BR112021012492A2 - Composições farmacêuticas oftálmicas e métodos para tratar doença da superfície ocular - Google Patents

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BR112021012492A2
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Kamran Hosseini
Dennis Elias Saadeh
Richard L. Lindstrom
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Surface Ophthalmics, Inc.
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Abstract

composições farmacêuticas oftálmicas e métodos para tratar doença da superfície ocular. a presente invenção se refere a composições farmacêuticas, as composições compreendendo um imunossupressor (tal como ácido micofenólico) em combinação com uma concentração muito baixa de um corticosteroide (tal como betametasona) que são capazes de tratar, prevenir e/ou aliviar uma doença da superfície ocular. métodos para fabricar as composições e usar as mesmas também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS OFTÁLMICAS E MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇA DA SUPERFÍCIE OCULAR” REFERÊNCIA CRUZADA AO(S) PEDIDO(S) RELACIONADO(S)
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) de U.S. número de série 62/785.312, depositado em 27 de dezembro de 2018, em que todo o conteúdo e aqui incorporado pela referência.
CAMPO DA TÉCNICA
[002] A presente invenção se refere em geral ao campo da oftalmologia, e mais especificamente às composições e métodos para tratar, mitigar e/ou prevenir doença da superfície ocular, tal como síndrome do olho seco em mamíferos, e aos métodos para preparar tais composições.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[003] Uma doença da superfície ocular, tal como síndrome do olho seco, é uma condição oftálmica que se manifesta em sintomas de desconforto e distúrbio visual como um resultado da produção diminuída de lágrima, e é caracterizada por uma disfunção de um ou mais componentes do filme lacrimal, o último sendo estável na ausência desta doença. A deficiência da lágrima pode ser causada pela pouca produção de lágrimas como um resultado da idade, alterações hormonais, várias doenças autoimunes e outros fatores, e também pode ser um efeito colateral de certas medicações, tais como betabloqueadores, antidepressivos, anti-histamínicos, etc. Entretanto, a condição estável normal do filme lacrimal, que resulta na secreção normal da lágrima, é importante para a lubrificação e manutenção da superfície de refração do olho.
[004] Uma doença da superfície ocular pode afetar um indivíduo e a visão pode ser substancialmente prejudicada com graus variados de gravidade, que variam de sensação de queimação, sensação de secura e irritação persistente até comprometimento substancial da visão em casos mais graves. Portanto, uma variedade de abordagens foi desenvolvida para tratamento e terapia de tais doenças.
Tipicamente, a maioria dos pacientes com uma doença da superfície ocular são prescritos ou recomendadas com lágrimas artificiais. Outros métodos e dispositivos que também são frequentemente recomendados incluem esfregar, gotas, inserções, plugues ou compressas de pálpebra. Estes produtos incluem tipicamente agentes imunológicos, soro composto autólogo, agentes produtores de mucina e/ou lubrificantes. Embora alguns desses remédios existam e possam fornecer algum alívio em alguns casos, em muitos outros exemplos são insuficientes ou muito caros. Consequentemente, é desejável ter melhores composições alternativas.
[005] Esta especificação de patente revela tais composições farmacêuticas adequadas para uso no tratamento, prevenção e/ou alívio de uma doença da superfície ocular que pode atingir resultados positivos para o paciente, embora esteja livre de desvantagens e deficiências de formulações existentes e métodos de fabricar e administrar as mesmas
SUMÁRIO
[006] A presente descrição é baseada nos achados de que a adição de uma concentração muito baixa de um corticosteroide (por exemplo, betametasona) a um imunossupressor, tal como ácido micofenólico, provê eficácia superior e/ou sinérgica para tratar, prevenir e/ou aliviar uma doença da superfície ocular tal como, mas sem limitação, ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite. Dessa maneira, a invenção provê uma composição farmacêutica, a composição incluindo um primeiro componente compreendendo uma combinação de (i) ácido micofenólico ou um sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou análogo deste, e (ii) um corticosteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou análogos deste, em que o corticosteroide está presente em uma concentração de cerca de 0,005% p/p a 0,05% p/p, e um carreador selecionado do grupo que consiste em água deionizada e uma solução equilibrada de sal.
[007] Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato. Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico. Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose. Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um composto adicional selecionado do grupo que consiste em tacrolimo, lifitegrast, ciclosporina, um corticosteroide sem ser betametasona, quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, ésteres destes ou derivados ou análogos destes, albumina, plasma, plasma rico em plaqueta e soro. Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sódio, tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutationa, tocoferóis, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, sulfato de sódio, bissulfito de sódio, bissulfito de sódio-acetona, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, tiossulfato de sódio, e ácido nordi- hidroguaiarético. Em várias modalidades, a composição pode incluir adicionalmente pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di- hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta- hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[008] Em várias modalidades, o corticosteroide é ciclosporina e a composição inclui adicionalmente (i) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (ii) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; e (iii) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[009] Em várias modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de ácido micofenólico é micofenolato de sódio, o corticosteroide é etabonato de loteprednol, e a composição inclui adicionalmente (i) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, e polivinil acetato; (ii) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana, e ácido hialurônico; e (iii) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno- polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[010] Em várias modalidades, a composição includes micofenolato de sódio e fosfato sódico de betametasona, e a composição inclui adicionalmente (i) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinil pirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (ii) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; (iii) pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose; e (iv) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno- polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[011] Em várias modalidades, a composição includes micofenolato de sódio e tacrolimo mono-hidratado, e a composição inclui adicionalmente (i) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (ii) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; (iii) pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose; (iv) pelo menos um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sódio, tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutationa, tocoferóis, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, sulfato de sódio, bissulfito de sódio, bissulfito de sódio-acetona, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, tiossulfato de sódio e ácido nordi- hidroguaiarético; e (v) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil,
edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[012] Em um outro aspecto, a invenção provê métodos para usar as questões anteriormente mencionadas para tratar, prevenir e/ou aliviar várias formas de uma doença da superfície ocular tais como ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite.
DESCRIÇÃO DETALHADA A. TERMOS E DEFINIÇÕES
[013] A menos que definições específicas sejam providas, as nomenclaturas utilizadas em conexão com os procedimentos e técnicas de laboratório de química analítica, química orgânica sintética e inorgânica descritos neste documento, são aqueles conhecidos na técnica. Os símbolos químicos padrão são usados indiferentemente com os nomes completos representados por tais símbolos. Assim, por exemplo, os termos "hidrogênio" e "H" são entendidos por apresentar significados idênticos. Técnicas padrões podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, formulação de composições e testá-las. As técnicas e procedimentos anteriores podem ser geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica.
[014] Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são apenas exemplares e explicativas, e não são restritivas da invenção reivindicada. Da maneira aqui usada, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente indicado de outra forma. Os títulos das seções usados aqui são apenas para propósitos organizacionais, e não devem ser interpretados como limitando o assunto em questão descrito.
[015] Da maneira aqui usada, “ou” significa “e/ou” a menos que de outra forma declarado. Além disso, o uso do termo “incluindo” bem como outras formas, tais como “inclui” e “incluído”, não é limitante. A frase “consistindo em” exclui qualquer elemento,
etapa, ou ingrediente não especificado na reivindicação. A frase “consistindo essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados, e aqueles que não afetam as características inéditas e básicas da invenção reivindicada. A presente descrição contempla modalidades das composições e métodos da invenção que correspondem ao escopo de cada uma destas frases.
[016] Da maneira usada nesta especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem as referências plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “o método” inclui um ou mais métodos, e/ou etapas do tipo aqui descritos, que se tornarão evidentes para os versados na técnica mediante leitura desta revelação e assim por diante.
[017] “Cerca de”, da maneira aqui usada, significa que um número referido como “cerca de” compreende o número citado, mais ou menos 1 a 10% deste número citado. Por exemplo, “cerca de” 100 graus pode significar 95-105 graus ou apenas 99-101 graus, dependendo do contexto. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica tal como “1 a 20” ou “1-20” se refere a cada número inteiro na dada faixa; isto é, significando apenas 1, apenas 2, apenas 3, etc., até e incluindo apenas 20.
[018] O termo “sal” se refere a um composto iônico, que é um produto da reação de neutralização de um ácido e uma base.
[019] Os termos “solvato” e “hidrato” são aqui usados para indicar que um composto ou uma substância é fisicamente ou quimicamente associada a um solvente para “solvatos”, tal como água (para “hidratos”).
[020] O termo “ácido micofenólico” ou “MPA” se refere ao composto com o nome IUPAC ácido 6-(4-hidróxi-6-metóxi-7-metil-3-oxo-1H-2-benzofuran-5-il)-4-metil-hex-4- enóico e a estrutura química a seguir:
.
[021] O termo “ciclosporina” se refere ao composto com o nome IUPAC (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-etil-33-[(E,1R,2R)-1-hidróxi-2-metil- hex-4-enil]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonametil-6,9,18,24-tetraquis(2-metilpropil)-3,21- di(propan-2-il)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazaciclotritriacontano- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecona e a estrutura química a seguir: .
[022] O termo “corticosteroide” se refere a qualquer hormônio esteroide, tanto produzido sinteticamente quanto obtido a partir do córtex adrenal de vertebrados (inclusive tanto de glicocorticoides quanto mineralocorticoides) e pertencendo a um subgênero de esteroides que são derivados de corticosterona, o último com a estrutura química: .
[023] O termo “tacrolimo”, também conhecido como fujimicina ou FK506, se refere a um composto com o nome IUPAC (−)- (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,26aS)-8-alil- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadeca-hidro-5,19-di-hidroxi-3-
{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hidróxi-3-metilciclo-hexil]-1-metilvinil}-14,16-dimetoxi- 4,10,12,18-tetrametil-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxa-azaciclotricosano- 1,7,20,21(4H,23H)-tetrona, e a estrutura química a seguir:
[024] O termo “albumina” se refere a quaisquer proteínas não glicosiladas encontradas no plasma sanguíneo.
[025] O termo “plasma” se refere ao plasma sanguíneo, isto é, um líquido que compreende matriz extracelular de células sanguíneas.
[026] O termo “plasma rico em plaqueta” se refere a um concentrado derivado do sangue, a partir do qual os glóbulos vermelhos são removidos.
[027] O termo “soro” se refere a um líquido rico em proteína, obtido no processo de coagulação do sangue, isto é, plasma a partir do qual as proteínas coaguladas foram removidas.
[028] O termo “glicosaminoglicano” se refere a qualquer polissacarídeo não ramificado que compreende uma unidade de dissacarídeo de repetição.
[029] O termo “agente deturgescente” se refere a um composto que é capaz de manter o estroma da córnea do olho em um estado de desidratação relativa, na medida necessária para garantir a transparência da córnea.
[030] Em várias modalidades da invenção, o agente tensoativo ou agente de solubilização e de suspensão aceitável pode ser qualquer um de copolímeros bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônicos, opcionalmente poliacrilatos parcialmente reticulados, monolauratos de polioxietileno sorbitano, monopalmitatos de polioxietileno sorbitano, monoestearatos de polioxietileno sorbitano, mono-oleatos de polioxietileno sorbitano, distearato de glicerila, mono-oleato de triglicerol e combinações destes.
[031] O termo “doença da superfície ocular” (incluindo “olho seco” ou “síndrome do olho seco”) é definido como uma ou várias condições associadas com, ou causadas por, tanto por produção de lágrima diminuída ou insuficiente quanto evaporação do filme lacrimal aumentada ou excessiva, ou ambas, e caracterizado por vermelhidão, coceira e queimação do olho. Uma doença da superfície ocular é definida adicionalmente como sendo inclusiva de ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite.
[032] O termo “composição farmacêutica” é definido como um composto ou substância química ou uma biológica, ou uma mistura ou combinação de dois ou mais tais compostos ou substâncias pretendidas para uso no diagnóstico médico, cura, tratamento ou prevenção de doença ou patologia.
[033] O termo “quantidade terapeuticamente eficiente” é definido como a quantidade do composto ou composição farmacêutica que elicitará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano, que está sendo procurada pelo pesquisador, médico ou outro clínico. Assim, o termo “quantidade terapeuticamente eficiente” é aqui usado para indicar qualquer quantidade de uma formulação que causa uma melhoria substancial em uma condição de doença, quando aplicada nas áreas afetadas repetidamente por um período de tempo. A quantidade variará com a condição que é tratada, o estágio de avanço da condição, e o tipo e concentração da formulação aplicada. Quantidades apropriadas em qualquer dado exemplo serão facilmente evidentes para os versados na técnica, ou capazes de determinação por experimentação de rotina.
[034] O termo “farmaceuticamente aceitável”, quando usado no contexto de um carreador, é definido como um carreador, seja diluente ou excipiente, que é compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor deste.
[035] Os termos “administração de uma composição” ou “administrando uma composição” são definidos por incluir um ato de prover um composto ou composição farmacêutica da invenção ao sujeito que precisa de tratamento.
[036] O termo “sujeito”, da maneira aqui usada, se refere a qualquer indivíduo ou paciente para o qual os métodos em questão são realizados. Em geral, o sujeito é humano, embora como será avaliado pelos versados na técnica, o sujeito pode ser um animal.
[037] Da maneira aqui usada, “tratamento” ou “tratar” significa administrar uma composição a um sujeito ou um sistema com uma condição indesejada. A condição pode incluir uma doença ou distúrbio. “Prevenção” ou “prevenir” significa administrar uma composição a um sujeito ou um sistema em risco para a condição. A condição pode incluir uma predisposição a uma doença ou distúrbio. O efeito da administração da composição ao sujeito (tanto tratando quanto prevenindo) pode ser, mas sem limitação, a interrupção de um ou mais sintomas da condição, uma redução ou prevenção de um ou mais sintomas da condição, uma redução na gravidade da condição, a ablação completa da condição, uma estabilização ou demora do desenvolvimento ou progressão de um evento ou característica particular, ou minimização das possibilidades que um evento ou característica particular ocorra. B. MODALIDADES DA INVENÇÃO
[038] Uma vez que corticosteroides tópicos são incluídos nas diretrizes de tratamento e são amplamente usados para o tratamento para doença do olho seco, a adição de uma concentração muito baixa de um corticosteroide (por exemplo, betametasona) a um imunossupressor, tal como ácido micofenólico, é esperada para prover eficácia superior e/ou sinergética, comparado aos protocolos de tratamento padrão. Tendo em conta a concentração muito baixa de corticosteroide incorporados em tais tratamentos, nenhum impacto negativo na segurança é previsto. Também é previsto que tais composições levarão, em última análise, os efeitos poupadores de esteroides, da maneira demonstrada com monoterapia oral CELLCEPT®, aceita para uso no tratamento de doença inflamatória ocular.
[039] Dessa maneira, as composições farmacêuticas aqui providas podem ser usadas para tratar, prevenir e/ou aliviar uma doença da superfície ocular tal como, mas sem limitação, ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite. Da mesma forma, as composições farmacêuticas podem ser usadas para tratamento preventivo e terapêutico de outras condições doenças oftálmicas e, uma vez que são esperadas para prover numerosos benefícios médicos, tais como para lubrificação de superfície ocular (por exemplo, córnea e conjuntiva), deturgescência da córnea, estabilização da membrana celular, etc. As composições da presente invenção são, portanto, esperadas para trazer alívio significativo para quem sofre de tais doenças.
[040] Entre outros benefícios, não é esperada nenhuma sensação desconfortável de “ardência” no olho (isto é, nenhuma sensação de queimadura) após a composição ser administrada topicamente. Como tal, as composições farmacêuticas aqui providas também podem ser usadas para proteger a superfície ocular, células epiteliais da córnea, células endoteliais da córnea, e/ou outros tecidos oculares durante uma cirurgia ocular; podem ser usadas para cicatrização de feridas após várias lesões no olho; podem ser usadas para reduzir edema da córnea (por exemplo, durante e após cirurgia de transplante de córnea); e/ou podem ser usadas para reabilitar a superfície ocular antes e/ou após uso de lentes de contato, etc.
[041] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas incluem um primeiro componente que compreende, consiste em, ou consiste essencialmente em, uma combinação de um fármaco imunossupressor e cerca de 0,005% p/p a cerca de 0,05% p/p de um corticosteroide. Em várias modalidades, a quantidade do corticosteroide no primeiro componente pode ser entre cerca de 0,008% p/p a cerca de 0,05% p/p, entre cerca de 0,009% p/p a cerca de 0,05% p/p, entre cerca de 0,01% p/p a cerca de 0,04% p/p, ou preferivelmente, entre cerca de 0,02% p/p e cerca de
0,04% p/p. Em várias modalidades, a quantidade do corticosteroide no primeiro componente é cerca de 0,03% p/p.
[042] Em várias modalidades, o primeiro componente pode incluir um fármaco imunossupressor em uma faixa de concentração de massa entre cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,0% p/p, tal como entre cerca de 0,08% p/p a cerca de 0,8% p/p, entre cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,6% p/p, entre cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,5% p/p, ou preferivelmente, entre cerca de 0,25% p/p e cerca de 0,4% p/p. Em várias modalidades, em relação ao fármaco imunossupressor é cerca de 0,3% p/p.
[043] As composições podem incluir adicionalmente um carreador tal como água deionizada e/ou solução salina equilibrada. Em várias modalidades, a solução salina equilibrada usada nas composições da invenção incluem: cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, acetato de sódio e citrato de sódio. Assim, os teores totais do primeiro componente na composição (independentemente do número de fármacos no primeiro componente) pode ser entre cerca de 0,001% p/p e cerca de 75,0% p/p, tal como entre cerca de 0,01 p/p e cerca de 50% p/p, entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 50% p/p, entre cerca de 0,2% p/p e cerca de 25,0% p/p, entre cerca de 0,25% p/p e cerca de 1,0% p/p, ou preferivelmente, entre cerca de 0,25% p/p e cerca de 0,5% p/p.
[044] Fármacos imunossupressores exemplares usados no primeiro componente das composições farmacêuticas aqui providas incluem, mas sem limitação, ácido micofenólico, tacrolimo, ciclosporina, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste. Em várias modalidades, o fármaco imunossupressor é ácido micofenólico, que pode estar presente em uma solução ou suspensão, tanto como uma parte de uma formulação baseada em policarbofil quanto como uma parte de uma formulação não baseada em policarbofil. Sais de ácido micofenólico exemplares usados nas composições da invenção incluem, mas sem limitação, micofenolato de sódio, e micofenolato mofetil.
[045] Corticosteroides exemplares usados no primeiro componente das composições farmacêuticas aqui providas incluem, mas sem limitação, betametasona,
loteprednol, etabonato de loteprednol, triancinolona, triancinolona acetonida, triancinolona diacetato, benetonida de triancinolona, furetonida de triancinolona, hexacetonida de triancinolona, dexametasona, fluorometolona, acetonida de fluocinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, corticol, cortisona, fluorocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona e uma budesonida. Em várias modalidades, o fármaco imunossupressor é betametasona, que pode estar presente como um derivado ou análogo deste tal como, mas sem limitação, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, e/ou dipropionato de betametasona.
[046] Dessa maneira, em várias modalidades, o primeiro componente da composição compreende, consiste em, ou consiste essencialmente em, uma combinação de ácido micofenólico e betametasona, cada qual sendo provido nas várias faixas de concentração descritas anteriormente. Em várias modalidades, o primeiro componente inclui cerca de 0,3% p/p de ácido micofenólico e cerca de 0,03% p/p de betametasona, e pode incluir opcionalmente um ou mais de: tacrolimo, ciclosporina, um corticosteroide sem ser betametasona, quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, ésteres destes ou derivados ou análogos destes, albumina, plasma, plasma rico em plaqueta e soro. Em várias modalidades, o primeiro componente também pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficiente de lifitegrast (disponível comercialmente como XIIDRA®), que mostrou reduzir inflamação inibindo a ligação de célula inflamatória e é usado para tratar doença do olho seco.
[047] Naquelas modalidades onde o primeiro componente compreende um corticosteroide adicional sem ser betametasona, o corticosteroide que pode ser empregado pode ser qualquer um de loteprednol, etabonato de loteprednol, triancinolona, triancinolona acetonida, diacetato de triancinolona, benetonida de triancinolona, furetonida de triancinolona, hexacetonida de triancinolona, dexametasona, fluorometolona, acetonida de fluocinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, corticol, cortisona, fluorocortisona, acetato de desoxicorticosterona,
aldosterona, uma budesonida, ou qualquer combinação destes.
[048] Um segundo componente que pode ser incluído nas composições farmacêuticas aqui providas é um agente lubrificante, que pode ser selecionado do grupo que consiste em glicerol, glicerina ou glicerina. Alternativamente, ou além disso, o agente lubrificante pode incluir um ou mais agentes lubrificantes secundários. Exemplos não limitantes de agente(s) lubrificante(s) secundário(s) aceitável(s) que pode(m) ser assim usado(s) incluem qualquer um de: polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato. Em várias modalidades, o teor total do segundo componente na composição (independentemente do número total de agentes lubrificantes usados) expresso como a concentração de massa pode ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p, tal como entre cerca de 1,0% p/p e cerca de 4.0% p/p, por exemplo, preferivelmente cerca de 1,0% p/p.
[049] Um terceiro componente que pode ser incluído nas composições farmacêuticas aqui providas é pelo menos um glicosaminoglicano. Pode ser teorizado, sem propósito firme a qualquer mecanismo particular ou específico, que glicosaminoglicanos podem ser usados na proteção de células endoteliais e epiteliais, que são submetidos à exposição ao trauma, e/ou para promover o crescimento de tais células. Exemplos não limitantes de glicosaminoglicano(s) que podem ser usados incluem: condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico. Em várias modalidades, o glicosaminoglicano que pode ser assim usado é sulfato de condroitina. O teor total do glicosaminoglicano(s) na composição, quando presente, expresso como a concentração de massa, pode ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p, tal como entre cerca de 0,2% p/p e cerca de 4,0% p/p, por exemplo, preferivelmente cerca de 0,25% p/p.
[050] Um quarto componente que pode ser incluído nas composições farmacêuticas aqui providas é pelo menos um agente deturgescente. Um exemplo não limitante de um agente deturgescente aceitável, que pode ser assim usado, é sulfato de dextrana. Exemplos não limitantes de outro(s) agente(s) deturgescente(s) aceitável(s) que podem ser usados além de, ou em vez de, sulfato de dextrana, incluem qualquer um de: dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose. Embora tais agentes deturgescentes sejam tipicamente usados para prover desidratação para o estroma do córnea do olho, observou-se inesperadamente que a inclusão de pelo menos um agente deturgescente pode ser benéfico para melhorar os resultados no tratamento de várias doenças oculares superficiais, tais como as síndromes do olho seco. O teor total do(s) agente(s) deturgescente(s) na composição expressa como a concentração de massa pode ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p, tal como entre cerca de 0,2% p/p e cerca de 4,0% p/p, por exemplo preferivelmente cerca de 0,25% p/p.
[051] Em algumas modalidades, a composição também pode incluir um ou mais antioxidantes selecionados do grupo que consiste em derivados de ácido ascórbico tais como ácido ascórbico, ácido eritórbico e ascorbato de sódio; derivados de tiol tais como tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutationa; tocoferóis; hidroxianisol butilado (BHA); hidroxitolueno butilado (BHT); sais de ácido sulfuroso tais como sulfato de sódio, bissulfito de sódio, bissulfito de sódio-acetona, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, e tiossulfato de sódio; e ácido nordi-hidroguaiarético.
[052] Da maneira mencionada anteriormente, além dos componentes descritos anteriormente, as composições também incluem um carreador. Em várias modalidades, o carreador é água deionizada pura e pode incluir adicionalmente uma solução equilibrada de sal, como é conhecido pelos versados na técnica. Ainda em outras modalidades, o carreador, além da água e/ou da solução salina equilibrada, pode conter adicionalmente de maneira opcional um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(s) ou agentes tensoativos. Em várias modalidades, o teor total do excipiente ou porção do agente tensoativo na composição (independentemente do número de excipientes ou agentes tensoativos usados) expresso como a concentração de massa pode ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p, tal como entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 4,0% p/p, entre cerca de 0,2% p/p e cerca de 4,0% p/p, entre cerca de 0,3% p/p e cerca de 3,0% p/p, entre cerca de 0,4% p/p e cerca de 2,0% p/p, ou preferivelmente, entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,0% p/p.
[053] Em várias modalidades, o excipiente ou agente tensoativo pode ser um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico com a seguinte estrutura geral: HO─(CH2─CH2─O)x─(C3H6─O)y─(CH2─CH2─O)x─H, em que x é um número inteiro com o valor de pelo menos 8, e y é um número inteiro com o valor de pelo menos 38.
[054] Um exemplo não limitante de um copolímero bloco polioxietleno- polioxipropileno não iônico específico, que pode ser usado como um excipiente ou agente tensoativo nas composições farmacêuticas da presente invenção, é o produto conhecido com os nomes comerciais Poloxamer 407® e PLURONIC® F-127 (poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol)), com o peso molecular da porção de polioxipropileno de cerca de 4.000 Daltons, cerca de um teor de polioxietileno de 70%, o peso molecular geral entre cerca de 9.840 Daltons e cerca de 14.600 Daltons. Um outro exemplo não limitante de um copolímero bloco poli(oxietileno-co-oxipropileno) não iônico que pode ser usado é o produto conhecido como o nome comercial Poloxamer 188 (P188), que apresenta um peso molecular geral de cerca de 8.400 Daltons. Cada um dos quais apresenta a estrutura química a seguir: onde x e z = 80 e y = 27 para P188; e onde x e z = 101 e y = 56 para P407.
[055] Um outro tipo de produto que pode ser usado na porção de excipiente ou de agente tensoativo da formulação farmacêutica pode ser polímeros de metilcelulose solúvel em água e hidroxipropil metilcelulose, tal como família de produtos
METHOCEL®, por exemplo, um produto de hidroxipropil metilcelulose METHOCEL® E4M. As composições também podem conter uma quantidade de conservante(s) tal como cloreto de benzalcônio, se desejado.
[056] Ainda um outro tipo de produto que pode ser usado na porção do excipiente ou agente tensoativo da composição farmacêutica pode ser um produto de polímero policarbofil (isto é, um produto polimérico baseado em ácido poliacrílico reticulado com divinil glicol), que é disponível em uma variedade de nomes comerciais tal como FIBERCON®, EQUALACTIN®, KONSYL FIVER®, etc. Se um produto de policarbofil for usado, este também pode estar presente como uma parte de solução de ácido micofenólico, da maneira mencionada anteriormente.
[057] Excipientes ou agentes tensoativos exemplares adicionais que podem ser usados nas composições farmacêuticas aqui providas incluem, mas sem limitação, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
[058] Finalmente, as composições oftálmicas apresentarão tipicamente uma osmolaridade entre cerca de 100 e cerca de 500 miliosmoles por litro (mOsm/L), tal como entre cerca de 150 mOsm/L e cerca de 450 mOsm/L, por exemplo, preferivelmente entre cerca de 200 mOsm/L e cerca de 400 mOsm/L. Um agente de modulação de tonicidade, tal como cloreto de sódio, também pode ser usado nas composições.
[059] De acordo com modalidades adicionais, os métodos para fabricar as composições farmacêuticas anteriormente descritas são providos. Um método de formulação de um lote pode ser usado, onde os componentes da formulação farmacêutica podem ser combinados em recipiente único; os componentes podem ser adicionados ao recipiente simultaneamente ou consecutivamente. Alternativamente, um método de dois ou múltiplos lotes pode ser usado, se desejado, onde cada componente da formulação farmacêutica pode ser combinado em recipiente separado, seguido por combinação dos conteúdos de cada recipiente. O produto resultante pode ser então esterilizado e transferido em frascos de dose única, seguido por fechar e selar os frascos. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas podem ser esterilizadas por filtro ou autoclavadas.
[060] Alternativamente, quando um ou mais componentes (por exemplo, betametasona) são altamente hidroscópicos, pode ser difícil pesar precisamente as formas destes componentes durante o preparo da formulação. Como tal, os métodos para fabricar as composições farmacêuticas anteriormente descritas podem incluir adicionalmente a preparação de uma solução estoque de cada componente altamente hidroscópico (por exemplo, betametasona), dissolvendo uma quantidade fixa do componente (por exemplo, betametasona) em uma quantidade de água conhecida, e determinando a concentração de solução analisando o conteúdo do componente (por exemplo, betametasona) por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). O componente (por exemplo, betametasona) pode ser então adicionado ao lote calculando a quantidade de solução estoque necessária para atender a concentração apropriada deste, e adicionando a quantidade calculada de solução estoque ao lote.
[061] Dessa maneira, os métodos para fabricar as composições farmacêuticas anteriormente descritas podem incluir um método de formulação de um lote, onde a maioria dos componentes da formulação farmacêutica é combinada com uma ou mais da(s) solução(s) estoque anteriormente discutida(s) de componentes hidroscópicas (por exemplo, betametasona) em recipiente único, com cada componente sendo adicionado ao recipiente simultaneamente ou consecutivamente. Alternativamente, um método de dois ou múltiplos lotes pode ser usado, se desejado, onde cada componente da formulação farmacêutica pode ser combinado em recipientes separados, incluindo preparação de uma ou mais soluções estoques de componentes hidroscópicas (por exemplo, betametasona), seguido pela combinação dos conteúdos de cada recipiente. O produto resultante pode ser então esterilizado e transferido para frascos de dose única, seguido por fechar e selar os frascos. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas podem ser esterilizadas por filtro ou autoclavadas.
[062] Como é conhecido na técnica, certas composições farmacêuticas incluindo ácido micofenólico, ou um sal deste, como um ingrediente ativo em um meio aquoso, com um nível reduzido de oxigênio dissolvido com relação ao nível de saturação, foram mais estáveis que formulações com meios aquosos com níveis saturados de oxigênio dissolvido.
Assim, o método para preparar as composições farmacêuticas aqui descritas pode incluir adicionalmente de maneira opcional uma etapa de remover oxigênio dissolvido a partir da formulação.
A remoção de oxigênio dissolvido a partir da composição pode ser realizada por qualquer meio convencional, incluindo aplicar um vácuo ao meio, e/ou destilação em atmosfera inerte, desgaseificação por congelamento-descongelamento, uso de filtros de desgaseificação, etc., da maneira descrita na publicação U.S. 2017/006552, aqui incorporada pela referência.
Assim, o processo para preparar tais composições pode incluir adicionalmente embalar a composição em um recipiente opaco (por exemplo, âmbar) para prevenir exposição da composição a uma quantidade substancial de luz, e/ou com uma atmosfera inerte.
Em várias modalidades, o processo pode incluir purgar o recipiente vazio com um gás inerte, por exemplo, N2, antes do preenchimento, e preencher subsequentemente o recipiente com a composição farmacêutica.
O recipiente pode ser opaco quando preenchido e pode ser envolvido com um rótulo ou folha de metal para prevenir a formulação de ser exposta à luz substancial.
Um recipiente incluindo uma folha de metal também reduz vantajosamente a permeabilidade ao oxigênio da atmosfera através do recipiente.
Os recipientes podem ser do tipo para administração em dose única; por exemplo, em uma garrafa, frasco, ampola, tubo, seringa, envelope, recipiente, recipiente ou frasco de dose única ou o recipiente pode ser do tipo que é capaz de conter doses múltiplas; por exemplo, em garrafas de conta-gotas de vidro ou plástico reutilizáveis, etc.
As garrafas, sejam multidoses ou dose única, podem ser embaladas em uma bolsa laminada. incluindo uma folha de metal, para minimizar a exposição ao oxigênio da atmosfera.
Adicionalmente, a bolsa pode ser preenchida com uma atmosfera inerte para reduzir ainda mais a exposição ao oxigênio durante o armazenamento de longo prazo, para melhorar a estabilidade.
Finalmente, uma análise completa de esterilidade e endotoxina pode ser realizada no produto de acordo com métodos comumente usados, conhecidos pelos versados na técnica.
[063] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser liberadas ou administradas topicamente, por exemplo, por meio de colírios, ou podem ser administradas pela injeção direta no olho. Os versados na técnica podem prescrever a liberação por qualquer outro método aceitável, se assim desejado e indicado, por exemplo, por gel ou pomada oftálmica.
[064] Mais especificamente, as composições oftálmicas aqui anteriormente descritas podem ser administradas como uma dosagem única, em aplicações periódicas, ou podem ser mantidas no tecido oftálmico continuamente ou substancialmente de maneira contínua, de maneira apropriada para o uso particular. Por exemplo, as composições podem ser administradas uma vez por dia, ou uma vez por minuto por um período de 5 a 10 minutos, ou mais frequentemente, ou menos frequentemente. Para ilustrar, uma quantidade eficiente da composição oftálmica pode ser aplicada entre 1 a 16 vezes por dia (por exemplo, de 1 a 8 vezes por dia, de 1 a 6 vezes por dia, ou de 1 a 4 vezes por dia), ou mais frequentemente, ou menos frequentemente, da maneira necessária.
[065] Será entendido pelos versados na técnica que o nível de dose específica e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variada, e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração da ação deste composto, a idade, peso corporal, saúde geral, gênero, dieta e a gravidade da doença particular ou condição que é tratada.
[066] Em modalidades adicionais, os kits farmacêuticos são providos. O kit inclui um recipiente selado, aprovado para o armazenamento das composições farmacêuticas, o recipiente contendo uma das composições farmacêuticas anteriormente descritas. Uma instrução para o uso da composição e a informação sobre a composição devem ser incluídas no kit. Recipientes selados exemplares usados nos kits incluem, mas sem limitação, garrafas de armazenamento reutilizáveis ou descartáveis, bolsas de alumínio reutilizáveis ou descartáveis, etc.
[067] Os exemplos a seguir são providos para elucidar adicionalmente as vantagens e características da presente invenção, mas não são pretendidos para limitar o escopo da invenção. O exemplo é apenas para propósitos ilustrativos. Os produtos de grau farmacêutico USP foram usados em preparar as formulações descritas a seguir. C. EXEMPLOS EXEMPLO 1. PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NO. 1
[068] Uma composição farmacêutica foi preparada da maneira descrita a seguir. Os componentes a seguir foram usados nas quantidades especificadas: (a) cerca de 0,321 g de micofenolato de sódio; (b) cerca de 0,05% de ciclosporina; (c) cerca de 0,25 g de sulfato de condroitina (bovino); (d) cerca de 0,10 g de edetato dissódico di-hidratado em pó; (e) cerca de 0,2 g de PLURONIC® F-127; (f) cerca de 1,0 mL de glicerol; (g) cerca de 0,2% de polissorbato-80; (h) cerca de 0,125 g de METHOCEL® E4M; e (i) cerca de 100 mL de solução salina equilibrada.
[069] Micofenolato de sódio, sulfato de condroitina, edetato dissódico desidratado, polissorbato-80 e PLURONIC® F-127 foram combinados com cerca de 90% da solução salina equilibrada, e agitados até serem completamente dissolvidos. Com agitação contínua, METHOCEL® E4M foi adicionado, seguido pela adição de glicerol. O pH da solução foi então ajustado para cerca de 6,8-7,2 usando solução de hidróxido de sódio, e o restante da solução salina equilibrada foi adicionado.
[070] Esta primeira etapa foi então filtrada por meio de um filtro de 0,2 mícron e colocada em um ambiente ISO 5 com agitação contínua. Usando técnica asséptica, pó de ciclosporina estéril foi então adicionado à solução esterilizada, preparada da maneira descrita anteriormente. O produto final foi então preenchido assepticamente nas garrafas com conta-gotas pré-esterilizadas ou frascos de dose única e selado.
EXEMPLO 2. PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NO. 2
[071] Uma composição farmacêutica foi preparada da maneira descrita a seguir. Os componentes a seguir foram usados nas quantidades especificadas: (a) cerca de 0,321 g de micofenolato de sódio em pó; (b) cerca de 0,2 g de etabonato de loteprednol; (c) cerca de 0,25 g de sulfato de condroitina (bovino); (d) cerca de 0,10 g de edetato dissódico di-hidratado em pó; (e) cerca de 0.2 g de PLURONIC® F-127; (f) cerca de 1,0 mL de glicerol; (g) cerca de 0,1 g polissorbato-80; (h) cerca de 1 g de polivinilpirrolidona; (i) cerca de 0,125 g de METHOCEL® E4M; (j) cerca de 100 mL de solução salina equilibrada.
[072] Micofenolato de sódio, sulfato de condroitina, edetato dissódico desidratado, polivinilpirrolidona, polissorbato-80 e PLURONIC® F-127 foram combinados com cerca de 90% da solução salina equilibrada, e agitados até serem completamente dissolvidos. Com agitação continuada, METHOCEL® E4M foi adicionado, seguido pela adição de glicerol. O pH da solução foi então ajustado em cerca de 5,6 a 5,8 usando solução de hidróxido de sódio e o restante da solução salina equilibrada foi adicionado.
[073] A solução resultante foi então filtrada por meio de um filtro de 0,2 mícron e colocada em um ambiente ISO 5 com agitação contínua. Usando técnica asséptica, etabonato de loteprednol em pó estéril foi então adicionado à solução esterilizada anterior. O produto final foi então preenchido assepticamente nas garrafas conta-gotas pré-esterilizadas ou frascos de dose única e selado. EXEMPLO 3. PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NO. 3
[074] Uma composição farmacêutica foi preparada da maneira descrita a seguir. Os componentes a seguir foram usados nas quantidades especificadas: (a) cerca de 0,321 g de micofenolato de sódio em pó;
(b) cerca de 0,01g de fosfato sódico de betametasona em pó; (c) cerca de 0,25 g de sulfato de condroitina (bovino); (d) cerca de 0,25 de dextrana 70.000 em pó; (e) cerca de 0,30 g de tiossulfato de sódio penta-hidratado em pó; (f) cerca de 0,20 g de PLURONIC® F-127; (g) cerca de 1,0 mL de glicerol; (h) cerca de 1,17 g de fosfato de sódio dibásico anidro; (i) cerca de 0,4 g de fosfato de sódio monobásico anidro; (j) cerca de 0,10 g de METHOCEL® E4M; (k) cerca de 40 mL de solução salina equilibrada; (l) cerca de 100 mL de água injetável estéril.
[075] Sulfato de condroitina, dextrana, tiossulfato de sódio e PLURONIC® F-127 foram combinados com 90% da solução salina equilibrada e cerca de 90% de água, e agitados até serem completamente dissolvidos, seguido pela adição de glicerol com agitação continuada. O pH da solução foi então ajustado para cerca de 7,0 usando solução de hidróxido de sódio, antes de introduzir micofenolato de sódio. Uma solução estoque de betametasona 1% foi preparada dissolvendo 1 g de fosfato sódico de betametasona em pó em 100 mL água, e confirmando a concentração de solução estoque por HPLC. 1 mL da solução estoque de betametasona 1% foi então adicionado à mistura com agitação continuada.
[076] Com agitação continuada, micofenolato de sódio foi adicionado lentamente, seguido pela adição de METHOCEL® E4M, ajustando pH para cerca de 7,3-7,4, e adição do restante da água. A solução foi então filtrada por meio de um filtro de 0,2 mícron em frascos conta-gotas estéreis ou frascos de dose única. EXEMPLO 4. PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NO. 4
[077] Uma composição farmacêutica foi preparada da maneira descrita a seguir. Os produtos a seguir foram usados nas quantidades especificadas: (a) cerca de 0,321 g de micofenolato de sódio em pó; (b) cerca de 0,0255g de tacrolimo mono-hidratado em pó;
(c) cerca de 0,25 g de sulfato de condroitina (bovino); (d) cerca de 0,25 de dextrana 70.000 em pó; (e) cerca de 0,1 g de edetato dissódico em pó; (f) cerca de 0,30 g de tiossulfato de sódio penta-hidratado em pó; (g) cerca de 0,20 g de PLURONIC® F-127; (h) cerca de 1,0 mL polissorbato-80; (i) cerca de 4,0 mL de polietileno glicol 400 MW; (j) cerca de 1,0 mL de glicerol; (k) cerca de 1,17 g de fosfato de sódio dibásico anidro; (l) cerca de 0,14 g de fosfato de sódio monobásico anidro; (m) cerca de 0,10 g de METHOCEL® E4M; (n) cerca de 40 mL de solução salina equilibrada; (o) cerca de 100 mL de água injetável estéril.
[078] Sulfato de condroitina, dextrana, tiossulfato de sódio, e PLURONIC® F-127 foram combinados com a solução salina equilibrada e cerca de 90% da água, e agitados até serem completamente dissolvidos pela adição de glicerol com agitação continuada. O pH da solução foi então ajustado para cerca de 7,0, usando solução de hidróxido de sódio antes de introduzir micofenolato de sódio.
[079] Com agitação continuada, micofenolato de sódio e tacrolimo mono- hidratado foram adicionados lentamente, seguido pela adição de METHOCEL® E4M e ajustando pH para cerca de 7,3-7,4, e o restante de água foi adicionado. A solução foi então filtrada por meio de um filtro de 0,2 mícron em garrafas conta-gotas estéreis ou frascos de dose única. EXEMPLOS 5-12: PREPARAR FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
INJETÁVEIS DE ÁCIDO MICOFENÓLICO E FOSFATO SÓDICO DE
BETAMETASONA Número do 5 6 7 8 9 10 11 12 Exemplo
Ingrediente p/p% Micofenolato 0,125 0,66 0,66 0,125 0,66 NA NA NA de sódio USP1 Fosfato sódico 0,01 0,01 0,01 NA NA 0,01 0,5 0,5 de betametasona,
USP Sulfato de 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 condroitina
USP Dextrana-40 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
USP Tiossulfato de 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 sódio USP Edetato 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 dissódico USP Cloreto de 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 potássio USP Cloreto de 0,0144 0,0144 0,0144 0,0144 0,0144 0,0144 0,0144 0,0144 cálcio USP Cloreto de 0,009 0,009 0,009 0,009 0,009 0,009 0,009 0,009 magnésio hexa-hidratado
USP Fosfato de 0,995 0,995 0,995 0,995 0,995 0,995 0,995 0,995 sódio dibásico
USP
Fosfato de 0,204 0,204 0,204 0,204 0,204 0,204 0,204 0,204 sódio monobásico
USP Poloxâmero 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 407 NF Hipromelose 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 USP (Tipo de substituição 2910) 4000 mPas Glicerina USP 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Hidróxido de Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. sódio, NF para para para para para para para para ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar o pH o pH o pH o pH o pH o pH o pH o pH Ácido Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. clorídrico, NF para para para para para para para para ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar ajustar o pH o pH o pH o pH o pH o pH o pH o pH Água estéril Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. para injeção, para para para para para para para para USP 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 1Concentrações listadas são para as formulações de micofenolato são ajustadas para expressão como teor de ácido micofenólico. NA = Não adicionado Q.S. = Quantum Satis
[080] Sulfato de condroitina (dependendo da formulação), dextrana, tiossulfato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, acetato de sódio, fosfato de sódios, e poloxâmero 407 foram combinados com cerca de 90% de água, e agitados até cada componente ser completamente dissolvido, seguido pela adição de glicerol com agitação continuada. O pH de cada solução foi então ajustado para cerca de 7,0 usando solução de hidróxido de sódio, antes de introduzir micofenolato de sódio e/ou fosfato sódico de betametasona.
[081] Por exemplo, uma solução estoque de betametasona 2,0% foi preparada dissolvendo 2,0 g de fosfato sódico de betametasona em pó em cerca de 100 mL de água, e confirmando a concentração de solução estoque por HPLC. 10 mL da solução estoque betametasona 2,0% foram então adicionados (dependendo da formulação) às respectivas misturas com agitação continuada, presumindo 100 g da formulação final de betametasona 0,2%.
[082] Com agitação continuada, micofenolato de sódio e/ou fosfato sódico de betametasona (dependendo da formulação) foram adicionados lentamente, seguido pela adição do restante de água, e ajustando o pH para cerca de 7,3-7,4. Cada solução foi então filtrada por meio de um filtro de 0,2 mícron em frascos de injeção de vidro âmbar esterilizados.
[083] Embora a invenção tenha sido descrita com a referência aos exemplos anteriores, será entendido que modificações e variações são incluídas no espírito e escopo da invenção. Dessa maneira, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender: (a) um primeiro componente compreendendo uma combinação de (i) ácido micofenólico ou um sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou análogo deste, e (ii) um corticosteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou análogos deste, em que o corticosteroide está presente em uma concentração de cerca de 0,005% p/p a 0,05% p/p; e (b) um carreador selecionado do grupo que consiste em água deionizada e uma solução equilibrada de sal.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o sal farmaceuticamente aceitável de ácido micofenólico ser micofenolato de sódio ou micofenolato mofetil.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser betametasona.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o sal, derivado ou análogo de betametasona ser selecionado do grupo que consiste em acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona e dipropionato de betametasona.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a concentração do segundo componente ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a concentração do terceiro componente ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a concentração do quarto componente ser entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 5,0% p/p.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um composto adicional selecionado do grupo que consiste em tacrolimo, lifitegrast, ciclosporina, um corticosteroide sem ser betametasona, sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados ou análogos destes, albumina, plasma, plasma rico em plaqueta e soro.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o corticosteroide sem ser betametasona ser selecionado do grupo que consiste em loteprednol, triancinolona, triancinolona acetonida, triancinolona diacetato, benetonida de triancinolona, furetonida de triancinolona, hexacetonida de triancinolona, dexametasona, fluorometolona, acetonida de fluocinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, corticol, cortisona, fluorocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona, e budesonida.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sódio, tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutationa, tocoferóis, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, sulfato de sódio, bissulfito de sódio, bissulfito de sódio-acetona, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, tiossulfato de sódio, e ácido nordi-hidroguaiarético.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ácido micofenólico estar presente em uma concentração de cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,0% p/p.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o primeiro componente incluir ácido micofenólico em 0,3% p/p e betametasona em 0,03% p/p.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração do primeiro componente estar entre cerca de 0,001% p/p e cerca de 75,0% p/p.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno- polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a concentração do excipiente ou agente tensoativo estar entre cerca de 0,1% p/p e 4,0% p/p.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser ciclosporina, e em que a composição compreende adicionalmente: (a) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (b) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano,
sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; e (c) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o sal farmaceuticamente aceitável de ácido micofenólico ser micofenolato de sódio e o corticosteroide ser etabonato de loteprednol, e em que a composição compreende adicionalmente: (a) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinil pirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (b) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; e (c) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico anidro.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o sal farmaceuticamente aceitável de ácido micofenólico ser micofenolato de sódio e o derivado ou análogo do corticosteroide ser fosfato sódico de betametasona, e em que a composição compreende adicionalmente:
(a) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (b) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina sulfato de queratana, e ácido hialurônico; (c) pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose; e (d) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro e fosfato de sódio monobásico anidro.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o sal farmaceuticamente aceitável de ácido micofenólico ser micofenolato de sódio, e o derivado ou análogo do corticosteroide ser tacrolimo mono- hidratado, e em que a composição compreende adicionalmente: (a) pelo menos um segundo componente selecionado do grupo que consiste em glicerol, polivinilpirrolidona, sorbitol, polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose e polivinil acetato; (b) pelo menos um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um glicosaminoglicano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de dermatina, sulfato de heparina, sulfato de heparana, sulfato de queratina, sulfato de queratana e ácido hialurônico; (c) pelo menos um quarto componente selecionado do grupo que consiste em dextrana, sulfato de dextrana, cloreto de sódio, dextrose e sacarose; (d) pelo menos um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sódio, tioglicerol, cisteína, acetilcisteína, cistina, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutationa, tocoferóis, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, sulfato de sódio, bissulfito de sódio, bissulfito de sódio-acetona, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, tiossulfato de sódio e ácido nordi-hidroguaiarético; e (e) pelo menos um excipiente ou agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em um copolímero bloco polioxietleno-polioxipropileno não iônico, metilcelulose, um polímero hidroxipropil metilcelulose, um polímero policarbofil, edetato dissódico di-hidratado (EDTA), polissorbato-80, tiossulfato de sódio, tiossulfato de sódio penta-hidratado, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro e fosfato de sódio monobásico anidro.
23. Método para tratar, prevenir e/ou aliviar uma doença da superfície ocular em um sujeito mamífero que necessita deste, caracterizado por compreender administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficiente da composição conforme definido na reivindicação 1 ou 9.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a administração ser por gotas tópicas ou injeção direta no olho do sujeito.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a doença da superfície ocular ser selecionada do grupo que consiste em ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a doença da superfície ocular ser ceratoconjuntivite seca.
27. Método para tratar, prevenir e/ou aliviar uma doença da superfície ocular em um sujeito mamífero que precisa deste, caracterizado por compreender administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficiente da composição conforme definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 22.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a administração ser por gotas tópicas ou injeção direta no olho do sujeito.
29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a doença da superfície ocular ser selecionada do grupo que consiste em ceratoconjuntivite seca, doença do olho seco episódico, doença do olho seco recalcitrante, olho seco relacionado à idade, doença neurotrófica da superfície ocular, doença da glândula meibomiana e blefarite.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a doença da superfície ocular ser ceratoconjuntivite seca.
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