CN105943558A

CN105943558A - 美洲大蠊在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用

Info

Publication number: CN105943558A
Application number: CN201610446370.7A
Authority: CN
Inventors: 耿福能
Original assignee: SICHUAN GOOD DOCTOR PANXI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN GOOD DOCTOR PANXI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2016-06-21
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2016-09-21

Abstract

本发明提供了美洲大蠊药粉或美洲大蠊提取物在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用，所述的药物是预防和治疗对鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、韦氏淋巴瘤等癌症进行放疗所引起的损伤，特别是针对放疗对乳腺癌患者所产生的损伤具有明显的预防和治疗效果。本发明研究发现，所述的药物能够有效的预防小鼠放射性皮肤损伤。

Description

美洲大蠊在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及美洲大蠊在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用。

背景技术

放射治疗是恶性肿瘤最常用的治疗方法之一，临床上大部分肿瘤患者都要接受放射治疗。但由于放射线对人体有明显的攻击性，且对肿瘤细胞杀伤作用的特异性选择功能较差，在杀伤肿瘤细胞的同时放射线不可避免地损伤周围组织和正常细胞，引起机体一系列全身及局部的毒副反应，因此无论在心理上还是身体上，又给患者造成了不同程度的伤害。

放疗主要的副反应有：(1)鼻咽部、口腔黏膜及皮肤损伤；(2)心脏放射性损伤；(3)放射性肺炎；(4)放射性骨髓损伤；(5)其他：放射性脑损伤、放射性直肠炎、膀胱损伤等。其中口鼻黏膜及皮肤的损伤会在放疗期间出现，患者会出现口干咽燥、口腔溃疡、皮肤色素沉淀等症，而有些损伤会出现在放疗数周乃至数月后，例如放射性肺损伤分为早期、中期、晚期。早期多发生在放疗后几周内出现，临床表现为急性放射性肺炎；晚期则可能出现在照射后6个月或更长时间。

由于放疗给人体带来巨大伤害，因而，现代医疗工作者急需寻找一种化解放疗危害，减轻人体伤痛的生物药剂。

美洲大蠊(Periplanetaamericana)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”，其入药始载于《神农本草经》，其中把它列为中品，谓“味：咸、寒；治：血瘀证坚寒热、破积聚、喉咽闭、内寒无子”。“蟑螂”为其俗名首见于《本草纲目拾遗》，也称其为石姜、滑虫；各地方有其不同的称法，如：偷油婆、茶婆子、灶蚂子等。

近几年来随着我国对传统中医药资源研究开发的重视，有些学者对这一几千年来无法根绝的害虫进行了应用方面的研究，并取得了可喜的成就，发掘出了这一传统意义上的害虫的正面价值。以美洲大蠊醇提物纯化制成的产品“康复新液”，在烧伤、烫伤等外伤创面的良好疗效,同时具有抗炎、消肿、加速病损组织修复、提高免疫力，故可以内服用于治疗十二指肠溃疡，胃溃疡，肺结核。

现代消化理论认为，蛋白质口服后不能被直接吸收进入血液，只有经过胃肠道转化成小分子肽才能被吸收，小分子肽主要指含2～15个氨基酸残基的肽，其相对分子质量在3000以下，具有可直接被消化道吸收、转运速度快、耗能低和不易饱和等特点。而美洲大蠊醇提取物中主要成分除了游离氨基酸外，还有蛋白质，多肽类等大分子物质，而蛋白质这一类大分子是不能被直接吸收进入血液的，而是需要口服后经过胃肠道的转化才能起到相应的作用。因此，急需研制一种新的美洲大蠊提取物，其包含的主要成分为可以直接被吸收进入血液的游离氨基酸、肽类等小分子物质。

目前，未见美洲大蠊粉及其提取物在放疗中的应用。

发明内容

本发明提供了美洲大蠊或其提取物在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用。

本发明所述的药物可以预防对鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、韦氏淋巴瘤等癌症进行放疗所引起的损伤。

本发明所述的药物可以治疗对鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、韦氏淋巴瘤等癌症进行放疗所引起的损伤。

本发明所述的药物是以美洲大蠊提取物或美洲大蠊药粉为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的药物制剂；所述的药物制剂可以是口服制剂也可以是外用制剂；所述的口服制剂包含液体制剂、胶囊剂、散剂、片剂；所述的外用制剂包含凝胶剂、膏剂、液体制剂、巴布剂。本发明所述的药物还可以直接是美洲大蠊提取物或美洲大蠊药粉。

本发明所述的美洲大蠊提取物为康复新液，符合标准编号：WS3-B-3674-98中关于康复新(美洲大蠊提取物)的规定，为美洲大蠊提取物为美洲大蠊Periplenetaameri Cana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0％。

本发明所述的美洲大蠊药粉是通过以下技术方案实现：

(1)将美洲大蠊干虫或鲜虫置于温度设置为-190～-40℃超低温粉碎机中进行粉碎，粉碎至100～200目；

(2)向步骤(1)得到的粉状美洲大蠊中加入原药材重量的6～10倍的纯化水配成混悬液，在15～24℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以90～130MPa的压力进行10～30分钟的超高压均质，连续进行3～4个循环，制得均质液；

(3)将步骤(2)得到的均质液在30～60℃下进行喷雾干燥至含水量为1％～4％，制得美洲大蠊粉；

(4)想步骤(3)中得到的美洲大蠊粉中加入原药材重量的0.1～3％的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

优选地，所述的美洲大蠊药粉是通过以下技术方案实现的：

(1)将美洲大蠊干虫或鲜虫置于温度设置为-170～-160℃超低温粉碎机中进行粉碎，粉碎至200目；

(2)向步骤(1)得到的粉状美洲大蠊中加入原药材重量9倍的纯化水配成混悬液，在20℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以90～100MPa的压力进行10～15分钟的超高压均质，连续进行3～4个循环，制得均质液；

(3)将步骤(2)得到的均质液在35℃下进行喷雾干燥至含水量为1～3％，制得美洲大蠊粉；

(4)向步骤(3)中得到的美洲大蠊粉中加入原药材重量的0.5～2％的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

本发明所述药物的用药方式为口服和外用中的一种单独使用，也可以是两种共同使用。

经试验验证，本发明所述的药物在预防和治疗放疗损伤上具有明显的疗效，特别是能够预防和治疗放疗对乳腺癌患者的皮肤损伤，且预防和治疗效果明显。

以下通过具体实施例的形式，对本发明所述的药物做进一步详细的说明。但是不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明所述的内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明中使用的美洲大蠊提取物，符合标准编号：WS3-B-3674-98中关于康复新(美洲大蠊提取物)的规定，为美洲大蠊PeriplenetaameriCana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0％。可通过购买市场商品或已知提取方法制备。提取方法可以参见专利申请号201310030233.1、201210001657.0、201010182489.0、03117804.9、200610021993.6等，但不限于上述提取方法，此处不再赘述。

实施例1美洲大蠊提取物

将干燥的美洲大蠊粗碎1000kg，加4倍量70％乙醇，浸泡1小时后，温度70℃，提取二次，第一次8小时；第二次加乙醇3倍量，提取6小时合并二次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.09～1.16(70℃)的清膏时，加入水，70℃保温搅拌60分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.16～1.22的药液(70℃)，即得美洲大蠊提取物。

实施例2美洲大蠊药粉

称取GAP基地养殖的美洲大蠊成虫10kg置于温度设置为-160℃超低温粉碎机中粉碎至200目；然后加入90kg的纯化水配成混悬液，在20℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以90MPa的压力进行15分钟的超高压均质，连续进行4个循环，制得均质液；均质液在35℃下进行喷雾干燥，测得含水量为2.7％后，然后加入0.1kg的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

按JY/T001-1996《透射电子显微镜方法通则》进行检测，所得美洲大蠊药粉中85％的微粒的粒径在20-80nm范围内，完全符合纳米微粒的学术规定。

所得的美洲大蠊药粉可以直接填充入胶囊中，制得含有美洲大蠊药粉的胶囊剂。

实施例3美洲大蠊药粉

称取GAP基地养殖的美洲大蠊成虫20kg置于温度设置为-190℃超低温粉碎机中粉碎至200目；然后加入120kg的纯化水配成混悬液，在15℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以100MPa的压力进行30分钟的超高压均质，连续进行3个循环，制得均质液；均质液在60℃下进行喷雾干燥，测得含水量为3.1％，然后加入5g的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

实施例4美洲大蠊药粉

称取GAP基地养殖的美洲大蠊成虫10kg置于温度设置为-40℃超低温粉碎机中粉碎至100目；然后加入100kg的纯化水配成混悬液，在24℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以130MPa的压力进行10分钟的超高压均质，连续进行4个循环，制得均质液；均质液在30℃下进行喷雾干燥，测得含水量为3.9％后，加入0.3kg的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

实施例5美洲大蠊药粉

称取GAP基地养殖的美洲大蠊成虫5kg置于温度设置为-170℃超低温粉碎机中粉碎至200目；然后加入40kg的纯化水配成混悬液，在21℃的环境中，将配制好的混悬液投入到超高压均质机上，以110MPa的压力进行20分钟的超高压均质，连续进行3个循环，制得均质液；均质液在55℃下进行喷雾干燥，测得含水量为1.5％后，加入5g的气相二氧化硅，混匀，即得美洲大蠊药粉。

以下将通过实验例对本发明所述的内容做进一步验证。

实验例1本发明所述的药物在预防放疗皮肤损伤中的效果

1.分组

4～6周龄SD大鼠210只，随机分为正常组、模型组、对照组、受试组1、受试组2、受试组3和受试组4，共7组，每组30只大鼠，除开正常对照组的大鼠外，其余各组的大鼠在进行试验之前需要将后腿上的毛剃掉，正常喂养2天。

2.试验方法

正常组：正常喂养。

模型组：给予同等剂量的生理盐水，一天2次。

对照组：给予百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司)，给药量为0.3g/kg，将药粉用生理盐水配成相应浓度的药液，保持10ml灌胃，每天2次。

受试组1：使用实施例3所述的美洲大蠊药粉，使用生理盐水将其调成糊状，均匀涂抹在纱布上，然后将涂抹有美洲大蠊药粉的纱布贴敷于大鼠需要接受辐射的右后腿上，一天2次。

受试组2：使用实施例3所述的美洲大蠊药粉，给药剂量为80mg/kg：将美洲大蠊药粉用生理盐水配置成相应浓度的药液，对大鼠保持10ml灌胃，一天2次。

受试组3：使用实施例1所述的美洲大蠊提取物，浸涂在纱布上，然后贴敷于需要辐射的右后腿，一天2次。

受试组4：使用市售的康复新液(四川好医生攀西药业有限责任公司生产，批号为20150305)，10ml灌胃的同时，在纱布上均匀喷洒康复新液后，将纱布贴敷于大鼠在需要辐射的右后腿上，一天2次。

将上述模型组、受试组1、受试组2、受试组3和受试组4的大鼠在辐射前连续给药7天后，将大鼠(未麻醉)在特制夹具上限制行动，右后腿中心在辐射区域3cm直径内，一次性接受60Coγ射线照射10分钟，吸收总剂量为15Gy，剂量率为1.5Gy/min。

进行辐射10天后观察大鼠的皮肤反应。

3.判定标准

放射性皮炎判定标准：按照WHO对急性放射性皮肤损伤的分级标准：Ⅰ级：皮肤色素沉着，继之出现红斑；Ⅱ级：皮肤干性脱皮；Ⅲ级：湿性皮炎，渗液，水疱形成，继之糜烂，表皮脱落；Ⅳ级：皮肤发生溃疡。

4.统计学方法

将实验所得数据用SPSS17.0软件进行T检验，P<0.05表示具有统计学意义。

5.实验结果

具体实验结果见表1：

表1：辐射引起的大鼠皮肤损伤程度

	n	正常	Ⅰ级	Ⅱ级	Ⅲ级	Ⅳ级	发生率(％)
								正常组	30	30	0	0	0	0	0
模型组	30	0	0	0	18	12	100.0
								对照组	30	3	0	11	10	9	90.0
受试组1	30	12	12	5	1	0	60.0
								受试组2	30	10	13	5	2	0	66.7
受试组3	30	11	10	8	1	0	63.3
								受试组4	30	15	7	8	0	0	50.0

表1中的结果经过统计学分析后可以得到：对照组、4个受试组和模型组相比，大鼠的皮肤损伤程度发生率具有显著的差异性(P值全部小于0.01)，具有统计学意义；4个受试组与对照组相比，大鼠的皮肤损伤发生率具有差异(P值均小于0.05)，具有统计学意义。

综上，本发明所述的药物用于口服或用于外用或口服和外用联合用药对于辐射后的皮肤损伤具有一定的预防作用，由上述实验结果可以得到，其预防效果明显，具有可开发的市场价值意义。

实验例2本发明所述的药物在防治乳腺癌放疗副作用的临床研究应用

1.一般资料

将乳腺癌根治术或保乳术后21～30天的女性患者250例，平均年龄45～75岁，随机分为5组：对照组50例，根治术后42例，保乳术后8例；实验A组50例，其中根治术后39例，保乳术后11例；实验B组50例，其中根治术后43例，保乳术后7例；实验C组50例，其中根治术后40例，保乳术后10例；实验D组50例，其中根治术后38例，保乳术12例。5组的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

5组患者采用常规胸壁和锁骨上去照射。采用德国西门子电子加速器6MV高能X线和6～10MeV电子线混合照射，照射剂量50Gy/5周。

2.判断标准

放射性皮炎根据RTOG急性放射损伤分级标准进行分级，RTOG急性放射性皮炎损伤分级标准共有5级：0级：基本无变化；Ⅰ级：水泡，淡红斑，毛发脱落，干性脱皮，出汗减少；Ⅱ级：皮肤触疼，明显红斑和片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级：除皮肤皱褶处之外的融合性湿性脱皮，重度水肿；Ⅳ级：溃疡，出血，坏死。

3.方法

实验A组：从放疗第1天开始每天服用实施例2制备的美洲大蠊药粉，用温水冲服，每次5g，一次3次。

实验B组：从放疗第1天开始每天服用康复新液(四川好医生攀西药业有限责任公司生产，批号为20150305)，每次10ml，每日3次。

实验C组：从放疗第1天开始每天贴敷喷洒有康复新液(四川好医生攀西药业有限责任公司生产，批号20150305)的纱布，贴敷于需要进行放疗的部位，一天3次。

实验D组：使用实施例1所述的美洲大蠊提取物，浸涂在纱布上，然后从放疗第1天开始每天贴敷于需要进行放疗的部位，每日3次。

对照组：从放疗第1天开始给予常规皮肤护理，保持放射野皮肤清洁、干燥，勿用粗毛巾擦拭，勿随意涂抹药膏或润肤露，避免接触乙醇、碘酊、肥皂等，避免冷热刺激，防止在烈日下曝晒；衣服要宽松、柔软，避免衣领摩擦；出现皮肤损伤Ⅲ级、Ⅳ级时暂停放疗，通过治疗直至皮肤损伤愈合后再行放疗。

放射性皮肤损伤发生率＝(1-0级病例数/50)×100％

4.统计学方法

4个实验组分别和对照组放射性皮肤损伤发生率、发生程度采用SPSS20.0进行x²检验。

5.结果

4组患者不同程度的皮肤损伤对比结果如表2：

表2 5组放射性皮肤损伤程度对比(n)

	n	0级	Ⅰ级	Ⅱ级	Ⅲ级	Ⅳ级	发生率	x²	P值
										对照组	50	0	20	18	8	4	100.0％	--	--
实验A组	50	27	13	7	3	0	46.0％	39.598	0.000
										实验B组	50	23	16	9	2	0	54.0％	34.044	0.000
实验C组	50	29	12	8	1	0	42.0％	44.291	0.000
										实验D组	50	30	13	5	2	0	40.0％	46.433	0.000

注：x²：表示与对照组比较得到的卡方值；P值：表示与对照组进行比较得到的P值

由表2中的数据得到：4个实验组的患者的放射性皮肤损伤发生率明显低于对照组的放射性皮肤损伤的发生率P值均小于0.01，具有显著的统计学意义。本次实验说明本发明所述的药物对放射性皮肤损伤具有明显的预防和治疗作用。

本发明所述的康复新液由四川好医生攀西药业有限责任公司生产，为美洲大蠊干燥虫体的提取物，符合WS₃-B-3674-98中关于康复新液的标准规定。

综上所述，本发明所述的药物对于预防放射性皮肤损伤具有显著的效果，特别是对乳腺癌患者放射性皮肤损伤的防治效果具有很好的疗效。

Claims

1.美洲大蠊药粉或美洲大蠊提取物在制备预防和治疗放疗损伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是预防和治疗对鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、韦氏淋巴瘤中的一种或多种肿瘤进行放疗所引起的损伤的药物预防和治疗。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的药物是预防和治疗对乳腺癌进行放疗引起的皮肤损伤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是以美洲大蠊提取物或美洲大蠊药粉为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的药物制剂；所述的药物制剂可以是口服制剂也可以是外用制剂；

所述的口服制剂包含液体制剂、胶囊剂、散剂、片剂；

所述的外用制剂包含凝胶剂、膏剂、液体制剂、巴布剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是美洲大蠊提取物或美洲大蠊药粉。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是康复新液。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的美洲大蠊提取物中含总氨基酸不少于7.0％。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物使用方式可以是口服和外用中的一种单独使用，也可以是两种共同使用。

9.一种如权利要求1所述的应用中使用的美洲大蠊药粉，其特征在于：所述的美洲大蠊药粉是通过以下步骤实现的：

10.根据权利要求9所述的美洲大蠊药粉，其特征在于：所述的美洲大蠊药粉是通过以下步骤实现的：