CN105597091A - 乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。经动物试验证实，乌司他丁对放/化疗引起的皮肤损伤有明显的保护作用，且其毒副作用低，可以作为治疗放/化疗引起的皮肤损伤的药物使用。

Description

乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
背景技术
放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）均是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但无论放疗或者化疗均会引起全身及局部毒性反应。化疗药物引起的毒性反应是指发生于化疗药物注射部位周围组织的反应，包括静脉炎、静脉变色、疼痛、红斑和继发于化疗药物外渗的组织坏死。化疗药物外渗是指化疗药物输注过程中渗出或渗漏到皮下组织中。放疗也可能带来一些副反应，对患者的正常组织造成一定损伤，其中急慢性放射性皮肤损伤最为常见。该反应表现为不同程度瘙痒、红斑、干湿性脱皮继而引起水泡、溃疡和糜烂，可导致放疗中断，疗程延长从而延误治疗。
目前治疗化疗所致的皮肤损伤主要有非药物处理和药物处理两种方式，其中非药物处理主要有局部冷热敷、冲洗疗法等；药物处理主要是皮下注射或外敷细胞毒药物的拮抗剂及抗氧化、祛腐生肌药品。但外敷西药对皮肤刺激较大，且容易引起过敏反应，导致患者无法用药等缺点。随着放疗设备的改进，虽然在一定程度上降低了严重皮肤反应的发生，但仍无法完全避免放疗引起的皮肤损伤的出现。目前还没有统一推荐的预防放/化疗引起的皮肤损伤的措施和药物，因此寻找新的药物治疗及治疗方法是临床急需解决的问题。
乌司他丁是从健康男性尿中分离纯化而得，分子量约为67000Da的酸性糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制制剂，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性。其主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。1985年由日本首先开发上市，目前常用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药。也有研究表明乌司他丁具有抗炎，减少炎性渗出的作用，对严重创伤、严重烧伤有较好的保护作用。徐盈斌等发表的题为“乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护作用”的论文中研究了乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护作用，实验发现乌司他丁能使烧伤患者平稳渡过休克期、感染期和围术期，创面渗出、水肿减轻，有效保护严重烧伤患者的脏器功能，适用于严重烧伤的急救治疗。
经检索，尚无乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途的相关研究。
发明内容
本发明的目的在于提供乌司他丁的一种新用途，具体为乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
进一步地，所述药物为注射液或冻干粉针剂。
再进一步地，所述注射液或冻干粉针剂配以药学可接受的载体或添加剂。
所述注射液可接受的载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
经动物试验证实，乌司他丁注射液对多柔比星外渗性大鼠皮肤损伤具有明显的保护作用，且治疗效果呈剂量依赖性。乌司他丁注射液可降低多柔比星注射液外渗引起的皮肤肿胀和溃烂的发生以及病理损伤，降低炎症细胞浸润。并且乌司他丁注射液高剂量组的治疗效果要比地塞米松注射液的效果好。同时，临床试验表明，乌司他丁注射液能够明显减轻及延缓放射性皮肤损伤的发生，其效果与地塞米松注射液的效果相当。这些结果表明乌司他丁对放/化疗引起的皮肤损伤有较好的治疗作用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供了乌司他丁在医药领域的一种新应用，即乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途，开拓了乌司他丁的应用方向，同时降低了肿瘤患者放/化疗引起的不良反应，可减轻放/化疗引起的皮肤损伤，增加患者治疗的顺应性，其疗效显著，毒副作用低。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、乌司他丁注射液
制备方法：取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
实施例2、乌司他丁注射液
制备方法：取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至1000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
实施例3、乌司他丁冻干粉针剂
制备方法：取过滤灭菌后的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，即得。
试验例一、乌司他丁治疗多柔比星外渗性大鼠皮肤损伤实验研究
一、试验材料
1、试验动物：SPF级SD大鼠60只，5~7周龄，体重180~220g，雌雄各半，由广东医学院动物实验中心提供；大鼠自由摄取常规饲料和自来水，饲养室温为18℃-25℃。
2、试验药物：本发明实施例1制备得到的乌司他丁注射液（5万U/ml）
注射用盐酸多柔比星（深圳万乐药业有限公司）
注射用地塞米松磷酸钠（湖北天药药业股份有限公司）
盐酸普鲁卡因注射液（江苏四环生物制药有限公司）
二、试验方法
1、模型制备及用药方法
1）溶液配制：
多柔比星注射液：注射用盐酸多柔比星10mg+5%葡萄糖水5ml配制；地塞米松注射液：注射用地塞米松磷酸钠2mg+0.5%盐酸普鲁卡因注射液2ml配制。
2）模型制备：
将60只SPF级的SD大鼠随机分为5组，每组各12只，用脱毛剂脱去左侧臀部皮毛，常规消毒局部皮肤，分别皮下注射多柔比星注射液0.4ml，5min后，取4组于局部注药处再分别皮下注射地塞米松注射液和本发明实施例1制备得到的乌司他丁注射液高、中、低剂量作局部环形封闭，给药观察20天内各组大鼠的皮肤变化。注射过程由同一人操作，以避免由此带来的人为误差，同时避免注射至肌肉和体腔中。注射后做好标记，不作任何处理，观察注射部位皮肤变化。
2、大鼠分组及用药
模型组：皮下注射多柔比星注射液(2mg/ml)0.4ml。
地塞米松注射液组：皮下注射多柔比星注射液(2mg/ml)0.4ml，5min后再皮下注射地塞米松注射液(含地塞米松1mg/ml)1ml。
乌司他丁低剂量组：皮下注射多柔比星注射液(2mg/ml)0.4ml，5min后再皮下注射乌司他丁注射液(1万U/ml)1ml。
乌司他丁中剂量组：皮下注射多柔比星注射液(2mg/ml)0.4ml，5min后再皮下注射乌司他丁注射液(3万U/ml)1ml。
乌司他丁高剂量组：皮下注射多柔比星注射液(2mg/ml)0.4ml，5min后再皮下注射乌司他丁注射液(5万U/ml)1ml。
3、观察指标
记录7天内各组大鼠的皮损情况，往后每隔3天随机处死各组大鼠，每组各3只，并用福尔马林液浸泡固定后送病理科作病理切片并据此报告病理结果，直至20天结束。由肉眼观察指标，用注射部位皮肤损害情况描述为浅红、深红、肿胀、溃烂。病理观察指标：轻度(+)表皮完好，散在炎性细胞浸润；中度(++)组织充血水肿，散在出血，明显的炎性细胞浸润；重度(+++)皮肤溃烂，组织坏死，出血明显。
4、采用统计分析软件SPSS17.0对数据进行RIDIT分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
三、试验结果
1、各组大鼠皮肤肉眼观察结果见表1。
由表1可知，与模型组比较，地塞米松和乌司他丁低、中、高剂量组大鼠皮肤损伤现象差异具有极显著性(P＜0.001)，其中模型组大鼠的皮肤没有出现浅红的皮肤损伤现象，但溃烂和红肿的现象较明显，而给予乌司他丁注射液高剂量组没有出现溃烂现象，给予地塞米松注射液出现1例溃烂现象，提示乌司他丁和地塞米松局部注射均可以降低多柔比星渗漏所致的皮肤损伤，并且乌司他丁高剂量组的效果更好，但差异不具有显著性(P＞0.05)。
表1各组大鼠皮肤肉眼观察结果
2、各组大鼠皮肤反应病理分析结果见表2。
由表2可知，模型组大鼠皮肤损伤随着时间的延长，逐渐加剧，由炎性细胞浸润逐渐发展到皮肤溃烂，组织坏死，出血明显。而乌司他丁注射液高剂量组没有出现重度(+++)皮肤损伤现象，并且病情发展缓慢，大部分表现为轻度(+)的炎性细胞浸润；地塞米松注射液组也没有出现重度(+++)皮肤损伤现象，并且由轻度(+)的炎性细胞浸润发展为中度(++)的组织充血水肿，明显的炎性细胞浸润，提示乌司他丁和地塞米松局部注射均可以降低多柔比星渗漏所致的病理损伤，并且乌司他丁高剂量组效果更好。
表2各组大鼠皮肤反应病理分析结果
试验例二、乌司他丁预防放射性皮肤损伤的疗效观察
1、试验对象：初次放疗的180例头颈部肿瘤患者志愿者，年龄30~55岁，平均年龄44岁，所有病例明确的病理学诊断，照射野内无其它皮肤疾患。
2、放射性皮肤反应分级
根据美国/欧洲放射肿瘤学研究中心皮肤急性放射损伤分级标准进行评定，将放射治疗过程中出现的皮肤损伤分为5级，0级：皮肤无变化；Ⅰ级：皮肤出现滤泡样暗红色斑、脱发干性脱皮、出汗减少；Ⅱ级：皮肤出现触痛性或鲜红色斑或者出现片状湿性脱皮、中度水肿：Ⅲ级：皮肤皱褶以外出现融合性湿性脱皮或凹陷性水肿；Ⅳ级：重度色素沉着，皮肤有水疱渗出甚至溃破、坏死。
3、试验方法
1）试验药物：本发明实施例1制备得到的乌司他丁注射液（5万U/ml）
注射用地塞米松磷酸钠（湖北天药药业股份有限公司）
盐酸利多卡因注射液（哈药集团三精制药股份有限公司）
2）溶液配制：
地塞米松注射液：2%盐酸利多卡因注射液2ml+注射用地塞米松磷酸钠5mg+生理盐水10ml。
3）临床处理方法：
将180例头颈部肿瘤志愿患者随机分为3组，分别为地塞米松注射液治疗组、乌司他丁注射液治疗组和对照组，每组60例。各组分别接受放射治疗加速器6MV-X线照射，2Gy·次-1，每周5次，连续照射4周，照射野皮肤主要为头颈部皮肤。对照组仅给予常规皮肤护理，地塞米松和乌司他丁治疗组除接受常规皮肤护理外，分别在第1次放疗后立即给予地塞米松注射液和乌司他丁注射液，注射方法：以照射野皮肤的中点为中心，在超出照射野皮肤1cm左右选取4个注射点，向中心方向注射，每点注射剂量为0.1ml，每次放疗后进行1次局部封闭，直至放疗结束。放疗开始到治疗结束，每例患者由同一名放疗医生对皮肤反应进行评估，每日早晚2次检查照射野皮肤，记录皮肤反应发生的时间、症状和症状持续时间以及发生损伤时的照射剂量。
4、采用统计分析软件SPSS17.0对数据进行RIDIT分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
5、试验结果
1）不同程度放射性皮肤损伤发生率对比见表3。
由表3可知，与对照组比较，地塞米松和乌司他丁治疗组患者皮肤损伤情况具有显著性差异(P＜0.05)，放疗结束后，地塞米松和乌司他丁治疗组Ⅰ~Ⅳ度放射性皮肤损伤的程度较对照组轻，其中症状较轻的Ⅰ级皮肤损伤发生率治疗组要明显高于对照组，而症状较重的Ⅱ、Ⅲ级皮肤损伤的发生率对照组明显高于治疗组。此外，乌司他丁治疗组没有病例出现Ⅳ级皮肤损伤，而地塞米松治疗组出现1例Ⅳ级皮肤损伤，以上结果表明，地塞米松和乌司他丁治疗均能有效地减轻放疗引起的皮肤损伤，且乌司他丁的效果较好，但差异不具显著性(P＞0.05)。
表3各组患者皮肤反应发生情况
虽然本发明己以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明，本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的内容为准。任何熟习本技术领域者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的各种变化或等同替换，都应当属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为注射液或冻干粉针剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述注射液或冻干粉针剂配以药学可接受的载体或添加剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述注射液可接受的载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
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