ES2954984T3 - Composiciones y procedimientos sinérgicos de tratamiento del glicocálix - Google Patents
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Abstract
Las composiciones y métodos para tratar el glicocálix endotelial incluyen glucosamina, hialuronano y/o fucoidan, y uno o más antioxidantes, tales como superóxido dismutasa, catalasa y/o polifenol. Las composiciones mejoran la salud vascular al exhibir efectos sinérgicos beneficiosos sobre el glicocálix endotelial sobre los beneficios de tomar cualquier componente solo o la suma de los efectos informados de los componentes individuales. Específicamente, los componentes de la composición (1) mejoran la síntesis de nuevo glucocáliz al (a) proporcionar y (b) aumentar la producción de precursores de glucocáliz, (2) proteger el glucocáliz existente contra daños, tales como por degradación por oxidación, al (a) proporcionar y (b) aumentar la producción de antioxidantes, algunos de los cuales se asocian con el glucocáliz endotelial, y (3) mejorar la reparación del glucocáliz dañado al (a) proporcionar miméticos del glucocáliz y (b) aumentar la prevalencia de la estructura del glucocáliz para su asociación e incorporación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y procedimientos sinérgicos de tratamiento del glicocálix
Antecedentes
1. Campo Técnico
La presente divulgación se refiere a composiciones y procedimientos para mejorar la salud vascular. Específicamente, la presente divulgación se refiere a composiciones y procedimientos sinérgicos para tratar el glicocálix endotelial.
Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los dispositivos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnosis).
2. Tecnología pertinente
El glicocálix es una capa rica en polisacáridos que se encuentra en la superficie luminal de las células epiteliales que recubren los órganos y tejidos de los mamíferos. En el caso del sistema vascular, el glicocálix recubre la superficie luminal del endotelio, las células endoteliales vasculares que revisten el interior de todos los vasos sanguíneos. Como se muestra en la Figura 1, por ejemplo, las imágenes in vivo de un vaso sanguíneo capilar ilustran que los glóbulos rojos (GR) que fluyen a través del lumen del vaso sanguíneo no entran en contacto con el endotelio de la pared del vaso. La figura 2 ilustra una vista detallada de una imagen de micrografía electrónica que capta una sección transversal de un capilar. Tal y como se muestra, el denso glicocálix se extiende desde las células endoteliales hasta el lumen del vaso sanguíneo, formando una capa microfina y gelatinosa.
Hasta hace poco, no se conocía bien la función del glicocálix endotelial. Sin embargo, en teoría, el glicocálix puede actuar como barrera protectora de la pared vascular o proporcionar un microentorno para determinados procesos vasculares. Las moléculas que se asocian al glicocálix pueden interactuar dinámicamente con las células endoteliales para desempeñar un papel en la orquestación de diversas funciones del sistema circulatorio. El sistema circulatorio, a su vez, desempeña un papel en la regulación de la perfusión adecuada de los órganos y en la distribución e intercambio de oxígeno, nutrientes y hormonas dentro de los tejidos. Además, la microcirculación controla la hidratación de los tejidos y organiza la defensa contra los agentes patógenos.
Como se ilustra en las Figuras 2A-2D, el glicocálix endotelial puede observarse en diversos grados de grosor y/o densidad; indicaciones de la "salud" del glicocálix endotelial. La Figura 2A, por ejemplo, muestra una imagen de micrografía electrónica de un glicocálix endotelial "sano", mientras que la Figura 2D muestra un glicocálix endotelial "insano" gravemente dañado o perturbado. La Figura 2B y la Figura 2C ilustran, respectivamente, estados intermedios de la salud del glicocálix endotelial (por ejemplo, como se indica visualmente por el grosor y/o la densidad del mismo). Se desconocen en gran medida las causas de estos daños estructurales y/o de la reducción del glicocálix endotelial.
El deterioro de la barrera glicocálix por daño estructural o agotamiento, deficiencia funcional u otro mecanismo puede ser una causa contribuyente de disfunción endotelial microvascular, incluida la activación endotelial inflamatoria y coagulatoria, la fuga vascular de fluidos, proteínas y otras sustancias (por ejemplo, colesterol), la incapacidad de modular adecuadamente la densidad de los vasos sanguíneos perfundidos y otras condiciones deletéreas, que conducen a indicadores de salud vascular negativos generales y específicos. Como se muestra en la Figura 3B, por ejemplo, un glicocálix endotelial poco saludable se asocia con un endotelio "permeable", como se evidencia por (1) la presencia (o "fuga") de colesterol (u otras sustancias, como fluidos, proteínas, etc.) en (o dentro de) el espacio subendotelial, y (2) un lumen constreñido, que puede reducir el flujo sanguíneo o la perfusión en los capilares distales, músculos, órganos, etc., aumentar la presión sanguínea, etc. Sin embargo, como se ilustra en la Figura 3A, un glicocálix endotelial sano (grueso y/o denso) está asociado a un endotelio bien formado y a una configuración estructural sana del vaso sanguíneo.
US 2013/273096 A1 describe polisacáridos sulfatados terapéuticos, composiciones de los mismos y procedimientos para tratar pacientes.
Platts, S.H. et al. FASEB J. 2003. 17(4-5) describe cómo las especies reactivas del oxígeno median en la lesión por isquemia/reperfusión del glicocálix endotelial.
En consecuencia, existe una necesidad de productos y procesos para tratar (por ejemplo, apoyar y/o mantener) el glicocálix endotelial.
Breve sumario
La invención se establece en las reivindicaciones adjuntas.
Las realizaciones de la presente divulgación abordan uno o más de los problemas anteriores u otros problemas de la técnica con composiciones y procedimientos para tratar el glicocálix endotelial. Las composiciones pueden incluir bloques de construcción nutricionales necesarios para apoyar y mantener un glicocálix endotelial sano, antioxidantes
para ayudar a prevenir el daño al glicocálix, y/o miméticos del glicocálix para la reparación aguda del glicocálix endotelial dañado. En al menos una realización, los bloques de construcción comprenden glucosamina, los antioxidantes comprenden superóxido dismutasa, catalasa y/o uno o más polifenoles, y los miméticos de la glicocálix comprenden hialuronano y/o fucoidan. Los componentes pueden combinarse en una forma administrable por vía oral.
Los componentes de las composiciones pueden actuar de forma sinérgica para mejorar la salud vascular favoreciendo un glicocálix endotelial sano. En otras palabras, la combinación de los componentes incluidos en las composiciones puede proporcionar un efecto sobre el mantenimiento del glicocálix que es mayor que tomar cualquier componente por sí solo o la suma de los efectos reportados de los componentes individuales. Por ejemplo, los bloques de construcción nutricionales pueden ayudar no sólo en la síntesis de nuevo glicocálix, sino también en la reparación aguda del glicocálix dañado y/o en la protección del glicocálix contra daños estructurales. Del mismo modo, los antioxidantes no sólo pueden ayudar a prevenir el daño a la glicocálix, sino también ayudar en la reparación aguda de la glicocálix dañada y / o la síntesis de nueva glicocálix. Asimismo, los miméticos del glicocálix no sólo pueden inducir la reparación aguda del glicocálix dañado, sino también ayudar a la síntesis de nuevo glicocálix y/o ayudar a prevenir el daño del glicocálix.
Un primer aspecto de la invención es una composición para mejorar la estabilidad del glicocálix endotelial, que comprende: uno o más precursores moleculares del glicocálix endotelial, que comprenden glucosamina, o una sal adecuada de la misma; uno o más antioxidantes que se asocian con el glicocálix endotelial, que comprenden superóxido dismutasa; dos o más miméticos del glicocálix que comprenden hialuronano, o una sal adecuada de la misma, y fucoidan, o una sal adecuada de la misma; y dos o más antioxidantes adicionales que comprenden catalasa y polifenoles.
Un segundo aspecto de la invención es una composición para su uso en la mejora de la estabilidad del glicocálix endotelial, que comprende la composición del primer aspecto de la invención.
Un tercer aspecto de la invención es un procedimiento de fabricación de una composición que exhibe un efecto estabilizador sobre el glicocálix endotelial del mamífero cuando se administra al mismo, comprendiendo el procedimiento la preparación de una mezcla formada por: uno o más precursores moleculares del glicocálix endotelial, que comprenden glucosamina, preferentemente sulfato de glucosamina vegetal no modificado genéticamente; uno o más antioxidantes que se asocian con el glicocálix endotelial, que comprenden superóxido dismutasa; dos o más antioxidantes adicionales que comprenden catalasa y polifenoles, y opcionalmente, uno o más antioxidante extraído preferentemente de una o más partes de plantas seleccionadas del grupo que consiste en aceituna, alcachofa, uva roja, uva blanca y melón; y dos o más miméticos del glicocálix que comprenden: hialuronano y fucoidan.
Una realización de la presente divulgación puede incluir una composición para tratar el glicocálix endotelial, la composición que comprende glucosamina, hialuronano y/o fucoidan, y uno o más antioxidantes, tales como superóxido dismutasa, catalasa y/o polifenol. La composición puede exhibir un efecto terapéutico sinérgico sobre el glicocálix endotelial cuando se administra a un mamífero.
Otro aspecto de la presente divulgación incluye reparar el glicocálix endotelial dañado proporcionando y/o administrando glicosaminoglicanos exógenos (no sulfatados) y/o polisacáridos (sulfatados), como hialuronano y/o fucoidan, que se asocian con estructuras de glicocálix existentes en los sitios de perturbación del glicocálix.
Otro aspecto de la presente divulgación incluye estimular la síntesis de glicocálix endotelial proporcionando y/o administrando precursor y/o sustrato de glicocálix, como glucosamina, para la producción local e incorporación de constituyentes de glicocálix.
Otro aspecto de la presente divulgación incluye reducir el daño (por ejemplo, la degradación (oxidativa)) del glicocálix endotelial y/o sus constituyentes proporcionando enzimas antioxidantes, tales como superóxido dismutasa y/o catalasa, y/o compuestos antioxidantes, tales como polifenoles, que reducen los niveles o concentraciones (excesivos, locales) de especies reactivas de oxígeno.
Las características, aspectos y ventajas adicionales de las realizaciones ejemplares de la presente divulgacion se expondrán en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de dichas realizaciones ejemplares. Las características y ventajas de tales realizaciones pueden realizarse y obtenerse por medio de los instrumentos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas. Estas y otras características, aspectos y ventajas resultarán más evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas, o podrán aprenderse mediante la práctica de las realizaciones ejemplares que se exponen a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Con el fin de describir la manera en que pueden obtenerse las ventajas y características citadas y otras ventajas y características de la presente divulgación, se realizará una descripción más particular de las implementaciones descritas brevemente anteriormente haciendo referencia a implementaciones específicas de las mismas, que se ilustran en los dibujos adjuntos. Se aprecia que estos dibujos representan únicamente realizaciones típicas de la presente divulgación y, por lo tanto, no deben considerarse limitativos de su alcance.
La Figura 1Aes una imagen in vivo de un vaso sanguíneo capilar;
La Figura 1B es una vista detallada de una imagen de micrografía electrónica que capta una sección transversal de un vaso sanguíneo capilar;
Las Figuras 2A-2D ilustran la disminución de la salud del glicocálix endotelial;
La Figura 3A ilustra una imagen de micrografía electrónica que capta una sección transversal de un vaso sanguíneo que tiene un glicocálix generalmente sano;
La Figura 3B ilustra una imagen de micrografía electrónica que captura una sección transversal de un vaso sanguíneo que tiene un glicocálix generalmente poco sano;
La Figura 4 ilustra un diagrama de flujo que representa las interacciones sinérgicas y los efectos de los componentes de una composición de tratamiento glicocálix sinérgica administrada a un sujeto que la necesita según una realización de la presente divulgación; y
La Figura 5 ilustra el cambio en varios indicadores de salud del glicocálix endotelial en sujetos humanos tratados con una composición sinérgica de tratamiento del glicocálix según una realización de la presente divulgación.
Descripción detallada
Antes de describir en detalle diversas realizaciones de la presente divulgación, debe entenderse que esta divulgación no se limita a los parámetros específicos y a la descripción de los sistemas, procedimientos y/o productos particularmente ejemplificados, que pueden variar de una realización a otra. Por lo tanto, aunque ciertas realizaciones de la presente divulgación se describirán en detalle, con referencia a características específicas (por ejemplo, configuraciones, parámetros, propiedades, pasos, componentes, ingredientes, miembros, elementos, partes y/o porciones, etc.), las descripciones son ilustrativas y no deben interpretarse como limitativas del alcance de la presente divulgación y/o de la invención reivindicada. Además, la terminología empleada en el presente documento tiene por objeto describir las realizaciones y no pretende necesariamente limitar el alcance de la presente divulgación y/o de la invención reivindicada.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con conocimientos normales en la técnica a la que pertenece la divulgación.
Varios aspectos de la presente divulgación, incluyendo sistemas, procedimientos y/o productos pueden ilustrarse con referencia a una o más realizaciones o implementaciones, que son de naturaleza ejemplar. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "realización" e "implementación" significan "que sirve como ejemplo, instancia o ilustración", y no deben interpretarse necesariamente como preferidos o ventajosos sobre otros aspectos divulgados en el presente documento. Además, la referencia a una "implementación" de la presente divulgación o invención incluye una referencia específica a una o más realizaciones de la misma, y viceversa, y tiene por objeto proporcionar ejemplos ilustrativos sin limitar el alcance de la invención, lo cual se indica mediante las reivindicaciones adjuntas en lugar de mediante la siguiente descripción..
Tal como se utilizan a lo largo de esta solicitud, las palabras "puede" y "se permite" se utilizan en un sentido permisivo (es decir, que significa tener el potencial de), en lugar del sentido obligatorio (es decir, que significa debe). Además, los términos "incluyendo", "teniendo", "implicando", "conteniendo", "caracterizado por", así como sus variantes ( p. ej., "incluye", "tiene", "implica", "contiene", etc.), y términos similares utilizados en el presente documento, incluidas las reivindicaciones, serán inclusivos y/o abiertos, tendrán el mismo significado que la palabra "que comprende" y sus variantes (p. ej., "comprende"), y no excluyen elementos o pasos de procedimiento adicionales no citados, a título ilustrativo.
0026] Cabe señalar que, tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno, una" y "el/la" incluyen referencias plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a un "polifenol" incluye uno, dos o más polifenoles. Del mismo modo, los referentes plurales, tales como "polifenoles", deben interpretarse como si comprendieran un único referente y/o una pluralidad de referentes, a menos que el contenido y/o el contexto dicten claramente lo contrario. Así, la referencia a "polifenoles" no requiere necesariamente una pluralidad de tales polifenoles. En cambio, se apreciará que independientemente de la conjugación; uno o más polifenoles se contemplan en el presente documento.
Para facilitar la comprensión, se han utilizado referencias similares (es decir, nombres similares de componentes y/o elementos), cuando sea posible, para designar elementos similares comunes a la descripción y/o figuras. Específicamente, en las realizaciones ejemplares descritas en el presente documento y/o ilustradas en las figuras, estructuras similares, o estructuras con funciones similares, pueden proporcionarse con nombres y/o designaciones de referencia similares, cuando sea posible. En el presente documento se utilizará un lenguaje específico para describir las realizaciones ejemplares. No obstante, se entenderá que no se pretende limitar el alcance de la
divulgación. Por el contrario, debe entenderse que el lenguaje utilizado para describir las realizaciones ejemplares es meramente ilustrativo y no debe interpretarse como limitativo del alcance de la divulgación (a menos que dicho lenguaje se describa expresamente en el presente documento como esencial).
También se apreciará que donde dos o más valores, o un intervalo de valores (por ejemplo, menor que, mayor que, al menos, y/o hasta un cierto valor, y/o entre dos valores citados) es divulgado o citado, cualquier valor específico o intervalo de valores que caiga dentro de los valores divulgados o intervalo de valores es igualmente específicamente divulgado y contemplado aquí. Por lo tanto, la divulgación de una medida ilustrativa (por ejemplo, longitud, anchura, espesor, etc.) que es menor o igual a aproximadamente 10 unidades o entre 0 y 10 unidades incluye, ilustrativamente, una divulgación específica de: (i) una medida de 9 unidades, 5 unidades, 1 unidades, o cualquier otro valor entre 0 y 10 unidades, incluyendo 0 unidades y/o 10 unidades; y/o (ii) una medida entre 9 unidades y 1 unidades, entre 8 unidades y 2 unidades, entre 6 unidades y 4 unidades, y/o cualquier otro intervalo de valores entre 0 y 10 unidades.
Las mediciones basadas en el peso o la masa que se proporcionan en el presente documento (por ejemplo, miligramos (mg)) se dan en base al peso seco o la masa seca.
Los encabezados usados aquí son solamente para fines de organización, y no se pretende que se usen para limitar el alcance de la descripción o de las reivindicaciones.
Las realizaciones de la presente divulgación abordan y/o proporcionan soluciones al problema de la deficiencia de glicocálix, disfunción, degradación, problemas relacionados con la salud vascular resultantes de ello, y/o uno o más de los problemas anteriores u otros problemas de la técnica con composiciones y procedimientos novedosos, eficaces y/o sinérgicos para tratar el glicocálix endotelial. Tal y como se utiliza aquí, el término "sinérgico" se refiere al fenómeno en el que la combinación de dos o más componentes (por ejemplo, agentes terapéuticos, ingredientes, etc.) proporciona un efecto que es mayor que el efecto de los componentes individuales o la suma de los componentes actuando solos. Así, las realizaciones de la presente divulgación pueden incluir una combinación o mezcla de componentes en una cantidad eficaz para producir o exhibir un efecto (fisiológico) (cuando se administra a un sujeto o paciente que lo necesita) que es mayor que el efecto de cualquier componente individual o la suma de los efectos de cada componente actuando solo.
Algunas realizaciones pueden incluir uno o más bloques de construcción nutricionales (p. ej., molécula precursora o sustrato de glicocálix) adaptados para apoyar y mantener un glicocálix endotelial sano (p. ej., aumentando la producción (natural) del mismo). Tales bloques de construcción de glicocálix, precursores y/o moléculas de sustrato pueden incluir, por ejemplo, glucosamina (por ejemplo, sulfato de glucosamina). Algunas realizaciones pueden incluir uno o más antioxidantes (por ejemplo, enzimas o compuestos) para ayudar a prevenir daños en el glicocálix. Dicho antioxidante puede incluir, por ejemplo, superóxido dismutasa (SOD) (por ejemplo, SOD extracelular, SOD3, SOD conjugada con cobre o zinc, etc.), catalasa (por ejemplo, catalasa conjugada con hierro (III) o hierro (IV)), y/o uno o más polifenoles). Algunas realizaciones pueden incluir uno o más miméticos de la glicocálix, compuestos de unión a la glicocálix o compuestos de asociación a la glicocálix para la reparación aguda de la glicocálix dañada o sitios de daño de la glicocálix (por ejemplo, degradación, alteración, adelgazamiento, etc.). Dichos miméticos de la glicocálix, compuestos de unión a la glicocálix o compuestos de asociación a la glicocálix pueden incluir, por ejemplo, hialuronano (por ejemplo, hialuronato sódico) y/o fucoidan (por ejemplo, sulfato de fucoidan). Los componentes de las composiciones pueden actuar sinérgicamente para mejorar la salud vascular mediante el apoyo a un glicocálix endotelial saludable, de tal manera que la combinación de componentes puede proporcionar un efecto sobre el mantenimiento del glicocálix que es mayor que tomar cualquier componente individual por sí solo o la suma de los efectos reportados de los componentes individuales. En al menos una realización, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento del glicocálix endotelial.
Algunas realizaciones de la presente divulgación incluyen uno o más procedimientos para tratar (sinérgicamente) (p. ej., apoyar, mantener, proteger, reparar, parchear y/o mejorar la producción de) el glicocálix endotelial, procedimientos para mejorar la salud vascular, procedimientos para restaurar el glicocálix endotelial sano, etc. Las realizaciones también pueden lograr un resultado deseado (p. ej., reacción fisiológica, respuesta biológica, etc.), como el aumento de la densidad o el grosor del glicocálix endotelial, la reducción del daño o la degradación del glicocálix endotelial, la mejora de la señalización del esfuerzo cortante vascular, la reducción de la presión arterial, el aumento de los niveles y/o la producción de óxido nítrico en sangre, el aumento del intercambio de oxígeno, la disminución de la permeabilidad endotelial (p. ej., a grandes moléculas plasmáticas, disminuyendo así la fuga de las mismas hacia o a través del endotelio), reducción de la acumulación de colesterol en el espacio subendotelial, aumento del tamaño o volumen de la región límite perfundida, mejora de la perfusión o distribución sanguínea (por ejemplo, a capilares, órganos, músculos, etc.), volumen sanguíneo microvascular, etc.
Las realizaciones pueden incluir proporcionar o administrar a un sujeto o paciente (por ejemplo, mamífero, humano, etc.) una cantidad eficaz de una composición, o una composición en una cantidad eficaz, para tratar (sinérgicamente) el glicocálix endotelial, mejorar la salud vascular, restaurar el glicocálix endotelial sano, etc. La composición puede incluir una cantidad eficaz de uno o más bloques de construcción nutricionales que pueden ayudar no sólo en la síntesis de nuevo glicocálix, sino también en la reparación aguda del glicocálix dañado y/o en la protección del glicocálix contra el daño estructural. La composición también puede incluir una cantidad eficaz de uno o más antioxidantes que no sólo pueden ayudar a prevenir el daño al glicocálix, sino también ayudar en la reparación aguda
del glicocálix dañado y/o la síntesis de nuevo glicocálix. La composición también puede incluir una cantidad eficaz de uno o más miméticos de glicocálix que no sólo pueden inducir la reparación aguda del glicocálix dañado, sino también ayudar en la síntesis de nuevo glicocálix y/o ayudar a prevenir el daño al glicocálix.
Al reparar, proteger y mejorar la síntesis del glicocálix endotelial, las realizaciones de la presente divulgación pueden tratar (p. ej., reforzar, mantener, apoyar, etc.) el glicocálix (p. ej., asegurando su integridad estructural y funcional). Dicha integridad estructural y funcional puede asociarse con la salud y función vascular general (por ejemplo, microvascular), incluida la regulación y/o modulación adecuadas de la densidad de los vasos sanguíneos perfundidos, la presión sanguínea, las propiedades de la barrera vascular, el flujo sanguíneo o la perfusión hacia los capilares distales, los músculos, los órganos, etc., la respuesta inflamatoria y/o coagulatoria, etc.
Componentes ilustrativos (y combinaciones de los mismos) útiles en la formación, producción, y/o fabricación de ciertas realizaciones de la presente divulgación, y procedimientos ilustrativos (y pasos de los mismos) que implican a los mismos, se discutirán con más detalle a continuación. A efectos meramente organizativos, dichos componentes se han agrupado en tres categorías basadas en su función directa y/o primaria o modo de acción en el tratamiento (por ejemplo, apoyo o mantenimiento) de un glicocálix endotelial (sano). Tales modos de acción incluyen (1) sintetizar (o producir nuevo) glicocálix endotelial (por ejemplo, mediante el apoyo a vías y/o procesos naturales con precursores o bloques de construcción de glicocálix), (2) reparar (o parchear) glicocálix dañado o perturbado (características estructurales) (por ejemplo, con miméticos de glicocálix), y (3) proteger (o defender) el glicocálix endotelial existente (por ejemplo, con antioxidantes).
1. Sintetizar el glicocálix endotelial - Precursores del glicocálix
Glucosamina
La glucosamina, es un aminoazúcar y un precursor en la síntesis bioquímica de proteínas y lípidos glicosilados. Aunque existe una gran cantidad de datos sobre los beneficios para la salud de la glucosamina, su papel exacto en la síntesis de glicocálix no ha sido reconocido ni documentado previamente. Por ejemplo, no se ha informado o reconocido que la glucosamina (soluble y/o exógena) (por ejemplo, sulfato de glucosamina) pueda introducirse (por vía oral, intravenosa, etc.) para estimular la síntesis del glicocálix endotelial (a través de vías bioquímicas naturales), como se contempla en la presente divulgación.
En efecto, la glucosamina puede aumentar la síntesis de dos constituyentes principales del glicocálix endotelial, a saber, el heparán sulfato y el hialuronano. Además, la glucosamina marcada administrada a células endoteliales cultivadas se incorpora al glicocálix. Así, la adición y/o administración de glucosamina puede favorecer la producción de glicocálix endotelial al proporcionar un componente (necesario y/o limitante de la velocidad) en la síntesis del mismo. En consecuencia, la glucosamina puede ser o comprender un precursor molecular del glicocálix endotelial.
Una o más realizaciones de la presente divulgación pueden incluir glucosamina (por ejemplo, en una cantidad eficaz para aumentar la producción vascular de glicocálix endotelial). En algunas realizaciones, la glucosamina puede incluirse (o proporcionarse) como sulfato de glucosamina y/u otra forma de (D-)glucosamina. La glucosamina puede ser natural o sintética. En una realización preferida, la glucosamina puede ser o comprender glucosamina (sulfato) extraída y/o purificada a partir de una fuente vegetal (no modificada genéticamente), como vegetales (por ejemplo, maíz). En algunas realizaciones, el alcohol puede tener una pureza de al menos, hasta y/o aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%.
La glucosamina puede incluirse en las composiciones de la presente divulgación en una cantidad de al menos 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 3000 mg, o más. En una realización preferida, la glucosamina puede proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de unos 1500 mg de glucosamina (o extracto de glucosamina) al día. Por consiguiente, ciertas realizaciones (p. ej., una dosis diaria) pueden incluir aproximadamente 1500 mg de (sulfato de) glucosamina (extracto) de maíz.
2. Reparación del glicocálix endotelial - Glicocálix-miméticos
Hialuronano
El hialuronano, o ácido hialurónico, es un polisacárido con una estructura similar al heparán sulfato y a la heparina; es decir, incluye repeticiones de los monosacáridos glucosamina y ácido glucurónico. Sin embargo, a diferencia del heparán sulfato, el hialuronano es un glicosaminoglicano no sulfatado (que carece de sulfatación) y no está unido a una proteína central. El hialuronano endógeno también se asocia con el glicocálix, incorporándose a la membrana endotelial mediante su enzima sintetizadora hialuronano sintasa ("HAS") o a través de la unión a CD44 u otras proteínas de unión al hialuronano.
Aunque se conocen informes sobre algunos de los beneficios del hialuronano, especialmente en pacientes con fibromialgia, no se había reconocido previamente que el hialuronano forme parte de la reparación del glicocálix. En particular, aunque el hialuronano es un componente básico de la glicocálix, no se ha conocido ni reconocido previamente que el hialuronano pueda introducirse para reparar la glicocálix dañada (en sitios de daño o perturbación
de la glicocálix), como se contempla en la presente divulgación. Además, debido a su elevado peso molecular (por ejemplo, alcanza longitudes de hasta varios micrones), tampoco está claro hasta qué punto el hialuronano administrado (por vía oral) (exógeno) puede entrar o entra intacto en el sistema circulatorio (por ejemplo, a través del sistema linfático). Por ejemplo, sin estar atado a ninguna teoría, la vida media del hialuronano en el sistema circulatorio puede ser muy corta (por ejemplo, 5 minutos o menos). Mientras que la teoría existente y/o la sabiduría aceptada atribuyen la corta vida media del hialuronano a la degradación enzimática o de otro tipo (por ejemplo, por oxidantes, como los radicales libres), la presente divulgación informa de la asociación (directa) del hialuronano con y/o la unión del hialuronano al glicocálix endotelial existente (por ejemplo, dando lugar a la rápida disminución del hialuronano libre circulante tras la administración.
De hecho, el hialuronano puede ser, actuar como y/o proporcionar un glicocálix-mimético (o parche) que se asocia con estructuras de glicocálix existentes en sitios de perturbación de glicocálix. La introducción y/o administración de hialuronano (exógeno) provoca el engrosamiento del glicocálix endotelial en los lugares dañados y/o el adelgazamiento del glicocálix. Así, además del hialuronano producido (de forma natural), que se sintetiza e incorpora al endotelio, el hialuronano exógeno o administrado puede asociarse (directamente) con el glicocálix existente y/o con regiones del endotelio con escaso glicocálix.
Una o más realizaciones de la presente divulgación pueden incluir hialuronano (por ejemplo, en una cantidad eficaz para aumentar la densidad del glicocálix endotelial). En algunas realizaciones, el hialuronano puede incluirse (o proporcionarse) como hialuronato sódico. El hialuronano puede ser natural o sintético. En una realización preferida, el hialuronano puede ser o comprender hialuronano (sal sódica) extraído y/o purificado de una fuente microbiana (por ejemplo, bacteriana) (no modificada genéticamente), como Streptoccoccus, (por ejemplo, Streptoccoccus equi subsp. Zooepidemicus). En al menos una realización, el hialuronano (sal sódica) (extracto) puede tener una pureza mayor o igual a aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
El hialuronano puede incluirse en las composiciones de la presente divulgación en una cantidad de al menos aproximadamente 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, o más. En una realización preferida, el hialuronano puede proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de unos 70 mg de hialuronano (o extracto de hialuronano) al día. Por consiguiente, ciertas realizaciones (por ejemplo, una dosis diaria) pueden incluir unos 425 mg de(Streptoccoccus (equi subsp. Zooepidemicus)) hialuronano (o hialuronato sódico) (extracto).
El hialuronano también puede encontrarse en una amplia variedad de estados de polimerización y/o tamaños de peso molecular (MW). Las realizaciones de la presente divulgación pueden incluir el denominado hialuronano de alto peso molecular (HmW), que tiene un MW superior a aproximadamente 100 kDa, 200 kDa, 300 kDa, 400 kDa, 500 kDa, 600 kDa, 700 kDa, 800 kDa, 900 kDa, 1000 kDa, 1200 kDa, 1500 kDa, 1800 kDa, o superior y/o inferior a aproximadamente 3000 kDa, 3200 kDa, 3500 kDa, 3800 kDa, 4000 kDa, 4200 kDa, 4500 kDa, 4800 kDa, o 5000 kD. Al menos una realización puede incluir hialuronano con un MW de entre 100-5000 kDa, entre 500-4500 kDa, entre 1000-4000 kDa, entre 1200-3800 kDa, entre 1500-3500 kDa, o entre 1800-3000 kDa.
Fucoidan
Los fucoidans son polímeros sulfatados fucosilados (polisacáridos) que presentan algunas propiedades similares a las de la heparina/heparán sulfato, que son componentes de la estructura de la matriz glicocálix. Los fucoidans se han aislado y estudiado para diversas actividades biológicas, pero no se ha demostrado o reconocido que contribuyan a la reparación del glicocálix (en sitios de daño o perturbación del glicocálix), como se contempla en la presente divulgación. Así, aunque se conocen algunos beneficios del fucoidan, no se conocía ni se contemplaba anteriormente que el fucoidan pudiera introducirse (exógenamente) para reparar el glicocálix dañado. Además, al igual que ocurre con el hialuronano, tampoco está claro hasta qué punto el fucoidan administrado (por vía oral) (exógeno) puede entrar o entra intacto en el sistema circulatorio.
De hecho, el fucoidan puede ser, actuar como, y/o proporcionar un mimético (o parche) del glicocálix que ayuda a reparar y mantener la columna vertebral del glicocálix asociándose (directamente) con el glicocálix existente y/o regiones escasas de glicocálix del endotelio. Así, además de la heparina/el heparán sulfato producidos (de forma natural), que se sintetizan e incorporan al endotelio, el fucoidan exógeno o administrado puede asociarse (directamente) con el glicocálix existente y/o con las regiones escasas de glicocálix del mismo. La introducción y/o administración de fucoidan (exógeno) provoca el engrosamiento del glicocálix endotelial en los lugares dañados y/o el adelgazamiento del glicocálix. Algunos fucoidans también pueden tener propiedades antioxidantes. En consecuencia, la introducción y/o administración de fucoidan puede proporcionar una actividad antioxidante dirigida al lugar en el glicocálix endotelial y/o a las regiones del glicocálix que se están reparando.
Una o más realizaciones de la presente divulgación pueden incluir fucoidan (por ejemplo, en una cantidad eficaz para aumentar la densidad del glicocálix endotelial). En algunas realizaciones, el fucoidan puede incluirse (o proporcionarse) como sulfato de fucoidan. El fucoidan puede ser natural o sintético. En una realización preferida, el fucoidan puede ser o comprender fucoidan (sulfato) extraído y/o purificado de una planta (no modificada genéticamente), preferentemente algas marinas (pardas, verdes o rojas), más preferentemente Laminaria, como Laminaria japónica. En al menos una realización, el fucoidan (sulfato) (extracto) puede tener una pureza mayor o igual
a aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. También se contemplan en el presente documento otros géneros y/o especies de algas marinas, incluyendo, pero sin limitarse a, Monostroma, tal como Monostroma nitidum .
El fucoidan puede incluirse en las composiciones de la presente divulgación en una cantidad de al menos 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 106,25 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 212,5 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, o más. En una realización preferida, el fucoidan puede proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de unos 425 mg de fucoidan (o extracto de fucoidan) al día. Por consiguiente, ciertas realizaciones (por ejemplo, una dosis diaria) pueden incluir unos 425 mg de (Laminaria japonica) fucoidan (sulfato) (extracto).
3. Protección del glicocálix endotelial - Antioxidantes
Superóxido dismutasa y catalasa
La superóxido dismutasa (SOD) (por ejemplo, la superóxido dismutasa extracelular (ecSOD) o SOD3) y la catalasa son enzimas que se encuentran en la mayoría de los organismos vivos expuestos al oxígeno, incluidos los animales, las plantas (verdes) y la mayoría de las bacterias. La SOD "dismutasa" los aniones superóxido (O2-) a oxígeno (O2), o peróxido de hidrógeno (H2O2), que puede descomponerse (por ejemplo, reducirse parcialmente) a radical hidroxilo (HO-), o (reducirse totalmente) a agua (H2O) y O2 por la catalasa. Así, las enzimas SOD y catalasa actúan como antioxidantes capaces de ayudar a prevenir los daños celulares y moleculares causados por los radicales libres, como las especies reactivas de oxígeno / radicales de oxígeno, mediante la "depuración" de los oxidantes.
Los glicocálix pueden resultar dañados, perturbados y/o destruidos por la acción de oxidantes, tales como las especies reactivas de oxígeno / radicales de oxígeno (por ejemplo, O2-). Aunque se ha informado de que las formas suplementarias de SOD y catalasa proporcionan beneficios para la salud, no hay informes de que ni la SOD ni la catalasa tengan un impacto potencial en la protección o defensa del glicocálix, como se contempla en la presente divulgación. Así pues, aunque se conocen algunos beneficios de la SOD y la catalasa, no se ha reconocido ni contemplado previamente que la SOD y/o la catalasa puedan introducirse por vía oral para proteger o defender el glicocálix endotelial frente al daño (oxidativo) (por radicales libres). Además, tampoco está claro hasta qué punto la SOD y la catalasa administradas (por vía oral) (exógenas) pueden entrar o entran intactas en el sistema circulatorio.
De hecho, la SOD y la catalasa pueden ayudar a proteger y mantener la columna vertebral del glicocálix endotelial. La reducción de la degradación de los constituyentes del glicocálix causada por niveles locales excesivos de radicales de oxígeno puede ser uno de los beneficios de proporcionar las enzimas antioxidantes SOD y catalasa, que se unen al glicocálix y/o reducen las concentraciones locales de especies de oxígeno, lo que a su vez reduce el daño oxidativo al glicocálix y, por tanto, preserva la función endotelial.
Por ejemplo, la SOD exógena y marcada administrada (oral y/o intravenosamente) a ratones se co-localiza (se une (directamente)) al glicocálix endotelial. Al hacerlo, aumenta la concentración local de SOD en el glicocálix endotelial, lo que proporciona una protección añadida o mejorada (dirigida al lugar) contra los radicales de oxígeno en el glicocálix endotelial. Así, además de la SOD producida (naturalmente), que puede sintetizarse y unirse al endotelio, la SOD exógena o administrada puede asociarse (directamente) con (unirse a) la glicocálix endotelial. En consecuencia, la introducción y/o administración de SOD puede proporcionar una actividad antioxidante dirigida al lugar en el glicocálix endotelial.
Además, la administración (oral y/o intravenosa) de catalasa a ratones aumenta las concentraciones de catalasa en los vasos sanguíneos. Así, además de la SOD producida (naturalmente), que puede ser producida y secretada en el torrente sanguíneo, la catalasa exógena o administrada puede ser absorbida en el torrente sanguíneo y estar disponible para la eliminación de oxidantes en o adyacente al glicocálix endotelial (y la SOD unida a este). En consecuencia, la introducción y/o administración de catalasa también puede proporcionar actividad antioxidante en los vasos sanguíneos y/o en el glicocálix endotelial.
Una o más realizaciones de la presente divulgación pueden incluir SOD (por ejemplo, en una cantidad eficaz para aumentar la eliminación de oxidantes, tales como radicales libres, en particular especies reactivas de oxígeno / radicales de oxígeno (por ejemplo, O2-) en o adyacentes al glicocálix endotelial). En algunas realizaciones, la SOD puede incluirse (o proporcionarse) como ecSOD, o SOD3, preferentemente unida a cobre o zinc y/o como SOD conjugada con cobre o zinc. La SOD puede ser natural o sintética. En una realización preferida, la s Od puede ser o comprender (ec)SOD(3) extraído y/o purificado de (o estar incluido como extracto de o a partir de) una (parte) vegetal (no OGM), preferentemente una o más partes vegetales frutales o vegetales, más preferentemente Momordica charantia (también conocida como melón amargo) (fruta). También se contemplan en el presente documento otras partes de plantas, como, por ejemplo, la aceituna (fruto), la alcachofa (hoja), la uva blanca (fruto) y/o la uva roja (fruto).
Una o más realizaciones de la presente divulgación pueden incluir catalasa (por ejemplo, en una cantidad eficaz para aumentar la eliminación de oxidantes, tales como especies reactivas de oxígeno / precursores de radicales de oxígeno (por ejemplo, H2O2), ilustrativamente en o adyacente al glicocálix endotelial). En algunas realizaciones, la catalasa puede incluirse (o proporcionarse) unida a hierro, como hierro(III) o hierro(IV) y/o como catalasa conjugada con hierro(III) o hierro(IV). La catalasa puede ser natural o sintética. En una realización preferida, la catalasa puede
extraerse y/o purificarse a partir de (o incluirse como extracto de o a partir de) una planta (parte) (no OGM), preferentemente una o más frutas o partes de plantas vegetales, más preferentemente Momordica charantia (también conocida como melón amargo) (fruta). También se contemplan en el presente documento otras partes de plantas, como, por ejemplo, la aceituna (fruto), la alcachofa (hoja), la uva blanca (fruto) y/o la uva roja (fruto).
Los antioxidantes, como SOD y/o catalasa, pueden incluirse en las composiciones de la presente divulgación (por ejemplo, como extracto de Momordica charantia (también conocido como melón amargo) (fruta)) en una cantidad de al menos aproximadamente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, o más. En una realización preferida, la SOD y/o catalasa pueden proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de unos 30 mg de SOD y/o catalasa (o extracto de SOD y/o catalasa) al día. En consecuencia, ciertas realizaciones (por ejemplo, una dosis diaria) pueden incluir alrededor de 30 mg de ((amargo) melón (fruta)) antioxidante (por ejemplo, SOD y /o catalasa) (extracto).
Otros antioxidantes naturales : los polifenoles
Los antioxidantes son potentes eliminadores de radicales libres y otros oxidantes y sirven como inhibidores de procesos neoplásicos y otras actividades de degradación, daño o destrucción celular y/o molecular de los mismos. Los antioxidantes naturales, ampliamente disponibles en frutas, verduras, frutos secos, flores y cortezas, poseen un amplio espectro de propiedades biológicas y terapéuticas contra los radicales libres y el estrés oxidativo. Sin embargo, no se ha demostrado que determinados compuestos antioxidantes, como los polifenoles, puedan reducir la concentración de radicales de oxígeno u otros oxidantes en el glicocálix endotelial o adyacente a él y/o reducir el daño oxidativo en el mismo, tal como se contempla en la presente divulgación. Así, aunque se conocen algunos beneficios de los compuestos antioxidantes, como los polifenoles, no se conocía ni contemplaba anteriormente que dichos antioxidantes pudieran introducirse (exógenamente) para proteger y defender el glicocálix endotelial. Además, tampoco está claro hasta qué punto los antioxidantes (exógenos) administrados (por vía oral), como los polifenoles, pueden entrar o entran intactos en el sistema circulatorio.
De hecho, los polifenoles pueden ayudar a proteger y mantener la columna vertebral del glicocálix endotelial reduciendo la prevalencia de oxidantes en el torrente sanguíneo. Por ejemplo, los polifenoles extraídos de extractos de aceituna, alcachofa y uva (blanca y/o roja) pueden reducir la concentración de radicales de oxígeno (por ejemplo, en los vasos sanguíneos) y, por tanto, reducir el daño del glicocálix.
En una realización preferida, los antioxidantes, como los polifenoles, pueden extraerse y/o purificarse de (o incluirse como extracto de o a partir de) planta(s) (no OGM), preferentemente (frutas y verduras, incluyendo aceituna (fruta), alcachofa (hoja), y uva blanca (fruta), y/o uva roja (fruta). Los antioxidantes, como los polifenoles, pueden incluirse en las composiciones de la presente divulgación en una cantidad de al menos unos 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 200 mg, 240 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, o más. En una realización preferida, los polifenoles (por ejemplo, derivados y/o extraídos de aceituna (fruto), alcachofa (hoja), y uva blanca (fruto), y/o uva roja (fruto)) pueden proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de aproximadamente 450 mg de (aceituna (fruto), alcachofa (hoja), y uva blanca (fruto), y/o uva roja (fruto)) polifenol (extracto) por día. En consecuencia, ciertas realizaciones (por ejemplo, una dosis diaria) pueden incluir alrededor de 450 mg de (aceituna(fruta), alcachofa (hoja), y uva blanca (fruta), y /o uva roja (fruta)) polifenol (extracto).
En ciertas realizaciones, (una mezcla de antioxidantes (enzimáticos y/o moleculares)) puede obtenerse como una planta (no OGM) o un extracto a base de plantas. Por ejemplo, una o más frutas, verduras y/u otras plantas o partes de plantas pueden procesarse para extraer, aislar, purificar y/o concentrar antioxidantes, como SOD, catalasa y/o polifenoles. Extracto(s) de una pluralidad de tales plantas o partes de plantas pueden ser mezclados juntos y/o incluidos como un componente antioxidante de (composiciones de) la presente divulgación. En al menos una realización, por ejemplo, la mezcla antioxidante puede comprender extractos, aislados y/o concentrados de o a partir de aceituna (fruto), alcachofa (hoja) y uva blanca (fruto), uva roja (fruto) y/o melón (fruto).
Una mezcla de antioxidantes (enzimáticos y/o moleculares), incluyendo, por ejemplo, SOD, catalasa, y/o polifenol(es) puede incluirse en composiciones de la presente divulgación en una cantidad de al menos unos 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 200 mg, 240 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, o más. En una realización preferida, la mezcla antioxidante puede proporcionarse en una cantidad suficiente para dar lugar a la administración de unos 480 mg de la mezcla antioxidante (extracto) al día. En consecuencia, ciertas realizaciones (por ejemplo, una dosis diaria) pueden incluir alrededor de 480 mg de polifenol (extracto) de (aceituna(fruta), alcachofa (hoja), y uva blanca (fruta), uva roja (fruta), y/o melón (amargo) (fruta).
Excipientes y componentes no activos
Varios componentes (por ejemplo, agentes terapéuticos o ingredientes (activos)) de la composición (como se ha descrito anteriormente) pueden combinarse con uno o más excipientes, como celulosa microcristalina y/o dióxido de silicio, y luego encapsularse utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden combinarse con los excipientes y mezclarse en seco. A continuación, la mezcla seca resultante puede encapsularse a
mano o a máquina. La celulosa microcristalina y el dióxido de silicio actúan como excipientes para permitir que la mezcla seca fluya suavemente dentro de las cápsulas. Pueden añadirse o sustituirse otros excipientes conocidos, según determinen los expertos en la materia. Además, dichos excipientes pueden añadirse en cantidades variables sin apartarse necesariamente del alcance de la presente divulgación. Las cápsulas pueden ser cualquiera de las conocidas en la técnica, como cápsulas blandas, de gelatina y/o vegetarianas. La composición también puede suministrarse en forma de comprimido, píldora, polvo, mezcla seca, tintura, solución, suspensión, bebidas (con o sin sabor) o mezclas de bebidas, aerosoles u otra forma adecuada de materia.
En al menos una realización, los componentes de la presente divulgación (por ejemplo, agentes terapéuticos o ingredientes (activos) de la composición) pueden estar recubiertos y/o encapsulados para proteger los agentes terapéuticos o ingredientes (activos) de la degradación en las condiciones ácidas del intestino de los mamíferos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se puede formar una capa protectora alrededor de una mezcla seca de los componentes y los componentes secos mezclados recubiertos opcionalmente encapsulados (en una cápsula protectora) para su administración oral. Alternativamente, los componentes secos mezclados recubiertos pueden proporcionarse y/o prepararse como una papilla, solución y/o suspensión oral, como una bebida o tintura.
Ejemplo 1
Una realización ilustrativa de la presente divulgación se presenta en la Tabla 1, a continuación.
Composición de una cápsula de 750,75 mg
La composición proporcionada en el Ejemplo 1 puede obtenerse comercialmente de MicroVascular Health Solutions, L.L.C., una sociedad de responsabilidad limitada de Delaware, bajo la marca comercial ENDOCALYX™.
Las realizaciones de la presente divulgación (por ejemplo, una o más cápsulas que tienen una composición de componentes según el Ejemplo 1) pueden administrarse una o más veces al día, y preferentemente hasta cuatro veces al día. Por ejemplo, pueden administrarse cuatro cápsulas una vez al día, dos cápsulas dos veces al día o una cápsula cuatro veces al día. Como alternativa, pueden suministrarse cápsulas de doble dosis que contengan el doble de las cantidades mencionadas. Dichas cápsulas de doble dosis pueden suministrarse, por ejemplo, como dos cápsulas que pueden administrarse una vez al día o una cápsula que puede administrarse dos veces al día. También se contemplan en el presente documento otras dosificaciones, regímenes, tratamientos (horarios) y/o formulaciones.
Una realización preferida de la presente divulgación comprende una forma de dosificación diaria de una composición que comprende hasta, al menos, y/o aproximadamente 1500 mg de glucosamina (p. ej., sulfato de glucosamina), 480 mg de una mezcla de antioxidantes (p. ej., superóxido dismutasa, catalasa y/o polifenoles), 425 mg de fucoidan (p. ej., sulfato de fucoidan) y 70 mg de hialuronato (p. ej., hialuronato sódico). Dicha forma de dosificación diaria puede comprender una dosis única, dos dosis y media, tres dosis de un tercio, cuatro dosis de un cuarto, etc. Además, la forma de dosificación puede proporcionarse como una, dos, tres, cuatro o más cápsulas, comprimidos, píldoras u otras formas de dosificación, como un volumen de dosis líquida (por ejemplo, bebida), peso de una dosis en polvo u otra dosis seca (por ejemplo, mezcla de bebida en polvo), etc.
La realización descrita en el Ejemplo 1 puede representar una dosis diaria de un cuarto para un ser humano u otro mamífero (grande). Se apreciará que las cantidades de dosificación de uno o más (por ejemplo, cada uno) de los componentes (por ejemplo, ingredientes activos y/o agentes terapéuticos) pueden ajustarse y/o modificarse,
preferentemente manteniendo una proporción similar entre dichos componentes. Por consiguiente, en al menos una realización, una forma de dosificación para mamíferos de la presente divulgación puede comprender una composición con una proporción de componentes según la fórmula 375:120:106,25:17,50 (glucosamina (p. ej., sulfato de glucosamina): mezcla de antioxidantes (p. ej., superóxido dismutasa, catalasa y/o polifenoles):fucoidán (p. ej., sulfato de fucoidan):hialuronano (p. ej., hialuronato sódico)), en peso, volumen o molar. También se contemplan otras relaciones, por ejemplo, relacionesalternativas de hasta aproximadamente /- 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de uno o más de los componentes anteriores (o relaciones de los mismos).
Efectos sinérgicos de los principios activos
Como se indica en el presente documento, las realizaciones (por ejemplo, composiciones y/o procedimientos) de la presente divulgación pueden mejorar la salud (micro)vascular, no sólo a través de modos de acción directos (como se ha descrito anteriormente), sino exhibiendo efectos sinérgicos beneficiosos sobre el glicocálix endotelial (por ejemplo, por encima de los beneficios de tomar cualquier componente individual (de la composición) solo o la suma de los efectos reportados de los componentes individuales. Los beneficios complementarios o sinérgicos de dichos componentes (o composiciones (p. ej., suplementos nutricionales) que los incluyan) sobre el glicocálix endotelial (y la salud vascular en general) incluyen la mejora de la reparación de daños en el glicocálix, la estimulación de la síntesis de nuevo glicocálix (p. ej., mejorando la producción de precursores o componentes básicos del glicocálix), y/o protegiendo aún más el glicocálix (y sus constituyentes/componentes) de la degradación (oxidativa y/u otras formas de degradación (p. ej., enzimática)).
La Figura 4 es un diagrama de flujo sinérgico ilustrativo que ilustra uno o más modos de actividad complementarios, sinérgicos y/o superpuestos, que conducen a una salud potenciada o mejorada del glicocálix endotelial. Como se representa en la Figura 4, un glicocálix (GX) 1 sano y/o mejorado puede conseguirse mediante tres modos de acción y/o actividad generales, separados, distintos, superpuestos, intersectados y/o interrelacionados, indicados como: A. reparar el GX dañado; B. proteger contra el daño al GX; y C. sintetizar nuevo GX.
Como se describe aquí, la adición y/o administración de uno o más glicocálix-miméticos 10, tales como hialuronano (HA) y/o fucoidan(s) (FS), puede resultar en la incorporación (directa) 12 de tales compuestos (polisacáridos y/o glicosaminoglicanos) en sitios de daño y/o perturbación de GX. La incorporación 12 puede, por tanto, reparar (o parchear) sitios donde el GX ha sido dañado, degradado y/o destruido, dando lugar a un Gx 1 sano y/o mejorado. Una consecuencia de un GX 1 sano y/o mejorado (por ejemplo, a partir de la incorporación 12) puede ser un aumento de la capacidad del endotelio para funcionar en las vías de señalización del estrés de cizallamiento (SS) 14. En particular, un GX saludable se asocia con niveles adecuados y/o modulación de la señalización SS.
Una señalización SS 14 adecuada y/o aumentada puede resultar en un aumento correspondiente en la expresión y/o actividad de la hialuronano sintasa (HAS) 18 y/o uno o más (otros) genes sensibles SS 16. La adición y/o administración de uno o más precursores GXy/o bloques de construcción 20, como la glucosamina, puede alimentar una o más de las actividades 16 y/o 18, dando como resultado, respectivamente, un aumento en la producción de uno o más polisacáridos GX 22, como los sulfatos de heparina, y/o aumentar la producción de uno o más glicosaminoglicanos (no sulfatados) 24, ácido hialurónico (AH). El aumento de la producción 22 y/o 24 puede dar lugar a, corresponderse con, y/o ir acompañado de la incorporación 12 de dichos polisacáridos y/o glicosaminoglicanos como nuevos GX endoteliales, mejorando, potenciando y/o apoyando adicional y/o sinérgicamente los GX 1 sanos.
Una señalización SS 14 adecuada y/o aumentada también puede dar lugar a un aumento de la producción de óxido nítrico 26. El aumento de la producción de óxido nítrico 26 puede conducir a la disminución de la expresión de una o más enzimas 28 que degradan GX, como la heparinasa, que puede digerir enzimáticamente y/o degradar heparina y/o compuestos similares a la heparina (heparinoides), como los descritos en el presente documento. Dicha degradación puede causar daños (sustanciales y/o significativos) al GX endotelial. En consecuencia, la disminución de la expresión de las enzimas degradantes de GX 28, como la heparinasa, puede causar y/o dar lugar a una disminución (global) del daño endotelial de GX 30, mejorando, potenciando y/o apoyando adicional y/o sinérgicamente la salud de GX 1.
El aumento de la producción de óxido nítrico 26 también puede conducir a una mejor y/o mayor eliminación de radicales de oxígeno 32, que puede disminuir aún más el daño endotelial GX 30, lo que resulta en una mejora adicional y/o sinérgica, mejorada y/o saludable GX 1. El GX 1 sano y/o mejorado también proporciona un aumento de antioxidantes (por ejemplo, enzimas), como la superóxido dismutasa (SOD), específicamente, la superóxido dismutasa extracelular (ecSOD), o SOD3, sitios de unión 34. La adición y/o administración de uno o más antioxidantes 38, tales como SOD, catalasa, y/o polifenoles, puede resultar en un aumento correspondiente de SOD en el GX 36, un aumento correspondiente de catalasa en el GX 40 y/o un aumento correspondiente de polifenoles en el GX 42. Uno o más de los antioxidantes aumentados 36, 40, 42, también pueden dar como resultado una eliminación mejorada y/o aumentada de radicales de oxígeno 32, lo que puede disminuir aún más el daño endotelial GX 30, dando como resultado un GX 1 mejorado, aumentado y/o saludable aún más y/o sinérgicamente.
El aumento de SOD en el GX 36 a partir de la adición y/o administración de SOD en 38, en particular, junto con el aumento de sitios de unión a antioxidantes 34 (p. ej., para enzimas, como SOD) proporcionados por GX sanos y/o mejorados resultantes de la adición y/o administración de uno o más miméticos de glicocálix 10, como hialuronano
(HA) y/o fucoidan(s) (FS) y/o uno o más precursores de GXy/o bloques de construcción 20, como glucosamina, como se ha descrito anteriormente, puede mejorar y/o aumentar la eliminación de radicales de oxígeno 32, que puede disminuir aún más el daño endotelial GX 30, dando como resultado un GX 1 adicional y/o sinérgicamente mejorado, potenciado y/o saludable Este GX 1 sano y/o mejorado potencia además la señalización SS 14, aumentando así la producción de óxido nítrico 26 y la expresión de genes relevantes 16 y productos derivados 18 y, junto con la adición y/o administración de glucosamina 20 resulta en una mayor producción de constituyentes GX 22 y 24, que se incorporan como GX 12, mejorando aún más y/o sinérgicamente, potenciando y/o apoyando el GX 1 sano, que protege aún más contra el daño al mismo, como se describió anteriormente.
En consecuencia, las realizaciones de la presente divulgación, incluidas las composiciones que comprenden uno o más componentes descritos en el presente documento, pueden producir resultados sinérgicos (beneficiosos), efectos y/o resultados sobre el estado estructural y/o funcional y/o la salud del glicocálix endotelial. Dichos componentes, si bien inciden de forma individual y/o directa en la salud del glicocálix endotelial a través de una de las siguientes acciones: (A.) reparar el glicocálix dañado, (B.) proteger contra el daño al glicocálix, o (C.) sintetizar nuevo glicocálix, también pueden mejorar sinérgicamente la salud del glicocálix endotelial alimentando, potenciando o afectando de otro modo a una o más vías y/o modos de acción adicionales.
Específicamente, inducir y/o efectuar la reparación (o parcheo) del glicocálix dañado (por ejemplo, a través de la adición y/o administración de uno o más miméticos del glicocálix, tales como hialuronano (HA) y/o fucoidan(s) (FS)), también puede proteger y/o defender contra el daño, degradación y/o perturbación del glicocálix y/o aumentar la síntesis (natural) de nuevo glicocálix. Del mismo modo, la protección y/o defensa contra el daño, la degradación y/o la perturbación del glicocálix (por ejemplo, mediante la adición y/o administración de uno o más antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la catalasa y/o uno o más polifenoles), también puede mejorar la reparación (o parcheado) del glicocálix dañado y/o aumentar la síntesis (natural) de nuevo glicocálix. Del mismo modo, el aumento de la síntesis (natural) de nuevos glicocálix (por ejemplo, mediante la adición y/o administración de uno o más precursores de glicocálix y/o bloques de construcción, como la glucosamina), también puede proteger y/o defender contra el daño, la degradación y/o la perturbación de los glicocálix y/o mejorar la reparación (o parcheado) de los glicocálix dañados.
Basado en la descripción anterior, el efecto combinado de ciertos agentes o ingredientes terapéuticos individuales puede ser mayor que los efectos reportados en la literatura de cada agente o ingrediente terapéutico por sí solo en la reparación, síntesis y/o protección del glicocálix. Así, aunque la literatura disponible muestra un impacto de los agentes terapéuticos individuales anteriores sobre la salud vascular y/o general, no hay ningún informe o sugerencia de que alguno de ellos demuestre un impacto como suplemento (exógeno y/u oral) que tenga un efecto sobre la reparación y/o síntesis de glicocálix, y mucho menos un efecto sinérgico.
Procedimientos
Un procedimiento preferido de administración comprende administrar (a un paciente o sujeto (p. ej., un mamífero, tal como un humano), que lo necesite) una cantidad eficaz de una o más composiciones descritas en el presente documento (p. ej., en una dosis farmacéutica y/o forma de dosificación aceptable, tal como una, dos, tres, cuatro o más cápsulas, comprimidos, píldoras, etc., o una cantidad correspondiente (p. ej., en peso, volumen o molar) de polvo, gel, gránulos, solución, suspensión, tintura, etc.). Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, pero también pueden formularse para administración sublingual, rectal, vaginal, intravenosa, subcutánea, intramuscular y transdérmica. Así pues, las composiciones pueden administrarse mediante diversos procedimientos de administración, como, por ejemplo, formas de dosificación orales convencionales, bebidas preparadas, mezclas de bebidas (con o sin sabor), aerosoles y goteros intravenosos. Las composiciones pueden elaborarse mediante técnicas convencionales, tal como mezclando los agentes activos con excipientes adecuados, como aglutinantes, agentes de carga, conservantes, desintegrantes, reguladores de flujo, plastificantes, dispersantes, emulgentes, etc., pero sin limitarse a ellos. También pueden incorporarse aditivos alimentarios adecuados, como edulcorantes, colorantes y saborizantes, entre otros, para estimular el consumo.
Las realizaciones de la presente divulgación no se limitan a la administración a seres humanos, y pueden administrarse a cualquier animal, pero se administran preferentemente a mamíferos. Por ejemplo, un aspecto de uso de la presente divulgación comprende la administración de las composiciones de la presente divulgación a seres humanos. Mientras que otro aspecto de uso de la presente divulgación comprende la administración de las composiciones de la presente divulgación a mamíferos en forma de una composición veterinaria que puede administrarse a bovinos, equinos, ovinos, caprinos, caninos, felinos y otras especies de animales domésticos.
Así, una realización de la presente divulgación comprende administrar una composición a un mamífero que comprende una cantidad (terapéuticamente) eficaz de uno o más de los componentes (por ejemplo, ingredientes activos y/o agentes terapéuticos) descritos en el presente documento. Por ejemplo, una forma de dosificación oral de las composiciones puede administrarse una o más veces al día para lograr la reacción fisiológica o respuesta biológica deseada.
Como se describe en mayor detalle en el presente documento, cada agente terapéutico es independientemente útil para apoyar y mantener un glicocálix endotelial saludable, preservando o mejorando así la salud vascular. Por ejemplo, componentes como la glucosamina pueden ser reactivos limitantes (precursores y/o bloques de construcción) en una
vía para la síntesis de dos constituyentes principales del glicocálix endotelial: el heparán sulfato y el hialuronano. En consecuencia, la adición de componentes disponibles, como la glucosamina, puede mejorar y apoyar la producción de nuevo glicocálix, y también puede apoyar actividades que protegen y/o defienden el glicocálix contra daños estructurales y/o funcionales, degradación, destrucción, perturbación, etc. y/o reparan (por ejemplo, parchean) el glicocálix endotelial en sitios de daño, perturbación, etc. del glicocálix.
Componentes tales como el hialuronano y el fucoidan pueden ser y/o funcionar como miméticos del glicocálix que pueden reparar (p. ej., parchear) el glicocálix endotelial en sitios de daño, perturbación, etc. del glicocálix. En consecuencia, la adición de componentes disponibles como el hialuronano y el fucoidan puede reparar el glicocálix dañado, y también puede apoyar actividades que protegen y/o defienden el glicocálix contra daños estructurales y/o funcionales, degradación, destrucción, perturbación, etc. y/o sintetizar e incorporar nuevo glicocálix en el endotelio.
Componentes tales como la superóxido dismutasa, la catalasa y/o los polifenoles pueden proteger y/o defender el glicocálix endotelial contra el daño y/o la degradación causados por enzimas y/u oxidantes. En consecuencia, la adición de componentes como la superóxido dismutasa, la catalasa y/o los polifenoles puede proteger y/o defender el glicocálix endotelial contra el daño y/o la degradación, y también puede apoyar actividades que sintetizan e incorporan nuevo glicocálix en el endotelio y/o reparan (por ejemplo, parchean) el glicocálix endotelial en sitios de daño, perturbación, etc. del glicocálix.
Dichos componentes pueden combinarse de cualquier manera o forma adecuada, incluyendo diversas cantidades (en peso, volumen o molar) y/o formas de dosificación para producir una o más composiciones de la presente divulgación. Las composiciones aquí divulgadas pueden elaborarse en cualquier forma de dosificación y administrarse a un mamífero, y más preferentemente a un ser humano. Preferentemente, una cantidad eficaz de uno o más de los agentes activos puede mezclarse con excipientes apropiados en las composiciones aquí divulgadas y administrarse por vía oral como una forma farmacéutica aceptable, como una cápsula o comprimido, aunque en algunas realizaciones puede utilizarse cualquier forma farmacéutica adecuada. Una forma de dosificación oral de las composiciones puede administrarse una o más veces al día para lograr la reacción fisiológica o respuesta biológica deseada. Opcionalmente, la cantidad de cada agente o ingrediente terapéutico puede ajustarse en cada forma de dosificación individual, y tomarse según sea necesario para mantener el nivel de eficacia deseado.
La salud vascular, en particular la salud del glicocálix endotelial, puede evaluarse mediante la detección o modulación adecuada del glicocálix endotelial. Los procedimientos de dicha detección y los dispositivos biosensores adecuados se describen en la Patente estadounidense n° 8.759.095. Un procedimiento adecuado de detección incluye el uso del Monitor de Salud Microvascular GLYCOCHECK° disponible en MicroVascular Health Solutions, que es una solución completa de imagen para el cribado de la región perfundida límite ("PBR") de un sujeto o paciente midiendo y monitorizando con precisión los cambios en la PBR en tiempo real. En los microvasos, la PBR es la capa pobre en células que resulta de la separación de fases entre los glóbulos rojos ("RBC") que fluyen y el plasma, y representa la parte más luminal del glicocálix endotelial que permite la penetración celular. La pérdida de la integridad del glicocálix endotelial permite una penetración más profunda del borde externo del lumen perfundido con glóbulos rojos, aumentando así la PBR, lo que se traduce en una mayor vulnerabilidad del endotelio.
El PBR es, por tanto, una medida de la profundidad de penetración de los glóbulos rojos en el glicocálix (o en la región donde debería encontrarse el glicocálix sano). Los valores bajos de PBR indican un glicocálix mecánicamente estable que protege la pared vascular contra los daños causados por las células sanguíneas circulantes y otros constituyentes, moléculas o reactivos que circulan por la sangre. El PBR es el principal parámetro de lectura calculado por el software GLYCOCHECK°. El cálculo de otras mediciones o representaciones cualitativas y/o cuantitativas (por ejemplo, puntuaciones o numéricas) puede realizarse manual o automáticamente (por ejemplo, mediante el software GLYCOCHECK°). Uno de estos parámetros, la puntuación de salud microvascular (MVHS), se analiza con más detalle a continuación.
La medición puede realizarse de forma no invasiva con una cámara digital colocada bajo la lengua del paciente, la zona axilar, la vagina, el recto u otra zona (altamente) vascular. Cabe señalar que dichas mediciones, si bien proporcionan una lectura local de las características estructurales de los vasos sanguíneos, son altamente indicativas de un paisaje vascular global y/o sistémico. Por ejemplo, las mediciones tomadas en uno de los lugares mencionados pueden confirmarse (como exactas y representativas del paisaje vascular sistémico) mediante mediciones en otros lugares.
Otros indicadores medibles son el volumen (sanguíneo), la anchura y dimensión del glicocálix, la densidad vascular, el número de vasos perfundidos por superficie tisular frente al número total de vasos, el porcentaje de llenado de glóbulos rojos, la reserva de volumen capilar, la actividad enzimática y la presencia o ausencia de constituyentes que contribuyen al glicocálix, la concentración de óxido nítrico en la sangre, etc. Los cambios en cualquiera de los parámetros anteriores, solos o combinados, son indicadores útiles para evaluar la salud vascular.
La salud de la glicocálix también puede evaluarse mediante muestras biológicas. Por ejemplo, el estado, volumen o dimensión del glicocálix y/o la actividad de una o más enzimas del metabolismo del glicocálix, pueden realizarse mediante ensayos in vitro en una muestra biológica extraída de un sujeto. Dichos ensayos in vitro suelen ser fáciles de realizar y susceptibles de análisis de alto rendimiento mediante técnicas conocidas en la técnica. Las muestras
adecuadas incluyen, entre otras, muestras de sangre total, plasma o suero obtenidas de un sujeto. In vivo, estos fluidos entran en contacto directo con el tejido endotelial vascular y responden a la perturbación del glicocálix. Algunos indicadores del glicocálix, por ejemplo las proteínas similares a las lectinas asociadas al glicocálix, también pueden detectarse en la orina.
Así, los perfiles de proteínas similares a lectinas que normalmente se asocian con el glicocálix, tal como se determinan en las muestras anteriores, pueden proporcionar información adecuada sobre el volumen o la dimensión del glicocálix y/o la accesibilidad molecular. La perturbación del glicocálix también puede diagnosticarse detectando la presencia y/o las concentraciones de moléculas derivadas del glicocálix, como por ejemplo, aunque no exclusivamente: oligosacáridos o polisacáridos, glucosaminoglicanos, hialuronano, heparán sulfato o proteoglicanos; enzimas que catalizan el anabolismo o catabolismo del glicocálix, como la hialuronidasa; y/o sustancias endógenas o exógenas que pueden incorporarse o asociarse de otro modo al glicocálix.
Las técnicas más invasivas para evaluar la salud vascular incluyen técnicas invasivas de visualización microscópica que comprenden la inyección de etiquetas fluorescentes unidas a proteínas unidas al glicocálix o moléculas trazadoras permeantes del glicocálix, y se contemplan en el presente documento.
Como se ha descrito anteriormente, el sistema GLYCOCHECK® puede utilizarse para medir la PBR en sujetos y/o pacientes. A partir de ella puede calcularse una puntuación PBR, que proporciona una indicación de la estabilidad estructural del glicocálix endotelial. Además, (la cámara in vivo de) el sistema GLYCOCHECK® puede utilizarse para medir la densidad de vasos sanguíneos / capilares en sujetos y/o pacientes, proporcionando una indicación del número total de vasos sanguíneos capilares que son visibles (y con perfusión de glóbulos rojos) en la región capturada. El sistema GLYCOCHECK® también puede medir el porcentaje de llenado de glóbulos rojos capilares en sujetos y/o pacientes, lo que proporciona una indicación de la cantidad de glóbulos rojos por vaso sanguíneo. En conjunto, estos indicadores pueden utilizarse para calcular una puntuación de salud microvascular (MVHS) de los sujetos y/o pacientes (por ejemplo, población), que es directamente proporcional a la densidad de los vasos sanguíneos, directamente proporcional al porcentaje de llenado de glóbulos rojos capilares e inversamente proporcional a la puntuación PBR.
Los siguientes resultados se obtuvieron en una población de humanos autoproclamados "sanos" (sin estado de enfermedad conocido ni problemas de salud subyacentes) utilizando el sistema vía GLYCOCHECK® . Se realizó una medición basal (BL) previa al tratamiento para cada uno de los siguientes indicadores de salud vascular / glicocálix: PBR; densidad de vasos sanguíneos; y porcentaje de llenado de glóbulos rojos, y/o puntuación(es) o medidas calculadas a partir de los mismos. El MVHS también se calculó a partir de los indicadores anteriores. Los promedios de población de cada indicador se normalizaron al 100% y se representaron en la figura 5 como una medición de referencia previa al tratamiento de la salud vascular/glicocálix (BL). A continuación, se administró a la población una dosis oral diaria (4x) de la composición descrita en el Ejemplo 1 durante un tratamiento de 4 meses, y se midieron y/o calcularon los indicadores anteriores al cabo de uno, dos, tres y cuatro meses, respectivamente. La dosis (4x) incluía unos 1500 mg de sulfato de glucosamina al día, aproximadamente 425 mg de sulfato de fucoidan al día, aproximadamente 70 mg de hialuronato sódico al día, y aproximadamente 480 mg de una mezcla de antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y polifenoles), al día.
Como se ilustra en la Figura 5, en el transcurso del tratamiento, la población (en promedio) demostró una disminución general en la puntuación PBR (por ejemplo, reflejando un glicocálix más estable), un aumento general en el porcentaje de llenado de glóbulos rojos, indicando un aumento percápita en la cantidad de glóbulos rojos por vaso sanguíneo, y un aumento significativo en el número de capilares visibles y perfundidos de glóbulos rojos. Este aumento de la densidad de los vasos sanguíneos puede observarse a partir del primer mes de tratamiento y continúa mejorando mes tras mes.
En consecuencia, las composiciones de la presente divulgación pueden mejorar sustancialmente la densidad de los vasos sanguíneos (es decir, el número de capilares (por ejemplo, perfundidos con glóbulos rojos)), pueden aumentar el porcentaje de llenado de glóbulos rojos de dichos vasos sanguíneos y pueden mejorar la estabilidad del glicocálix endotelial (como se evidencia por una disminución de la región límite perfundida). El MVHS basado en estas mediciones y/o cálculos mejoró sustancialmente (por ejemplo, en alrededor de un 50%) durante el curso del tratamiento, comenzando en el primer mes (por ejemplo, alrededor de un 5-10% de mejora), al segundo mes (por ejemplo, alrededor de un 10-15% de mejora), al tercer mes (por ejemplo, alrededor de un 30% de mejora), y así sucesivamente. En consecuencia, las realizaciones de la presente divulgación pueden producir una mejora sustancial y/o significativa (por ejemplo, entre aproximadamente el 5% -50%) de la salud microvascular (a lo largo de un tratamiento de un mes, dos meses, tres meses y/o cuatro meses (que comprende dosis diarias de la composición descrita en el Ejemplo 1)).
Estos resultados indican una mejora sorprendente e inesperada de la salud (micro)vascular general y de las indicaciones específicas descritas anteriormente tras el tratamiento con la composición según las realizaciones de la presente divulgación.
También se apreciará que, basándose en los resultados presentados en la Figura 10, también se contempla en el presente documento una mejora adicional de la salud microvascular. De hecho, dado que los indicadores de salud microvascular no se han estabilizado al cuarto mes de tratamiento, un experto en la materia esperaría que el nivel de
dichos indicadores de salud siguiera mejorando a lo largo de un tratamiento adicional (por ejemplo, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, doce meses o más).
Por lo tanto, será fácilmente evidente para los expertos en la materia que se pueden realizar modificaciones, derivaciones y mejoras sin apartarse del alcance de la divulgación, y tales modificaciones, derivaciones y mejoras están destinadas a caer dentro del pleno alcance y protección de las reivindicaciones adjuntas. Otros equivalentes a las realizaciones específicas aquí expuestas pueden ser reconocibles por los expertos en la materia y también se pretende que queden dentro del pleno alcance y protección de las reivindicaciones adjuntas.
Además de lo anterior, los pacientes o sujetos tratados con composiciones de la presente divulgación muestran una disminución de la presión arterial y/o un aumento de los niveles de óxido nítrico en sangre (plasma), en consonancia con el papel propuesto del glicocálix endotelial (micro(vascular)) y/o el diagrama de flujo representado en la Figura 4.
Por lo tanto, mientras que varios aspectos y realizaciones se han divulgado aquí, otros aspectos y realizaciones se contemplan. Aunque pueden utilizarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, en la presente memoria se describen los procedimientos y materiales preferentes.
También se apreciará que los sistemas, procesos, y/o productos de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente divulgación pueden incluir, incorporar, o de otro modo comprender características de propiedades (por ejemplo, componentes, miembros, elementos, partes, y/o porciones) descritas en otras realizaciones divulgadas y/o descritas en el presente documento. En consecuencia, las diversas características de una realización pueden ser compatibles con, combinado con, incluido en, y /o incorporados en otras realizaciones de la presente divulgación. Por ejemplo, los procedimientos descritos pueden realizarse en un orden diferente al descrito, y pueden añadirse, omitirse o combinarse varios pasos.
La divulgación de ciertas características relativas a una realización de la presente divulgación no debe interpretarse como una limitación de la aplicación o inclusión de dichas características en la realización específica. Más bien, se apreciará que otras realizaciones también pueden incluir dichas características sin apartarse necesariamente del alcance de la presente divulgación. Por otra parte, a menos que una característica se describe como que requiere otra característica en combinación con el mismo, cualquier característica en este documento se puede combinar con cualquier otra característica de una misma o diferente realización divulgada en este documento. Además, varios aspectos bien conocidos de sistemas ilustrativos, procesos, productos y similares no se describen aquí con especial detalle para evitar oscurecer aspectos de las realizaciones de ejemplo. Sin embargo, estos aspectos también se contemplan en el presente documento.
Las realizaciones descritas deben considerarse en todos los aspectos únicamente ilustrativas y no restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la invención viene indicado por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción anterior. Aunque se han incluido aquí y en la divulgación adjunta ciertas realizaciones y detalles con el fin de ilustrar realizaciones de la presente divulgación, será evidente para los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios en los procedimientos y aparatos aquí divulgados sin apartarse del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (9)
1. Una composición para mejorar la estabilidad del glicocálix endotelial, que comprende:
uno o más precursores moleculares del glicocálix endotelial, que comprenda glucosamina, o una sal adecuada de la misma;
uno o más antioxidantes que se asocien con el glicocálix endotelial, que comprende superóxido dismutasa; dos o más miméticos del glicocálix que comprendan hialuronano, o una sal adecuada del mismo, y fucoidan, o una sal adecuada del mismo; y
dos o más antioxidantes adicionales que comprenden catalasa y polifenoles.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que la glucosamina se incluye como sulfato de glucosamina y/o el fucoidan se incluye como sulfato de fucoidan.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que:
la glucosamina es vegetal no modificado genéticamente, preferentemente maíz, sulfato de glucosamina, el sulfato de glucosamina preferentemente tiene una pureza de al menos alrededor del 96%,
el hialuronato es microbiano no modificado genéticamente, preferentemente Streptoccoccus, más preferentemente Streptoccoccus equi subsp. Zooepidemicus, hialuronato sódico, el hialuronato sódico preferentemente tiene una pureza de al menos aproximadamente el 90%, y/o
el fucoidan es vegetal no modificado genéticamente, preferentemente algas marinas, más preferentemente Laminaria, más preferentemente Laminaria japonica, sulfato de fucoidan, el sulfato de fucoidan preferentemente tiene una pureza de al menos aproximadamente el 85%.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que los polifenoles, la superóxido dismutasa, la catalasa y los polifenoles son vegetales no modificados genéticamente, preferentemente de aceituna, alcachofa, uva roja, uva blanca y/o melón, superóxido dismutasa, catalasa y polifenoles.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que la glucosamina se incluye como sulfato de glucosamina en una cantidad de al menos aproximadamente 375 mg, preferentemente al menos aproximadamente 1500 mg, el fucoidan se incluye como sulfato de fucoidan en una cantidad de al menos aproximadamente 106..25 mg, preferentemente al menos aproximadamente 425 mg, el hialuronano se incluye como hialuronato sódico en una cantidad de al menos aproximadamente 17,5 mg, preferentemente al menos aproximadamente 70 mg, y/o los antioxidantes totales se incluyen como una mezcla de superóxido dismutasa, catalasa y polifenoles en una cantidad de al menos aproximadamente 120 mg, preferentemente al menos aproximadamente 480 mg.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición está configurada para ser segura y eficaz para la administración oral.
7. Una composición para uso en mejorar la estabilidad del glicocálix endotelial, que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8. Un procedimiento de fabricación de una composición que exhibe un efecto estabilizador sobre el glicocálix endotelial del mamífero cuando se administra al mismo, comprendiendo el procedimiento la preparación de una mezcla que comprende:
uno o más precursores moleculares del glicocálix endotelial, que comprenda glucosamina, preferentemente sulfato de glucosamina vegetal no modificado genéticamente;
uno o más antioxidantes que se asocien con el glicocálix endotelial, incluyendo la superóxido dismutasa; dos o más antioxidantes adicionales que comprenden catalasa y polifenoles, y opcionalmente, uno o más antioxidantes extraídos preferentemente de una o más partes de plantas seleccionadas del grupo que consiste en aceituna, alcachofa, uva roja, uva blanca y melón; y
dos o más miméticos del glicocálix que comprenden: hialuronano y fucoidan.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la glucosamina está en una cantidad de al menos unos 375 mg, el fucoidan está en una cantidad de al menos aproximadamente 106,25 mg, el hialuronano está en una cantidad de al menos aproximadamente 17,5 mg, y/o la superóxido dismutasa, catalasa y polifenoles están incluidos en una cantidad de al menos aproximadamente 120 mg.
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