ES2910933T3 - Composición de N-palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende una mezcla de palmitoiletanolamida (PEA) y rutina en forma comicronizada.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de N-palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada
Campo de la técnica de la invención
La presente invención se refiere a una composición basada en N-palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada.
Antecedentes de la técnica
Las enfermedades de remodelación vascular son causantes de varios acontecimientos vasculares adversos significativos, tales como restenosis, hipertensión, arterioesclerosis y ateroesclerosis; estos consisten en el crecimiento y la migración de células de músculo liso vascular (VSMC), la proliferación de células endoteliales y la activación de macrófagos, que son atraídos rápidamente al sitio de flujo perturbado [Jongstra-Bilen et al J Exp Med. (2006); 203(9):2073-83].
Por estas razones, el campo médico actualmente dedica una atención creciente a los problemas del complejo sistema periférico neuro-inmuno-vascular, especialmente, aunque no exclusivamente, a nivel de vasos arteriales. Estos problemas pueden referirse a:
a) principalmente alteraciones neuroinmunitarias a nivel de vaso arterial, de inicio agudo o subagudo, que provocan déficits sensitivos y motores dolorosos y que a su vez pueden inducir lesiones secundarias de fibras nerviosas autónomas periféricas. Estas alteraciones, más frecuentemente asociadas con trastornos tales como la artritis reumatoide, las infecciones virales o la diabetes tipo II, se conocen como neuropatías vasculíticas [Gwathmey KG. et al - The Lancet (2014); 13:67-82];
b) principalmente alteraciones neuroinmunitarias a nivel del compartimento endoneural miniaturizado con la consiguiente lesión funcional de las fibras autonómicas dirigidas a la pared de los vasos, particularmente los vasos arteriales. Estas son alteraciones muy frecuentes, asociadas generalmente con el envejecimiento y la diabetes tipo II, clasificadas como polineuropatías axónicas lentamente progresivas [Hanewinckel - Handb Clin Neurol (2016); 138:263-82].
A nivel endovasal y en particular en las capas más externas de la pared vascular, particularmente en la túnica adventicia y en la túnica media, se activa una respuesta neuroinmunitaria, excitada por lesiones funcionales de las fibras nerviosas simpáticas, eferentes y aferentes, que inervan dichas túnicas [Guo-Ping Shi et al - Curr Vasc Pharmacol (2013); 11(3):314-26] [Rodella LF. et al - Acta Histochem. (2016); 118(3):256-262]. Esta respuesta neuroinmunitaria aguda y crónica es un importante factor de riesgo en los procesos de remodelación vascular. Esta respuesta también está asociada con un fenómeno intenso de estrés oxidativo, que se encuentra sobre todo en la región íntima, que en conjunto contribuye a representar un acontecimiento clave en el desarrollo de hiperplasia neointimal después de una lesión/daño vascular [Donners et al Ann Med (2003) 35(7);523-31].
Lo anterior es un fenómeno parafisiológico o francamente patológico que se produce con mucha frecuencia en situaciones de envejecimiento y en patologías dismetabólicas tales como la diabetes [Aldarado-Ibáñez A. et al- J Diabetes Res (2019); vol. 2019] [Shams A. et al - J Nutr Health Aging (2018); 22 (9):1028-1033].
El mismo tipo de daño vascular se produce después de la ligadura experimental completa de la arteria carótida izquierda durante dos semanas en el animal de experimentación y esto permite usar este modelo para evaluar productos activos sobre alteraciones neuroinmunitarias complejas y sobre el estrés oxidativo en la localización vascular [Kumar et al Arterioscler thromb Biol. (1997); 17(10):2238-44].
Las consecuencias de estos fenómenos, supuestamente menores, son varias y pueden evolucionar progresivamente a enfermedades que también pueden ser graves: se hace referencia en particular a cambios en la regulación del tono vascular y, por tanto, de la tensión arterial, adhesión plaquetaria, proliferación de células de musculo liso, hemostasia. La permanencia de estos fenómenos en las túnicas más externas también determina, debido al efecto de las enzimas proteolíticas liberadas in situ, la formación de áreas lesionadas de la superficie endotelial que forma la túnica íntima con la consecuencia de permitir y facilitar el depósito de lípidos en determinadas áreas de la pared interna del vaso (formación de estrías grasas) que luego también puede evolucionar a ruptura de placa con posible formación de trombos [Kovanen PT. Inmunol Rev. 2007; 217:105-122)] [Spinas F. et al_ Int Immunopathol Pharmacol (2014); 27(4):517-21].
Al mismo tiempo, se establece un fenómeno que debe mantenerse bajo seguimiento médico constante, particularmente en pacientes ancianos y diabéticos: es en particular la disminución progresiva del componente elástico de los vasos debido tanto a la activación de elastasas como de colagenasas [Singh et al 2016; Costa et al 2016], y un marcado aumento en el estrés oxidativo existente. Esto da como resultado un daño y disfunción endotelial a la pared vascular que evolucione probablemente a una dilatación aneurismática progresiva [Denby KJ et al - Hearth 2017; 103(22):1760-1769].
Como es sabido, en el sistema nervioso periférico las fibras nerviosas autónomas que inervan las túnicas vasculares están anatómicamente distribuidas en el compartimento endoneural miniaturizado junto con las fibras motoras y sensitivas; en este compartimento se ha aclarado desde hace tiempo el papel fundamental del componente neuroinmunitario, que entorpece eventualmente el indispensable diálogo entre la fibra nerviosa y la microcirculación endoneural. Esto conlleva un aumento de la presión en el compartimento miniaturizado y la consiguiente lesión anóxica de las fibras nerviosas por el colapso de la microcirculación endoneural. [Lundborg G. et al - J. Neurol Neurosur Psychy 1983; 46:1119-1124]. El resultado es una alteración considerable del potencial de acción de todas las fibras nerviosas distribuidas en el compartimento miniaturizado y, por tanto, también una perturbación funcional de las fibras autónomas.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es una composición que contiene una mezcla de palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada.
Un objeto adicional de la invención es una composición que contiene una mezcla de palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada, que contiene además una molécula de triterpeno dotada de alta actividad antioxidante. Todavía otro objeto de la invención es una composición que contiene una mezcla de palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada, que contiene además compuestos fitoquímicos caracterizados por un índice de CARO (capacidad de absorción de radicales de oxígeno) mayor de 35.000-40.000 pmol de TE/g.
La mezcla de palmitoiletanolamida y rutina en forma comicronizada se denominará indistintamente “microcompuesto de PEA-rutina".
Estos y objetos adicionales, tal como se explica en las reivindicaciones adjuntas, se describirán en la descripción que sigue. Debe considerarse que el texto de las reivindicaciones está incluido en la descripción con el fin de evaluar la suficiencia de la descripción.
Las características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas, dadas por medio de un ejemplo no limitativo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1a representa el gráfico de distribución de tamaño de partícula de un microcompuesto de PEA-rutina en una razón 10:1;
La figura 1b representa el gráfico de distribución de tamaño de partícula de un microcompuesto de PEA-rutina en una razón 1:1.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere en un primer aspecto a una composición que comprende una mezcla de palmitoiletanolamida (PEA) y rutina en forma comicronizada.
La rutina, también conocida habitualmente como rutósido u oxerutina, es un glicósido flavonoico hallado en plantas tales como las del género Citrus, en trigo sarraceno, en vino tinto, en menta piperita, en eucalipto, en hojas y pétalos del género Rheum, Sophora y otras fuentes vegetales. El glicósido consiste en el flavonol quercetina (aglicona) unido al disacárido rutinosa y tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000004_0001
El término general “compuestos en forma comicronizada” se refiere a compuestos obtenidos por medio de un procedimiento de micronización conjunta (es decir, micronización simultánea de la mezcla de dichos compuestos) y que tienen una distribución de tamaño de partícula, definida como porcentaje en volumen y medida mediante el método de dispersión de luz láser, representada mediante una curva de distribución que tiene la moda por debajo de 10 micrómetros pero por encima de 0,5 micrómetros.
En una realización, la mezcla de PEA rutina en forma comicronizada tiene una distribución de tamaño de partícula tal como se definió anteriormente, medida mediante un instrumento Malvern Mastersizer 3000 con el algoritmo de cálculo de Fraunhofer, en la que al menos el 90% en volumen de partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 10 micrómetros.
En una realización preferida, la mezcla de PEA rutina en forma comicronizada tiene una distribución de tamaño de partícula tal como se definió anteriormente, medida con un instrumento Malvern Mastersizer 3000 con el algoritmo de cálculo de Fraunhofer, que tiene una moda de entre 2 y 4 micrómetros y que tiene al menos el 94% en volumen de partículas menor de 10 micrómetros y preferiblemente al menos el 50% en volumen de partículas menor de 4 micrómetros. Dos ejemplos de esta distribución de tamaño de partícula (razón PEA-rutina 10:1 y 1:1 respectivamente) se informan en la figura 1a y 1b.
La micronización puede llevarse a cabo en un sistema de chorro de fluido (por ejemplo, el sistema modelo Jetmill®) que funciona con tecnología espiral con un chorro de nitrógeno o aire comprimido que puede aprovechar la energía cinética, en lugar de la energía mecánica, para triturar las partículas. Estos aparatos son convencionales y, por tanto, no se describirán adicionalmente.
La mezcla de PEA y rutina en forma comicronizada comprende PEA y rutina en una razón en peso PEA/rutina de entre 10:1 y 1:1.
Según un aspecto diferente de la invención, la composición de la invención comprende además una molécula de triterpeno dotada de alta actividad antioxidante.
La molécula antioxidante se selecciona preferiblemente de ácido glicirretínico, ácido maslínico y ácido ursólico. El ácido glicirretínico es un ácido de triterpeno pentacíclico orgánico, derivado de beta-amirinas, obtenido mediante la hidrólisis de ácido glicirrícico, que se extrae del regaliz y tiene la siguiente fórmula estructural: El ácido maslínico es un antioxidante natural extraído del olivo y tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000005_0001
El ácido ursólico es un antioxidante natural hallado en piel de manzana, arándanos, romero, tomillo y muchas otras frutas y hortalizas y tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000005_0002
Según otro aspecto diferente de la invención, la composición de la invención comprende, además del microcompuesto de PEA-rutina, compuestos fitoquímicos caracterizados por un índice de CARO (capacidad de absorción de radicales de oxígeno) mayor de 35.000-40.000 pmol de TE/g.
El ensayo de CARO se basa en la medición de la disminución a lo largo del tiempo de la fluorescencia de una molécula diana fluorescente (por ejemplo, fluoresceína) bajo un flujo constante y controlado de peróxido radical generado mediante descomposición térmica de un compuesto azoico. La velocidad de descomposición espontánea de fluoresceína se ralentiza/inhibe por la presencia de antioxidantes que rompen las cadenas. Se sigue la reacción durante 30 minutos y se proporciona la cuantificación de la capacidad antioxidante por la diferencia entre el área por debajo de la curva, que representa la oxidación de la fluoresceína, en ausencia y presencia de antioxidante (Magalhaes et al., 2008; Lopez-Alarcon & Denicola, 2013) y se expresa generalmente en equivalente de Trolox (ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico), es decir, la concentración de una disolución de Trolox con una capacidad antioxidante equivalente a la hallada para la disolución sometida a prueba (Magalhaes et al., 2008).
Los compuestos fitoquímicos se seleccionan preferiblemente de hidroxitirosol y el conjugado natural de oleoeuropeína del mismo.
El hidroxitirosol (1-(2-hidroxi)etil-3,4-dihidroxibenceno) se clasifica como un compuesto fitoquímico que expresa propiedades antioxidantes muy potentes. El índice de CARO (capacidad de absorción de radicales de oxígeno, es decir, la capacidad de absorción del oxígeno radical) para el hidroxitirosol es igual a 40.000 ^mol de TE/g, aproximadamente diez veces mayor que el té verde y al menos dos veces mayor que la CoQ10 y tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000005_0003
En la naturaleza, el hidroxitirosol se encuentra libre en altas concentraciones en el agua de vegetación de los olivos y en menores concentraciones también en las hojas de los olivos o conjugados tales como por ejemplo en la molécula de oleoeuropeína.
La oleoeuropeína es el principal polifenol hallado en las hojas y frutos del olivo; se encuentra en el aceite de oliva tanto en forma unida a una molécula de glucosa (glicósido), como en forma no glicada y tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000006_0001
El porcentaje en peso de las moléculas antioxidantes mencionadas anteriormente o de los compuestos fitoquímicos tal como se definieron anteriormente en la composición de la invención es de entre el 1% y el 10%. La composición de la presente invención puede usarse para el tratamiento de enfermedades de las arterias y arteriolas, en particular las enfermedades comprendidas generalmente en los códigos 170 a 177 de la CIE-10 (Clasificación Internacional y Estadística de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud).
Específicamente, la composición de la invención puede usarse en el tratamiento de enfermedades de las arterias y arteriolas asociadas con el envejecimiento y enfermedades dismetabólicas primarias tales como diabetes tipo II. Más particularmente, estas enfermedades se seleccionan preferiblemente de:
• ateroesclerosis/arterioesclerosis;
• aneurismas aórticos de diferente localización;
• neuropatías vasculíticas;
• polineuropatías axónicas lentamente progresivas que afectan al sistema nervioso autónomo;
• hiperplasia neointimal de diferente etiología;
• complicaciones vasculares asociadas con el síndrome hipocinético de los ancianos;
• complicaciones vasculares asociadas con el síndrome metabólico diabético.
Por tanto, un objeto adicional de la invención es una composición que comprende una mezcla de PEA y rutina en forma comicronizada para su uso en el tratamiento de enfermedades de arterias y arteriolas tal como se definió anteriormente en seres humanos y animales.
La composición de la invención puede incluirse en formulaciones farmacéuticas o veterinarias y pueden formularse en formas de dosificación para administración oral, bucal, parenteral, rectal o transdérmica.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden hallarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, blandas o duras, preparadas de la manera convencional con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes de inhibición (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones o pueden ser productos liofilizados que van a reconstituirse antes de su uso con agua u otros vehículos adecuados. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse a través de métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes de emulsión (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites fraccionados vegetales); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). La preparación también puede contener de manera conveniente aromatizantes, colorantes y agentes edulcorantes.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera apropiada para permitir la liberación controlada del principio activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos o píldoras formulados de la manera convencional, adaptadas a una absorción al nivel de la mucosa bucal. Las formulaciones bucales típicas son comprimidos para administración sublingual.
La composición de la invención puede formularse para administración parenteral mediante inyección. Las formulaciones de inyección pueden presentarse en una única dosis, por ejemplo en viales, con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentarse en esta forma como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de la formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede hallarse en forma de polvo que va a reconstituirse antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo con agua estéril.
La composición de la invención también puede formularse según formulaciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contengan los componentes básicos de los supositorios comunes tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las composiciones descritas anteriormente, la composición de la invención también puede formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, la composición puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo, en forma de emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico o como derivados mínimamente solubles.
Según la presente invención, la dosis del microcompuesto de PEA-rutina propuesta para su administración a un ser humano (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) oscila entre 10 mg y 1000 mg o entre 100 mg y 700 mg del microcompuesto de PEA-rutina por unidad de dosis. La unidad de dosis puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía elegida para la administración. Debe considerarse que puede ser necesario variar continuamente la dosificación dependiendo de la edad y el peso del paciente y también de la gravedad del estado clínico que va a tratarse. La dosis y la vía de administración exactas quedarán en última instancia a discreción del médico o veterinario responsable.
Un objeto adicional de la invención son también composiciones alimenticias, complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales (FSMP) que comprenden el microcompuesto de PEA-rutina según la invención, posiblemente en forma de composición con moléculas antioxidantes y/o fitoquímicas tal como se describió previamente.
El término “alimentos para usos médicos especiales” se refiere a los productos autorizados según la Directiva de la Comisión Europea para los Estados miembros n.° 1999/21/CE y siguientes. Este término se refiere a un producto “destinado a satisfacer las necesidades nutricionales particulares de las personas afectadas por una enfermedad, trastorno o estado médico específico” para curar o ayudar a curar el estado médico específico, asimilando de este modo este producto FSMP a un fármaco.
Las formulaciones según la invención pueden prepararse según métodos convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE.UU., 17a edición, 1985. PARTE EXPERIMENTAL
Procedimiento de micronización
Se comicronizó la mezcla de PEA-rutina tal como se describió anteriormente.
Se llevaron a cabo la micronización y comicronización en todos los casos en un sistema de chorro de fluido (en particular, el sistema modelo Jetmill®) que funciona con tecnología espiral; con tecnología de chorro de aire comprimido.
Condiciones de micronización óptimas:
• diámetro interno de la cámara de micronización de 300 mm;
• presión del chorro de fluido de 8 bar;
• suministro de producto de 20-25 kg/h.
Determinación de la distribución de tamaño de partícula
Se llevó a cabo la determinación de la distribución de tamaño de partícula en una muestra húmeda, después de una sonicación de 1 minuto.
Se usaron un instrumento Malvern Mastersizer 3000 que funciona con la técnica de LALLS (dispersión de luz láser de ángulo bajo) y el algoritmo de cálculo de Fraunhofer.
Se muestran en las figuras 1a y 1b los gráficos de distribución de tamaño de partícula relacionados con las razones PEA-rutina 10:1 y 1:1, respectivamente.
Experimentación biológica
Para evaluar los efectos biológicos del microcompuesto de PEA-rutina objeto de la invención, formado por comicronización entre palmitoiletanolamida y rutina, sobre la arteria y la sinergia entre los dos componentes en comparación a cuando se administra solo o en una combinación “no comicronizada”, se usó el modelo animal de ligadura completa de la arteria carótida izquierda durante 14 días en ratones adultos de la raza C57Bl/6 que pesaban 25-30 g (tal como se describe por Q. Xu “Mouse models of arteriosclerosis: from arterial injuries to vascular grafts” Am J Pathol. (2014); 165 (1) :1-10).
En particular, se midieron los parámetros de reactividad vascular ex vivo en anillos de aorta torácica de 3-4 mm de altura expuestos a disolución de peroxinitrito (tal como se describe por S. Cuzzocrea et al “Superoxide: a key player in hypertension” FASEB J. (2004); 18(1 ):94-101), recogidos el día 14 de animales sometidos, tal como se mencionó anteriormente, a la ligadura completa de la arteria carótida izquierda, en los diversos grupos de animales tratados con los diferentes compuestos una hora después de la ligadura y una vez al día durante 14 días.
En particular, se lleva a cabo la medición ex-vivo de la reactividad vascular con los siguientes procedimientos: se usan ratones adultos de la raza C57B1/6 que pesan 25-30 g (Envigo-Italia). Los grupos de animales sobre los cuales se llevaron a cabo las evaluaciones (10 animales por grupo) fueron los siguientes:
Grupo 1 - Animales tratados por vía oral con 10 mg/kg de microcompuesto de palmitoiletanolamida:rutina comicronizado en una razón 1:1, suspendido en disolución de carboximetilcelulosa al 1%;
Grupo 2 - Animales tratados por vía oral con sólo 5 mg/kg de palmitoiletanolamida micronizada, suspendida en disolución de carboximetilcelulosa al 1%;
Grupo 3 - Animales tratados por vía oral con sólo 5 mg/kg de rutina micronizada, suspendida en disolución de carboximetilcelulosa al 1%;
Grupo 4 - Animales tratados por vía oral con 5 mg/kg de palmitoiletanolamida micronizada y, por separado, con 5 mg/kg de rutina micronizada, mezcladas en polvo en el momento del uso y suspendidas en disolución de carboximetilcelulosa al 1%;
Grupo 5 - Animales tratados por vía oral con sólo disolución de carboximetilcelulosa al 1%;
Grupo 6 - Animales tratados por vía oral con 10 mg/kg de microcompuesto de palmitoiletanolamida:rutina comicronizado en una razón 1:1, suspendido en disolución de carboximetilcelulosa al 1% y con la adición de 0,5 mg/kg de hidroxitirosol puro en la disolución final.
Al final de los tratamientos, se toman las aortas torácicas de los animales y se limpian de manera adecuada de la grasa periadventicia adherida y se cortan anillos de 3-4 mm. Se colocan los anillos en disolución de Krebs a pH 7,4 (composición de la disolución de Krebs: NaCl 118 mM; KCl 4,7 mM; KH2PO4 1,2 mM; CaCl22,5 mM; MgSO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glucosa 11,7 mM). Se mide la fuerza isométrica con un transductor isométrico (Kent Scientific Corp. EE.UU.) digitalizado usando un convertidor Maclab A/D (AD Instruments EE.UU.) y luego se almacena y se visualiza en un ordenador. Se aplica un voltaje de 1 g y se cambia la disolución de Krebs cada 15 minutos. Se exponen los anillos de aorta a una concentración de peroxinitrilo 1 mM. Luego se mide la fuerza de contracción de los propios anillos como respuesta a diferentes concentraciones de norepinefrina (100 nM; 1000 nM; 10.000 nM) y luego se evalúa la liberación dependiente del endotelio como respuesta a diferentes concentraciones de acetilcolina (0,1 pM; 1,0 pM; 10,0 pM)
Resultados
A) Contracción (g) a causa de norepinefrina (intervalo 100 10,000 nM)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
B) Tono vascular -% de precontracción a causa de acetilcolina (intervalo 0,1 10 pM)
Figure imgf000009_0002
Los datos informados en las tablas muestran claramente un efecto sinérgico hallado sólo con la administración del microcompuesto de PEA-rutina (grupos 1 y 6), especialmente cuando se compara con la administración individual de PEA y rutina, ambos micronizados por separado (grupo 4).
La composición que contiene de manera adicional un antioxidante (hidroxitirosol, grupo 6) muestra más que el microcompuesto de PEA-rutina sólo (grupo 1).
La invención se describirá ahora adicionalmente por medio de las siguientes ejemplos de formulación.
Ejemplos de formulación
Ejemplo 1
Un comprimido contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 5:1) mg 360,0
- Hidroxitirosol puro mg 15,0
- Maltodextrina mg 60,0
- Celulosa microcristalina mg 80,0
- Croscarmelosa de sodio mg 24,0
Polivinilpirrolidona mg 10,0
- Estearato de magnesio mg 5,0
- Sílice anhidra coloidal mg 4,0 e
- Recubrimiento y colorante mg 34,0
Ejemplo 2
Una cápsula de gelatina blanda oleosa contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 1:1) mg 300,0
- Hidroxitirosol puro mg 30,0
- Lecitina de soja mg 50,0
- a-Tocoferol (%) mg 30,0
- Aceite vegetal mg 200,0
Ejemplo 3
Una cápsula de gelatina dura contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 5:2) mg 520,0 - Ácido glicirretínico puro mg 25,0 - Lactosa mg 200,0 o
Ejemplo 4
Un comprimido contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 5:1) mg 450,0 - Ácido maslínico puro mg 35,0 - Polisorbato vegetal mg 4,0 - Celulosa microcristalina mg 140,0 - Croscarmelosa de sodio mg 80,0 Polivinilpirrolidona mg 40,0 - Estearato de magnesio mg 8,0 - Sílice anhidra coloidal mg 4,0 - Recubrimiento y colorante mg 30,0
Ejemplo 5
Un sobre de microgránulos para uso sublingual contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 1:1) mg 600,0 - Hidroxitirosol puro mg 45,0 - Sorbitol mg 350,0 - Polisorbato 80 mg 3,0 - Ésteres palmíticos de sacarosa P-1570 mg 12,5
Ejemplo 6
10 ml de suspensión oral contienen:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 5:1) mg 500,0
- Oleoeuropeína mg 20,0
- Lecitina de soja mg 20,0
- Carboximetilcelulosa mg 200,0
- Conservante y aromatizante Según sea necesario hasta 10,0 ml
Ejemplo 7
Un comprimido contiene:
- Microcompuesto de PEA-rutina (razón 5:1) mg 360,0 - Ácido ursólico mg 30,0 - Dextrinas de maíz mg 60,0 - Celulosa microcristalina mg 80,0 - Croscarmelosa de sodio mg 24,0 - Polivinilpirrolidona mg 10,0 - Estearato de magnesio mg 5,0 - Sílice anhidra coloidal mg 4,0

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende una mezcla de palmitoiletanolamida (PEA) y rutina en forma comicronizada.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la mezcla de palmitoiletanolamida (PEA) y rutina en forma comicronizada tiene una distribución de tamaño de partícula, medida mediante un instrumento Malvern Mastersizer 3000 con el algoritmo de cálculo de Fraunhofer, en la que al menos el 90% en volumen de partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 10 micrómetros.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la mezcla de palmitoiletanolamida (PEA) y rutina en forma comicronizada tiene una distribución de tamaño de partícula, medida mediante un instrumento Malvern Mastersizer 3000 con el algoritmo de cálculo de Fraunhofer, que tiene una moda de entre 2 y 4 micrómetros y que tiene al menos el 94% en volumen de partículas menor de 10 micrómetros y preferiblemente al menos el 50% en volumen de partículas menor de 4 micrómetros.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la mezcla de PEA y rutina en forma comicronizada comprende PEA y rutina en una razón en peso PEA/rutina de entre 10:1 y 1:1.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición comprende además una molécula antioxidante con una estructura de triterpeno.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que la molécula antioxidante se selecciona de ácido glicirretínico, ácido maslínico y ácido ursólico.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición comprende además compuestos fitoquímicos caracterizados por un índice de CARO (capacidad de absorción de radicales de oxígeno) mayor de 35.000-40.000 pmol de TE/g.
8. Composición según la reivindicación 7, en la que los compuestos fitoquímicos se seleccionan de hidroxiti rosol o conjugados naturales del mismo tal como oleuropeína.
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que el porcentaje en peso de moléculas antioxidantes y/o compuestos fitoquímicos en la composición es de entre el 1% y el 10%.
10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento, en seres humanos y animales, de enfermedades de arterias y arteriolas asociadas con el envejecimiento y enfermedades dismetabólicas primarias tales como diabetes tipo II.
11. Composición para su uso según la reivindicación 10, en la que dichas enfermedades se seleccionan de: - ateroesclerosis/arterioesclerosis;
- aneurismas aórticos de diferente localización;
- neuropatías vasculíticas;
- polineuropatías axónicas lentamente progresivas que afectan al sistema nervioso autónomo;
- hiperplasia neointimal de diferente etiología;
- complicaciones vasculares asociadas con el síndrome hipocinético de los ancianos;
- complicaciones vasculares asociadas con el síndrome metabólico diabético.
12. Formulación farmacéutica humana o veterinaria que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Formulación según la reivindicación 12, formulada en formas de dosificación para administración oral, bucal, parenteral, rectal o transdérmica.
14. Formulación según la reivindicación 12 ó 13, en la que la mezcla de PEA y rutina en forma comicronizada se mantiene en cantidades de entre 10 mg y 1000 mg por unidad de dosis.
15. Composición alimenticia, complemento alimenticio o alimentos para usos médicos especiales (FSMP), o pienso o complementos nutritivos para animales, que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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