CN107771080A

CN107771080A - 协同糖萼治疗组合物和方法

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Publication number: CN107771080A
Application number: CN201680033444.2A
Authority: CN
Inventors: 罗伯托·马克斯菲尔德·隆; 汉斯·文科
Original assignee: Micro Pulse Tube Health Management Co Ltd
Current assignee: Micro Pulse Tube Health Management Co Ltd
Priority date: 2015-04-08
Filing date: 2016-04-08
Publication date: 2018-03-06
Anticipated expiration: 2036-04-08
Also published as: CN107771080B; EP3280423A4; CA3020277A1; DK3280423T3; PL3280423T3; WO2016164787A2; BR112017021559A2; EP4275704A2; EP3280423B1; US20180078618A1; US20160296603A1; KR101972691B1; JP6518796B2; AU2016245994A1; KR20170132886A; JP2018510906A; MX2017012967A; EP3280423A2; US9943572B2; EP4275704A3

Abstract

一种用于治疗内皮糖萼的组合物和方法，包括葡萄糖胺、透明质酸和/或岩藻多糖，以及一种或多种抗氧化剂，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和/或多酚。所述组合物通过展现超过单独服用单一组分的益处或单个组分的报告效果的总和的对内皮糖萼的有益协同效果而改善血管健康。具体地，组合物的组分(1)通过(a)提供和(b)增加糖萼前体的生产提高新糖萼的合成，(2)通过(a)提供和(b)增加其中的一些与内皮糖萼有关的抗氧化剂的生产，保护现有的糖萼免受，如氧化降解的损伤，以及(3)通过(a)提供糖萼模拟物和(b)增加糖萼支架的关联和合并的广泛性而加强受损的糖萼的修复。

Description

协同糖萼治疗组合物和方法

发明背景

1.技术领域

本发明涉及用于改善血管健康的组合物和方法。具体地，本发明涉及治疗内皮糖萼的协同组合物和方法。

2.背景技术

糖萼是基于上皮细胞内衬的哺乳动物的器官和组织的管腔表面发现的一种多糖富层。在血管系统的情况下，糖萼覆盖内皮的腔表面-所有血管内的血管内皮细胞。如图1中所示，例如，在体内血管成像显示，红细胞(RBC)流过血管的腔不接触血管壁内皮细胞。图2示出电子显微照片图像捕获的毛细血管的横截面的详细视图。如所说明，糖萼从内皮细胞延伸到血管的管腔，形成微细的凝胶状层。

直到最近，内皮糖萼的作用没有得到很好的理解。从理论上说，尽管，糖萼可以用作血管壁的保护性屏障或可提供用于某些血管过程的微环境。分子与糖萼结合，可动态地与内皮细胞相互作用，在循环系统各种功能发挥作用。循环系统在调节足够的器官灌注，和氧气、营养素和激素的组织分布中起着重要作用。此外，微循环控制组织水化和组织防御病原体。

如在图2A-2D所示，内皮糖萼可以在不同程度上的厚度和/或密度可被观察；在内皮糖萼的“健康”的适应症。图2A中，例如，示出了“健康”内皮糖萼的电子显微图像，而图2D示出了严重损坏或扰动“不健康”内皮糖萼。图2B和图2C分别示出，内皮糖萼健康的中间状态(例如，如图所示的厚度和/或密度)。内皮糖萼的这样的结构损坏和/或损耗的原因仍是未知。

通过结构损坏或损耗的糖萼屏障受损，功能缺陷，或其它机构可能是导致微血管内皮功能障碍的原因之一，包括炎症和凝血内皮细胞活化、血管渗漏液、蛋白质和其它物质(例如，胆固醇)，未能适当调节灌注的血管密度和其他有害的情况，导致一般和具体的阴性血管健康指标。如图3B所示，例如，不健康的内皮糖萼与“泄漏”的内皮有关，可见通过(1)在(或在内)皮下间隙存在(或“泄漏”)的胆固醇(或其它物质，如流体、蛋白质等)，和(2)收缩的管腔，可减少血流流动或灌注到远端毛细血管、肌肉、器官等，增加血压等等。如图3A所示，虽然，一种健康(厚度和/或致密)的内皮糖萼与良好的内皮和健康的血管结构的配置有关。

因此，需要一种用于治疗(例如，支持和/或保持)内皮糖萼的产品和工艺。

发明内容

本发明的实施例解决用于治疗内皮糖萼的组合物和方法的一种或多种上述或其它问题。该组合物可包括支持和维持一种健康的内皮糖萼所需的营养构建块，抗氧化剂帮助防止糖萼的损坏，和/或糖萼模拟物用于受损内皮糖萼的急性修复。在至少一个实施例中，构建块包括葡萄糖胺，抗氧化剂包括超氧化歧化酶、过氧化氢酶，和/或一种或多种多酚，且糖萼模拟物包括透明质酸和/或岩藻多糖。这些组分可在口服施用的形式被组合。

该组合物的组分可通过支持健康的内皮糖萼的协同作用，改善血管健康。换句话说，该组分的组合包括在组合物，可提供关于糖萼维持的效果，这比单独施用任何单个组分或单个组分报告的结果之和更大。例如，营养构建块可帮助不仅在新糖萼的合成，而且急性修复受损的糖萼和/或保护对结构损伤的糖萼。类似地，抗氧化剂不仅能帮助防止糖萼的损伤，而且急性修复受损的糖萼和/或新糖萼的合成。同样，糖萼模拟物不仅能诱导急性修复受损的糖萼，而且有助于新糖萼的合成和/或帮助防止糖萼的损伤。

本发明的一个实施例可包括用于治疗内皮糖萼组合物，所述组合物包括葡萄糖胺、透明质酸和/或岩藻多糖，和一种或多种抗氧化剂，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和/或多酚。当施用哺乳动物时，组合物可表现出对内皮糖萼的协同治疗效果。

本发明的另一方面公开，包括通过提供和/或施用外成的(非硫酸化)糖胺聚糖和/或(硫酸化)多糖，如透明质酸和/或岩藻多糖，其与现有的糖萼结构在糖萼扰动的部位有关的修复损伤内皮糖萼。

本发明的又一方面公开，包括通过提供和/或施用糖萼前体和/或底物，如葡萄糖胺，为糖萼成份的当地生产和参入的刺激内皮糖萼合成。

然而，本发明的另一方面公开，包括减少内皮糖萼的损伤(例如，(氧化的)降解)，和/或通过提供抗氧化物酶，如超氧化物歧化酶和/或过氧化氢酶，和/或抗氧化剂化合物，如多酚的组分，减少(过度，本地)活性氧簇的水平或浓度。

本发明的示例性实施例的附加特征、方面和优点，将在下面的说明中阐述，并且部分地从说明中显而易见，或者可通过这些示例性实施例的实践来获知。这样的实施例的特征和优点，可通过所附的权利要求中特别指出的仪器和组合来实现和获得。这些和其它特征、方面和优点，从下面的说明和所附的权利要求中，更充分的体现在所属领域的技术人员，或者可通过以下示例性实施例的实践来学习。

附图说明

为了说明本发明的上述所列举的及其他优点和特征方式，将参考附图对本发明的各种实施例进行详细地说明，其中示出了示例性实施例。应当理解，这些附图仅示出了本发明的典型实施例，因此，本发明并不局限于此范围。

图1A是示出一种毛细血管的体内图像。

图1B是示出一种电子显微镜图像捕获毛细血管血管的横截面的详细视图。

图2A-2D示出内皮糖萼健康的下降。

图3A示出一种电子显微镜图像捕获具有一般健康的糖萼的血管横截面。

图3B示出一种电子显微镜图像捕获具有一般不健康的糖萼的血管横截面。

图4示出根据本发明的实施例，说明了对需要的主体施用的协同相互作用和协同糖萼治疗组合物的组分的效果的流程图。且

图5示出根据本发明的实施例，在给主体人类治疗协同糖萼治疗组合物在各种内皮糖萼健康指标的变化。

具体实施方式

在更详细地说明本发明之前，需要理解的是，本发明不限于从一个实施例到另一个实施例的具体示例性方法和/或产品的说明。因此，尽管本发明的某些实施例将被详细地说明，参考具体的配置、参数、特征(例如，成份、构件、元件、零件，和/或部分)等，说明是说明性、不应被解释为限制要求保护的发明的范围。此外，这里使用的术语是用于说明实施例的目、并不一定要限制所要求保护的本发明的范围。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语，具有与本发明领域普通技术人员通常理解相同的含义。

本发明的各个方面，包括系统、过程和/或产品，可参考一种或多种示例性的实现或实施例。如本文所用，术语“实施例”和“实现”意味着示例、实例或说明，并且不应理解为优选或有利于在此公开的其它方面。此外，参考本发明的“实现”或本发明包括一种或多种实施例的特定参考，反之亦然，本发明的范围，即索福德权利要求而不是以下说明书，不限定于提供的说明性示例。

如在本申请中使用的词语“可”和“可以”被用于许可的意义(即，意味着有可能)，而不是强制的含义(即，意味着必须)。此外，术语“包括”、“具有”、“涉及”、“含有”、“特征在于”以及其变体(例如，“包括”、“具有”和“包括”、“包含”等)，和如本文所用的类似术语包括权利要求书，应是包容性的和/或开放式、应具有相同含义如词语“包括”和其变体(例如“包括”和“包含”)，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤、示例。

应当注意的是，如用于本说明书和所附权利要求中，单数形式“一”、“一种”和“所述”包括多种所指物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“多酚”包括一种、两种、或多种多酚。类似地，多种所指物，例如“多酚”应该被解释为包括单一所指物和/或多种所指物，除非该内容和/或上下文明确规定。因此，提及“多酚”不一定需要多种这样的多酚。相反，它被理解为独立共轭；在本文中考虑了一种或多种多酚类物质。

为了便于理解，在可能情况下，如参考(即，如成份和/或元件的命名)已被使用，指定相同的说明和/或附图中的元素。具体而言，在本文中说明的示例性实施例和/或图中所示的结构中，在可能的情况，如具有相似功能的结构，可提供有类似的名称和/或参考标记。本文将使用特定语言说明示例性实施例。然而，应该理解为，披露的范围的没有限制是有意的。相反，应该理解为，用于说明示例性实施例的语言仅仅是说明性、并且不应被解释为限制本发明的范围(除非在本文中明确说明语言为必要的)。

应该注意，在多个可能的值或一个值的范围(例如，小于、大于、至少，和/或达到一定的值，和/或在两个列举的值)中公开或权利，本文公开和考虑了，落在公开的值范围内的任何特定值或值的范围。因此，本发明的说明性测量或量包括小于或等于约10个单元或0和10个单元之间，具体地，一个具体的披露：(ⅰ)测量或9个单元、5个单元、1个单元的量，或0和10个单位之间的任何其他值，包括0个单元和或10个单元；和/或(ii)测量或9个单元和1个单元之间的量、8个单元和2个单元、6个单元和4个单元，和/或0和10个单元之间的任何其它数值范围的值。

本文所提供的重量或质量的测量(例如，毫克(mg))以干重或干质量为基础。

这里使用的标题仅用于组织目、并不意味着用来限制说明书或权利要求书的范围。

本发明的实施例解决和/或提供解决的方法，包括糖萼缺乏症、功能障碍、退化、血管健康相关的问题，和/或一种或多种上述或本领域具有新颖、有效的其它问题，和/或协同组合物和方法用于治疗内皮糖萼。如本文所用的术语“协同”是指两种或多种成份(例如，治疗剂、成份等)的组合产生的效果大于单独成份的作用或单独作用的成份的总和现象。因此，本发明的实施例可包括有效地产生或显示(生理上)效果的量的组合或混合物(当施给需要的主体或病人时)大于任何单个成份的效果或单独作用的每个成份的效果之和的总和。

一些实施例可以包括一种或多种营养构建块(例如，糖萼前体或底物分子)用于支撑和维持健康的内皮糖萼(例如，通过增加(天然)生产)。这种糖萼构建块、前体和/或底物分子可包括，例如，葡萄糖胺(例如，葡萄糖胺硫酸盐)。一些实施例可包括一种或多种抗氧化剂(例如，酶或化合物)以帮助防止对糖萼的损坏。这种抗氧化剂可包括，例如，超氧化物歧化酶(SOD)(例如，细胞外SOD、SOD3、铜或锌组合物SOD等)、过氧化氢酶(例如，铁(III)-或铁(IV)共轭过氧化氢酶)，和/或一种或多种多酚)。一些实施例可包括一种或多种糖萼模拟物、糖萼结合化合物，或用于受损糖萼或糖萼损伤部位的急性修复(例如，降解，改变，变稀，等等)的糖萼关联化合物。这样糖萼模拟物、糖萼结合化合物，或糖萼关联化合物可包括，例如，透明质酸(例如，玻尿酸钠)和/或岩藻多糖(例如，岩藻多糖硫酸酯)。该组合物的成份可协同作用，通过支持健康内皮糖萼，以改善血管健康，使得成份的组合可提供糖萼维护效果，其比单独施用任何单个组分或所述个体的报告效果之和更大的效果组分。在至少一个实施例，提供用于治疗内皮糖萼的组合物。

本发明的一些实施例包括的一种或多种方法(协同)治疗(例如，支持、维持、保护、修复、修补和/或提高生产)内皮糖萼，改善血管健康的方法、恢复健康内皮糖萼的方法等。实施例也能达到所希望的结果(例如，生理反应、生物反应等)，如增加内皮糖萼密度或厚度，降低内皮糖萼损害或退化，改善血管切应力信号转导，血压降低，增加血流一氧化氮水平和/或生产，增加氧气的交换，降低内皮通透性(例如，对大等离子体分子，从而降低其加入或泄漏在内皮细胞)，减少子内皮空间的胆固醇的蓄积，增加灌注边界地区的大小或体积，改善血流灌注或分布(例如，毛细血管、器官、肌肉等)，微血管血流量，等等。

实施例可包括提供或施用受试者或病人(例如，哺乳动物、人，等等)一个组合物的有效量，或在组合物的有效量，以(协同)治疗内皮糖萼，改善血管的健康，恢复健康内皮糖萼等。该组合物可包含一种或多种有效量的营养构建块，可帮助不仅在新糖萼的合成，而且在糖萼受损和/或保护对抗结构损坏糖萼的急性修复。该组合物还可包括一种或多种有效量的抗氧化剂，不仅可有助于防止糖萼损害，而且也有助于受损糖萼和/或新的多糖合成的急性修复。该组合物还可包括一种或多种有效量的糖萼模拟物，不仅可诱导受损糖萼的急性修复，而且也有助于新糖萼的合成和/或有助于防止糖萼的损坏。

通过修复、保护和促进内皮糖萼的合成，本发明的实施例可以治疗(例如，模框、维护、支持等)糖萼，(例如，确保结构和功能完整性)。这种的结构和功能完整性可与整体血管关联(例如，微血管)的健康和功能，包括适当的调节和/或灌注血管密度、血压、血管屏障、血流量或灌注到远端毛细血管、肌肉、器官等，炎症和/或凝血反应，等等。

本发明的某些实施例的形成、生产和/或制造中使用的说明性成份(以及其组合)以及涉及相同的说明方法(及其步骤)，将在下文进一步详细地说明。仅用于组织的目、这些成份基于其直接和/或主要功能或作用方式的治疗(例如，支持或维持)一个(健康)内皮糖萼被分为三类。这种模式的操作包括：(1)合成(或产生)内皮糖萼(例如，通过支持天然途径和/或与糖萼前体或构建块过程)、(2)修复(或修补)损坏或干扰糖萼(结构特征)(例如，用糖萼模拟物)，和(3)保护(或防范)现有内皮糖萼(例如，抗氧化剂)。

1.合成内皮糖萼-糖萼前体

葡萄糖胺

葡萄糖胺是一种氨基糖萼和糖萼基化的蛋白质和脂质的生物化学合成的前体。虽然有大量的关于葡萄糖胺的健康数据，其多糖合成的确切作用还没有被认可或记录。例如，如本发明所示，其还没有被报道或认可(可溶性和/或外源性)葡萄糖胺(例如，葡萄糖胺硫酸盐)可被引入(口服、静脉注射等)，以刺激内皮糖萼的合成(通过天然生化途径)。

事实上，葡萄糖胺可以增加内皮糖萼，即硫酸乙酰肝素和透明质酸的两种主要成份的合成。此外，标记的葡萄糖胺施用施用内皮细胞，被并入到糖萼。因此，葡萄糖胺的添加和/或施用可通过提供一种(必要性和/或限速性)合成物支持内皮糖萼的生产。因此，葡萄糖胺可以是或包括内皮糖萼的分子前体。

本发明的一种或多种实施例可包括葡萄糖胺(例如，有效增加血管内皮糖萼的生产)。在一些实施例中，葡萄糖胺可包括(或提供)葡萄糖胺硫酸盐和/或(D-)葡萄糖胺的其他形式。该葡萄糖胺可以是天然的或合成的。在优选的实施例中，葡萄糖胺可以是或包括从(非GMO)的植物源中提取和/或净化葡萄糖胺(硫酸盐)，如蔬菜，(例如玉米)。在至少一个实施例中，葡萄糖胺(硫酸盐)(提取物)可具有纯度大于或等于约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％，或99％。

葡萄糖胺可被包括在本发明的组合物中，其量至少约50毫克、100毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、375毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、750毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1200毫克、1500毫克、2000毫克、2500毫克、3000毫克或更多。在优选的实施例中，葡萄糖胺可被提供为足以导致每天约1500毫克葡萄糖胺(葡萄糖胺或提取物)的施用量。每一天。因此，某些实施例(例如，每日剂量)可包括约1500毫克的(玉米)葡萄糖胺(硫酸盐)(提取物)。

2.修复内皮糖萼-糖萼模拟物

透明质酸

透明质酸或玻璃酸，是具有类似于硫酸乙酰肝素和肝素结构的多糖；即，其包括重复的单糖萼葡萄糖胺和葡糖萼醛酸。与硫酸乙酰肝素不同，然而，透明质酸是一种非硫酸化糖胺聚糖(缺少硫酸化)且未链接到核心蛋白。内源性透明质酸还与糖萼结合，通过合成酶透明质酸合成酶或通过CD44或其他透明质酸结合蛋白，进入内皮膜(“HAS”)。

虽然关于透明质酸的一些好处的报告是已知、尤其是在纤维肌痛病人，但之前没有人知道透明质酸是糖萼修复的一部分。特别地，如本发明所示虽然透明质酸是糖萼的构建块，但它没有被先前已知或公认为透明质酸可修复受损的糖萼(在糖萼损坏或扰动的部位)。此外，由于其高的分子量(例如，达到很长的长度可达到几微米)，也不清楚(口服)透明质酸(外源性)的透明质酸可以或不进入循环系统(例如，通过淋巴系统的手段)的完整。例如，不收任何理论，透明质酸在循环系统的半衰期很短(例如，5分钟或更少)。本发明在现有理论和/或公认的智慧属性中，透明质酸的半衰期短于酶或其它降解(例如，通过氧化剂，如游离基)，报告(直接)透明质酸相关的和/或结合透明质酸现有的内皮糖萼(例如，施用后，可快速减少游离的循环透明质酸。

实际上，透明质酸可作为，和/或提供的糖萼模拟物(或贴剂)，结合相关的糖萼扰动部位的糖萼结构。(外源性)透明质酸的引入和/或施用，导致糖萼的损伤和/或变薄部位的内皮糖萼增厚。因此，除了(天然地)产生的透明质酸之外，其合成并结合内皮外源性或施用的透明质酸(直接地)，可与内皮的已有糖萼和/或糖萼稀疏区域相关联。

本发明的一种或多种实施例，可包括透明质酸(例如，有效增加内皮糖萼的密度)。在一些实施例中，透明质酸可包括(或提供)玻尿酸钠。透明质酸可以是天然的或合成的。在一个优选实施例中，透明质酸可以是或包括透明质酸(钠盐)，从一种(非GMO)微生物(例如，细菌)来源，如链球菌(例如，马链球菌兽疫亚种)中提取和/或提纯。在至少一个实施例中，透明质酸(钠盐)(提取物)可具有纯度大于或等于约80％、85％、90％、92％、95％、96％、97％、98％，或99％。

透明质酸可包括在本发明的组合物中，量至少约5毫克、10毫克、12毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、50毫克、60毫克、70毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、150毫克、200毫克或更多。在优选实施例中，透明质酸可提供足以导致每天约70毫克的透明质酸(或透明质酸提取物)的施用量。因此，某些实施例中(例如，每日剂量)可包括约425毫克(链球菌(兽疫亚种))的透明质酸(或玻尿酸钠)(提取物)。

透明质酸也可在各种聚合状态和/或分子量(MW)的尺寸被发现。本发明的实施例可包括所谓的高分子量(HMW)的透明质酸，其具有更大的MW大于约100千道尔顿、200千道尔顿、300千道尔顿、400千道尔顿、500千道尔顿、600千道尔顿、700千道尔顿、800千道尔顿、900千道尔顿、1000千道尔顿、1200千道尔顿、1500千道尔顿、1800千道尔顿，或多和/或少约3000千道尔顿、3200千道尔顿、3500千道尔顿、3800千道尔顿、4000千道尔顿、4200千道尔顿、4500千道尔顿、4800千道尔顿，或5000kD。至少一个实施例可包括MW为约100-5000千道尔顿之间、约500-4500千道尔顿之间、约1000-4000千道尔顿之间、约1200-3800千道尔顿之间、约1500-3500千道尔顿之间，或约1800-3000千道尔顿之间的透明质酸。

岩藻多糖

岩藻多糖是硫酸化岩藻糖萼(多糖)聚合物，表现出一定的肝素/肝素化物的性质，其糖萼矩阵结构的组分。如本发明所示，岩藻多糖已被分离并被研究用于各种生物活性，但没有被示出或识别为有助于糖萼修复(在糖萼损坏或扰动的部位)。因此，虽然岩藻多糖的一些益处是已知的，但其没有被先前已知或预期，岩藻多糖可被引入(外源)以修复受损的糖萼。此外，类似于透明质酸，也不清楚在何种程度上(口服)施用(外源性)岩藻多糖能或不完整地进入循环系统。

事实上，岩藻聚糖可充当和/或提供糖萼模拟物(或贴剂)，帮助修复和维持糖萼的骨架，通过(直接)结合现有的糖萼和/或内皮糖萼稀疏区域。因此，除了(天然地)产生的肝素/硫酸肝素之外，合成并结合到内皮中，外源或施用岩藻多糖与现有的糖萼和/或糖萼稀疏区域(直接地)相关联。(外源性)岩藻多糖的引入和/或施用，导致糖萼的损坏和/或变薄部位的内皮糖萼增厚。某些岩藻多糖也可具有抗氧化性能。因此，岩藻多糖的引入和/或施用可在被修复的内皮糖萼和/或糖萼的区域提供定点的抗氧化活性。

本发明的一种或多种实施例，可包括岩藻多糖(例如，有效增加内皮糖萼密度的量)。在一些实施例中，岩藻多糖可被包括(或提供)为岩藻多糖硫酸盐。岩藻多糖可以是天然的或合成的。在优选实施例中，岩藻多糖可以是或包括岩藻多糖(硫酸盐)提取和/或纯化的一种(非GMO)植物，优选(棕色、绿色，或红色)海藻或藻类，更优选昆布属植物，如海带。在至少一个实施例中，岩藻多糖(硫酸盐)(提取物)可具有纯度大于或等于约75％、80％、85％、90％、92％、95％、96％、97％、98％或99％。本文中还考虑其它属和/或海藻物种，包括但不限于礁膜属，如礁膜。

岩藻多糖可被包括在本发明的组合物中，量至少约50毫克、60毫克、70毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、106.25毫克、125毫克、150毫克、200毫克、212.5毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、425毫克、450毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1200毫克或更多。在优选实施例中，岩藻多糖可被提供足够量，导致每天施用约425毫克的岩藻多糖(或岩藻多糖提取物)。因此，某些实施例中(例如，每日剂量)，可包括约425毫克的(海带)岩藻多糖(硫酸盐)(提取物)。

3.保护内皮糖萼-抗氧化剂

超氧化物歧化酶和过氧化氢酶

超氧化物歧化酶(SOD)(例如，细胞外超氧化物歧化酶(ecSOD)，或SOD3)和过氧化氢酶是在暴露于氧气的大多数活体中发现的酶，包括动物、(绿色)植物，和大多数细菌。通过过氧化氢酶SOD“歧化酶”超氧阴离子(O₂-)到氧气(O₂)，或过氧化氢(H₂O₂)，其可被进一步分解(例如，部分还原)成羟基游离基(HO-)，或(完全还原)到水(H₂O)和O₂。因此，SOD和过氧化氢酶作为抗氧化剂，通过“清除”氧化剂能帮助阻止游离基引起的细胞和分子的损伤，如活性氧/氧游离基。

糖萼可通过氧化剂的作用被损坏、扰动，和/或破坏，如活性氧/氧游离基(例如，O₂-)。如本发明所示，尽管已经报告提供健康益处的SOD和过氧化氢酶的补充形式，但没有任何SOD或过氧化氢酶对糖萼保护或防御有潜在影响的报告。因此，虽然SOD和过氧化氢酶的一些益处是众所周知，其没有被认识或预期SOD和/或过氧化氢酶可被口服引入，以保护或防御内皮糖萼(氧化)抗损伤(游离基)。此外，还不清楚在何种程度上(口服)施用(外源性)超氧化物歧化酶和过氧化氢酶能或不完整地进入循环系统。

事实上，SOD和过氧化氢酶可帮助保护和维持内皮糖萼的骨架。减少糖萼成份的降解引起氧游离基过多，可提供抗氧化的一种益处酶SOD和过氧化氢酶，其结合糖萼和/或较低的局部浓度的氧物种，从而减少氧化损伤的糖萼，并保护内皮功能。

例如，外源性的、标记为SOD施用(口服和/或静脉注射)小鼠的联合定位(结合(直接地)到)内皮糖萼。这样，在内皮糖萼SOD的局部浓度增加，提供增加或增强(定点)保护对内皮糖萼的氧游离基。因此，除了(天然地)产生SOD，其可被合成并结合到内皮、外源或施用SOD(直接)，与内皮糖萼相关联(结合)。因此，SOD的引入和/或施用可在内皮糖萼提供定点的抗氧化活性。

此外，过氧化氢酶的(口服和/或静脉注射)施用小鼠，增加在血管过氧化氢酶的浓度。因此，除了(天然地)产生SOD，其可被产生和分泌到血流中，外源或施用过氧化氢酶可被吸收到血流中，并可用于内皮糖萼(和与其结合的SOD)上或附近的氧化剂清除。因此，过氧化氢酶的引入和/或施用，也可在血管和/或在内皮糖萼提供抗氧化活性。

本发明的一种或多种实施例，可包括超氧化物歧化酶(例如，有效增加清除氧化剂的量，如游离基，特别是活性氧/氧游离基(例如，O₂-)上或附近内皮糖萼)。在一些实施例中，所述SOD可包括(或提供)ecSOD，或SOD3，优选结合到铜或锌和/或作为铜或锌-共轭SOD。SOD可以是天然的或合成的。在一个优选实施例中，所述SOD可以是或包括从(或被包括作为的提取物或从)(非GMO)植物(部分)的(ec)SOD(3)提取和/或提纯，优选一种或多种水果或蔬菜植物部分，更优选观赏苦瓜(又名苦瓜)(水果)。在此也考虑其他植物部分包括，例如，橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)、白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果)。

本发明的一种或多种实施例，可包括过氧化氢酶(例如，有效增加清除氧化剂的量，如活性氧物种/氧游离基前体(例如，H₂O₂)，说明性的在内皮糖萼上或附近)。在一些实施例中，过氧化氢酶可被包括(或被提供)与铁结合，如铁(III)或铁(IV)和/或铁(III)-或铁(IV)共轭过氧化氢酶。过氧化氢酶可以是天然的或合成的。在一个优选实施例中，所述过氧化氢酶可从(或被包括作为提取物或从)(非GMO)植物(部分)提取和/或提纯，优选一种或多种水果或蔬菜植物部分，更优选观赏苦瓜(又名苦瓜)(水果)。在此也考虑其他植物部分包括，例如，橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)、白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果)。

抗氧化剂，如SOD和/或过氧化氢酶，可包括在本发明的组合物(例如，如观赏苦瓜(又名苦瓜)(水果)提取物)中的量至少约5毫克、7.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克或更多。在优选实施例中，SOD和/或过氧化氢酶可提供足够的量，以达到每天约30毫克SOD和/或过氧化氢酶(或SOD和/或过氧化氢酶提取物)的施用。因此，某些实施例(例如，每日剂量)可包括约30毫克((苦味)瓜(水果))的抗氧化剂(例如，SOD和/或过氧化氢酶)(提取物)。

其他天然存在的抗氧化剂-多酚

抗氧化剂是游离基和其它氧化剂的有效清除剂，作为肿瘤过程和其它细胞和/或分子降解、破损或破坏其活动的抑制剂。天然存在的抗氧化剂，广泛的存在于水果、蔬菜、坚果、花和树皮中，具有广泛的生物和治疗性特性，对抗游离基和氧化应激。然而，如本发明所示，其并没有显示出特殊的抗氧化剂化合物，例如多酚，可降低氧游离基或其他氧化剂在内皮糖萼上或附近的浓度，和/或减少氧化损伤。因此，虽然抗氧化剂化合物如多酚的一些益处是已知的，其并没有已知或预期这样的抗氧化剂可被引入(外源)，以保护和维护内皮糖萼。此外，还不清楚在何种程度上(口服)施用(外源性)抗氧化剂，如多酚，能或不完整地进入循环系统。

事实上，多酚可通过减少血流中氧化剂的流行来帮助保护和维持内皮糖萼的骨架。例如，从橄榄、朝鲜蓟提取的多酚，和(白色和/或红色)葡萄提取物，可降低氧游离基(例如，在血管)的浓度，并降低糖萼的损伤。

在优选实施例中，抗氧化剂，如多酚，可从(或被包括为提取物或从)(非GMO)植物中提取和/或提纯，优选(水果和蔬菜，包括橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果))。在本发明的组合物中，抗氧化剂，如多酚，可包括量至少约50毫克、60毫克、70毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、120毫克、150毫克、200毫克、240毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、480毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克或更多。在优选实施例中，多酚(例如，从橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果)衍生的和/或提取)可提供足够的量，以达到每天约450毫克(橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果))的多酚(提取物)施用。因此，某些实施例(例如，每日剂量)可包括约450毫克的(橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)，和/或红葡萄(水果))多酚(提取物)。

在某些实施例中，((酶和/或分子)的混合)抗氧化剂可作为一种(非GMO)植物或植物系的提取物获得。例如，一种或多种水果、蔬菜，和/或其他植物或植物部分可被加工，以便从中提取、分离、纯化和/或浓缩抗氧化剂，如SOD、过氧化氢酶，和/或多酚。本发明公开了从多种这种植物或植物部分的提取物，可混合在一起和/或包括作为抗氧化剂的组分(的组合物)。在至少一个实施例中，例如，抗氧化剂混合物可包括从橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)、红葡萄(水果)，和/或甜瓜(水果)的提取物、分离物，和/或浓缩物。

抗氧化剂的混合物(酶和/或分子)包括，例如，SOD、过氧化氢酶，和/或多酚可包括在本发明的组合物中量至少约50毫克、60毫克、70毫克、75毫克、80毫克、90毫克、100毫克、120毫克、150毫克、200毫克、240毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、480毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克或更多。在优选实施例中，抗氧化剂混合物可提供足够的量，以达到每天约480毫克抗氧化剂(提取物)混合物的施用。因此，某些实施例(例如，每日剂量)，可包括约480毫克的(橄榄(水果)、朝鲜蓟(叶)，和白葡萄(水果)、红葡萄(水果)，和/或(苦味)瓜(水果))多酚(提取物)。

赋形剂和非活性成份

所述组合物(如上文所述)的各种组分(例如，治疗剂或(活性)成份)可与一种或多种赋形剂组合，例如，微晶纤维素和/或二氧化硅，然后用本领域中已知的技术进行封装。例如，治疗剂可与赋形剂和干混剂组合。将所得的干混剂可通过手工或机器进行封装。微晶纤维素和二氧化硅作为赋形剂，允许干混物顺利地流入胶囊中。其他已知的赋形剂可如本领域技术人员所确定的被添加或取代。此外，这样的赋形剂可以以不同的量添加，而不一定偏离本发明的范围。所述胶囊可以是本领域已知的任何胶囊，如软胶囊、明胶和/或素食胶囊。所述组合物也可提供如片剂、丸剂、粉剂、干混剂、酊剂，溶液、悬浮液、(调味或未调味的)饮料或混合饮料、气雾剂，或其他适用形式的物质。

在至少一个实施例中，本发明的组分(例如，组合物的治疗剂或(活性)成份)可被涂覆和/或封装，以保护治疗剂或(活性)成份，在哺乳动物肠道酸性条件下降解。例如，在一些实施例中，可在所述组分的干混剂周围形成一层保护涂层，所述涂层的干混剂组分选择性地封装(在保护性胶囊中)用于口服施用。或者，所述涂层的干混剂组分可被提供用于和/或准备为口腔浆料、溶液和/或悬浮液，如饮料或酊剂。

示例1

本发明的(封装的)组合物的说明性实施例，在下面的表中提供：

一个750.75毫克胶囊的组成

示例1中提供的组合物，可从微血管健康解决方案、L.L.C.，在ENDOCALYX^TM商标下的特拉华有限责任公司商业获得。

本发明的实施例(例如，具有根据示例1的组分的组合物的一种或多种胶囊)可每天施用一次或多次，优选每天最多四次。例如，四个胶囊可以每天施用一次，两个胶囊可以每天施用两次，或一个胶囊可以每天施用四次。或者，可以提供上述量的双倍剂量的双剂量胶囊。例如，可提供这种双剂量胶囊，作为两种胶囊，每天可施用一次或一个胶囊可以每天施用两次。本发明还考虑其它剂量、疗程、治疗(时间表)，和/或配方。

本发明的优选实施例，包括含有组合物的每日剂型，至少和/或约1500毫克的葡萄糖胺(例如，葡萄糖胺硫酸盐)、480毫克抗氧化剂的混合物(例如，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和/或多酚)、425毫克的岩藻多糖(例如，岩藻多糖硫酸盐)和70毫克的透明质酸(例如，玻尿酸钠)。这种每日剂型可包括单次剂量、两次二分之一剂量、三次三分之一剂量、四次四分之一剂量，等等。此外，所述剂型可提供一个、两个、三个、四个，或更多个胶囊、片剂、丸剂，或其它剂型，例如，液体剂量(例如，饮料)的体积、粉末状或其他的干剂量的(例如，粉末状饮料混合)的重量等。

示例1中所述的实施例，可表达用于人类或其它(大)哺乳动物的四分之一日剂量。应当理解，这些组分(例如，活性成份和/或治疗剂)的一种或多种(例如，每种)剂量，可被调整和/或修改，优选地维持这样组分之间的类似比例。因此，在至少一个实施例中，本发明的一种哺乳动物剂型，可包括具有根据公式375：120：106.25：17.50(葡萄糖胺(例如，葡萄糖胺硫酸盐)：抗氧化剂的混合物(例如，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和/或多酚)：岩藻多糖(例如，岩藻多糖硫酸盐)：透明质酸(例如，玻尿酸钠))成分的比例组成的组合物，按重量、体积或摩尔。本文中还考虑了其他比例，例如，一种或多种上述组分(或其比率)的可替代比例高达约+/-1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％，或50％。

活性成份的协同作用

如本文所述，本发明的实施例(例如，组合物和/或方法)可提高(微)血管健康，不仅通过直接作用方式(如上述)，而且通过显示出对内皮糖萼的有益的协同作用(例如，在采取任何单个组分(组合物的)的益处，单独或报告各个组分的租用总和。这些组分(或组合物(例如，营养补充剂)包括相同的)的互补和协同的益处在内皮糖萼(和整体血管健康)包括进一步加强糖萼损伤的修复，进一步刺激合成新糖萼(例如，通过增强糖萼前体或构建块的生产)，和/或进一步保护糖萼(和其成份/组件)从(氧化和/或其他形式的降解(例如，酶法))。

图4是一个说明性的协同流程图，说明了一种或多种互补、协同、和/或重叠的活动模式，从而进一步提高或改进内皮糖萼的健康。如图4所示，通过三个通用的、分离的、不同的、重叠的、交叉的，和/或操作和/或活性的相互关联的模式，可获得一种健康和/或改进的糖萼(GX)1，表达为：A.修复损坏的GX；B.防止受损GX；和C.合成新的GX。

如本文中所说明、一种或多种糖萼模拟物10的添加和/或施用，例如，透明质酸(HA)和/或岩藻多糖(FS)，可导致在GX损伤和/或扰动的这些化合物(多糖和/或糖胺聚糖)部位的(直接)参入12。因此，参入12可修复(或修补)GX已被损坏的、降解的，和/或破坏的，导致健康和/或改善的GX 1。一种健康的和/或改进的GX1(例如，从参入12)后果，可增加内皮在剪切应力(SS)的信号转导通路14的能力。特别地，一种健康的GX与适当的水平和/或SS信号转导的调制相关联。

适当的和/或增加的SS信号转导14，可导致透明质酸合成酶(HAS)18的表达和/或活性，和/或一种或多种(其他)SS敏感基因16相应增加。一种或多种GX前体和或构建块20的添加和/或施用，如葡萄糖，可给出一种或多种活动16和/或18，从而，分别增加一种或多种GX多糖22的生产，如肝素硫酸盐，和/或增加一种或多种GX(非硫酸化)糖胺聚糖24、透明质酸(HA)的生产。增加的生产22和/或24可导致，对应于，和/或由这种多糖和/或糖胺聚糖的结合物12作为新内皮GX，进一步和/或协同改善、增强，和/或支持健康GX 1。

适当和/或增加的SS信号转导14也可导致增加的氧化氮产生26。如本文所示，增加氧化氮产生26可导致一种或多种GX降解酶28，如肝素酶，可表达酶消化和/或降解肝素和/或肝素样化合物(类肝素)。这种降解可引起(实质性的和/或显著的)内皮GX的损坏。因此，GX降解酶28，如肝素酶的降低，可引起和/或导致减少(总体)内皮GX损伤30，进一步和/或协同改善，增强和/或支持健康GX 1。

增加氧化氮产生26，也可导致改进的和/或增加的氧游离基清除32，其可进一步减少内皮GX损伤30，导致进一步和/或协同改进、增强，和/或健康的GX 1。健康和/或改进的GX1，还提供在抗氧化剂(例如，酶)的增加，如超氧化物歧化酶(SOD)，特别地，胞外超氧化物歧化酶(ecSOD)，或SOD3，结合部位34。一种或多种抗氧化剂38，如SOD、过氧化氢酶，和/或多酚的添加和/或施用，可导致在GX 36的SOD相应增加、在GX 40的过氧化氢酶的相应增加，和/或在GX42的多酚相应增加。增加的抗氧化剂36、40、42的一种或多种，也可导致改进的和/或增加的氧游离基清除32，其可进一步减少内皮GX损伤30，从而导致进一步和/或协同地提高、增强，和/或健康GX1。

在GX 36的SOD增加来自38的SOD的添加和/或施用，特别地，再加上通过健康的和/或改进的GX提供的抗氧化剂结合部位34(例如，用于酶，如SOD)的增加，由从一种或多种糖萼模拟物10的增加和/或施用得到，如透明质酸(HA)和/或岩藻多糖(FS)和/或一种或多种GX前体和/或构建块20，如葡萄糖胺，如上所述，可增强和/或增加氧游离基清除32，其可进一步减少内皮GX损伤30，从而导致进一步和/或协同地改进、增强，和/或健康GX 1。如上所述，这种健康和/或改善GX 1进一步提高SS信号转导14，从而提高氧化氮生产26和相关基因16的表达和下游产品18，和再加上葡萄糖胺20的添加和/或施用的结果，进一步生产GX组分22和24，其包括作为GX 12，甚至进一步和/或协同改进、增强和/或支持健康GX 1，其进一步防止损坏。

因此，本发明的实施例，包括一种或多种组分描述的组合物，可产生协同(有益的)结果、效果和/或对内皮糖萼的结构和/或功能状态和/或健康的结果。这样的组分，当单独地和/或直接影像健康的内皮糖萼时，通过(A.)修复受损糖萼，(B.)保护抗破损的糖萼，或(C.)合成新的糖萼的一种，也可协同地提高内皮糖萼的健康，通过进料、增强或以其他方式影响一种或多种附加的路径和/或模式的动作。

具体地，诱导和/或有效的修复(或修补)损坏的糖萼(例如，通过一种或多种糖萼模拟物，如透明质酸(HA)和/或岩藻多糖(FS)的添加和/或施用)，也可保护和/或防止损坏、降解和/或扰动的糖萼和/或增加(天然的)新糖萼的合层增加(天然的)的合成。类似地，保护和/或防御抗损坏、降解和/或扰动的糖萼(例如，通过一种或多种抗氧剂，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和/或一种或多种多酚的添加和/或施用)，也可增强损坏的糖萼的修复(或修补)和/或增加(天然的)新塘的合成。同样地，增加(天然的)新糖萼的合成(例如，通过一种或多种糖萼前体和/或构建块，如葡萄糖胺的添加和/或施用)，也可保护和/或防止抗损坏、降解，和/或扰动的糖萼和/或增强损坏的糖萼的修复(或修补)。

基于上述说明，某些单独的治疗剂或成份的组合效果，可大于文献报道的每种治疗剂或成份单独对糖萼的修复、合成，和/或保护作用。因此，尽管现有的文献示出了上述各个治疗剂对血管和/或总体健康的影响，但是没有任何一种报告或建议表明作为(外源性和/或口服)对修复和/或合成糖萼作用的补充影响，更不用说协同效应。

方法

施用的优选方法包括施用(病人或受试者(例如，哺乳动物，如人)，其需要)本文中所说明(例如，在可接受的药物剂量和/或剂型，如一个、两个、三个、四个，或更多个胶囊、片剂、丸剂等，或者粉末、凝胶、颗粒剂、溶液、悬浮物、酊剂等的相应的量(例如，通过重量、体积，或摩尔))一种或多种有效量。优选地，所述组合物是口服的，但所述组合物也可被配制成用于舌下、直肠、阴道、静脉、皮下、肌内和经皮施用。因此，所述组合物可以通过不同的各种方法施用，如口服剂型、制备的饮料、(调味或未调味的)混合饮料、气雾剂和静脉滴注，但不限定于此。所述组合物可使用常规技术，例如，通过混合活性剂与合适的赋形剂，例如，但不限定于粘合剂、填充剂、防腐剂、崩解剂、流量调节剂、增塑剂、分散剂、乳化剂等，合适的食品级添加剂，例如，但不限于甜味剂、着色剂，和矫味剂也可结合以鼓励消费。

本发明的实施例不限于给人施用，并且可以施用于任何动物，但优选施用于哺乳动物。例如，本发明的一种使用方面，包含本发明对人类的组合物的施用。而本发明的另一种使用方面，包括本发明的组合物施用于哺乳动物，其可被施用于牛、马、绵羊、山羊、犬、猫科动物和其它家畜身上。

因此，本发明的实施例，包括给哺乳动物施用组合物，其包括(治疗上)有效量的一种或多种本文说明的成份(例如，活性成份和/或治疗剂)。例如，所述组合物的口服剂型可一天施用一次或多次，以达到期望的生理反应或生物反应。

如本文的更详细说明，每个治疗剂独立地有助于支撑和维护健康的内皮糖萼，从而保持或改善血管健康。例如，如葡萄糖胺的组分可限制试剂(前体和/或构建块)，用于内皮糖萼的两种主要成份的合成途径-硫酸乙酰肝素和透明质酸。因此，添加如葡萄糖胺的可用组分，可增强和支持新糖萼的生产，还可以支持保护和/或防护糖萼的活动，以防止对结构和/或功能性损坏、降解、破坏、扰动等，和/或修复(例如，贴剂)在糖萼损伤、扰动等部位的内皮糖萼。

组分如透明质酸和岩藻多糖，可以和/或功能作为糖萼模拟物，其可修复(例如，贴剂)在糖萼损伤、扰动等部位的内皮糖萼。因此，添加的可用的组分，如透明质酸和岩藻多糖，可修复损伤的糖萼，并且还可支持保护和/或防护糖萼活动，以防止结构和/或功能性损伤、降解、破坏、扰动等，和/或在内皮的新糖萼合成和加入。

组分如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和/或多酚，可保护和/或防护内皮糖萼，防止酶和/或氧化剂引起的损坏和/或降解。因此，添加组分如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和/或多酚等，可保护和/或防护内皮糖萼的损伤和/或降解，并且还可以支持在内皮和/或修复(例如，贴剂)内皮糖萼在糖萼损伤、扰动等部位的合成和结合新糖萼的活性。

这些组分可以以任何合适的方式或方式组合，包括各种量(按重量、体积或摩尔)和/或剂型，以产生本发明的一种或多种组合物。本发明公开的组合物可被制成任何剂型和施用给哺乳动物，更优选为人类。优选地，将一种或多种活性剂的有效量与适当的赋形剂混合到本发明组合物中，作为可接受的口服药物剂型，如胶囊或片剂，但在一些实施例中可使用任何合适的剂型。所述组合物的口服剂型可以每天施用一次或多次，以达到期望的生理反应或生物反应。任选地，每种治疗剂或成份的量可在每个单独的剂型进行调节，并根据需要施用，维持所需的有效水平。

血管的健康，特别是内皮糖萼的健康，可通过适当的检测或调节内皮糖萼来评估。这种检测和适当的生物传感器装置的方法在美国专利号8,759,095中进行了说明，其全部内容在此引入作为参考。一种适当的检测方法包括从微血管健康解决方案，使用微血管健康检测器，通过在PBR实时的准确测量和监控变化，这是一种完整的筛选主体或病人的灌注边界区域(“PBR”)。在微血管的PBR是乏细胞层，其由流动的红血细胞(“RBC”)和血浆之间的相分离产生，且表达允许细胞渗透的内皮糖萼的最内腔部分。内皮糖萼完整性的丧失，允许通过RBC-灌注腔的外边缘更深地穿透，从而增加PBR，导致增加内皮的脆弱性。

因此，PBR是在糖萼的红血细胞的穿透深度的测量(或进入健康糖萼被发现的区域)。PBR的低值表明机械稳定的糖萼，其可保护血管壁免受循环血液细胞和其他血液中的分子或试剂的破坏。所述PBR是通过软件计算的主要读数参数。进一步的定性和/或定量(例如，分数或数字)的计算测量或表达，可手动或自动地执行(例如，通过软件)。一种这样的参数-微血管健康分数(MVHS)-将在下面进一步详细地说明。

所述测量可通过放置在病人的舌头下、腋下、阴道、直肠或其它(高度)血管区域的数字照相机进行非侵入性。值得注意的是，这样的测量，同时提供血管结构特征局部读取，是全面的和/或系统的血管景观的高度指示性。例如，通过其他地点的测量，可确定从上述地点的一个位置测量的测量值(作为系统血管景观的准确和代表)。

其他可测量的指标包括(血)糖萼的体积、宽度和尺寸、血管密度，每个组织表面灌注血管的总数、RBC填充百分比、毛细血管体积储备、酶活性，和糖萼促进成份的存在或缺失、血液中的氧化氮浓度等。任何上述参数的变化、单独或合并，都是评估血管健康的有用指标。

糖萼健康也可通过生物样品进行评估。例如，糖萼的状态、体积或尺寸，和/或糖萼代谢的一种或多种酶的活性，可通过体外测定，从受试者删除生物样品。这种体外测定通常易于实施，并且适合于本领域已知的技术进行高通量分析。合适的样品包括，但不限于从受试者获得的全血、血浆或血清的样品。在体内，这种流体直接接触所述血管内皮组织，并对所述血管内皮组织进行响应。一些糖萼的指标，例如，糖萼相关凝集素样蛋白质，也可在尿液中检测到。

因此，外源凝集素样蛋白质，通常与糖萼相关，如在上述样本中所确定，可提供关于糖萼体积或尺寸和/或分子可访问性的适当信息。糖萼扰动也可通过检测糖萼衍生分子的存在和/或浓度来诊断，例如，但不限于低聚糖或多聚糖、糖胺聚糖、透明质酸、硫酸乙酰肝素或蛋白聚糖；催化糖萼合成代谢或分解代谢的酶，如透明质酸酶；和/或内源性或外源性物质，可成为或其他相关的糖萼。

用于评估血管健康的更侵入性技术，包括微创显微可视化技术，其包括附在糖萼结合蛋白或糖萼渗透示踪分子荧光标记，并且在此进行研究。

如上所述，所述系统可用于测量受试者和/或病人的PBR。可从其中计算PBR分数，提供内皮糖萼的结构稳定性的指示。此外，系统(在照相机体内)可以用于测量受试者和/或病人的毛细血管/血管密度，提供整体迹象的毛细血管数量，其在不活的区域中是可见的(和红血细胞灌注)。毛细血管红细胞填充比率也可通过在受试者和/或病人的系统测量，提供每血管的红血细胞的数量。综上所述，这些指标可用于计算受试者和/或病人(例如，群体)的微血管健康分数(MVHS)，其正比于血管密度、正比于毛细血管红细胞填充比率，而反比于PBR分数。

以下结果是通过使用系统，在自称为“健康”的人类(没有已知的疾病状态或潜在的健康问题)群体获得。预治疗基线(BL)的测量是从以下每个血管/糖萼健康指标：PBR；血管密度；和红细胞填充比率，和/或分数或测量来计算出。MVHS也从前述指标被计算。每个指示的群体平均归一化为100％，并且在图5中作为血管/糖萼健康(BL)的预治疗基线测量。然后，在四个月的治疗过程中，将所述群体口服施用示例1中所述组合物的每日(4×)口服剂量，在一个、两个、三个和四个月后，分别测量和/或计算上述的指标。所述(4×)的剂量包括每天约1500毫克葡萄糖胺硫酸盐、每天约425毫克的岩藻多糖硫酸盐、每天约70毫克玻尿酸钠，以及每天约480毫克的抗氧化剂混合物(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和多酚)。

如图5所示，在治疗过程中，群体(平均)证实了PBR分数(例如，反映更稳定的糖萼)的总体减少，RBC填充百分比的总体增加，表明每个血管的人均红血细胞的数量增加，并可见的毛细血管数量和红血细胞的灌注量显著增加。这种血管密度的增加可在治疗后一个月内出现，并且一个月一个月地持续改善。

因此，本发明的组合物可显著改善血管密度(即，毛细血管的数量(例如，用红血细胞灌注))，可增加这种血管的红血细胞的填充百分比，并能提高内皮糖萼的稳定性(如通过灌注边界区域减少证明)。基于这些测量和/或计算的MVHS，在治疗过程中更有了很大的提高(例如，约50％)，从第一个月(例如，约提高5-10％)开始，到第二个月(例如，约提高10-15％)，到第三个月(例如，约提高30％)，等等。因此，本发明的实施例可在微血管健康(超过一个月、二个月、三个月，和/或四个月的治疗(包括示例1中所述的组合物的每日剂量))方面产生实质性的和/或显著的(例如，约5％-50％)改善。

这些结果表明，根据本发明的实施例的组合物治疗后，整体(微)血管健康和特定的适应症出现了令人惊讶和意想不到的改进。

此外，在此还研究基于在图10的结果，在微血管健康进一步改善。事实上，由于在治疗的第四个月，微血管健康指标没有达到稳定的水平，因此本领域的普通技术人员会想到，这样的健康指标水平将需继续改善，而不是额外的治疗过程(例如，五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月或更长)。

前述实施例和示例在本质上是说明性的和非限制性的。本发明在不脱离思想、范围或属性的情况下，可体现其他具体的组合物。因此，对本领域技术人员来说，在不脱离公开范围的情况下可容易地进行修改、推导和改进，而这些修改、推导和改进的目的在于对落入附加权利要求的全部范围和保护范围内。在此公开的具体实施例的其他等同物对于本领域技术人员来说是可识别的，并且也旨在落入所附权利要求的全部范围和保护范围内。

除了前述之外，用本发明的组合物治疗的病人或受试者，显示出血压降低和/或增加血液(血浆)的氧化氮水平，与内皮(微(血管))糖萼和/或在图4示出的流程图的作用一致。

本文所示的本发明特征的各种变化和/或修改，以及本文所示原理的附加应用，对于本领域的技术人员是显而易见的，可在不背离权利要求限定的本发明的思想和范围的情况下对所示的实施例进行修改，也可视为在本发明的范围内。因此，虽然本文公开了各种方面和实施例，可设想其他方面和实施例。虽然类似或等同于本发明所述的方法和组分的数量可用于实施本发明的实施例，但本发明仅说明了某些组分和方法。

还将理解的是，根据本发明的某些实施例的系统、过程和/或产品可包括，合并或其他实施例中所述和/或说明的其他实施例中所说明的特性(例如，组分、构件、元素、成份，和/或部分)。因此，某些实施例的各种特征可兼容、结合，包括，和/或掺入到本发明的其他实施例。应当理解，在不脱离本发明的思想和范围的情况下，可对所说明的元素的功能和布置进行改变，且各种实施例可以省略、替代或添加其他过程或组分。例如，可按照与所述方法不同的顺序执行，其可添加、省略或组合各种步骤。

因此，不应将相对于本发明的具体实施例的某些特征的公开不应被解释为限制应用或包含所述特征程序的特定实施例。相反，应当理解，在不脱离本发明的范围情况下，其它实施例也可包括所述特征。此外，除非特征被说明为需要与其结合另一种特征，本公开的任何特征可与在此公开的相同或不同的实施例的任何其它特征向结合。此外，在此不特别详细地说明系统、过程、产品和类似的各种公知的方面，以避免示例实施例的模糊。然而，本文还考虑这些方面。

本发明可由其他具体形式体现，但不脱离其思想或本质特征。所述实施例在所有方面都仅是说明性的，而不是限制性的。因此，本发明的范围是通过附加的权利要求，而不是前面的说明来表达。所附权利要求中的每一个以及所列举的元素，在与任何其他权利要求相结合和/或元素以任何适用的组合或依赖性，而不考虑所述权利要求所呈现的依赖性。虽然本文中已经包括了某些实施例和细节，但是为了举例说明本发明的实施例，在附图中示出了某些实施例和细节，对本领域的技术人员是显而易见的，在此公开的方法和装置的各种变化不脱离本发明的范围情况下，以所附权利要求的限定范围为本发明的范围。权利要求的同等物的含义和范围内的所有变化，都包括在其范围内。

Claims

1.一种组合物，其包括：

一种或多种内皮糖萼的分子前体，包括葡萄糖胺，或其适用的盐或衍生物；

与内皮糖萼关联的一种或多种抗氧化剂，包括超氧化物歧化酶，或其适用的过渡金属结合物或衍生物；和

一种或多种糖萼模拟物，从由以下构成的组中被选出：非硫酸化糖胺聚糖，优选是透明质酸，或其适用的盐或衍生物，和硫酸化多糖，优选是岩藻多糖，或其适用的盐或衍生物。

2.根据权利要求1所述的组合物，还包括：一种或多种附加的抗氧化剂，从由以下构成的组中被选出：过氧化氢酶，或其适用的过渡金属结合物或衍生物，和多酚。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括透明质酸，或其适用的盐或衍生物，和岩藻多糖，或其适用的盐或衍生物。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述葡萄糖胺以葡萄糖胺硫酸盐被包括，和/或所述岩藻多糖以岩藻多糖硫酸盐被包括。

5.根据权利要求3所述的组合物，其中：

所述葡萄糖胺是非GMO蔬菜，优选是玉米，葡萄糖胺硫酸盐，所述葡萄糖胺硫酸盐优选具有至少96％的纯度，

所述透明质酸是非GMO微生物，优选是链球菌属，更优选是马链球菌兽疫亚种，透明质酸钠，所述透明质酸钠优选具有至少90％的纯度，和/或

所述岩藻多糖是非GMO植物，优选是海藻或藻类，更优选是昆布属，最优选是海带，岩藻多糖硫酸盐，所述岩藻多糖硫酸盐优选具有至少85％的纯度。

6.根据权利要求3所述的组合物，还包括：一种或多种附加抗氧化剂，包括过氧化氢酶，或其适用的过渡金属结合物或衍生物，和多酚类、所述超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的混合物，并且多酚是非GMO植物，优选是橄榄、朝鲜蓟、红葡萄、白葡萄，和/或甜瓜、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和多酚。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述葡萄糖胺以葡萄糖胺硫酸盐被包括，量至少为375毫克，优选是至少1500毫克，所述岩藻多糖以岩藻多糖硫酸盐被包括，量至少为106.25毫克，优选是至少425毫克，所述透明质酸以透明质酸钠被包括，量至少为17.5毫克，优选是至少70毫克，和/或总的抗氧化剂以超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和多酚的混合物被包括，量至少为120毫克，优选是至少480毫克。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物用于口服的被配置为安全和有效。

9.一种用于治疗内皮糖萼的组合物，包括权利要求1所述的组合物。

10.一种治疗内皮糖萼的方法，所述方法包括向对其需要的哺乳动物施用组合物，所述组合物包括：

一种或多种内皮糖萼的分子前体，包括葡萄糖胺，优选是葡萄糖胺硫酸盐；

与内皮糖萼关联的一种或多种抗氧化剂，包括超氧化物歧化酶；和

一种或多种糖萼模拟物，从由以下构成的组中被选出：非硫酸化糖胺聚糖，优选是透明质酸，和硫酸化多糖，优选是岩藻多糖。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述组合物的施用显示对所述哺乳动物的内皮糖萼的协同治疗效果，

所述一种或多种分子前体增强新糖萼的合成，增强受损糖萼的修复，和/或保护现有糖萼免受损，

所述一种或多种抗氧化剂保护现有糖萼免受损，增强新糖萼的合成，和/或增强受损糖萼的修复，以及

所述一种或多种糖萼模拟物增强受损糖萼的修复，增强新糖萼的合成，和/或保护现有糖萼免受损。

12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述组合物还包括：从由过氧化氢酶和多酚构成的组中被选出的一种或多种附加抗氧化剂。

13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述组合物包括透明质酸和岩藻多糖，优选是岩藻多糖硫酸盐。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述葡萄糖胺是非GMO蔬菜的葡萄糖胺硫酸盐，所述透明质酸是非GMO微生物透明质酸，和/或所述岩藻多糖是非GMO海带岩藻多糖硫酸盐，所述岩藻多糖优选具有至少85％的纯度。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物还包括一种或多种附加抗氧化剂，包括过氧化氢酶以及多酚的混合物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述葡萄糖胺以葡萄糖胺硫酸盐被包括，量至少为375毫克，优选是至少1500毫克，所述岩藻多糖以岩藻多糖硫酸盐被包括，量至少为106.25毫克，优选是至少425毫克，所述透明质酸以透明质酸钠被包括，量至少为17.5毫克，优选是至少70毫克，和/或总的抗氧化剂以超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，和多酚的混合物被包括，量至少为120毫克，优选是至少480毫克。

17.根据权利要求10所述的方法，其中，施用包括口服施用。

18.一种制造组合物的方法，所述组合物在对哺乳动物施用时表现出对哺乳动物的内皮糖萼的协同治疗效果，所述方法包括制造包含以下的混合物：

内皮糖萼的一种或多种分子前体，包括葡萄糖胺，优选是非GMO蔬菜的葡萄糖胺硫酸盐；

一种或多种抗氧化剂，包括：

与内皮糖萼相关的第一抗氧化剂，包括超氧化物歧化酶；和

任选的一种或多种附加抗氧化剂，选自过氧化氢酶和多酚组成的组，

所述一种或多种抗氧化剂优选是从由以下构成的组中选出的一种或多种植物部分中提取：橄榄、朝鲜蓟、红葡萄、白葡萄和甜瓜；和

一种或多种糖萼模拟物，从由以下构成的组中被选出：非硫酸化糖胺聚糖，优选是透明质酸，和硫酸多糖，优选是岩藻多糖。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述混合物包括葡萄糖胺、透明质酸、岩藻多糖、过氧化物歧化酶、过氧化氢酶，和多酚。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述葡萄糖胺的量至少375毫克、所述岩藻多糖的量至少106.25毫克、所述透明质酸的量至少17.5毫克，和/或超氧化歧化酶、过氧化氢酶，和多酚以至少120毫克的量被包括。