioattivo idrofilo;
ii) dissoluzione della miscela lipidica-surfattante, fino all?ottenimento di una miscela lipidica-surfattante calda, liquida e trasparente;
iii) aggiunta della PEA alla miscela lipidica-surfattante calda, sotto agitazione, fino a completa dissoluzione, per l?ottenimento della fase lipidica-surfattante (a) calda;
iv) predisposizione della fase idrofila in forma di granuli (b) ed aggiunta della fase lipidica-surfattante (a) calda, sotto agitazione, mantenendo la temperatura, per l?ottenimento di un precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere;
v) mantenimento del precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere, sotto agitazione e raffreddamento fino a temperatura ambiente, per l?ottenimento della composizione solida, in forma di polvere;
vi) setacciatura della composizione solida, in forma di polvere, affinch? abbia una granulometria compresa tra 565 nm e 1.233 nm.
Vantaggi dell?invenzione
La matrice lipidica auto-emulsionante consente di veicolare la PEA in composizioni solide, migliorandone la bioaccessibilit? attraverso un fenomeno di emulsionamento della stessa nei liquidi gastro-enterici.
Si noti che la PEA, prima di essere dispersa nella fase lipidica calda, ? caratterizzata da una forma solida e stato di aggregazione cristallino. Analizzando la PEA formulata in accordo con l?invenzione mediante tecniche di calorimetria differenziale a scansione, accoppiate ad una diffrattometria a Raggi X, si rileva che l?attivo disperso nella matrice lipidica auto-emulsionante mantiene una struttura cristallina rilevabile da picchi di diffrazione caratteristici (Figura 9).
Dal momento che la composizione solida dell?invenzione viene preparata a caldo, si ritiene che la cristallinit? della PEA favorisca la ricristallizzazione della polvere a temperatura ambiente. In altre parole, il processo di produzione della composizione non richiede una fase di raffreddamento a basse temperature (al di sotto della temperatura ambiente) per ottenere la ricristallizzazione della polvere. Questo ? un notevole vantaggio, in termini industriali, non solo da un punto di vista operativo, ma anche da un punto di vista di consumi energetici.
Di particolare rilievo ? il fenomeno per cui la PEA, formulata in accordo con l?invenzione, d? luogo, gi? a livello gastrico, ad una emulsione in assenza di particolato solido (sospensione), uniformemente dispersa, nonostante la cristallinit? sopra accennata (Figura 10).
Inoltre, da quanto emerso dalle analisi di bioaccessibilit? eseguite (Esempi ? sezione IV.3.3), si evince come la PEA, formulata in accordo con l?invenzione, risulti molto pi? bioaccessibile della PEA veicolata allo stesso dosaggio in forma micronizzata o non micronizzata. Le frazioni bioaccessibili di PEA nella forma micronizzata e non micronizzata sono sostanzialmente equivalenti, non superando l?1% della dose testata. Di contro, la PEA formulata in accordo con la presente invenzione dimostra una bioaccessibilit? compresa tra 50 e 70%, preferibilmente pari a circa il 60% della dose testata (Figura 4).
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Immagine rappresentativa del modello in vitro di epitelio intestinale, con il monostrato di cellule Caco-2 cresciuto su un inserto Transwell?.
Figura 2. (A) Micrografia elettronica di enterociti formanti il monostrato Caco-2 con evidenziati i microvilli e le giunzioni occludenti; (B) Immagini in microscopia confocale che mettono in risalto le giunzioni occludenti (rosso) e i nuclei cellulari (blue).
Figura 3. Distribuzione dimensionale di PEAMag?, normast? MPS microgranuli e PEA invenzione misurata mediante DLS al termine del processo digestivo in vitro.
Figura 4. Bioaccessibilit? (A) e frazione escreta (B) della PEA presente nelle tre formulazioni, in seguito ad esposizione al processo digestivo (* p<0,05). ;Figura 5. Vitalit? cellulare degli epiteli intestinali esposti a fluidi digestivi in assenza delle formulazioni (0%) e a concentrazioni crescenti di PEAMag? (A), normast? MPS microgranuli (B) e PEA invenzione (C) per 3 h (*vitalit? cellulare < 70%).
Figura 6. TEER degli epiteli intestinali esposti a fluidi digestivi in assenza delle formulazioni (0%) e a concentrazioni crescenti di PEAMag? (A), normast? MPS microgranuli (B) e PEA invenzione (C) per 3 h.
Figura 7. Vitalit? cellulare (A), Papp (B) e andamento delle TEER (C) degli epiteli intestinali esposti a fluidi digestivi in assenza delle formulazioni (Ctrl) e alle formulazioni PEAMag?, normast? MPS microgranuli e PEA invenzione per 3 h.
Figura 8. Struttura della PalmitoilEtanolAmide (PEA).
Figura 9. La PEA micronizzata si presenta in forma cristallina con picchi di diffrazione pi? importanti a 5,409?, 7,089?, 10,596?, 21,702? e 23,017? dell?angolo 2Theta. I picchi di diffrazione osservati corrispondono a quelli riportati in letteratura. La PEA dell?invenzione si presenta in forma prevalentemente amorfa, tuttavia, si nota la presenza di picchi di diffrazione attribuibili alla PEA cristallina.
Figura 10. Sinistra: Dispersione di 500 mg tal quale in 100 ml di acqua da rubinetto, successivamente dispersa in GSF e FaSSIF V2 (Liquido gastrico simulato e Liquido enterico simulato in condizioni di digiuno, a 37?C e 250 rpm, agitazione magnetica). Destra: Dispersione di 500 mg di PEA veicolata nella composizione dell?invenzione (polvere) in 100 ml di acqua da rubinetto, successivamente dispersa in GSF e FaSSIF V2 (Liquido gastrico simulato e Liquido enterico simulato in condizioni di digiuno, a 37?C e 250 rpm, agitazione magnetica). ? possibile apprezzare la completa dispersione della PEA veicolata nella composizione dell?invenzione a destra e l?affioramento della PEA sulla superficie del liquido a sinistra.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Composizione solida in forma di polvere.
Come accennato in precedenza, oggetto della presente invenzione ? una composizione solida, in forma di polvere, comprendente palmitoiletanolammide (PEA) quale principio attivo, la PEA essendo veicolata in una matrice lipidica auto-emulsionante, comprendente una fase lipidica-surfattante (a) ed una fase idrofila in forma di granuli (b).
Per gli scopi della presente invenzione per composizione ?solida? in forma di polvere si intende una polvere idonea al riempimento di capsule rigide.
Per polvere per il riempimento di capsule rigide, si intende una polvere con caratteristiche di scorrevolezza e parametri chimico-fisici tali da essere correttamente lavorata nei macchinari atti al riempimento di capsule rigide.
La composizione solida oggetto della presente invenzione ? preferibilmente usata per la preparazione di prodotti ad uso orale di tipo convenzionale, quali ad esempio granulati mono-dose e capsule di gelatina animale o vegetale, in cui la composizione solida ? preferibilmente associata ad adatti eccipienti e/o diluenti.
Adatti eccipienti e diluenti per la preparazione dei prodotti ad uso orale a base della composizione solida sono, a titolo illustrativo e non limitativo, aromatizzanti, edulcoranti, correttori del pH, agenti coloranti, adiuvanti per la fabbricazione di polveri (es. silice amorfa, calcio fosfato, magnesio stearato).
Si noti che la composizione oggetto della presente invenzione non ? idonea alla compressione e quindi alla formazione di compatti/compresse.
Per gli scopi della presente invenzione per matrice lipidica auto-emulsionante si intende una miscela costituita prevalentemente da molecole lipofile, comprendente componenti con propriet? tensioattive, in grado di emulsionare spontaneamente in un mezzo acquoso fisiologico, alla temperatura corporea (> 36?C). Si noti che, preferibilmente, la matrice lipidica auto-emulsionante contenuta nella composizione della presente invenzione, emulsiona spontaneamente gi? nei fluidi gastrici (pH ? 1,2-1,6).
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione solida ? destinata all?uso come medicamento, supplemento nutrizionale o alimento a fini medici speciali (AFMS).
Ancora preferibilmente, la composizione ? destinata all?uso nel trattamento di stati infiammatori o caratterizzati da algesia. La composizione dell?invenzione pu? quindi essere utilizzata come antinfiammatorio o analgesico.
Ancora preferibilmente, la composizione ? destinata all?uso nel trattamento di stati infiammatori in corso di nevriti; dolore cronico; dolore neuropatico in corso o posterpetico; lombosciatalgia di origine compressiva; sindromi dolorose muscolari e/o viscerali; affezioni infiammatorie muscolo-tendinee; sindromi dolorose da contrattura muscolare; sindromi infiammatorie pelviche; vulvodinia; condizioni infiammatorie e dolorose a carico dell?apparato riproduttivo femminile; dolore dentale o postintervento di chirurgia odontoiatrica; dolore in corso di osteoartrite; dolore spinale post-chirurgico; dolore idiopatico o oncologico.
Preferibilmente, la composizione solida pu? essere impiegata sia per uso umano che animale.
La composizione solida ? preferibilmente destinata all?assunzione orale, in quanto tale o previa dispersione in acqua.
Si noti che, vantaggiosamente, la composizione solida per l?uso sopra indicato, ? caratterizzata da una bioaccessibilit? della PEA compresa tra 58% e 62% in peso sul peso della PEA contenuta in un?unit? di dosaggio.
Ancora preferibilmente, la composizione solida dell?invenzione ? in forma di polvere, detta polvere essendo caratterizzata da dimensioni particellari comprese tra 565 nm e 1.233 nm, misurata con Dynamic Light Scattering (DLS).
Preferibilmente, la polvere in cui la composizione solida dell?invenzione si presenta ? caratterizzata da un indice di polidispersione (PDI) compreso tra 0,356 e 0,514, misurato con DLS.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione solida dell?invenzione comprende, oltre alla PEA, anche altri principi attivi, preferibilmente ad azione decontratturante e neuro-trofica. Principi attivi ad azione decontratturante e neurotrofica idonei alla veicolazione nella composizione dell?invenzione sono Vitamine del gruppo B quali la Vitamina B1, B6 e B12; acidi organici solforati quali l?acido ?-Lipoico; Magnesio ossido, Magnesio cloruro, Magnesio gluconato, Magnesio citrato o altri sali organici del Magnesio o combinazioni dei precedenti. L?uso di sali organici di Magnesio in combinazione con la PEA ? noto allo stato dell?arte (Brevetto Italiano N. 102019000005370, dal titolo ?Composizione nutraceutica e farmaceutica per il trattamento dei disturbi algici?): l?interazione della PEA con i recettori CB1 e CB2 risulta di particolare importanza poich? esalta l?effetto delle molecole endogene che naturalmente l?organismo produce in risposta ad uno stimolo algico, al fine di proteggere il SNC da fenomeni di sovreccitazione o di ipersensibilizzazione, solo nei distretti anatomici dove lo stimolo doloroso ? stato generato. La PEA, in particolare, agisce aumentando l?effetto dei ligandi endogeni sui recettori CB1 e CB2; tali recettori determinano a livello centrale un blocco retrogrado della trasmissione neuronale e la produzione di citochine antiinfiammatorie a livello della microglia. In questo modo si riesce a sfruttare il potente effetto antidolorifico degli endocannabinoidi evitando i loro effetti psicotropi. I sali di magnesio agiscono sui recettori dei cannabinoidi aumentando l?attivit? delle sostanze endogene; il magnesio, infatti, aumenta l?affinit? dei cannabinoidi endogeni ad azione antidolorifica ed antiinfiammatoria sui recettori CB1 e CB2. Il magnesio, inoltre, bloccando la trasmissione dell?impulso del dolore, si comporta come un amplificatore dell?effetto antidolorifico.
Si noti che, tali ulteriori principi attivi possono essere veicolati nella fase lipidicasurfattante (a) insieme alla PEA o, alternativamente, nella fase idrofila in forma di granuli (b).
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione solida dell?invenzione ? formulata in unit? di somministrazione comprendenti 3 o 4 grammi della composizione in polvere.
La composizione solida comprende due fasi:
a) una fase lipidica-surfattante che include la PEA;
b) una fase idrofila in forma di granuli che contiene o ? costituita da polimeri del glucosio e/o polioli, su cui ? adsorbita la fase lipidica-surfattante.
Le due fasi anzidette (a e b) costituiscono la matrice lipidica auto-emulsionante. Preferibilmente, la matrice lipidica auto-emulsionante ? esclusivamente costituita dalla fase lipidica-surfattante che include la PEA (a) e della fase idrofile in forma di granuli (b) che contiene o ? costituita da polimeri del glucosio e/o polioli, su cui ? adsorbita la fase lipidica-surfattante.
Di seguito si descrivono separatamente le caratteristiche della fase lipidica-surfattante (a) e di quella idrofila in polvere (b). Il fatto che le due fasi siano descritte separatamente ? solo funzionale all?esposizione delle informazioni, ma non indicativa di una separata esistenza delle stesse nella composizione solida dell?invenzione.
Fase lipidica-surfattante (a).
La fase lipidica-surfattante comprende o ? costituita da
- Palmitoiletanolamide (PEA)
- almeno un trigliceride a media catena (MTC)
- almeno un mono e digliceride di acidi grassi
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo
- almeno un tensioattivo idrofilo.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la fase lipidica-surfattante (a) comprende mono e digliceridi di acidi grassi in concentrazione compresa tra 10% e 20%, preferibilmente compresa tra 10% e 18%, preferibilmente compresa tra 12% e 16% in peso, sul peso totale della composizione solida (p/p).
Si noti che per mono e digliceridi di acidi grassi si intende preferibilmente una miscela di mono e digliceridi di acidi grassi aventi un numero di atomi di carbonio compreso tra 12 e 20 (C12-C20). Idonea agli scopi dell?invenzione ? la miscela di mono e digliceridi di acidi grassi nota, a livello alimentare, con l?identificativo E 471.
Preferibilmente, la palmitoiletanolammide (PEA) ? in concentrazione compresa tra 15% e 25%, preferibilmente tra 15% e 20%, preferibilmente tra 15% e 18% (p/p).
Preferibilmente, la composizione solida comprende l?almeno un trigliceride a media catena in concentrazione compresa tra 1% e 10%, preferibilmente tra 1% e 8%, preferibilmente tra 2% e 8% (p/p).
Si noti che per trigliceride a media catena si intende il tri-estere del glicerolo con acidi grassi a media catena ovvero C6-12.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l?almeno un trigliceride a media catena comprende esterificazioni ottenute con gli acidi grassi appartenenti al gruppo costituito da: acido capronico (esanoico), acido enantico (eptanoico), acido caprilico (ottanoico), acido pelargonico (nonanoico), acido caprico (decanoico), acido undecanoico, acido laurico (dodecanoico).
Ancora preferibilmente, l?almeno un trigliceride a media catena ? una miscela di trigliceridi a media catena, detti trigliceridi a media catena comprendendo esterificazioni ottenute con gli acidi grassi appartenenti al gruppo costituito da: acido capronico (esanoico), acido enantico (eptanoico), acido caprilico (ottanoico), acido pelargonico (nonanoico), acido caprico (decanoico), acido undecanoico, acido laurico (dodecanoico) e miscele dei precedenti.
Ancora preferibilmente, l?almeno un trigliceride a media catena preferito ? la miscela di trigliceride caprico e caprilico.
Preferibilmente, l?almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo ? in concentrazione compresa tra 1% e 10%, preferibilmente tra 1% e 8%, preferibilmente compresa tra 1% e 5%, preferibilmente compresa tra 1% e 3% (p/p).
L?almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo pu? essere incluso nella composizione dell?invenzione sia in forma di estere del glicerolo, che in forma di acido carbossilico.
Ancora preferibilmente, l?estere del glicerolo comprendente l?acido grasso mono- o poli-insaturo ? un trigliceride, il trigliceride comprendendo preferibilmente acidi grassi mono o poli-insaturi scelti tra gli acidi grassi aventi un numero di atomi di carbonio compreso tra 16 e 22 (C16-C22). Preferibilmente, gli acidi grassi mono- o poli-insaturi esterificanti il glicerolo sono scelti nel gruppo costituito da: acido oleico (Omega-9), acido linoleico (Omega-6), acido eicosapentaenoico (Omega-3), acido docosaesanoico (Omega-3).
Si noti che, la forma triglicerica dell?acido grasso mono- o poli-insaturo costituisce una sorta di precursore dell?acido grasso ivi contenuto, che verr? liberato in vivo ad opera delle esterasi.
Alternativamente, l?acido grasso mono- o poli-insaturo in forma di acido carbossilico ? preferibilmente scelto tra gli acidi grassi aventi un numero di atomi di carbonio compreso tra 16 e 22 (C16-C22). Preferibilmente, quando l?acido grasso ? polinsaturo, il numero di insaturazioni ? compreso tra 2 e 6. Preferibilmente, gli acidi grassi carbossilici mono- o poli-insaturi sono scelti nel gruppo costituito da: acido oleico (Omega-9), acido linoleico (Omega-6), acido eicosapentaenoico (Omega-3), acido docosaesanoico (Omega-3).
La forma di realizzazione preferita dell?invenzione prevede che l?acido grasso monoo poli-insaturo sia in forma carbossilica. Ancora preferibilmente, l?acido grasso monoo poli-insaturo in forma carbossilica ? scelto tra l?acido oleico e l?acido linoleico coniugato.
Indipendentemente dalla forma in cui l?acido grasso mono- o poli-insaturo ? incluso nella composizione dell?invenzione, il rapporto ponderale tra il contenuto di acido grasso mono- o poli-insaturo e la PEA ? compreso tra 1:6 e 1:10. La Richiedente ritiene che tale rapporto sia funzionale a garantire che la PEA, veicolata nella composizione dell?invenzione, si emulsioni in vivo a contatto con i liquidi gastro-enterici.
Preferibilmente, l?almeno un tensioattivo idrofilo ? in concentrazione compresa tra 2% e 10%, preferibilmente tra 2% e 8%, preferibilmente tra 2% e 5% (p/p).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il tensioattivo idrofilo ? un tensioattivo idrofilo ad alto HLB (> 9) (HLB: Hydrophilic-Lipophilic Balance).
Detto almeno un tensioattivo idrofilo ? scelto preferibilmente tra esteri del sorbitan poliossietilenato con un acido grasso C12-C20, esteri del saccarosio con un acido grasso C12-C20 (sucrestere) o miscele dei due.
I tensioattivi idrofili preferiti negli scopi dell?invenzione sono gli esteri del sorbitan poliossietilenato C12-C20, dove gli acidi grassi C12-C20 possono essere scelti tra acidi grassi saturi o insaturi.
Ancora preferibilmente, gli esteri del sorbitan poliossietilenato con un acido grasso C12-C20 sono polisorbato 20 e polisorbato 80.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la fase lipidica-surfattante comprende o ? costituita da
- Palmitoiletanolamide (PEA) in concentrazione compresa tra 15% e 25% (p/p);
- almeno un trigliceride a media catena (MTC) in concentrazione compresa tra 1% e 10%;
- almeno un mono e digliceride di acidi grassi in concentrazione compresa tra 10% e 20% (p/p);
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo ? in concentrazione compresa tra 1% e 10% (p/p);
- almeno un tensioattivo idrofilo ? in concentrazione compresa tra 2% e 10% (p/p).
Fase idrofila in forma di granuli (b).
Come accennato in precedenza, la composizione solida dell?invenzione, oltre alla fase lipidica-surfattante (a), comprende una fase idrofila in granuli (b) su cui la fase lipidica-surfattante (a) ? fatta adsorbire.
La fase idrofila in granuli (b) comprende o ? costituita da polimeri del glucosio e/o polioli.
Preferibilmente, la composizione solida dell?invenzione comprende la fase idrofila (b) in concentrazione compresa tra 20% e 70%, preferibilmente tra 30% e 70%, preferibilmente tra 35% e 60%, preferibilmente tra 40% e 60% (p/p).
Preferibilmente, i polimeri del glucosio e/o polioli sono scelti nel gruppo costituito da: maltodestrine, sorbitolo, mannitolo, isomalto. Ancora preferibilmente, la fase idrofila in granuli (b) ? costituita da maltodestrine.
Si noti che, secondo una forma di realizzazione preferita, la fase lipidica-surfattante (a) e la fase idrofila in forma di granuli (b) sono combinate in rapporto ponderale compreso tra 0,4:1 e 1:1, preferibilmente tra 0,5:1 e 0,7:1.
Processo per la produzione della composizione solida dell?invenzione.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione della composizione solida, comprendente le fasi di:
i) predisporre una miscela lipidica-surfattante comprendente
- almeno un trigliceride a media catena (MTC)
- almeno un mono e digliceride di acidi grassi
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo
- almeno un tensioattivo idrofilo
ii) sciogliere la miscela lipidica-surfattante ad una temperatura compresa tra 70?C e 100?C, fino ad ottenere una miscela lipidica-surfattante calda, liquida e trasparente;
iii) aggiungere la PEA alla miscela lipidica-surfattante calda, sotto agitazione, fino a completa dissoluzione, per ottenere la fase lipidica-surfattante (a) calda;
iv) predisporre la fase idrofila in forma di granuli (b) ed aggiungere la fase lipidicasurfattante (a) calda, sotto agitazione, mantenendo la temperatura compresa tra 70?C e 100?C, cos? da ottenere un precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere;
v) mantenere il precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere, sotto agitazione e raffreddarlo fino a temperatura ambiente (25?C-30?C), per ottenere la composizione solida, in forma di polvere;
vi) setacciare la composizione solida, in forma di polvere, fino ad ottenere una granulometria compresa tra 565 nm e 1.233 nm.
Preferibilmente, la fase di dissoluzione della miscela lipidica-surfattante (ii) ? condotta ad una temperatura compresa tra 80?C e 90?C.
Secondo una forma di realizzazione preferita, previa fase di setacciatura (vi) la composizione solida, in forma di polvere, viene unita ad idonei eccipienti che migliorino la scorrevolezza ed uniformino la granulometria.
Tra gli eccipienti preferiti a questo scopo si annovera la silice amorfa.
A seguito della fase di setacciatura (vi) la composizione solida pu? essere addizionata di ulteriori eccipienti e/o diluenti funzionali a migliorare le caratteristiche chimicofisiche e/o le caratteristiche organolettiche del prodotto.
Si noti che le specifiche dei componenti costituenti la miscela-lipidica surfattante, la fase lipidica-surfattante (a), la fase idrofila in forma di granuli (b) sono le medesime descritte nei precedenti capitoli della presente domanda di brevetto.
ESEMPI
A scopo illustrativo e non limitativo, si riportano di seguito esempi realizzativi della composizione solida, in forma di polvere, oggetto della presente invenzione.
I. Esempio 1
II. Esempio 2
III. Processo di Preparazione degli Esempi 1 e 2
Fase A: pesare la PEA. In becher di vetro, pesare in successione i mono e digliceridi degli acidi grassi, il triglicerice di acidi grassi a media catena, il tensioattivo idrofilo e l?acido grasso coniugato. Porre la miscela a scaldare su piastra riscaldante termostatata a 85?C. verificare la completa liquefazione della miscela (liquido giallo totalmente trasparente). Disperdere la PEA nella miscela fusa a 85?C e mantenere la temperatura fino a completa dissoluzione (favorirla con agitazione, se necessario). Si deve ottenere una fase completamente limpida senza aggregati indisciolti.
Fase B: miscelare insieme le maltodestrine con il MgO fino ad ottenere una polvere omogenea e uniforme (setacciare).
Procedere a umettare la Fase B con la fase A a 85?C, sotto energica agitazione meccanica (ideale impastatore a coclea orizzontale o verticale) fino ad ottenere una polvere umida (pasta). Continuare la miscelazione fino a temperatura della polvere t < 30?C.
Unire la Fase C (silice) alla Fase A+B a temperatura ambiente sotto agitazione manuale o meccanica fino ad ottenere una polvere asciutta, omogenea e scorrevole (granulo). Procedere a setacciare.
Unire alla Fase A+B+C la Fase D e miscelare fino ad ottenere una polvere fine e uniforme, non umida. Setacciare.
IV. Studio comparativo della bioaccessibilit? e biodisponibilit? di tre formulazioni a base di Palmitoiletanolamide (PEA)
Per verificare l?effettivo aumento di bioaccessibilit? orale della PEA nella composizione dell?invenzione, rispetto ad una forma di PEA in polvere non micronizzata e sotto forma di polvere micronizzata, ? stato realizzato un test in vitro di simulazione digestiva con i liquidi gastro-enterici simulati (SGF e SIF) per calcolare la frazione bioaccessibile delle tre diverse forme di PEA e successivamente la frazione bioaccessibile delle tre polveri ? stata applicata a un modello cellulare CACO-2 caricato su transwell per misurare la frazione della stessa in grado di superare l?epitelio enterico con meccanismo trans-cellulare o para-cellulare (A-BS) della molecola.
IV.1 OBIETTIVO
Il presente studio ha lo scopo di confrontare la bioaccessibilit? e l'assorbimento intestinale della PEA rilasciata da tre formulazioni: (i) PEAMag? 1200; (ii) PEA granulato autoemulsionante in accordo con l?invenzione; e (iii) la formulazione di riferimento normast? MPS (EPITECH SpA).
IV.2 MATERIALI E METODI
IV.2.1 Descrizione del campione
La valutazione della bioaccessibilit? e biodisponibilit? ? stata effettuata su tre formulazioni a base di PEA, i cui dettagli sono riportati in Tabella 1.
Tabella 1. Dettagli delle formulazioni analizzate.
IV.2.2 Determinazione del contenuto di PEA nelle tre formulazioni
Il contenuto di PEA delle tre formulazioni ? stato determinato mediante analisi HPLC (High Performance Liquid Chromatography), i cui valori di LOD e LOQ sono 4.5 mg/L e 15 mg/L rispettivamente. Le quantit? misurate sono state confrontate con quelle dichiarate e il recupero della PEA ? stato calcolato come il rapporto tra le quantit? misurate e quelle dichiarate.
IV.2.3 Determinazione della distribuzione dimensionale delle particelle delle tre formulazioni
La distribuzione dimensionale delle particelle dopo risospensione in fluidi digestivi ? stata valutata mediante Dynamic Light Scattering (DLS) per tutte e tre le formulazioni. Le curve di distribuzione dimensionale sono state ottenute come media di 5 replicati strumentali in funzione della sola intensit? di segnale. La conversione di quest?ultima in numero o volume delle particelle non ? stata considerata per evitare la propagazione di errori che il calcolo potrebbe produrre, in quanto tale calcolo richiede l?utilizzo di parametri aggiuntivi (es. l?indice di rifrazione delle particelle) non disponibili.
IV.2.4 Processo digestivo
Una quantit? delle tre formulazioni corrispondenti a 600 mg di PEA ? stata sottoposta a processo di digestione in vitro. Quest?ultimo ? disegnato allo scopo di simulare il processo digestivo umano (suddiviso nei compartimenti orale, gastrico e intestinale) ed ? basato sull?utilizzo di fluidi simulanti le secrezioni fisiologiche tipiche del processo digestivo (saliva, suchi gastrici, succhi pancreatici e bile). Al termine del processo digestivo, la concentrazione di PEA ? stata misurata nei digeriti completi e confrontata con il titolo dichiarato per stimare il recupero complessivo del processo. Dopo una fase di centrifugazione (2750 g per 5 minuti)(1), la PEA ? stata quantificata nel pellet, equivalente alla frazione escreta, e nel surnatante, corrispondente alla frazione bioaccessibile. La concentrazione di PEA nei campioni ? stata misurata mediante HPLC.
IV.2.5 Modello in vitro dell?epitelio intestinale
L?assorbimento intestinale della PEA presente nelle tre formulazioni ? stato determinato utilizzando un modello di epitelio intestinale umano in vitro, basato su cellule umane di adenocarcinoma intestinale Caco-2 (ATCC, HTB-37TM) organizzate come un monostrato funzionale su inserti Transwell?. Gli inserti Transwell? sono caratterizzati da due compartimenti separati da una membrana microporosa (Figura 1): apicale (o luminale) e basolaterale (o serosale). I monostrati di Caco-2 cresciuti sulle membrane microporose sono costituiti da cellule polarizzate con caratteristiche morfofunzionali tipiche degli enterociti, come la presenza di microvilli, le giunzioni occludenti (tight junctions) e la glicoproteia-p (P-gp) (Figura 2).
IV.2.6 Valutazione dell?impatto delle formulazioni digerita sulla vitalit? dell?epitelio intestinale
L?impatto delle formulazioni digerite sulla vitalit? dell?epitelio intestinale ? stato valutato mediante curva dose-risposta. A seguito del processo digestivo, il surnatante (frazione bioaccessibile), derivante dalla digestione delle formulazioni, ? stato diluito in fluidi digestivi. Le diverse concentrazioni ottenute (da 0 al 100% di surnatante) sono state aggiunte al compartimento apicale dell?epitelio intestinale in vitro, mentre nel compartimento basolaterale ? stato aggiunto Hank?s Balanced Salt Solution Buffer (HBSS) addizionato con l?1% di BSA (Bovine Serum Albumin). Come controllo negativo, sono stati utilizzati i fluidi digestivi in assenza dell?attivo. Dopo 3 ore di incubazione, la vitalit? degli epiteli intestinali ? stata valutata mediante saggio MTS. Il saggio MTS ? basato sulla riduzione del composto MTS tetrazolio da parte delle cellule vitali per generare il prodotto colorato formazano, quantificabile misurandone l?assorbanza a 490 nm. In parallelo, l?impatto delle frazioni bioaccessibili delle formulazioni analizzate sull?integrit? di barriera dell?epitelio intestinale ? stato valutato misurando la resistenza elettrica transepiteliale (TEER).
IV.2.7 Valutazione dell?assorbimento intestinale di PEA
Al termine del processo digestivo, la massima concentrazione non tossica della frazione bioaccessibile (surnatante) ? stata aggiunta al compartimento apicale dell?epitelio intestinale in vitro. Fluidi digestivi privi dell?attivo sono stati utilizzati come controllo, mentre HBSS addizionato con l?1% di BSA, ? stato aggiunto al compartimento basolaterale. Dopo 3 ore di esposizione, le frazioni apicali e basolaterali sono state recuperate e il loro contenuto in PEA determinato mediante analisi HPLC.
IV.2.8 Vitalit? e integrit? della barriera del modello dell?epitelio intestinale
Al termine dell?assorbimento, sono state valutate la vitalit? cellulare e l?integrit? di barriera del modello di epitelio intestinale. La vitalit? cellulare ? stata valutata utilizzando il saggio MTS, mentre l?integrit? di barriera ? stata valutata misurando la resistenza elettrica transepiteliale (TEER) del monostrato cellulare e valutando la sua permeabilit? al Lucifer Yellow, un tracciante polare incapace di permeare attraverso giunzioni strette intatte. Il coefficiente di permeabilit? apparente (Papp, cm/min) ? stato calcolato con la seguente formula:
dove ?C/?t ? il flusso della molecola trasportata attraverso il monostrato durante il tempo di incubazione (mM/min), V ? il volume del compartimento basolaterale (cm<3>), A ? l?area della membrana (cm<2>), C0 ? la concentrazione iniziale della molecola Lucifer Yellow nel compartimento apicale.
IV.2.9 Analisi statistica
Tutti i dati sono presentati come media ? deviazione standard (DS) di tre esperimenti indipendenti. Per determinare se fossero presenti differenze statisticamente significative tra le diverse condizioni ? stata eseguita un'analisi T-test. Il T-test ? un metodo statistico utilizzato per testare le differenze tra le medie di una serie. Le differenze tra i gruppi sono state considerate significative a p < 0,05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con il software OriginLab.
IV.3 RISULTATI
IV.3.1 Determinazione del titolo di PEA nelle tre formulazioni
Il contenuto di PEA nelle tre formulazioni ? stato misurato mediante HPLC e confrontato con il titolo di PEA dichiarato dal Committente. Come riportato in Tabella 2, il titolo misurato ? compatibile con quello dichiarato per tutte e tre le formulazioni, con un recupero del 98,3%, 101,4% e 92,8% circa per PEAMag? 1200, normast? MPS microgranuli e LiBADS PEA rispettivamente.
Tabella 2. Comparazione tra il titolo misurato ed il titolo dichiarato delle tre formulazioni a base di PEA.
IV.3.2 Determinazione della distribuzione dimensionale delle particelle delle tre formulazioni
La determinazione della distribuzione dimensionale delle particelle delle tre formulazioni ? stata effettuata mediante analisi DLS. In Figura 3 e Tabella 3 si pu? notare come normast? MPS microgranuli abbia un raggio idrodinamico significativamente maggiore rispetto alle altre due formulazioni, mentre PEA invenzione e PEAMag? 1200 sono caratterizzati da particelle con dimensioni idrodinamiche simili. I bassi indici di polidispersione (PDI) per PEA invenzione e normast? MPS microgranuli suggeriscono che i dati ottenuti sono consistenti mentre, per PEAMag?, le misure potrebbero differire per difetto dal diametro idrodinamico reale. Infatti, nel correlogramma di per quest?ultima formulazione, si nota la presenza di particelle/aggregati di grandi dimensioni.
Tabella 3. Picchi di intensit? e indice di polidispersione per le tre formulazioni misurati mediante DLS. I risultati sono riportati come media ? deviazione standard.
IV.3.3 Rilascio di PEA dalle tre formulazioni ? frazione bioaccessibile
La bioaccessibilit? indica la frazione di attivo rilasciata dalla matrice durante il processo digestivo e disponibile per l?assorbimento. Al fine di quantificare la frazione bioaccessibile di PEA, ovvero la frazione rilasciata nel surnatante dalle tre formulazioni durante il processo digestivo, una quantit? delle tre formulazioni, corrispondente a 600 mg di PEA, ? stata sottoposta al processo digestivo in vitro, al termine del quale sono stati determinati il recupero di PEA e la quantit? della stessa nella frazione bioaccessibile (surnatante) ed escreta (pellet). Al termine della digestione si osserva un recupero di PEA del 98,8 %, 101 % e 77,9 % per PEAMag?, normast? MPS microgranuli e PEA invenzione rispettivamente. Come indicato da Figura 4A e dalla Tabella 4, il rilascio da PEA da PEAMag? e normast? MPS microgranuli durante il processo digestivo (bioaccessibilit?) ? limitato (1,1 % e 0,9 % rispettivamente), e la maggior parte dell?attivo ? localizzata a livello della frazione escreta (pellet) (98,7 % e 98,3 % rispettivamente) (Figura 4B e Tabella 5). Al contrario, il 60,3 % della PEA contenuta nella formulazione dell?invenzione ? rilasciata nel surnatante al termine del processo digestivo, indicando una bioaccessibilit? significativamente superiore rispetto alle altre due formulazioni (Figura 4A e Tabella 4).
Tabella 4. Frazione bioaccessibile di PEA delle tre formulazioni, espressa come mg e percentuale (%) rispetto alla quantit? di PEA totale misurata al termine del processo digestivo. I risultati sono espressi come media ? deviazione standard.
Tabella 5. Frazione escreta di PEA delle tre formulazioni, espressa come mg e percentuale (%) rispetto alla quantit? di PEA totale misurata al termine del processo digestivo. I risultati sono espressi come media ? deviazione standard.
IV.3.4 Impatto delle formulazioni digerite sulla vitalit? dell?epitelio intestinale
Prima della valutazione della biodisponibilit? della PEA, ? stato valutato l?impatto della frazione bioaccessibile delle tre formulazioni sulla vitalit? della mucosa intestinale. I monostrati di Caco-2 sono stati esposti per 3 ore a concentrazioni crescenti della frazione bioaccessibile (da 0 al 100%) delle tre formulazioni, ottenendo i grafici di dose-risposta riportati in Figura 5A, B e C. Dalla dose risposta emerge che, dopo 3 ore di incubazione, le frazioni bioaccessibili tal quali delle tre formulazioni riducono significativamente la vitalit? dell?epitelio intestinale. Di conseguenza, per la valutazione dell?assorbimento di PEA a livello intestinale, il monostrato Caco-2 ? stato esposto alla massima concentrazione non tossica delle tre formulazioni (1,3%), determinata combinando i dati ottenuti dalle curve dose-risposta e dall?analisi della resistenza elettrica transepiteliale (TEER) (Figura 5 e 6).
IV.3.5 Assorbimento intestinale di PEA
Gli epiteli intestinali in vitro sono stati esposti per 3 ore alla massima concentrazione non tossica della frazione bioaccessibile delle tre formulazioni. Al termine dell?esposizione, sono state determinate la quantit? di PEA sia nel compartimento apicale (luminale) che basolaterale (serosale). Dagli esperimenti di assorbimento si evince che dopo 3 ore di esposizione, nella frazione basolaterale (biodisponibile) le concentrazioni di PEA sono inferiori al LOQ (Limit of Quantification), pari a 15 mg/L, e LOD (Limit of Detection, 4.5 mg/L) per tutte e tre le formulazioni. Considerati i valori di bioaccessibilit? della PEA veicolata nella tecnologia dell?invenzione e la diluizione a cui ? stata sottoposta la frazione bioaccessibile prima dell?assorbimento, si osserva una riduzione della quantit? di PEA presente nel compartimento apicale al termine delle 3 h di incubazione (20,3 ?g misurati rispetto a un valore atteso di 99 ?g). Tale riduzione potrebbe corrispondere alla frazione di PEA assorbita, ma non rilasciata nel compartimento basolaterale dopo 3 h. I bassi valori di bioaccessibilit? relativi a PEAMag? e normast? MPS microgranuli non permettono di valutare la riduzione della PEA all?apicale come possibile indicazione di assorbimento.
IV.3.6 Impatto delle formulazioni digerite sulla vitalit? e sull?integrit? della mucosa intestinale
In parallelo all?assorbimento, ? stato valutato l?impatto delle formulazioni digerite sulla vitalit? e integrit? di barriera sul modello in vitro di epitelio intestinale. Come si evince dalla Figura 7, non sono state osservate alterazioni significative della vitalit? (Figura 7A) e della permeabilit? apparente (Figura 7B e 7C) dell?epitelio intestinale in seguito a trattamento con la massima concentrazione non tossica della frazione bioaccessibile delle tre formulazioni. Sebbene la formulazione, come i fluidi intestinali, aumenti la permeabilit? al termine del trattamento, tale variazione non ? permanente, in quanto la resistenza elettrica trans-epiteliale viene recuperata dopo 24 ore (Figura 7C).
IV.4 CONCLUSIONI
Alla luce dei risultati ottenuti, tra le formulazioni a base di PEA fornite dal Committente, PEA invenzione ? caratterizzato da una bioaccessibilit? di PEA pi? alta rispetto a PEAMag? e normast? MPS microgranuli. La riduzione di PEA a livello apicale negli epiteli trattati con LiBADS PEA potrebbe suggerire che il principio attivo viene assorbito / internalizzato dalle cellule.

Claims (15)

RIVENDICAZIONI:
1. Composizione solida, in forma di polvere, comprendente palmitoiletanolammide (PEA) quale principio attivo,
la composizione solida essendo caratterizzata dal fatto di comprendere
a) una fase lipidica-surfattante che include la PEA e che contiene
- almeno un trigliceride a media catena (MTC)
- almeno un mono e digliceride di acidi grassi
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo
- almeno un tensioattivo idrofilo
b) una fase idrofila in forma di granuli che contiene polimeri del glucosio e/o polioli, su cui ? adsorbita la fase lipidica-surfattante.
2. Composizione solida secondo la rivendicazione 1, in cui l?almeno un mono e digliceride di acidi grassi ? in concentrazione compresa tra 1% e 10% in peso sul peso totale della composizione (p/p).
3. Composizione solida secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l?almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo ? in forma di acido carbossilico.
4. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la palmitoiletanolammide ? in concentrazione compresa tra 15% e 25% (p/p).
5. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui l?almeno un trigliceride a media catena ? in concentrazione compresa tra 1% e 10% (p/p).
6. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui l?almeno un tensioattivo idrofilo ? in concentrazione compresa tra 2% e 10% (p/p).
7. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la fase idrofila (b) ? in concentrazione compresa tra 20% e 70% (p/p).
8. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui i polimeri del glucosio e/o polioli sono scelti nel gruppo costituito da: maltodestrine, sorbitolo, mannitolo, isomalto.
9. Composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, per uso umano o animale come medicamento o supplemento nutrizionale o alimento a fini medici speciali (AFMS).
10. Composizione solida per uso secondo la rivendicazione 9, da assumere per via orale tal quale o previa dispersione in acqua.
11. Composizione solida per uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in forma di granulati o capsule rigide di gelatina animale o vegetale.
12. Composizione solida per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 11, in cui la PEA ? caratterizzata da una bioaccessibilit? compresa tra 50% e 70% in peso sul peso di PEA in una unit? di dosaggio.
13. Composizione solida per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 12 nel trattamento di stati infiammatori o algesici.
14. Composizione solida per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 13 nel trattamento di stati infiammatori in corso di nevriti; dolore neuropatico in corso o post-erpetico; sindromi dolorose muscolari e/o viscerali; affezioni infiammatorie muscolo-tendinee; sindromi dolorose da contrattura muscolare; sindromi infiammatorie pelviche; vulvodinia; condizioni infiammatorie e dolorose a carico dell?apparato riproduttivo femminile; dolore dentale o post-intervento di chirurgia odontoiatrica; dolore in corso di osteoartrite; dolore spinale post-chirurgico; dolore idiopatico o oncologico.
15. Processo per la preparazione della composizione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 14, comprendente le fasi di:
i) predisposizione di una miscela lipidica-surfattante comprendente
- almeno un trigliceride a media catena (MTC)
- almeno un mono- e digliceride di acidi grassi
- almeno un acido grasso mono- o poli-insaturo
- almeno un tensioattivo idrofilo
ii) dissoluzione della miscela lipidica-surfattante ad una temperatura compresa tra 70?C e 100?C, fino all?ottenimento di una miscela lipidica-surfattante calda, liquida e trasparente;
iii) aggiunta della PEA alla miscela lipidica-surfattante calda, sotto agitazione, fino a completa dissoluzione, per l?ottenimento della fase lipidica-surfattante (a) calda;
iv) predisposizione della fase idrofila in forma di granuli (b) ed aggiunta della fase lipidica-surfattante (a) calda, sotto agitazione, mantenendo la temperatura compresa tra 70?C e 100?C, per l?ottenimento di un precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere;
v) mantenimento del precursore caldo della composizione solida, in forma di polvere, sotto agitazione e raffreddamento fino a temperatura ambiente, per l?ottenimento della matrice lipidica auto-emulsionante, in forma di polvere;
vi) setacciatura della matrice lipidica auto-emulsionante in forma di polvere, per l?ottenimento della composizione solida, in forma di polvere, aggiunta opzionale previa e/o post setacciatura (vi) di idonei eccipienti e/o diluenti.
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