BR112019011406A2 - composição método para tratar inflamação - Google Patents

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Abstract

a presente invenção provê uma composição anti-inflamatória sinergística compreendendo um ou mais agentes anti-inflamatórios tais como um fármaco anti-inflamatório não-esteroide, esteroide (nsaid) ou um canabinóide em combinação com um ou mais polissacarídeos sulfatados. a invenção é ainda dirigida a um método para tratar a inflamação e doenças inflamatórias usando a citada composição sinergística.

Description

COMPOSIÇÃO MÉTODO PARA TRATAR INFLAMAÇÃO
Campo da invenção [0001] A presente invenção é dirigida a composições compreendendo substâncias de ocorrência natural e métodos para seu uso. Mais especificamente, as composições da presente invenção compreendem polissacarideos sulfatados em combinação com agentes anti-inflamatórios adicionais. Antecedentes da invenção [0002] Os polissacarideos sulfatados (SPS) são compostos naturais extraidos a partir de plantas, bactérias e algas e incluem um grupo complexo de macromoléculas com uma faixa ampla de atividades biológicas importantes tais como antioxidante, anticoagulante, anticâncer, antiviral, antialérgico, anti-inflamatório, antibacteriano e antibiofilme. Eles ocorrem nos elementos estruturais de ambos, plantas e animais, apesar de nas plantas sua distribuição ser limitada as algas onde elas poderem constituir até 70% da matéria seca de algumas algas vermelhas. As caracteristicas biológicas da SPS conhecidas a partir da técnica anterior incluem as propriedades a seguir: antioxidante, anti-tumor, imuno-modulador, inflamação, anticoagulante, antiviral, antiprotozoario, antibacteriano, antilipêmico. Em adição, SPS são usados como fibras dietéticas e que são degradas apenas pela flora intestinal e são, portanto, minimamente absorvidos dentro da corrente sanguinea em humanos.
[0003] As inflamações de mucosa são usualmente doenças multimodais, e podem frequentemente ser associadas com várias infecções bacterianas e/ou infecções virais ou fúngicas. Tipicamente, o órgão afetado (bem como outros órgãos e tecidos) reage à presença do agente infeccioso por meio de
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2/37 reações inflamatórias, manifestadas por vermelhidão, edema, descarga, irritação, comichão, dor, e reações do corpo do tipo alérgico. Em muitos casos é dificil e impossível para o médico diagnosticar a fonte de inflamação ou infecção, se é de origem bacteriana, viral, alérgica ou fúngica.
[0004] Por exemplo, a conjuntivite, comumente conhecida como olho vermelho ou olho rosa, é um dos distúrbios oculares mais frequentes observados em departamentos de emergência oftálmica. As causas possíveis incluem uma reação alérgica ou uma infecção de origem viral ou bacteriana. Usando sinais e sintomas sozinhos para diagnosticar a conjuntivite podem ser falsos - tornando difícil para os médicos diferenciar entre as formas virais e bacterianas de conjuntivite com base nos exames clínicos. Consequentemente, medicação desnecessária (tal como antibióticos ou esteroides para aliviar dor e desconforto) é prescrita.
[0005] Uma outra doença multifatorial é a mocosite oral. A mucosite oral é provavelmente a mais comum, complicação debilitante dos tratamentos de câncer, particularmente quimioterapia e radiação. Ela pode conduzir a vários problemas, incluindo dor, problemas nutricionais como um resultado de inabilidade de comer, e risco aumentado de infecção devido à abertura de feridas na mucosa. A infecção de mucosite oral é multimodal e é frequentemente associada com infecções bacterianas, vírus e fungos e é frequentemente difícil para o médico diagnosticar a fonte de infecção. Em adição, em muitos casos existe uma co-infecção causada por bactéria, vírus e fungos.
[0006] As úlceras de pés diabéticos e ferimentos não cicatrizados ulcerativos também são doenças multi-infecciosas
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3/37 onde um biofilme de bactéria e fungo, que forma dentro da lesão, pode retardar a cura do ferimento. Estes ferimentos são difíceis de tratar devido à multi-infecção e formação de biofilme que é frequentemente resistente a muitos antibióticos. Outras doenças multimodais incluem, por exemplo, vários tipos de inflamação de pele e doenças intestinais inflamatórias (IBD).
[0007] Esteroides são marcas de medicação anti-inflamatória em uma faixa ampla de doenças tópicas e internas. Entretanto, a medicação esteroide é associada com vários efeitos colaterais, que frequentemente limitam seu uso. A dose e duração do uso de esteroide são limitadas devido a seu efeito colateral e assim, sua eficácia é prejudicada por seus efeitos colaterais não desejados.
[0008] O pedido de patente nos Estados Unidos 20130273096 descreve composições compreendendo polissacarídeos sulfatados, que pode ser usado para tratar uma variedade de distúrbios em indivíduos por afetar a glicocalix de um indivíduo necessitando de tal tratamento.
[0009] O pedido de patente nos Estados Unidos 20160220601 reivindica Uma composição para aplicação intravaginal e/ou para aplicação na mucosa interna, compreendendo uma quantidade efetiva de um polissacarídeo sulfatado, um ou mais de um polímero quaternário natural, um composto molecular quaternário, um inibidor metaloproteinase, um ou mais agente anti-inflamatório, um sistema de tampão para controle de pH ácido, ou qualquer combinação do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0010] O pedido de patente nos Estados Unidos 20080004236 descreve métodos e composições para tratar ou prevenir
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4/37 infecção viral aguda ou crônica durante um intervalo de tempo curto em mamíferos com polissacarideos sulfatados.
[0011] A patente nos Estados Unidos 4, 465,66 descreve
preparações farmacêuticas para o tratamento tópica de
infecções causadas pelo vírus da herpes, sendo que as
referidas preparações contém como agente antiviral uma
combinação sinergistica de um polissacarideo sulfatado ácido ou polímero sulfatado ácido.
[0012] A patente nos Estados Unidos 5,668,116 descreve e ensina um método para inativação do virus que compreende a etapa de contatar o virus com uma quantidade efetiva de um quelato de ion metálico divalente substancialmente puro de um polissuflato de xilano tendo cadeias laterais D-glucuronila glicosidicamente ligadas com o quelato de ions metálicos divalentes nas mesmas.
[0013] A patente nos Estados Unidos 5541166 descreve e ensina um método de tratamento anti-metastático e/ou antiinflamatório de um animal ou paciente humano compreende a administração ao paciente de uma quantidade efetiva de pelo menos um polissacarideo sulfatado.
[0014] Existe uma necessidade por uma medicação compreensiva que irá prover uma cura para as infecções multimodais, irá tratar infecções bacterianas, bem como infecções virais, evitando a formação de biofilme e ao mesmo tempo provê o alivio dos sintomas inf lamatórios, tais como dor, vermelhidão, edema, comichão, irritação e secreção.
[0015] É um objetivo da presente invenção prover uma composição anti-inflamatória efetiva que irá prover também atividade antimicrobiana e/ou antiviral e anti-biofilme e atividade anti-infecção.
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5/37 [0016] Um outro objetivo da invenção é a provisão de uma composição sinergistica anti-inflamatória e medicação compreendendo um fármaco anti-inflamatório, como um de seus componentes ativos, nos quais uma concentração menor do fármaco anti-inflamatório pode ser usado sem redução em sua potência ou eficácia, e que está associado com efeitos adversos reduzidos e efeitos colaterais não desejados. É um objetivo adicional da presente invenção a provisão de um medicamento para aliviar os sintomas da inflamação, tal como comichão, edema, dor, e vermelhidão resultante das condições inflamatórias da membrana da mucosa e da pele.
[0017] Outros objetivos e vantagens da presente invenção se tornarão aparentes com o recurso da descrição.
Sumário da invenção [0018] Os inventores da invenção descobriram surpreendentemente que uma composição compreendendo uma combinação de um agente anti-inflamatório tal como um fármaco esteroide ou um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (NSAID), junto com os polissacarídeos sulfatados é capaz de liberar um efeito anti-inflamatório sinergistico muito forte.
[0019] Assim, a presente invenção é primariamente dirigida a uma composição compreendendo pelo menos um agente antiinflamatório em combinação com pelo menos um polissacarideo sulfatado. Preferivelmente, a composição da presente invenção também compreende um ou mais veículos farmacêuticos para tratar infecções de mucosa externa e interna ou infecções de pele e doenças inflamatórias.
[0020] Preferivelmente, os agentes anti-inflamatórios e os polissacarídeos sulfatados estão presentes em quantidades relativas de modo que é uma interação sinergistica entre os
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6/37 referidos agentes anti-inflamatórios e os citados polissacarideos sulfatados. 0 termo interação sinergistica é usado aqui para indicar que o efeito anti-inflamatório da combinação de dois agentes diferentes (ou seja, o fármaco anti-inflamatório ou extrato de planta e o polissacarideo sulfatado) é numericamente maior que a soma dos efeitos causados por dois agentes quando testados separadamente (ou seja, maior que aditivo).
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar a inflamação e doenças inflamatórias das membranas de mucosa, pele e órgãos de corpo, sendo que o referido método compreende a administração de uma combinação de pelo menos um agente anti-inflamatório ou fármaco tal como fármaco esteroide, composto canabinoide ou um fármaco nãoesteroide (NSAID) com pelo menos um polissacarideo sulfatado para um indivíduo humano ou animal necessitado do referido tratamento. Preferivelmente, a combinação destes componentes (ou seja, o agente anti-inflamatório e o polissacarideo sulfatado) é uma combinação sinergistica, de modo que os efeitos anti-inflamatórios dos mesmos sejam maiores que os aditivos são devido aos referidos componentes quando usados sozinhos.
[0022] Em uma concretização preferida deste aspecto da presente invenção, o método descrito acima compreende a administração de um indivíduo humano ou mamífero de qualquer concretização da composição da presente invenção como definida acima e descrita em detalhes a seguir.
[0023] Em uma concretização deste método, a inflamação está associada com uma ou mais condições selecionadas a partir do grupo consistindo de infecção devido à bactéria, vírus ou
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7/37 fungos, alergenos, câncer, e doença autoimune física, química ou trauma térmico.
[0024] Em uma concretização preferida deste método, a inflamação está associada com uma doença selecionada a partir de um ou mais de uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo consistindo de doença ocular, olhos secos, querato conjuntivite, ferimentos, ferimentos ulcerativos e diabéticos, mucosite oral, quimioterapia, inflamação induzida por radiação, doença intestinal inflamatória, doença de fígado, infecção de pele, alergias de pele, psoríase, inflamação de mucosa, e infecções e inflamação gastrointestinal, doenças ou infecções de ouvido, inflamação de garganta ou gengiva, inflamação vaginal e inflamação anal.
[0025] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma combinação de pelo menos um agente anti-inflamatório ou fármaco tal como fármaco esteroide, composto canabinóide ou um fármaco não esteroide (NSAID) com pelo menos um polissacarídeo sulfatado para uso no tratamento da inflamação e doença inflamatória da membrana de mucosa, pele e órgão do corpo. Exemplos de condições inflamatórias típicas para as quais a combinação acima definida pode ser usada são dados a seguir.
[0026] Foi encontrado inesperadamente que a combinação de dois grupos de compostos, ou seja, a combinação do agente anti-inflamatório com o polissacarídeo sulfatado é uma combinação sinergística, provendo assim, um efeito antiinf lamatório inesperadamente forte. Os esteroides e NSAID são os fármacos principais para o tratamento da inflamação e doenças inflamatórias, e estas duas classes de agentes são os
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8/37 tipos preferidos de agentes anti-inflamatórios usados para preparar as composições da presente invenção.
[0027] É bem conhecido da técnica que muitos agentes antiinf lamatórios, particularmente esteroides, podem causar vários efeitos adversos que são limitantes com relação à dose máxima que podem ser usadas ou pelo periodo de tratamento. Entretanto, a interação sinergistica entre o agente antiinflamatório e o polissacarideo sulfatado na composição da presente invenção capacita uma redução significante na concentração de fármacos esteroides e/ou NSAID dentro da citada composição ou usando esteroides menos potentes que conduzem a efeitos colaterais menos severos. Este tem o efeito de redução dos efeitos colaterais, sem perda de efeitos anti-inflamatórios desejados.
[0028] A nova composição da presente invenção capacita o tratamento de condições inflamatórias dificeis de tratar, as quais surgem da infecção com bactéria, virus e/ou fungo ou são inflamações estéreis que podem ser infligida por um alérgeno ou inflamação resultante do dano quimico no tecido ou órgão ou danos físicos ou de calor. A composição nova provê forte efeito anti-inflamatório devido a natureza sinergistica da composição enquanto permite o uso das concentrações inferiores dos fármacos anti-inflamatórios, ou fármacos menos potentes, e assim, causam poucos efeitos colaterais enquanto provê o mesmo grau de atividade antiviral, antibacteriana e atividade anti-biofilme de polissacarídeos sulfatados, em casos de infecção.
[0029] Como discutido acima, existem várias publicações do estado da técnica que descreve composições compreendendo polissacarídeos sulfatados, algumas vezes em combinação com
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9/37 outros agentes. Entretanto, nenhuma destas publicações ensina uma combinação sinergistica de um fármaco anti-inflamatório e um polissacarídeo sulfatado.
Breve descrição dos desenhos [0030] A figura 1 representa, graficamente a interação sinergistica, entre o SPS e dexametasona na inibição de secreção de TNFCC induzida por LPS;
[0031] A figura 2 representa, graficamente a interação sinergistica entre o SPS e dexametasona na inibição da secreção de IL-6 induzida por LPS; e [0032] A figura 3 representa, graficamente a interação sinergistica entre o SPS, e indometacina na inibição da secreção de PGE2 prostaglandina induzida por LPS.
Descrição detalhada da invenção [0033] A presente invenção provê, em um aspecto, uma composição compreendendo pelo menos um agente antiinflamatório em combinação com pelo menos um polissacarídeo sulfatado, sendo que existe uma interação sinergistica entre o referido agente anti-inflamatório e o citado polissacarídeo sulfatado com relação a sua atividade anti-inflamatória farmacológica.
[0034] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para tratar inflamação em um indivíduo humano ou animal necessitando do referido tratamento, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma combinação sinergistica de um ou mais agentes anti-inflamatórias e um ou mais polissacarídeos sulfatados.
[0035] Em uma concretização preferida da invenção, a proporção peso:peso de um ou mais agentes anti-inflamatórios para um ou mais polissacarídeos sulfatados está na faixa de
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10/37 cerca de 1:0,0001 - 1:100. Em uma outra concretização preferida, esta proporção está na faixa de cerca de 1:0,001 1:50. Em uma concretização preferida adicional, esta proporção está na faixa de cerca de 1:0,0 - 1:20. Ainda em uma concretização mais preferida, esta proporção está na faixa de cerca de 1:0,1-1:10.
[0036] Em uma outra concretização da composição da invenção, a proporção em peso do agente anti-inflamatório para o polissacarideo sulfatado é de cerca de 1:0,01. Em uma outra concretização, dita proporção é de cerca de 1:0,12. Em uma outra concretização, dita proporção é de cerca de 1:2,78. Em outra concretização, a citada proporção é de cerca de 1:0,01. Em uma outra concretização, a referida proporção é de cerca de 1:0,05. Em uma outra concretização, a dita proporção é de cerca de 1:0,69. Em uma outra concretização, a citada proporção é de cerca de 1:1. Similarmente, em outras concretizações preferidas, dita proporção pode ser 1:0,5; 1:0,05; 1:2; 1:0,2 e 1:0,02.
Fármacos anti-inflamatórios:
[0037] Um ou mais fármacos anti-inflamatórios presentes na composição da presente invenção são preferivelmente selecionados a partir dos agentes anti-inflamatórios esteroides, fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAIDs) e canabinóides anti-inflamatórios, e combinações dos mesmos. No caso de esteroides, muitos destes fármacos diferentes podem ser usados para trabalhar com a presente invenção, incluindo (mas não limitado a) dexametasona, predinisolona, metilpredinisolona, mometasona, halometasona, betametasona, valerate de betametasona ou succinato, fluorocinolona, triancinolona, clobetasol, diflorazona,
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11/37 etaborato de loteprednol, e hidrocartisona e misturas dos mesmos. Exemplos não limitativos de NSAIDs ilcuem acetaminofeno, ibuprofeno, diclofenac, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofen, tolmetin, sulindac, meclofenamato, cetoprofeno, piroxan, tramadol, celocoxib e flurbiprofen, ou um sal do mesmo e misturas dos mesmos.
[0038] Os agentes anti-inflamatórios podem ser selecionados a partir de corticosteroides que são os anti-inflamatórios mais efetivos para terapia para muitas condições inflamatórias crônicas. Os corticosteroides (também conhecidos como glucocorticosteroides, glucocorticoides ou apenas esteroides) são entre outros os mais amplamente usados como fármacos no mundo e são efetivos em muitas doenças inflamatórias e doenças imunes.
[0039] Muitos NSAIDs inibem a atividade de ciclooxigenase-1 (COX-1) e/ou ciclooxigenase-2 (COX-2) e assim a sintese de prostaglandinas e tromboxanos. Os agentes anti-inflamatórios usados na presente invenção pdoem ser tanto fármacos aprovados quanto medicamentos fitoterápicos (de plantas), e extratos isolados de plantas, tais como ácido salicílico ou Garra do diabo (Devil's Claw) (harpagophytum), alcaçuz e seus extratos, ácido glicirhetinico, camolia e seus extratos, Aloe vera, pantenol, bisabolol, extrato de Achilea millefolium, extrato de folha de Melissa officinalis, Camellia sinensis, extrato da folha de Wintergreen, extrato de Calendula Officinalis, extrato de Echinacea Purpurea, Cannabis ou cânhamo (maconha), bem como muitas outros materiais de planta tendo atividade anti-inflamatória.
[0040] Em uma concretização preferida da invenção, o agente anti-inflamatório presente na composição (junto com o
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12/37 polissacarideo sulfatado) é um canabinóide. Em uma concretização preferida particular, os canabinóides são um ou mais de Canabidiol (CBD), ácido canabidiol (CBDA), canabinol tetra-hidro ou ácido tetrahidrocanabinólico (THC) ou (THCA), compostos que descobriram possuir uma atividade antiinflamatória forte, bem como outras faixas amplas de atividades biológicas diferentes.
Efeitos colaterais dos fármacos anti-inflamatórios:
[0041] Esteroides bem como muitos NSAIDS podem causar efeitos colaterais severos. Assim, por exemplo, NSAIDs (com a exceção de aspirina), incluindo ambos os inibidores COX-2 mais novos seletivos e os anti-inflamatórios tradicionais, podem aumentar o risco de infarto do miocárdio e derrame. Consequentemente, eles não são recomendados naquelas pessoas que tiveram um ataque cardiaco recente, uma vez que eles aumentam o risco de morte e/ou MI recorrente. A principal reação adversa do fármaco (ADRs) associada com o uso de NSAID relaciona-se com a irritação direta e indireta do trato gastrointestinal (GI). Neste sentido, NSAIDs causam uma agressão sobre o trato GI: as moléculas ácidas irritam diretamente a mucosa gástrica, e inibição de COX-1 e COX-2 reduz os niveis de prostaglandinas protetoras. A inibição da sintese de prostaglandinas no trato GI causa secreção gástrica ácida aumentada, diminuindo a secreção de bicarbonate, secreção de muco diminuida e efeito trófico diminuido sobre a mucosa epitelial.
[0042] Os corticosteroides são fármacos de escolha no tratamento de edema peritumoral nos pacientes com câncer cerebral desde os anos 1950 devido ao seu rápido inicio e eficácia na melhora da função neurológica. Entretanto, o uso
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13/37 prolongado de corticosteroides é conhecido por ser acompanhado por uma série de efeitos colaterais que aumentam com o período de consumo.
[0043] Os efeitos colaterais potenciais pelo uso prolongado de se tomar esteroides incluem, entre outros: fraqueza dos ossos (osteoporose), pele fina que apresenta hematoma facilmente, fraqueza muscular, demora na cicatrização de ferimentos, síndrome de Cushing, diabetes, doenças de gordura no fígado e pressão sanguínea elevada.
[0044] Vários efeitos colaterais também são vistos durante o tratamento tópico com esteroides incluem: atrofia, estrias, rosácea, dermatite perioral, acne e púrpura. Hipertricose, alteração de pigmento, retardo na cicatrização de ferimentos e exacerbação de infecções de pele são menos frequentes. Os efeitos colaterais dos esteroides no trato gastrointestinal são um tratamento limitante da dose em doenças intestinais inflamatórias devido à severidade dos efeitos colaterais.
[0045] Os efeitos colaterais indesejados de esteroides são especialmente severos no tratamento de doenças autoimunes, tais como em pacientes com Lúpus ou artrite reumatoide (RA), onde grandes doses são frequentemente requeridas para controlar os episódios inflamatórios e injeções repetidas são requeridas devido à curta duração dos fármaco no sangue. NO uso em períodos curtos, os GCs são agentes anti-inflamatórios mais efetivos do que os fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (NSAIDs). O tratamento sistêmico de longa duração com GCs é, portanto, frequentemente, acompanhado por efeitos colaterais substanciais. Estes efeitos colaterais são frequentemente dependentes da dose, estão limitados ao uso do fármaco, com sintomas pronunciados observados em doses
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14/37 elevadas e menos em doses baixas.
[0046] Os efeitos colaterais oftálmicos de esteroides incluem, entre outros, aumento na pressão intraocular, glaucoma, e inibição de cicatrização de ferimentos e risco de infecções.
[0047] Os produtos naturais ou agentes anti-inflamatórios de plantas são muito comuns, por exemplo, bisabolol, chammazuleno, alantoina, extrato de alcançuz, curcumin, resveratrol, harpagophytum, ácido caféico, bromleaina, extrato de semente de uva, extrato da folha de oliva e quercetin, para nomear apenas uns poucos exemplos. Listas extensivas de extratos herbáceos tendo atividade antiinflamatória podem ser observadas em muitas publicações diferentes que são bem conhecidas pelos técnicos no assunto desta área.
Polissacarideos sulfatados:
[0048] Os polissacarideos são polímeros de açúcares simples (monossacarídeos) ligados juntos por pontes glicosídicas e eles têm numerosas aplicações comerciais em produtos, tais como, estabilizantes, espessantes, emulsificantes, alimentos, rações, bebidas, etc..
[0049] Uma fonte comum de polissacarideos sulfatados (SPS) é a alga marinha, com a quantidade presente sendo observada por ser diferentes de acordo com as três maiores divisões de algas marinhas: Chlorophyceae (alga verde), Rhodophyceae (alga vermelha) e Phaeophyceae (alga marrom). O maior SPS encontrado em algas marinhas incluem fucoidan e laminarans das algas marrons, carragena da alga vermelha e Ulvan da alga verde. Uma lista compreensiva de polissacarideos sulfatados (SPS) de origem marinha foi publicado por Raposo M.F. et al.
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15/37 (2015) [Mar. Drugs, 13(5) , 2967-3028; Marine Polysaccharides from Algae with Potential Biomedical Applications]. SP pode originar de macroalgas, microalgas, cianobactéria,
Labyrinthulomycetes, e outras fontes marinhas.
[0050] 0 SPS pode ser obtido, por exemplo, a partir de
microalgas vermelhas tais como Porphyridium sp. , P.
aerugineum, Porphyridium Cruentum, porphyridium purpureum,
R. retiCulata, Cyanidioschyzon merolae, Atractophora hypnoides, Gelidiello Calcicola, Lemanea, Palmaria palmata, Schmitzia hiscockiana, Chondrus Crispus, Mastocarpus stellatus, or ACroChaetium efflorescclls, alga marrom, tai como Undaria pinnatifida, Laminaria Soccharina, L. digitata, Fucus evancsccllS, F. serratus, F. distichus, F. spiralis, Ascophyllum nodosum e/ou Fucus vesiculosus, e alga—cianobactéria verde, por exemplo: PrasinoCoCCus Capsulatus Spirulina, Chlorella, Isochrysis e/ou Dunaliella.
[0051] Métodos para o isolamento de polissacarideos são bem conhecidos da técnica. Por exemplo, o cultivo de Porphyridium C. e o isolamento de polissacarideos extracelulares dos mesmos é descrito em Arad, S. et al., (1985); Plant and Soil, 89: 117-127; The potential of production of sulfated polysaccharids from Porphyridium. Similarmente, uma conta detalhada das propriedades de polissacarideos sulfatados a partir de algas vermelhas pode ser encontrada em Geresh, S. & Arad, S. (1991) Bioresource Technology, 38: 195-201; The extracelular polysaccharides of the red microalgae: chemistry and rheology.
[0052] O SPS usado para trabalhar com a presente invenção pode ser o polissacarideo de origem extracelular (EPS), origem celular ou polissacarideos de parede celular (WPS), e
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16/37 tanto sintético quanto de origem marinha ou bacteriana. Exemplos não limitativos de SPS que podem ser usados para trabalhar com a presente invenção incluem: carragena, heparina, sulfato dextrana, polissulfato de pentosana, sulfato de manana, sulfato de dermatan, heparaina supersulfatada, dermatana super sulfatada, e polissacrideos sulfatado do tipo agarose produzido por alga marinha pertencente à classe de Phodophyceae (ASP). Com relação às fontes biológicas (ou sintéticas), o SPS usado na presente invenção pode ser provido na forma de um pó seco, um produto em gel transparente claro, ou um hidrogel viscoso opalescente.
[0053] Em uma concretização preferida, o SPS presente na composição da presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo de polissacarídeos sulfatados de algas, polissacarídeo sulfatado de origem de plantas, polissacarídeos sulfatado bacteriano, e combinações dos mesmos.
[0054] Em uma concretização, o SPS presente na composição da presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo de alga unicelular e multicelular.
[0055] Em uma concretização preferida, o SPS presente na composição da presente invenção é polissacarídeos ramificados. Em outra concretização preferida, o SPS são polissacarídeos lineares.
[0056] Em outra concretização preferida, o SPS é de origem extracelular.
[0057] Em uma concretização da invenção, os polissacarídeos ou polissacarídeos sulfatados podem ser quimicamente sulfatados para aumentar o grau de sulfatação ou
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17/37 quimicamente, enzimaticamente ou fisicamente processados de modo a produzir um tamanho de molécula desejado e/ou proporção de sulfatação desejada, de modo a conseguir o efeito farmacológico ótimo.
[0058] O SPS usado na presente invenção pode ser baseado em um polissacarideo que é tanto linear quanto ramificado, e pode compreender vários açúcares diferentes, e tem graus específicos diferentes de sulfatação. O SPS da presente invenção é usualmente heteropolimero, compreendendo principalmente xilose, galactose e glicose em proporções diferentes. Entretanto, outros açúcares tais como fucose, ramnose, e frutose podem também estar presentes na composição da presente invenção.
[0059] A título de exemplo, o SPS usado na presente invenção pode, preferivelmente, ter um peso molecular na faixa de cerca de 10x3 Dalton a cerca de 10x7 Dalton, mais preferivelmente, 10x4 Dalton a 10x6 Dalton. Entretanto, outros tamanhos de SPS são também possíveis e formam parte da invenção como reivindicada. O SPS, como usado na presente invenção pode ter uma viscosidade de pelo menos 50 Cps a 10.000 Cps (centipoises) quando preparado como um gel a 1% em salina. A viscosidade do SPS pode ter tanto características Newtoniana quanto não-Newtonianas, propriedades pseudoplásticas, e/ou características tixotrópicas.
[0060] O SPS usado na presente invenção pode ter uma proporção de sulfatação na faixa de cerca de 2 a 25% (calculado como matéria seca), mais preferivelmente de 5 a 15%. O valor de pH do SPS na água é geralmente na faixa de 4 a 9, mais preferivelmente, na faixa de 6 a 8.
[0061] Em uma concretização da invenção, o polissacarideo
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18/37 sulfatado está em uma solução aquosa, a solução tendo uma concentração de 0,02 a 2% p/p, e uma viscosidade de 50 a 20.000 Cp em temperatura ambiente. Em uma outra concretização, o polissacarideo sulfatado é resistente à hialuronidase tornando-se resistente à biodegradação e tendo uma tempo de bioeliminação mais longo.
Doenças inflamatórias e indicações:
[0062] Doença e condições inflamatórias são qualquer doença que esteja associada à inflamação como, por exemplo, doenças oculares, incluindo (mas não limitadas a) olhos secos, conjuntivite, uveite, olhos rosados, querato conjuntivite de qualquer origem (incluindo virais, bacterianas e alérgicas); mucosite tal como por quimioterapia e mucosite induzida por radiação ou inflamação gastrointestinal; doenças inflamatórias do intestino, oolite ulcerativa e doença de Crohn, úlceras gástricas e intestinais inflamatórias, inflamação da pele e inflamação da pele associada com pele seca, dermatite atópica, psoriase e doenças de pele semelhantes; infecções de ouvido, nariz e garganta e condições inflamatórias não infecciosas; infecções vaginais e outras condições inflamatórias vaginais; inflamação anal ou retal; inflamação de qualquer tecido ou órgão que resulte de danos fisicos ou quimicos, a partir do calor, irradiação, doença autoimune ou quimioterapia.
Formas de veículo:
[0063] Formas de dosagem preferidas incluem, mas não estão limitadas a, qualquer forma de dosagem liquida ou semissólida ou sólida. A composição pode ser formulada em um medicamento preparando um sistema de liberação tópica ou na mucosa ou oral. O sistema de liberação tópica pode estar na forma de
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19/37 colírios, uma suspensão, unguento, creme, espuma, spray, adesivo tópico. 0 sistema de liberação oral pode ser um comprimido ou cápsula, ou cápsula mole ou um sachê ou grânulos ou um xarope. 0 sistema de libertação na mucosa pode ser um gel, um pessário, um enema, uma ducha, um enxaguante, uma espuma, um gel muco-adesivo ou um comprimido para liberação imediata ou para liberação lenta ou controlada. 0 veículo pode compreender qualquer solvente e ingredientes inativos aceitáveis, bem como conservantes antioxidantes e agentes corantes. A forma de liberação pode ser em dose única ou em doses múltiplas, bem como granulado micro-particulada de micélio de lipossoma em microcápsula nanopartículas e semelhantes, como conhecidas na técnica farmacêutica, cosmética, medicina veterinária e na técnica de formulação. Detalhes adicionais de formas de dosagem adequadas podem ser obtidos de qualquer trabalho de referência padrão neste campo, incluindo, por exemplo: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, Pa, USA (1980) .
[0064] Assim, em algumas concretizações da presente invenção, a composição compreende ainda um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo consistindo de solventes, estabilizantes, agentes de suspensão, emulsificantes, agentes de viscosidade e combinações dos mesmos.
[0065] Em algumas concretizações, a composição da presente invenção é formulada como uma forma de dosagem selecionada a partir do grupo consistindo de um líquido, uma suspensão, uma emulsão, uma espuma, um spray, um lipossoma, um semi-sólido, um creme, uma pomada, um adesivo, uma formulação particulada, um granulado, uma formulação micro-particulada,
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20/37 uma formulação nano-particulada, uma forma de dosagem sólida, um comprimido, uma cápsula, uma cápsula oralmente desintegrável, um enxaguante bucal e um comprimido/tablete bucal adesivo.
[0066] Em algumas concretizações, a composição da presente invenção é formulada de modo que o perfil de liberação da composição é selecionado a partir do grupo consistindo de liberação imediata, retardada, controlada, sustentada e prolongada.
Beneficies e usos da presente invenção:
[0067] A composição sinergistica anti-inflamatória compreendendo esteroides ou fármacos NSAID junto com polissacarideos sulfatados provê muitos benefícios, tais como eficácia farmacológica aumentada, uso de esteroide inferior, ou concentrações de NSAID, tendo assim o efeito requerido com os efeitos colaterais reduzidos, o uso prolongado com menos doses ou limites de tempo ou contraindicações devido aos efeitos colaterais. Além disso, o acompanhamento da atividade antiviral, antibacteriana e anti-biofilme provê melhor funcionalidade no tratamento de sintomas de inflamação em condições de origem infecciosa ou em indivíduos propensos a infecção. A composição pode ser usada para ambos, o tratamento e prevenção da inflamação de ambas, da infecção e de origem não-infecciosa.
[0068] Geralmente, os dois componentes ativos principais da combinação sinergistica (ou seja, o agente anti-inflamatório e o polissacarideo sulfatado) serão administrados juntos em uma composição única. Em alguns casos, entretanto, estes dois componentes serão administrados em composições separadas tanto simultaneamente (por exemplo, o paciente irá engolir
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21/37 duas formas de dosagem oral diferentes, cada uma contendo um dos dois componentes ativos, ou irá aplicar duas preparações tópicas diferentes) quanto consecutivamente, em qualquer ordem.
[0069] No caso de administração oral, quando o agente antiinflamatório é um esteroide, a quantidade de cada um dos componentes ativos a ser administrada em cada dia é geralmente como a seguir:
- agente anti-inflamatório esteroide = 2-20 mg/dia
- polissacarideo sulfatado = 100-4000 mg/dia, mais preferivelmente 200-1000 mg/dia.
[0070] No caso de administração oral, quando o agente antiinflamatório é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (NSAID), a quantidade de cada um dos componentes ativos, a ser administrada em cada dia é geralmente como a seguir:
- NSAID = 40-400 mg/dia
- polissacarideo sulfatado = 100-4000 mg/dia, mais preferivelmente 200-1000 mg/dia.
[0071] No caso de administração tópica para os olhos (por exemplo, por meio de colirio), quando o agente antiinflamatório é um esteroide, a concentração de cada um dos componentes ativos dentro da forma de dosagem tópica é como a seguir:
- agente anti-inflamatório esteroide: 0,1 - 1,0% (p/p)
- polissacarideo sulfatado: 0,01-1,0%, mais preferivelmente, 0,05 - 0,5% (p/p).
[0072] No caso de administração tópica para os olhos (por exemplo, por meio de colirio), quando o agente antiinflamatório é um NSAID, a concentração de cada um dos componentes ativos dentro da forma de dosagem tópica é como a
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22/37 seguir :
- NSAID: 0,1-2,0% (p/p)
- polissacarideo sulfatado: 0,01-1,0%, mais preferivelmente, 0,05-0,5% (p/p).
[0073] No caso de administração tópica à pele (por exemplo, em um creme, pomada ou loção), quando o agente antiinflamatório é um agente anti-inflamatório esteroide, a concentração de cada um dos componentes ativos dentro da forma de dosagem tópica é como a seguir:
- agente anti-inflamatório esteroide: 0,05-1,0% (p/p)
- polissacarideo sulfatado: 0,01-2,0%, mais preferivelmente, 0,05-1,0% (p/p).
[0074] No caso de administração tópica para a pele (por exemplo, em um creme, pomada, ou loção), quando o agente anti-inflamatório é um NSAID, a concentração de cada um dos componentes ativos dentro da forma de dosagem tópica é como a seguir:
- NSAID: 0,5-2,0% (p/p)
- polissacarideo sulfatado: 0,01-2,0%, mais preferivelmente, 0,05-1,0% (p/p).
[0075] Apesar de a invenção ser agora descrita em conjunto com certas concretizações preferidas nos exemplos a seguir, de modo que os aspectos da mesma possam ser completamente entendidos e apreciados, não é pretendido limitar a invenção aquelas concretizações particulares. Ao contrário, é pretendido cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes como pode ser incluido dentro do escopo da invenção, tal como definido pelas reivindicações anexas. Assim, os exemplos a seguir que incluem as concretizações preferidas irão servir como ilustração da prática desta
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23/37 invenção, sendo entendido que as particularidades mostradas são a titulo de exemplos e para o propósito ilustrativo de discussão das concretizações preferidas da presente invenção apenas e são apresentados no caso de prover que se acredita ser mais útil e facilmente entendida a descrição dos procedimentos da formulação, bem como os principies e aspectos conceituais da invenção.
Exemplos
Exemplos de trabalho in vitro:
[0076] O objetivo dos experimentos in vitro a seguir foi investigar a compatibilidade e possiveis interações entre os polissacarideos sulfatados excretados (SPS) da alga Porphyridium C., o SPS das algas marrons ou SPS das algas verdes e um dos seguintes agentes anti-inflamatórios: dexametasona, indometacina, hidrocortisona, furoato de mometasona e diclofenaco. O potencial de interação sinérgica foi testado através do ensaio da secreção mediadora da inflamação por uma linhagem celular de macrófagos (RAW 264.7), após estimulo com lipo-polissacarideo (LPS). Os mediadores inflamatórios testados foram: fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 6 (IL-6) e prostaglandina E2 (PGE2).
[0077] O estudo foi iniciado pela análise da dose-reposta viabilidade celular preliminar para certo número de concentrações máximas dos compostos tolerados pelas células.
Apenas concentrações não-tóxicas foram usadas nos testes a
seguir.
Métodos gerais:
[0078] As fontes comerciais dos vários tipos de
polissacarideos de algas usadas em desenvolvimento da
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24/37 presente invenção são como a seguir: polissacarideos sulfatados extracelular de Porphyridium C., podem ser obtidos, por exemplo, da Frutarom Ltd. Israel, ALGUARD™ ou da Greensea Biotechnolgoies Ltd., França, ou da Naturzell Ltd., Espanha, Aqualift™ e outros. Estrato de Undaria pinnafifida de polissacarideos sulfatados obtidos da alga marrom está disponível na Marinova Ltd, Maritech Australia. Extrato de Fucus vesiculosus rico em Fucans está disponível
TM na Akott Ltd, Akomarine ou fucoidan da F. vesiculosus (Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA) . 0 polissacarideo sulfatado Laminaran obtido na Laminaria Digitata e da parede celular da alga verde (Uiva e Enteromorpha) podem ser obtidos na Elicityl Ltd Olygotech, França. Ulvans e Fucoidans obitdos da Carbosynth Ltd, UK. Hi-Q Ltd, Taiwan, Oligo Fucoidan (baixo peso molecular (500Da), Fucoidan, um polissacarideo sulfatado - contém principalmente (fucose), extraido da alga marinha marrom natural. Prasinotech Ltd, UK, Glycomar Ltd, EU, MicrA Ltd, Norway, são fontes de polissacarideos sulfatados de microalgas marinhas verdes.
[0079] As concentrações (calculado sobre uma base p/p) dos agentes de teste selecionados a partir do estudo principal foram: 1:4000 (0,0005%), 1:2000 (0,001%), 1:1000 (0,002%),
1:500 (0,004%), Dexametasona: 0,1 pM (0,0039%), 1 pM (0,039%), 2,5 pM (0,097%), 50 pM (1,95%), Indometacina:
nM (0,00036%), 0,1 pM (0,0036%), 1 pM (0,036%), 2,5 pM (0,089%), 50 pM (1,785%). Hidrocortisona: 5,0 pM (0,18%). Furoate de mometasona 0,5 pM (0, 026%) . Diclofenaco: 0,1 pM (0,0039%).
[0080] Células de macrófagos monócitos RAW 264,7 (aproximadamente 4xl05/ml) foram semeados em placas de 24
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25/37 poços contendo 800 microlitros/poço do meio de crescimento completo (DMEM contendo 2mM de glutamina, 100U/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina e 10% de soro bovino fetal). As células foram então incubadas a 37 graus Celsius com 5% de dióxido de carbono durante 24 horas. No final deste período, o meio de crescimento suplementado com lpg/ml de lipo-polissacarídeo (LPS) foi adicionado às células juntamente com as substâncias de teste (SPS, antiinf lamatórios e suas combinações) e vários controles, e as células foram então incubadas por mais 24 horas. Período sob as mesmas condições de antes. Após este período de incubação, o meio de condicionamento foi aspirado dos vários poços de teste e dos poços de controle e centrifugado a 14000g durante 5 minutos para remover o material particulado. Os sobrenadantes límpidos foram então armazenados a -70 graus Celsius antes do ensaio do conteúdo mediador de inflamação no mesmo.
[0081] O conteúdo de citocina/mediador no sobrenadante descongelado foi avaliado usando o kit padrão ELISA para TNFOC, IL-6 e PGE2 (BioLegend Inc., San Diego, CA, USA). Exemplo 1
Interação sinergistica entre os polissacarídeos sulfatados e dexametasona na inibição da secreção de TNFOC:
[0082] Método: células de macrófagos Raw 264.7 foram incubadas (como descrito acima) na ausência ou presença de LPS e tratadas com ou sem o SPS (Porphyridum C. SPS), dexametasona ou uma combinação dos mesmos por 2 horas. Então, os níveis de TNFOC no meio gasto foram quantificados por ELISA como explicado acima. DMSO foi usado como veículo.
[0083] Resultados: os resultados deste estudo estão
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26/37 mostrados na figura 1. Os vários tratamentos estão indicados na figura 1 por meio das anotações a seguir: SPS[5.I.] 1:1000; dexametasona {Dex] 2,5 μΜ) . Como esperado, a indução da inflamação por administração de LPS aumentou os niveis de secreção da citocina. Embora, em altas concentrações, ambos, o fármaco esteroide comercial dexametasona e o SPS forma capazes de inibir a hipersecreção de TNFCC, quando usados sozinhos, os resultados mostrados na figura 1 indicam, claramente, que existe sinergia de ação anti-inflamatória quando ambos os agentes são usados em combinação. Os resultados resumidos nesta figura estão mostrados como a média das amostras em triplicata +/- SEM. Os niveis estatísticos significativos mostrados na figura 1 estão como a seguir: *p<0,05 para a diferença do controle simples (naive). sPara o efeito sinergístico.
Exemplo 2
Interação sinergística entre os polissacarídeos sulfatados e dexametasona na inibição da secreção de il-6:
[0084] Método: células de macrófagos Raw 264.7 foram incubadas (como descrito acima) na ausência ou presença de LPS e tratadas com ou sem o SPS (Porphyridum C. SPS), dexametasona ou uma combinação dos mesmos por 24 horas. Então, os níveis de IL-6 no meio de sobrenadante foram quantificados por ELISA, como explicado acima. DMSO foi usado como veículo.
[0085] Resultados: os resultados deste estudo estão apresentados na figura 2, na qual os vários tratamentos estão indicados como a seguir: TI[SPS 1:4000); Dex (dexametasona 0,1 μΜ) . Nenhum SPS como esperado, a indução da inflamação por administração de LPS sozinho ou dexametasona sozinho
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27/37 causou uma diminuição significante na secreção de IL-6. A combinação de ambos estes tratamentos juntos, entretanto, causou uma resultado inibitório aditivo muito maior, indicando uma interação sinergística entre eles. Os resultados resumidos nesta figura estão mostrados como a média das amostras em triplicata +/- SEM. Os níveis estatísticos significativos mostrados na figura 1 estão como a seguir: *p<0,05 para a diferença do controle simples (naive). sPara o efeito sinergístico.
Exemplo 3
Interação sinergística entre os polissacarídeos sulfatados e indometacina na inibição da secreção de prostaglandina E2: [0086] Método: o efeito de Porphyridium c. SPS foi também investigado sobre a secreção de prostaglandina E2 (PGE2) , como um marcador de inflamação independente derivado do metabolismo do ácido araquidônico. As células de macrófagos Raw 264.7 foram incubadas (como descrito acima) na ausência ou presença de LPS e tratadas com ou sem o SPS (Porphyridum C. SPS), indometacina ou uma combinação dos mesmos por 24 horas. Então, os níveis de PGE2 no meio de sobrenadante foram quantificados por ELISA, como explicado acima. DMSO foi usado como veículo.
[0087] Resultados: Como visto na figura 3, ambos, o SPS e indometacina (NSAID) inibiu a secreção de prostaglandina E2 estimulado por LPS em um certo grau, apesar deste efeito não ser estatisticamente significante. Um efeito sinergístico foi observado quando testado em concentrações menores (figura 3). Os vários tratamentos estão indicados como a seguir: TI (SPS 1:2000); indo (indometacina 10 nM) . Os resultados resumidos nesta figura estão mostrados como a média das amostras em
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triplicata +/- SEM. Os niveis estatisticamente significantes
mostrados na figura são como a seguir: *p<0,05 para a
diferença do controle simples (naive). sPara efeito
sinergistico.
Exemplo 4
Interação sinergistica entre os polissacarideos sulfatados e hidrocortisona ou furoate de mometasona na inibição da secreção de TNFCC:
[0088] Métodos: hidrocortisona, furoato de mometasona e Porphyridium SPs foram testados sozinhos e em combinação, de acordo com os métodos descritos aqui, de modo a avaliar o efeito destes vários tratamentos sobre a secreção de TNFCC em células Raw 264.7.
[0089] Resultados: os resultados destas investigações são resumidos abaixo na Tabela 1:
Tabela 1
Items Concentração Concentração TNFCC (ng/ml) % de inibição (média n=3)
Controle Salina fisiológica 11,200 0
Porphyridium SPS 1:1000 9, 400 16
Hidrocortisona 5.0 μΜ 8,200 27
Furoato de Mometasone 0.5 μΜ 7,600 32
Combinação de Porphyridium SPS e Hidrocortisona 1:1000 5.0 μΜ 700 94
Combinação de Porphyridium SPS E furoato de Mometasona 1:1000 0.5 μΜ 300 97
[0090] Como observado nesta tabela, ambas as combinações testadas demonstraram ser um resultado maior que o aditivo
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29/37 (ou seja, sinergístico) para inibição da secreção TNFOC. Exemplo 5
Interações sinergística entre os polissacarídeos sulfatados obtidos a partir de algas verdes e algas marrons e dexametasona na inibição da secreção de TNFOC:
[0091] Métodos: dexametasona sozinho, SPS obtido a partir de algas marrons e algas verdes sozinhas, e combinações de dexametasona com o SPS, foram testados, como descrito aqui, de modo a avaliar o efeito destes vários tratamentos sobre a secreção TNFOC em células RAW 264.7.
[0092] Resultados: os resultados destas investigações estão resumidos abaixo na Tabela 2:
Tabela 2
Items Concentração Concentração TNFOC (ng/ml) % de inibição
Controle Salina fisiológica 11,200 0
Dexametasona 1,0 μΜ 7,400 34
Alga marrom SPS 1:1000 8,200 27
Alga verde SPS 1:1000 9, 600 14
Combinação de Dexametasona E alga marrom SPS 1,0 μΜ 1:1000 500 96
Combinação de Dexametasona e alga verde SPS 1,0 μΜ 1:1000 800 93
[0093] Como visto nesta tabela, ambas as combinações testadas demonstraram um resultado muito maior que o aditivo (ou seja, sinergí stico) para inibição da secreção de TNFOC, indicando que uma variedade de polissacarídeos sulfatados diferentes pode ser usada em combinação com os agentes antiinflamatórios de modo a preparar as composições da presente
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30/37 invenção .
Exemplo 6
Interação sinergistica entre os polissacarídeos sulfatados e diclofenaco na inibição da secreção tnfot:
[0094] Métodos: diclofenaco sozinho, SPS obtido a partir de Porphyridium SPS sozinho, e combinações de diclofenaco com o SPS, foram testadas como descrito aqui, de modo a avaliar o efeito destes vários tratamentos sobre a secreção de PGE2 nas células RAW 264.7.
[0095] Resultados: os resultados destes testes estão resumidos abaixo na Tabela 3:
Tabela 3
Items Concentração pge2 % inibição
Controle Salina 4,000 0
Diclofenaco 0,1 μΜ 3,700 75
Porphyridium SPS 1:1000 3, 600 10
Combinação de Diclofenaco e Porphyridium SPS 0,1 μΜ 1:1000 950 76
[0096] Pode ser visto a partir destes resultados que a combinação de diclofenaco e o polissacarideo sulfatado produziram uma inibição muito maior do que o do aditivo (ou seja, sinergístico) de ambas as combinações testadas que demonstraram um resultado muito maior do que o aditivo (ou seja, sinergístico) para a inibição da secreção PGE2.
Exemplo de trabalho in vivo:
Exemplo 7
Efeito anti-inflamatório in vivo sinergístico de uma combinação de sps e esteroide anti-inflamatório:
[0097] Método: neste estudo, camundongos BALB/C (6 animais em cada grupo) forma tratados com o óleo Croton sobre seu ouvido direito. O ouvido esquerdo foi usado como o controle não tratado. Uma hora após a aplicação do óleo de cróton, as
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31/37 composições a seguir foram aplicadas aos ouvidos direitos de cada camundongo, de acordo com sua designação para os vários grupos de tratamentos:
Grupo 1 - sem tratamento (controle, tratado apenas com o óleo de cróton);
Grupo 2-20 microlitres de furoato de mometasona 0,1% de creme;
Grupo 3-20 microlitros de hidrocortisona 1,0 de creme;
Grupo 4-10 microlitros de Porphyridium SPS 1,0%;
Grupo 5-10 microlitros de hidrocortisona 1,0% de creme, 10 microlitros de gel de Porphyridium SPS 1,0%.
[0098] Resultados: a espessura do ouvido nas três horas após a aplicação das várias composições de tratamento foi medida, e comparada com o grupo 1 (controle não tratado). A porcentagem de redução da espessura da pele do ouvido causada por cada uma das modalidades de tratamento foi então
calculada . Os resultados são como a seguir:
Grupo 2 - 65% +/- 6%,
Grupo 3 - 38% +/- 7%,
Grupo 4 - 20% +/- 4%,
Grupo 5 - 78% +/- 4%,
[0099] Estes resultados indicam que a combinação de
hidrocortisona e SPS (grupo 5) causou uma inibição maior do edema inflamatório (como medido pela espessura da pele) que seria esperada a partir da compactação dos resultados quando hidrocortisona e SPS foram usados sozinhos (grupo 3 e 4, respectivamente). Isto indica que o agente anti-inflamatório esteroide, hidrocortisona, interage sinergisticamente com SPS, quando testados em um modelo in vivo de inflamação.
[0100] É importante observar que a necessidade,
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32/37 relativamente baixa de concentrações de SPS quando usado nos estudos in vitro reportados aqui (Exemplo 1 a 6) . A razão para este é aquela das concentrações acima de cerca de 0,001%, viabilidade celular (como medido pelo ensaio MTT) é comprometido. Como um resultado, apenas as baixas concentrações de SPS poderia ser usada naqueles estudos de cultura celular.
[0101] Entretanto, é claro a partir dos resultados deste estudo in vivo que o efeito anti-inflamatório sinergistico da composição descrita atualmente também é visto quando concentrações significativamente maiores de SPS são usadas. Exemplos de formulações:
[0102] As seções a seguir proveem detalhes de várias formulações possiveis contendo a composição da presente invenção. Estas formulações são trazidas com o propósito exemplificative apenas, e não limitam o escopo da presente invenção de forma alguma.
Exemplo 8
Creme tópico contendo hidrocortisona e Porphyridium sps
Fórmula A B c D E F G H
Ingrediente o. 0 o. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0
Hidrocortisona 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 0,5 0,5 0,5
Porphyridium 1,0 0,5 0,1 0,01 1,0 0,5 0,1 0,01
Álcool Benzilico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Glicerina 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Monoestearato de glicerila 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Palmitato de isopropila 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Ácido láctico 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Parafina 6, 0 6, 0 6, 0 6, 0 6, 0 6, 0 6, 0 6, 0
Estearato de polioxil 40 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Álcool Cetostearil 1,0
Sorbato de potássio 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Monoestearato de Sorbitan 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Água para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100
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33/37
Exemplo 9
Creme tópico contendo Undaria SPS e tanto valerato de betametasona quanto furoate de mometasona:
Formula A B c D E F G H
Ingrediente o. 0 o. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0 g. 0
Furoate de Mometasona o,l o,l o,l 0,01 0,01 0,01
Valerato de Betametasona 0,5 0,05
Undaria SPS 0,5 0,1 0,01 0,5 0,1 0,01 0,1 0,01
Amido de alumínio octilsuccinato 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
hexileno glicol 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Lecitina hidrogenada de soja 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Ácido fosfórico QS QS QS QS QS QS QS QS
Parafina mole branca 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Cera branca 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Água purificada para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100
Exemplo 10
Creme tópico contendo hidrocortisona e Prasinococcus SPS [0103] Um creme tópico contendo hidrocortisona e Prasinococcus SPS pode ser preparado usando os ingredientes a seguir:
[0104] Hidrocortisona 1$ e Prasinococcus SPS 0,2% em suco da folha de aloe barbadenis, avena sativa (aveia), extrato de milho, álcool benzílico, hidroxitolueno butilado, álcool cetostearil, álcool cetil, chamomilla recutita (matricaria) extrato de flores, ureia diazolidinil, dimeticona, cloreto de distearildimônio, edetato dissódico, glicerina, monoestearato de glicerila, colágeno hidrolisado, elastina hidrolisada, ésteres de jojoba hidrolisada, ésteres de jojoba, fosfato de ascarobil magnésio, lactato de metila, metil glucet-20, metilparabeno, petrolato, polisosrbato 60, hidróxido de
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34/37 potássio, copolímero PPG-12/SMDI, propilparabeno, água purificada, palmitate de retinila, fosfato de cloreto de estearamidopropil PG-dimônio, estearet-2, estearet-21, álcool estearil, acetato de tocoferil.
Exemplo 11
Creme tópico contendo glicirrhizina e fucus sps [0105] Um creme tópico contendo glicirrhizina e Fucus SPS pode ser preparado usando os ingredientes a seguir:
[0106] Glicirrhizina 1% e Fucus (Fucoidan) SPS 0,5% em uma base Eucerin™ de água, Petrolato, óleo mineral, ceresin, álcool lanolina, fenoxietanol, pirocona olamina.
Exemplo 12
Creme tópico contendo canabidiol e uiva sps [0107] Um creme tópico contendo canabidiol e Uiva SPS pode ser preparado usando os ingredientes a seguir:
[0108] Canabidiol 19,0%, Uiva (Ulvan) SPs 0,2%, octanoate cetearil 6,0%, óleo de jojoba 6,0%, montanov-68™ 4,0%, álcool cetostearil 2,0%, monoestearato de gliceril 2,0%, oleato de sorbitan 1,0%, glicerina 20%, QS conservante microbiano, e água purificada a 100.
Exemplo 13
Pomada tópica contendo laminaria sps e tanto dexametasona guanto betametasona:
Formula A B C D E F
Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p
Dexametasona 0,5 0,1 0,01
Dipropionato de Betametasona 0,05 0,01 0,001
Laminaria SPS 0,5 o,l 0,01 0,5 0,1 0,01
Óleo Mineral 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
Petrolato branco para 100 para 100 para 100 para 100 para 100 para 100
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35/37
Exemplo 14
Colírio contendo Porphyridium sps e dexametasona [0109] Colírio contendo dexametasona e Porphyridium SPS podem ser preparados usando os ingredientes a seguir:
[0110] Fosfato de dexametasona 1 mg/ml e Porphyridium SPS mg/ml de colírio, solução, livre de conservante, também contendo cloreto de sódio, edetato dissódico, dodecahidrato de fosfato dissódico (E339) e água purificada.
Exemplo 15
Comprimidos de desintegração oral contendo Sargassum sps e predinosolona [0111] Comprimidos de desintegração oral contendo Sargassum SPS e Predinisolona podem ser preparados usando os ingredientes a seguir:
[0112] Comprimidos de desintegração oral são preparados em fosfato de sódio predinisolona resistente contendo 13,4 mg, 20,2 mg, e 40,3 mg (equivalente a 10 mg, 15 mg, Ou 30 mg de base predinisolona, respectivamente) e 50 mg de Sargassum SPS. Cada comprimido de desintegração oral também contém os ingredientes a seguir: ácido cítrico, dióxido de silicone coloidal, crospovidona, sabor de uva, hipromelose, estearato de magnésio, manitol, copolímero metacrilato, celulose microcristalina, bicarbonate de sódio, sucralose e sacarose. Exemplo 16
Cápsulas de liberação controlada contendo mesalamina e Porphyridium sps [0113] Formas de dosagem de liberação prolongada e retardada de mesalamina com Porphyridium SP na forma de grânulos direcionados ao cólon para administração oral podem ser preparadas a partir dos ingredientes a seguir:
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36/37 [0114] Cápsulas contendo grânulos compostos de 400 mg de mesalamina e 400 mg de SPS em uma matriz polimérica com um revestimento entérico que dissolve em pH 6 e acima.
[0115] Os ingredientes inativos de cápsulas são dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, celulose microcristalina, emulsão de acrilato de etila simeticona/dispersão de monoxinol de copolímero de metacrilato de metila 100, hipromelose, copolímero de ácido metacrílico, talco, dióxido de titânio, citrato de trietila, aspartame, ácido cítrico anidro, povidona, sabor de baunilha, e corante escuro comestível.
[0116] A mesma forma de dosagem pode também ser preparada, mas com o mesalamina substituído tanto por curcumina ou canabidiol.
Exemplo 17
Espuma retal contendo hidrocortisona e fucoidan sps [0117] Uma espuma aerossol par auso em um recipiente pressurizado com um aplicador é preparado a partir dos ingredientes a seguir:
[0118] Acetato de hidrocortisona 10% e Fucoidan SPS 1,0% em álcool cetil, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, polioxietileno-10-éter de estearila, propileno glicol, trietanolamina, água purificada, propileno HP 70 e cera emulsificante.
Exemplo 18
Enxaguante de cavidade oral contendo Porphyridium sps e tanto dexametasona, canabidiol ou glicirrhizina [0119] Soluções estéreis para uso como um enxaguante bucal no gerenciamento de condições tais como mucosite oral podem ser preparados usando os ingredientes listados na tabela a
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37/37 seguir. 0 ácido citrico e/ou hidróxido de sódio pode ser usado para ajustar o pH da solução final para um valor na faixa de 7,0 a 8,5.
Formula A B D
Ingredientes % p/p % p/p %p
Fosfato de sódio Dexametasona 1,0 0,1
Cannabidiol 1,0
Glicirrhizina 1, 0
Porphyridium 1,0 1,0 1,0 1, 0
Edetata dissódico 0,01 0,01 0,01 0,01
Citrato de sódio-anidro 1,0 1,0 1,0 1,0
Ácido citrico e/ou hidróxido de sódio Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
Água para injeção para 100 para 100 para 100 para 100
[0120] Será evidente aos técnicos no assunto que a invenção não está limitada aos detalhes dos exemplos ilustrativos acima apresentados e que a presente invenção pode ser concretizada em outras formas especificas sem fugir dos atributos essenciais da mesma e, é, portanto, desejado que a presente concretização e exemplos sejam considerados em todos os sentidos como ilustrativos e não restritivos, com referência sendo feita as reivindicações anexas, além a descrição acima, e todas as alterações que possam estar dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações são, portanto, pretendidas como estando abrangidas pela mesma.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um agente anti-inflamatório, e pelo menos um polissacarídeo sulfatado.
  2. 2. Composição, caracterizada pelo fato o agente antiinflamatório e o polissacarídeo sulfatado estarem presentes em quantidades relativas de modo que exista uma interação sinergística entre os citados agentes anti-inflamatórios e dito polissacarídeo(s) sulfatado(s).
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a proporção em peso de um ou mais agentes antiinf lamatórios para um ou mais polissacarídeos sulfatados estar na faixa de 1:0,0001 - 1:100.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a proporção em peso de um ou mais agentes antiinf lamatórios para um ou mais polissacarídeos sulfatados estar na faixa de cerca de 1:0,01 a cerca de -1:10.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório ser selecionado a partir do grupo consistindo: fármacos esteroides, agentes anti-inflamatórios não-esteroide, canabinóide e combinações dos mesmos.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o agente anti-inf lamatório ser um fármaco esteroide.
  7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o fármaco esteroide anti-inflamatório ser selecionado a partir do grupo consistindo de dexametasona, predinisolona, mometasona, halometasona, betametasona, valerate de betametasona ou succinato, fluorocinolona,
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    2/4 triancinolona, clobetasol, diflorazona, etaborato de loteprednol, e hidrocartisona e misturas dos mesmos.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório não-esteroide ser um fármaco anti-inflamatório não-esteroide.
  9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório não-esteróide ser selecionado a partir do grupo consistindo de acetaminofeno, ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofeno, tolmetina, sulindac, meclofenamato, cetoprofeno, piroxican, tramadol, celecoxib e flurbiprofen, ou um sal do mesmo e misturas dos mesmos.
  10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o agente anti-inflamatório ser um canabinóide.
  11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o polissacarídeo sulfatado ser selecionado a partir do grupo consistindo de polissacarídeos sulfatados de algas, polissacarídeos sulfatados de origem de plantas/ervas, polissacarídeos sulfatados bacterianos e combinações dos mesmos.
  12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o polissacarídeo sulfatado ser de origem marinha selecionado a partir do grupo consistindo de algas unicelulares e multicelulares.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de os polissacarídeos sulfatados serem de origem extracelular.
  14. 14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de os polissacarídeos sulfatados
    Petição 870190051864, de 03/06/2019, pág. 44/53
    3/4 serein polissacarideos ramificados.
  15. 15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de os polissacarideos sulfatados serem polissacarideos lineares.
  16. 16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo consistindo de cargas, solventes, estabilizantes, agentes de suspensão, emulsificantes, mediadores de liberação, agentes de viscosidade, agentes antimicrobianos e conservantes, e combinações dos mesmos.
  17. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a referida composição ser formulada como uma forma de dosagem selecionada a partir do grupo consistindo de um líquido, uma suspensão, uma emulsão, uma espuma, um spray, um lipossoma, um semi-sólido, um creme, uma pomada, um adesivo, uma formulação particulada, um granulado, uma formulação micro-particulada, uma formulação nano-particulada, uma forma de dosagem sólida, um comprimido, uma cápsula, uma cápsula oralmente desintegrável, um enxaguante bucal e um tablete bucal adesivo.
  18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o perfil de liberação da composição ser selecionado a partir do grupo consistindo de imediata, retardada, controlada, sustentada e prolongada.
  19. 19. Método para tratar a inflamação, caracterizado pelo fato de compreender a administração para um humano ou indivíduo mamífero de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada
    Petição 870190051864, de 03/06/2019, pág. 45/53
    4/4 pelo fato de a inflamação ser associada com um ou mais condições selecionadas a partir do grupo consistindo de infecção devido à bactéria, vírus, ou fungos, alergenos, câncer, e doença autoimune física, química ou trauma térmico.
  21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de a inflamação ser associada com uma doença selecionada a partir de um ou mais de uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo consistindo de doenças oculares, olhos secos, querato conjuntivite, ferimentos, ferimentos diabéticos e ulcerativos, mucosite oral, quimioterapia, inflamação induzida por radiação, doenças intestinais inflamatórias, doença de fígado, infecções de pele, alergias de pele, psoríase, inflamação de mucosa e infecções e inflamações gastrointestinais, doenças infecções de ouvido, inflamações de garganta ou gengiva, inflamação vaginal e inflamação anal.
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