ITMI20130075A1 - Combinazione orale per la prevenzione e il trattamento di patologie vescicali, pelviche e dell¿apparato uro-genitale - Google Patents
Combinazione orale per la prevenzione e il trattamento di patologie vescicali, pelviche e dell¿apparato uro-genitaleInfo
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Description
DESCRIZIONE
STATO DELLA TECNICA
La vescica à ̈ un organo muscolare cavo, situato nel bacino, la cui funzione à ̈ quella di accumulare l’urina prodotta dai reni. L’urina giunge alla vescica attraverso gli ureteri e viene espulsa all’esterno attraverso l’uretra.
Il tessuto epiteliale, o urotelio, riveste l’interno della vescica e svolge l’importante funzione di rendere impermeabile la parete della vescica, impedendo che le sostanze tossiche contenute neH’urina vengano riassorbite, rendendo inutile l’azione dei reni e causando danni ai tessuti sottostanti.
L’impermeabilità dell’urotelio à ̈ assicurata dalla struttura cellulare dell’epitelio stesso, che ne garantisce anche l’estendibilità . Lo strato superiore dell’urotelio, cioà ̈ quello più direttamente a contatto con l’urina, à ̈ formato da cellule ad ombrello in grado di modificare la loro forma in base al volume di liquido contenuto nella vescica.
Inoltre, un ruolo cruciale per il mantenimento di una corretta impermeabilità à ̈ svolto dallo strato di muco che ricopre uniformemente la mucosa. Questo muco à ̈ costituito principalmente da polisaccaridi, i glicosaminoglicani (GAG), la cui struttura polianionica impedisce la diffusione delle molecole tossiche dall’urina all’epitelio sottostante. Tra i GAG isolati dal muco uroteliale vi sono l’acido ialuronico, il condroitin solfato, il dermatan solfato e il cheratan solfato.
Le disfunzioni dell’urotelio che ne compromettono rimpermeabilità sono alla base di molte delle patologie della vescica e dell’apparato uro-genitale (vedi ad es. Parsons “The role of a leaky epithelium and potassium in the generation of bladder symptoms in interstitial cystitis/ overactive bladder, urethral syndrome, prostatitis and gynaecological chronic pelvic pain†BJU Intern. 107 , 370 - 375, 2010; Hanno PM “Painful bladder syndrome/ interstitial cystitis and related disorders†Campbell- Walsh Urology edition, ed. 9, chap. 10. Elsevier, Mosby, Saunders; 2007.).
L’alterazione e impoverimento dello strato di muco ha come conseguenze la maggiore vulnerabilità alle infezioni e il contatto diretto tra i metaboliti tossici presenti nel urina e le cellule dell’urotelio. Queste a seguito del danno possono perdere in parte la loro funzione di barriera, permettendo alle tossine di penetrare nel tessuto muscolare.
Diretta conseguenza di questo fenomeno à ̈ lo stato di infiammazione e irritazione tipico di patologie come le cistiti emorragiche, le cistiti abatteriche e la sindrome del dolore vescicale acuto. Si tratta infatti di patologie che si accompagnano a un danno della parete vescicale e in particolare della mucosa epiteliale e dello strato di muco. Nei casi più gravi, si ha la comparsa di ulcere, come in alcune forme di cistite interstiziale.
Inoltre, vi sono evidenze cliniche che legano la riduzione di impermeabilità dell’urotelio, sia a livello di muco sia a livello di cellule ombrello, alle infezioni batteriche dell’apparato urinario, ai danni vescicali da chemioterapia con ciclofosfamide, all’endometriosi, al dolore pelvico, alla vulvodinia, alle uretriti, alle prostatiti e ad alcune forme di dolore cronico neuropatico. In particolare, anche l’epitelio dell’uretra à ̈ protetto da un muco formato da GAG. Una disfunzionalità epiteliale delle vie urinarie può quindi comportare danni analoghi alla vescica e all’uretra.
La penetrazione di tossine nell’urotelio, causata da una riduzione dell’effetto barriera, può anche essere uno dei fattori scatenanti una proliferazione cellulare anormale, ovvero la comparsa di forme tumorali.
Il tumore della vescica, nelle sue diverse forme, risulta essere a livello globale il settimo carcinoma più frequente nella popolazione maschile. La gran parte dei carcinomi della vescica interessa l’urotelio, come nel caso del carcinoma a cellule di transizione che costituisce il 95% dei tumori vescicali. Per queste forme di carcinoma, il rischio di recidiva à ̈ molto alto, raggiungendo anche valori del 46% a 3 mesi dal primo trattamento chirurgico di rimozione e dell’80% a 5 anni. Si tratta perciò di forme tumorali che richiedono una continua sorveglianza postoperatoria e trattamenti ripetuti nel tempo, portando al più alto costo terapeutico tra tutti i carcinomi (si veda ad es. van Rhijn et al. “Recurrence and progression of disease in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: from epidemiology to treatment strategy†Europ. Urology 56, 430-442, 2009).
La riduzione del numero di recidive post-operatorie à ̈ quindi un importante obiettivo della ricerca clinica e farmacologiche.
Il trattamento di patologie tumorali della vescica o dell’addome con radioterapia à ̈ poi a sua volta uno dei fattori di danno uroteliale, con comparsa di cistiti da radioterapia. Anche in questo caso, il ripristino della mucosa vescicale e dello strato di muco, ovvero il recupero della funzione barriera à ̈ un chiaro target terapeutico.
Tra le principali terapie indagate per il trattamento di patologie come la cistite interstiziale e il dolore vescicale cronico sono inclusi diversi preparati per linstillazione intravescicale. Sono esempi di tali preparati le soluzioni di argento nitrato, il dimetilsolfossido, le soluzioni di neurotossine (come la resiniferotossina e la tossina botulinica di tipo A), le soluzioni di fosfolipidi in forma liposomiale e le soluzioni di GAG esogeni. Tra questi il più popolare à ̈ l’eparina, ma sono stati impiegati anche l’acido ialuronico e la condroitina solfato. In particolare, la domanda di brevetto US 2009/0181924, della stessa Richiedente, rivendica l’uso intravescicale di soluzioni acquose contenenti miscele di acido ialuronico e condroitina solfato.
In tutti i casi elencati, la via di somministrazione prevista à ̈ quella intravescicale, con tutti i limiti che questo approccio comporta. Se infatti da un lato si può avere per alcuni preparati una buona efficacia del trattamento, dall’altro la tecnica à ̈ invasiva, richiede l’uso di cateteri e può essere applicata solo da uno specialista, in alcuni casi sotto anestesia (come ad esempio per il trattamento con nitrato d’argento).
Per superare i limiti della terapia intravescicale, sono stati testati molti preparati orali, ma con risultati spesso poco soddisfacenti. Inoltre, la terapia orale à ̈ basata sull’impiego di farmaci quali gli antidepressivi triciclici (in particolare lamitriptilina) o gli antistaminici (come l’idrossizina) che presentano marcati effetti collaterali e rendono sconsigliabile una terapia di lunga durata.
L’integrazione per via orale di GAG esogeni, nel tentativo di influire sullo strato mucosale dell’uro telio, à ̈ risultata fino ad oggi solo parzialmente efficace. Il pento san polisolfato di sodio, un GAG sintetico analogo dell’eparina, à ̈ l’unico farmaco orale approvato in USA per il trattamento della cistite interstiziale, ma richiede tempi di trattamento molto lunghi per dare i primi benefici (da 3 a 6 mesi) e la sua validità terapeutica à ̈ ancora controversa (Hanno 2007, Op.cit.)
Resta quindi insoddisfatta la necessità di composizioni che, somministrate per vie meno invasive di quella intravescicale, siano in grado di preservare o riparare l’urotelio e lo strato mucoso di GAGs, mantenendo o recuperando un’adeguata impermeabilità della membrana vescicale. Tali composizioni dovrebbero essere ben tollerate, facilmente somministrabili, compatibili anche con regimi di somministrazione cronica, evitando il ricorso a pesanti terapie farmacologiche .
Rimane inoltre insoddisfatta la necessità di terapie efficaci, di facile applicazione e non invasive per il trattamento di patologie vescicali come le cistiti emorragiche, le cistiti abatteriche, le cistiti da radioterapia, i danni da chemioterapia con ciclofosfamide, la cistite interstiziale e il dolore vescicale acuto. Così come per le altre patologie che sono state correlate ad una iperpermeabilità uroteliale, quali l’endometrio si, il dolore pelvico, la vulvodinia, le uretriti, le prostatiti ed alcune forme di dolore cronico neuropatico. Cioà ̈ per tutti i casi in cui si riscontra un danno della parete vescicale o uretrale, della mucosa epiteliale e dello strato di muco.
SOMMARIO
Si à ̈ ora sorprendentemente scoperto che un’associazione di curcumina, quercetina, acido ialuronico e condroitin solfato, somministrata per via orale, à ̈ in grado di agire positivamente sullo strato di muco uroteliale, migliorandone uniformità e spessore. Questo risultato consente di superare le problematiche e i limiti delle terapie attualmente applicate, perchà ̈ si tratta di un trattamento orale, con sostanze di comprovata sicurezza d’impiego, che garantisce costi contenuti e una buona compliance del paziente.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Fig. 1: esame istologico dell’urotelio prelevato dopo trattamento con la composizione orale dell’invenzione (colorazione con EE)
Fig. 2: esame istologico di una neoformazione tumorale (colorazione con PAS)
Fig. 3: esame istologico dell’urotelio sano prelevato in corrispondenza dell’intervento di resezione transuretrale (colorazione con PAS); (A) = strato superficiale di muco contenente GAGs
Fig. 4: esame istologico dell’urotelio sano prelevato in corrispondenza della biopsia di controllo, dopo trattamento con la composizione orale dell’invenzione (colorazione con PAS); (A) ~ strato superficiale di muco contenente GAGs
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
II termine “curcumina†si riferisce indifferentemente al prodotto ottenuto da fonti naturali, o il suo equivalente di sintesi, in una qualsiasi delle sue forme tautomeriche chetoniche o enoliche, o un suo sale o derivato quale ad es. la desmetossicurcumina o la bisdesmetossicurcumina, o loro miscele; un esempio di tali miscele à ̈ quello degli estratti da rizomi di Curcuma longa.
il termine “quercetina†si riferisce indifferentemente al prodotto come ottenuto da fonti naturali, o il suo equivalente di sintesi, in una qualsiasi delle sue forme tautomeriche chetoniche o enoliche, o un suo sale o derivato quale un coniugato, ad es. quercetina-3-O-solfato, o può essere in forma di aglicone di un glicoside, ad. es. rutina o quercitrina.
Il termine “condroitin solfato†identifica, come noto, un glicosamminoglicano solfato composto da unità di N-acetilgalattosammina ed acido glucuronico, in numero variabile, e con ossidrili solfatati variabili in numero e/o posizione; il termine include ad es. il condroitin-4- solfato, il condroitin-6-solfato, il condroitin-2,6-solfato, il condroitin-4, 6-solfato e le loro miscele, ecc; il termine include anche i relativi sali e derivati.
Il termine "acido ialuronico†identifica, come noto, un polimero di acido glucuronico e N-acetilglucosammina, con un peso molecolare generalmente compreso tra 5 e 20.000 KDa; preferibilmente il peso molecolare à ̈ compreso tra 50 e 3.000 KDa; il termine include i relativi sali e derivati.
Il termine "associazione†si riferisce alla preparazione e/o utilizzo combinato dei principi associati; l’utilizzo combinato può essere simultaneo o non simultaneo; l’utilizzo simultaneo comporta una somministrazione contemporanea di tutti i principi attivi oggetto dell’associazione, ed un’adatta formulazione degli stessi; l’utilizzo non simultaneo prevede una somministrazione di tutti i principi attivi facenti parte dell’associazione, dove uno o più di essi vengono formulati e/o somministrati separatamente dagli altri; tale utilizzo rimane soggetto ad opportune istruzioni di somministrazione, tali che il paziente goda l’effetto combinato di tutti i principi attivi oggetto dell’associazione.
L’associazione di curcumina, quercetina, condroitinsolfato e acido ialuronico può essere somministrata come miscela fisica dei quattro principi attivi, o come miscela di due o tre di essi in associazione con il/i rimanente/i principi attivi, o mediante unità di dosaggio separate per tutti i principi attivi; in ogni caso, le somministrazioni separate sono effettuate all’interno di uno schema terapeutico, in particolare secondo tempi e dosaggi adatti ad un’azione combinata, per ottenere curve piasmatiche sovrapposte o comunque ravvicinate nel tempo dei principi attivi in associazione.
I principi attivi che compongono l'associazione possono essere somministrati in quantitativi e proporzioni variabili in funzione del paziente e del tipo di patologia e sua gravità . Preferibilmente, i principi attivi sono utilizzati nelle seguenti percentuali in peso: curcumina dal 10 al 30%; quercetina dal 20 al 40%; condroitinsolfato dal 20 al 40%; acido ialuronico dal 2 al 20%; dette percentuali si intendono calcolate rispetto al totale di curcumina, quercetina, condroitinsolfato, acido ialuronico, e restano valide anche ove i suddetti farmaci vengano miscelati con altri eccipienti e/o altri principi attivi.
Quando formulata come singola singola unità di dosaggio, la presente associazione comprende preferibilmente una quantità totale di curcumina, quercetina, condroitin solfato e acido ialuronico, compresa tra 300 e 3000 mg, più preferibilmente tra 400 e 1500 mg.
Un’unità di dosaggio standard preferita comprende: 100 mg di curcumina, 200 mg di quercetina, 200 mg di condroitin solfato e 20 mg di acido ialuronico o suo sale sodico.
II presente trattamento può essere eseguito estemporaneamente o ripetuto nel tempo; effetti più marcati si ottengono attraverso somministrazioni giornaliere ripetute: la durata di talli cicli di trattamento può essere ad es. di 5, 30, 60, 90, 120, 150, 180 giorni, o avere una durata compresa in un qualsiasi intervallo definito dai suddetti numeri di giorni.
Il trattamento à ̈ applicabile a tutte le patologie che comportano un’alterazione delle vescicali, uretrali, pelviche e urogenitali; esso à ̈ particolarmente finalizzato alla protezione e/o ripristino dello strato di muco delle mucose interessate, ed alla protezione dall’infiammazione di dette mucose. Esempi di patologie trattabili con la presente associazione sono: cistiti, quali la cistite interstiziale, cistite emorragica, cistite abatterica, cistite da radioterapia; uretriti; danni da radioterapia o chemioterapia, ad es. da ciclofosfamide; infezioni, quali linfezione urogenitale; sindromi dolorose, quali il dolore vescicale acuto, il dolore pelvico, il dolore cronico neuropatico; patologie a carico degli organi genitali: endometriosi, vulvodinia, prostatiti; neoplasie, ad es. tumori vescicali quali il carcinoma a cellule di transizione.
L’invenzione comprende l’associazione dei suddetti principi attivi per l’uso nel trattamento o prevenzione delle patologie sopra indicate.
L’invenzione include anche l’uso dei suddetti principi in associazione tra loro, nella preparazione di un farmaco utile per il trattamento delle suddette patologie.
L’invenzione si estende inoltre ad un metodo per il trattamento delle suddette patologie, caratterizzato dal somministrare ad un paziente che ne necessita, l’associazione di principi attivi precedentemente definita.
La somministrazione avviene preferibilmente per via orale, ottenendo il vantaggio di una modalità di somministrazione più semplice di quella intravescicale tradizionalmente usata. Nel caso di somministrazione orale, possono essere utilizzate tutte le adatte forme farmaceutiche note nello stato della tecnica: in particolare compresse, granulati, polveri, capsule, microcapsule, pellets, films, gel, soluzioni, sospensioni, ecc. Tra le capsule si preferiscono quelle di gelatina molle, in presenza di opportuni veicolanti farmaceuticamente accettabili.
La presente invenzione include pertanto composizioni farmaceutiche o nutrizionali comprendenti i quattro principi attivi sopra menzionati, da soli o in miscela con eccipienti ad uso farmaceutico o alimentare. Tra gli eccipienti si possono citare diluenti o filiere, disintegranti, emulsionanti, umettanti, gelificanti, inspessenti, lubrificanti, conservanti, aromi, coloranti, ecc. Esempi di tali eccipienti sono correntemente disponibili dai manuali di tecnica farmaceutica.
Le composizioni nutrizionali possono essere formulate ad es. come integratori, in forme di somministrazione diretta, uguali a quelle farmaceutiche, oppure possono essere fomite come alimenti medicati dove i suddetti principi attivi, eventualmente veicolati con eccipienti, sono dispersi all’interno di un alimento (qui anche definito “supporto alimentare†).
Tutte le composizioni possono contenere, in aggiunta ai principi attivi caratteristici dell’invenzione, ulteriori principi attivi, in particolare quelli utili per il trattamento delle malattie sopra indicate; tali ulteriori principi attivi si intendono opzionali, ovvero la loro presenza non à ̈ indispensabile in quanto l’effetto terapeutico à ̈ assicurato dall’associazione dei principi attivi oggetto dell’invenzione.
L’invenzione include anche un procedimento per la preparazione delle suddette composizioni, caratterizzato dall’associare tra loro: curcumina, quercetina, acido ialuronico, condroitin solfato, eccipienti farmaceutici o alimentari, e/o un supporto alimentare. Le tecniche di miscelazione e formulazione sono scelte tra quelle correntemente note.
L’invenzione riguarda inoltre un kit adatto alla somministrazione della presente associazione di principi attivi. Il kit comprende un numero di unità di dosaggio indipendenti tali da permettere ad un paziente una somministrazione combinata, anche se non necessariamente simultanea, di curcumina, quercetina, acido ialuronico, condroitin solfato. Il kit può comprendere unità di dosaggio separate per la somministrazione di ciascun principio attivo; oppure può comprendere unità di dosaggio contenenti miscele di alcuni dei suddetti principi attivi, associate a unità di dosaggio contenenti i principi attivi rimanenti per completare l’associazione. Tali unità di dosaggio possono essere presenti in numero multiplo, per somministrare l’associazione ripetutamente durante un ciclo di trattamento di più giorni, ad es. negli intervalli di giorni sopra indicati. II kit à ̈ preferibilmente corredato con opportune istruzioni per effettuare la somministrazione combinata dei principi attivi in oggetto.
L’invenzione viene ora descritta in modo non limitativo dai seguenti esempi.
ESEMPI
Pazienti colpiti da carcinoma vescicale a cellule di transizione sono stati sottoposti a trattamento orale con una combinazione di curcumina, quercetina, acido ialuronico e condroitina solfato; si à ̈ verificato, dopo rimozione chirurgica del tumore, l’effetto del trattamento orale sullo strato di GAGs ricoprente l’urotelio, sull’urotelio stesso e sulle recidive tumorali. I risultati ottenuti comprovano l'efficacia del trattamento oggetto di questa invenzione.
Esempio 1
Sono state preparate delle capsule di gelatina molle del peso di 1,8 g ciascuna. Ciascuna capsula contiene i componenti elencati in tabella 1 nelle quantità riportate:
Tabella 1
Ingrediente mg per capsula condroitin solfato 200
quercetina 200
curcumina 100
Filler lecitina di soia 200
acido ialuronico 20
trigliceridi a media catena 500
propilen glicol monolaurato 120
gelatina 320
Shell glicerolo 162
acqua 270
Esempio 2
Sono stati selezionati 9 pazienti (4 femmine e 5 maschi - età media 67.2 anni) colpiti da carcinoma superficiale vescicale a cellule di transizione, di alto e basso grado (Ta o Tl) e diametro tumore inferiore a 3 cm. I soggetti selezionati sono stati sottoposti a resezione transuretrale vescicale delle lesioni visibili e a contemporanea biopsia di una parte della mucosa vescicale non affetta da tumore, utilizzata come controllo. Entrambi i tessuti così recuperati sono stati sottoposti ad esame microscopico, utilizzando la colorazione con ematossilina-eosina (EE), per l’esame della morfologia cellulare, e con PAS (Periodic Acid Schiff) per l’esame delle glicoproteine e dei polisaccaridi (in particolare GAGs).
I risultati sono mostrati in Figura 2 e 3, rispettivamente per l’uro telio affetto da tumore e per quello sano. La figura 2 mostra chiaramente la deplezione dello strato di muco superficiale a seguito del tumore; viceversa, nella figura 3 (tessuto sano) tale strato risulta ancora ben evidente. Si conferma così l’alterazione del metabolismo delle glicoproteine nel caso delle neoformazioni tumorali.
Dopo la resezione transuretrale vescicale, tutti i soggetti coinvolti hanno iniziato ad assumere due capsule di gelatina molle/ die della composizione descritta nell’esempio 1. Il trattamento à ̈ proseguito per tre mesi. Non sono stati effettuati altri trattamenti.
Nessun effetto collaterale del trattamento orale à ̈ stato riportato dai pazienti al termine dei tre mesi di somministrazione.
Al termine del trattamento tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una seconda biopsia di controllo, per verificare il decorso della malattia e gli effetti del trattamento. Infatti, la letteratura clinica (van Rhijn 2009, Op.cit.) indica un rischio di recidiva dopo resezione transuretrale fino al 46%.
Sorprendentemente, i risultati della seconda biopsia mostrano la completa assenza di neoformazioni vescicali in tutti i soggetti esaminati. In particolare, l’esame microscopico dei tessuti mucosali dopo colorazione con EE non ha mostrato alcun segno di displasia, né la presenza di cellule tumorali (fig. 1); vi à ̈ quindi completa assenza di recidiva tumorale, contrariamente a quanto normalmente atteso.
Inoltre, l’esame istologico delle sezioni di urotelio così ottenute indica, dopo colorazione con PAS il ripristino dello strato protettivo di GAGs sui tessuti tumorali (fig. 4). Tale strato risulta anche più abbondante, uniforme e ben distribuito di quello inizialmente riscontrato sul tessuto sano in occasione della prima biopsia (fig. 3) .
Il trattamento risulta quindi efficace non solo nel ripristinare lo strato mucosale fisiologico esistente prima dell’evento patologico, ma anche nel migliorarne ulteriomente la qualità e le relative proprietà protettive.
Si ha quindi conferma sperimentale dell’efficacia della combinazione orale oggetto di questa invenzione nel mantenere e migliorare la barriera protettiva dell’urotelio, garantendo una bassa permeabilità della mucosa e un ridotto contatto con le sostanze tossiche contenute nel urina. E’ inoltre ragionevole supporre che questo risultato sia direttamente coinvolto nell’assenza di recidive tumorali evidenziata dallo studio
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Associazione farmaceutica o nutrizionale comprendente i principi attivi curcumina, quercetina, condroitin solfato e acido ialuronico, per uso nella prevenzione o trattamento di patologie vescicali, pelviche e dell’apparato urogenitale.
- 2. Associazione per l’uso in accordo con la rivendicazione 1, in cui dette patologie sono associate aH’iperpermeabilità delle membrane vescicali, pelviche e urogenitali.
- 3. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-2, in cui dette patologie comprendono una o più tra: cistiti; uretriti; infezioni; danni da chemioterapia o radioterapia; sindromi dolorose; patologie a carico degli organi genitali; neoplasie.
- 4. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-3, in cui dette patologie comprendono una o più tra: cistite interstiziale, cistite emorragica, cistite abatterica, cistite da radioterapia; danni da ciclofosfamide; infezione urogenitale; dolore vescicale acuto, dolore pelvico, dolore cronico neuropatico; endometriosi, vulvodinia, prostatiti; tumori vescicali, carcinoma a cellule di transizione.
- 5. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-4, contenente curcumina dal 10 al 30%; quercetina dal 20 al 40%; condroitinsolfato dal 20 al 40%; acido ialuronico dal 2 al 20%;, in peso rispetto al totale di questi principi attivi.
- 6. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-5, comprendente, per singola unità di dosaggio, una quantità globale di curcumina, quercetina, condroitin solfato e acido ialuronico, compresa tra 300 a 3000 mg.
- 7. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-6, somministrata per via orale.
- 8. Associazione per l’uso in accordo con le rivendicazioni 1-7, somministrata giornalmente per un periodo compreso tra 5 e 180 giorni.
- 9. Composizione farmaceutica o nutrizionale comprendente rassociazione di principi attivi descritta nelle rivendicazioni 1-8.
- 10. Composizione in accordo con la rivendicazione 9, adatta alla somministrazione orale.
- 11. Composizione in accordo con le rivendicazioni 8-9, in forma di capsule di gelatina molle.
- 12. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutiche o nutrizionale, caratterizzato dall’associare tra loro i principi attivi descritti nella rivendicazione 1, eccipienti farmaceutici o alimentari, e/o un supporto alimentare.
- 13. Kit comprendente un numero di unità di dosaggio indipendenti, adatte per somministrare l’associazione di principi attivi descritta nelle rivendicazioni 1-8.
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