CN108057018A - 秋水仙碱外用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及秋水仙碱外用组合物及其制备方法。所述秋水仙碱外用组合物为透皮吸收的组合物，包含或由以下组分组成：秋水仙碱、溶媒、助溶剂、任选的助渗剂和任选的乳化剂。所述秋水仙碱外用组合物能够有效治疗或预防痛风性关节炎，透皮吸收好，起效快，与口服给药制剂相比具有明显的给药途径和剂型优势。对皮肤无刺激性和过敏性，几乎无全身毒副作用，且稳定性好，质量可控，生产工艺简单，适合工业化生产。

Description

秋水仙碱外用组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别是治疗痛风性关节炎的药物领域。具体而言，本发明涉及用于预防或治疗痛风性关节炎的秋水仙碱外用组合物，特别是秋水仙碱搽剂，及其制备方法。
背景技术
痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，主要表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶，可引起关节局部炎症及粒细胞浸润，导致痛风发作。全球范围内痛风发病率逐年递增。在我国，其发病率也是逐年上升，且发病年龄呈现低龄化趋势，给社会带来巨大的负担。据统计，目前我国痛风病潜在发病人数多达上亿，其中约有3500万人已被确诊。
目前，临床上根据作用方式治疗痛风的药可分为五类：1、抑制粒细胞浸润药，如秋水仙碱；2、镇痛抗炎类—非甾体抗炎药，如吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、布洛芬等；3、促肾上腺皮质激素或糖皮质激素类，如促皮质素(ACTH)或强的松；4、促进尿酸排泄药，如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆等；5、抑制尿酸生成药，如别嘌呤醇。
痛风病特点是高尿酸血症及特征性急性关节炎，反复发作会造成痛风石沉积和痛风肾病。急性病风性关节炎是痛风的首发症状，多数起病急骤，主要表现为关节周围组织红、肿、热、剧痛，常伴发热、血浆白细胞增多。秋水仙碱能与粒细胞的微管蛋白结合，从而妨碍粒细胞活动，抑制粒细胞浸润，干扰白细胞在去化运动中造成的炎症反应，对急性痛风性关节炎有特异性作用。秋水仙碱是用于痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛性关节炎的急性发作的传统的有效临床的首选药物，但是，秋水仙碱主要毒副作用归纳如下：1、不良反应与剂量大小有明显相关性，口服较静脉注射安全性高。早期不良反应常见腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振，发生率可达80％，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现。长期服用可见严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征；神经系统不良反应为肌肉、周围神经病变包括近端肌无力和(或)血清肌酸激酶增高，在肌细胞受损的同时可出现周围神经轴突性多神经病变，表现为麻木、刺痛和无力。肌神经病变并不多见，常在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者出现；血小板减少，中性白细胞下降，甚至再生障碍性贫血，多见于静脉用药者，有时时致命性危险；少尿、血尿、抽搐及意识障碍，多见于静脉用药及老年人，死亡率高；其他不良反应有静脉炎、皮疹、脱发和发热。2、由于对秋水仙碱治疗痛风时的疗效和危险性的认识，及对它的毒性的严重性的认识上不一致，因此在选用该药时一定要慎重。尽量避免静脉注射和长期口服给药，禁止静脉和口服途径并用。3、禁用于骨髓增生低下、肝肾功能不全者、孕妇和2岁以下儿童。4、慎用于老年人及肝肾功能有潜在损害者。5、必须定期检测血常规及肝肾功能。6、该药可导致可逆性的维生素B12吸收不良。7、该药可使中枢神经系统抑制药增效，拟交感神经药的反应性加强。8、该药不宜作为长期预防痛风性关节炎发作的药物。9、静脉注射本品仅限于禁食患者，如手术后有痛风发作时。10、有严重不良反应者要立即停药，对症抢救。
鉴于该药的上述这些毒副作用，使其临床应用受到很大限制。为克服或降低秋水仙碱的口服引起的毒副作用，多年来，药学家在秋水仙碱的新剂型开发研究方面投入了大量的工作。尹潍等(秋水仙碱贴膜治疗急性痛风性关节炎，中国新药与临床杂志，2001，20(5):373-374)制备了秋水仙碱贴膜治疗痛风性关节炎急性发作期患者，结果显示局部炎症明显改善，关节水肿明显好转；陈秋红等(不同基质和透皮促进剂对秋水仙碱凝胶体外透皮特性的影响，华西药学杂志，2005，20(6):521-523)制备了秋水仙碱凝胶剂，研究不同基质和透皮促进剂对秋水仙碱透皮吸收的影响；曹茂堂等(复方秋水仙碱凝胶的制备及临床观察，中国医院药学杂志，2007，27(10):1445-1447)制备了复方秋水仙碱凝胶并对其临床效果进行观察。目前只有秋水仙碱贴剂已批准进入临床研究并批准生产,但至今还未有该外用制剂上市，可能与其外用制剂的药物经皮渗透性较低，临床疗效仍不确切有关。刘霞等(秋水仙碱脂质体凝胶对痛风模型动物的抗炎作用，广东医学，2011，第32(23):3038-3040)制备了秋水仙碱脂质体凝胶对痛风模型动物的抗炎作用进行了观察。
上述文献研究结果揭示，秋水仙碱改变给药途径，经透皮吸收可成为该药新剂型研究的新突破口，但这些研究终因尚未形成商品为广大患者服务。
发明内容
药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性(如外观、溶出度、稳定性)，而且可能降低临床疗效与增加药物毒性。因此，选择合适的剂型；设计合理的处方工艺；提高产品质量，在新药研究与开发中占有十分重要的地位。
本发明在现有技术研究的基础上，成功地开发了秋水仙碱的新剂型，一种透皮吸收的秋水仙碱外用组合物，特别是秋水仙碱搽剂。
在第一方面，本发明提供一种秋水仙碱外用组合物，其包含或由以下组分组成：秋水仙碱、溶媒、助溶剂、任选的助渗剂和任选的乳化剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述溶媒为三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、丙二醇酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、乙酸苄酯、二乙酰单甘油酯、二乙酰酒石酸(单、双)甘油、二乙酸丙三醇酯、三乙醇胺油酸酯、三甘油辛酸酯、三甘油癸酸酯、丁酸苄酯和二甲硅油中的一种或多种，优选为三醋酸甘油酯或聚乙二醇，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-900、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-4500、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述助溶剂为多元醇，优选为乙二醇、丙二醇或甘油，更优选为1,2-丙二醇。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述助渗剂选自环糊精、氮酮、薄荷油和薄荷脑中的一种或多种，优选为环糊精和/或氮酮，所述环糊精优选为β-环糊精，α-环糊精、γ-环糊精、羟基-β-环糊精(HP-β-CD)，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精或麦芽三糖基-β-环糊精。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温中的一种或多种，优选为聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、吐温-20、吐温-40、吐温-60或吐温-80。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述秋水仙碱外用组合物由秋水仙碱、三醋酸甘油酯、1,2-丙二醇、羟丙基-β-环糊精和氮酮组成；
由秋水仙碱、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油、β-环糊精和氮酮组成；
由秋水仙碱、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油、二甲基-β-环糊精和吐温组成；或
由秋水仙碱、三醋酸甘油酯、聚乙二醇、1,2-丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，秋水仙碱为整个外用组合物的0.01-1.0w/v％，更优选0.2w/v％。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述秋水仙碱外用组合物由以下组分组成：
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述秋水仙碱外用组合物为透皮吸收组合物，以溶解剂、喷雾剂或搽剂形式透皮施用，优选以搽剂形式透皮施用。
术语“溶解剂”是指药物溶解于适宜溶剂中制成的液体制剂。供内服或外用。
术语“喷雾剂”是指指系用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷雾器将药液喷出的剂型。
术语“搽剂”是指药物用适当的溶剂制成的溶液、乳状液或悬浮液，供皮肤揉擦用的液体制剂。
在第二方面，本发明提供一种制备秋水仙碱外用组合物的方法，其包括：将秋水仙碱加入到助溶剂、任选的助渗剂、任选的乳化剂和少量(或适量)溶媒中，使秋水仙碱完全溶解，然后加入剩余的溶媒，获得秋水仙碱外用组合物。
特别地，该制备方法包括：将秋水仙碱加入到1,2-丙二醇、羟丙基-β-环糊精、氮酮和少量三醋酸甘油酯中，使秋水仙碱完全溶解，然后加入剩余的三醋酸甘油酯，获得秋水仙碱外用组合物。
本发明突出的特点是不仅使秋水仙碱迅速透皮吸收，控制发作期痛风关节炎的发作，而且几乎不出现原口服用该药后的全身毒副作用。
本发明的特点是，秋水仙碱外用组合物，特别是秋水仙碱搽剂是真溶液，由复合溶媒的助渗系统组成，是在经大量的药剂学研究的基础上，优化选择的处方，对皮肤无刺激性和过敏性，其生产工艺简单，适合工业化生产。其产品性质稳定，质量可控，病人使用时涂于炎症的表面，吸收好，起效快，迅速减轻病人的痛苦，几乎无全身毒副作用，病人使用方便，既可以作为痛风病人痛风性关节炎急性期发作的治疗，也可用于预防痛风发作的长期维持用药。
附图说明
图1为一种制备秋水仙碱搽剂的工艺流程图。
具体实施方式
本发明对秋水仙碱外用组合物，特别是秋水仙碱搽剂进行了处方筛选及制备工艺研究。根据所选处方及制备工艺分别制备了若干批次的秋水仙碱搽剂，用于质量标准研究、稳定性研究、动物刺激性、致敏性研究、治疗/预防痛风研究。
下面将结合实施例和附图详细描述本发明，但是实施例不应解释为对本发明范围的限制。
实施例一、秋水仙碱搽剂的处方研究
1仪器与试剂
1.1仪器
Agilont 1260型高效液相色谱仪(Agilent公司)包括G131K四元梯度泵，G13298进样器，G1316A柱温箱，G1315D DAD检测器，工作站为：Chemstation for LC 3D systes。VV-1800紫外可见分光光度计(日本岛津)；KS-2500超声仪(宁波科生仪器厂)；pH 211A酸度计(意大利HANNA)；BP211D万分之一、十万分之一精密电子天平(德国Sartorius)；ZORBAX C18色谱柱(150mm×4.60mm，5μm，Agilent公司)；YB-3型澄明度检测仪(天津大学精密仪器厂)；DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱(上海-恒科技有限公司)；SDC-II型高纯水装置(军事医学科学院卫生装备研究所)；SHZ-D(III)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂)。HWS-1.50恒温恒湿仪(宁波海曙赛福实验仪器厂)。
1.2药品与试剂
三醋酸甘油酯(批号：141217，北京市兴津化工厂)；1,2-丙二醇(批号：060312，北京化学试剂公司，分析纯)；氮酮(药用，北京北里莱斯生化有限公司)；羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、二甲基-β-环糊精、β-环糊精(陕西礼泉化工有限实业公司)；秋水仙碱(批号：141102409008；昆明制药集团股份有限公司)；吐温-80(批号：150108；天津市大茂化学试剂厂)；聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600(国药集团化学试剂有限公司)。
2方法与结果
2.1剂型选择的依据
本发明所选剂型为搽剂，作为一种传统剂型，其制备工艺简单，便于工业化生产，使用方便，病人可自行给药。搽剂是指药物与溶剂制成的溶液、乳状液或混悬液，供皮肤外用。本发明的搽剂是外用均相液体制剂。秋水仙碱是通过透皮给药局部治疗痛风性关节炎。所以秋水仙碱经透皮吸收的药物浓度控制是本发明关键，浓度高全身吸收后能够引起毒副作用，浓度低达不到对痛风性关节炎的有效治疗，因此给药剂量的设计是举足轻重的。
2.2主药剂量的确定
目前，本发明的秋水仙碱的有效浓度为0.01％-1.0％范围，据文献报道所涉及的外用秋水仙碱膜剂的规格是0.2％。本发明以此规格为依据，选择0.2％的浓度为最佳剂量，进行处方和工艺的优化。
2.3秋水仙碱搽剂的处方筛选
为了获得最优的秋水仙碱搽剂处方，本发明分别从处方的溶媒，助溶剂，助渗剂、乳化剂等几个方面进行了处方及工艺的筛选和优化，确立最佳处方和制备工艺。
2.3.1溶媒的选择
选择溶媒是本发明的关键。溶媒的选择原则为：对皮肤无刺激性；对主药的溶解性好；理化性质稳定，不与主药发生配伍禁忌；并且不干扰主药的测定；符合药用标准。以药物的溶解性和稳定性为指标进行筛选。本发明首先主要以解决主药的溶解度为前提，性能稳定为指标选择溶媒。
依据秋水仙碱的理化性质，溶于水，形成水合物，该水合物可能影响透皮吸收，因此不选水做溶媒。选择有机溶剂的复合助渗溶媒系统。再通过加入其他合适的稳定剂提高秋水仙碱的稳定性。
本发明所用的溶媒选自三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、丙二醇酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、乙酸苄酯、二乙酰单甘油酯、二乙酰酒石酸(单、双)甘油、二乙酸丙三醇酯、三乙醇胺油酸酯、三甘油辛酸酯、三甘油癸酸酯、丁酸苄酯和二甲硅油中的一种或多种，优选为三醋酸甘油酯或聚乙二醇，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-900、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-4500、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000。
最优选三醋酸甘油酯作为主溶媒溶解药物，而且三醋酸甘油酯局部使用时还具有一定的抗菌作用。无毒，对皮肤无刺激性，一般认为是安全的(FDA 1985)。以此为基础溶剂，对处方进行筛选。
2.3.2助溶剂的选择
本发明所用的助溶剂为多元醇，优选为乙二醇、丙二醇或甘油，更优选为1,2-丙二醇。
1,2-丙二醇(propylene glycol,PG)为无色澄明粘稠液体，性质稳定，同甘油相似但黏度小，对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。可与三醋酸甘油酯以任意比例混合，它能溶解许多有机药物，具有溶解药物和使各成分均匀混合的作用，因此常用作溶剂、增溶剂、保湿剂和防腐剂等。1,2-丙二醇在制剂中单独用作促进剂时，可渗入角质层并在其中形成蓄积，增加药物在角质层中的溶解性和分配性，更有利于秋水仙碱的治疗效的发挥。
2.3.3助渗剂的选择
本发明所用的助渗剂选自环糊精、氮酮、薄荷油和薄荷脑中的一种或多种，优选为环糊精和/或氮酮，更优选为羟丙基-β-环糊精和/或氮酮。
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)：平均分子量M＝1384，室温下，水中的溶解度大于50g/100ml。HP-β-CD可以与药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面。单独作用效果较弱，常与脂肪酸和丙二醇合用。此处与1,2-丙二醇合用目的就是增强这种应用效果。
氮酮(也称为月桂氮卓酮、氮卓酮)，为非极性透皮吸收促进剂，它使皮肤的角质层软化，增强通透性，使药物透过皮肤屏障，提高局部浓度，其作为透皮吸收的助渗剂广泛用于制剂中。
2.3.4乳化剂的选择
本发明所用的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温中的一种或多种，优选为聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、吐温-20、吐温-40、吐温-60或吐温-80。
2.3.5处方的筛选过程
考虑到主药的性质，并结合以上选定的各种辅料的性质与用量，共设计了6种处方组成，见表1-1。以此为基础，考察主药的溶解性和稳定性，从而进行制剂的处方筛选。
表1-1处方组成
注：PG代表1-2丙二醇，A代表三醋酸甘油酯
2.3.5.1以溶解度为指标筛选处方
按照表1-1所列的处方组成，分别配制6种制剂溶液于6个10ml的容量瓶。分别灌装在安瓿中，熔封后置于40℃烘焙箱中，放置2天，取出，-20℃放置2天，重复3次，共6天取出放至室温，过滤，稀释若干倍数，测定含量。结果见表1-2。
表1-2溶解度结果
由表1-2可见，6个处方在室温下均为澄清溶液，且在-20℃放置后全部冻结，置室温环境中能够复溶为无色澄清溶液。
2.3.5.2以稳定性为指标筛选处方
稳定性是评价药物质量的重要方面，也是处方筛选成败的重要依据，它关系到药物存储条件的选择，有效期的制定等。
按照表1-1的各处方配制样品，将其分别置于温度60℃、光照度4500±500Lux、湿度RH 95％的条件下放置10天，分别于第0天，第5天，第10天取样，进行检测。结果见表1-3。
表1-3不同条件下含量的测定
由表1-3的数据可以看出，各处方在高温下稳定性较差，高湿和强光照下均稳定，且加入HP-β–CD能使处方的稳定性提高；随着处方中三醋酸甘油酯用量的增加，处方的稳定性也略有提高。
表1-4不同条件下杂质含量的测定
由表1-4的数据可以看出，处方4、5、6高温条件下杂质的量明显少于处方1、2、3，其余条件下各处方的杂质变化不大。按照新药报批规定，制剂的主要含量应在95.0％-105.0％，杂质不得超过原料药的2倍，因此选取两者均符合要求的制剂。选定处方为处方4。
2.4制备工艺
按照处方量，将秋水仙碱加入到助溶剂、任选的助渗剂、任选的乳化剂和少量溶媒中，使秋水仙碱完全溶解，然后加入剩余的溶媒，获得秋水仙碱外用组合物。
优选地，称取处方量的秋水仙碱原料药，分别加入处方量的丙二醇，氮酮，HP-β-CD和适量三醋酸甘油酯，使溶解，最后加三醋酸甘油酯定容至1000ml，搅匀，过滤，分装于5ml瓶中，封口盖上帽，置阴凉处避光保存。每支规格3ml，含秋水仙碱主药0.2w/v％。见图1。
2.5处方及工艺的确定
经上述处方筛选，确定秋水仙碱搽剂的处方组成：
2.5.1处方i：
组分 用量
秋水仙碱 2g
HP-β-CD 25g
1,2-丙二醇 200ml
氮酮 20ml
三醋酸甘油酯 全量加至1000ml
按以上处方组成，称取处方量的秋水仙碱原料药，分别加入处方量的丙二醇，氮酮，HP-β-CD和适量三醋酸甘油酯，50℃水浴使溶解，最后加三醋酸甘油酯定容至1000ml。
2.5.2处方ii：
称取处方量的秋水仙碱、β-环糊精，加入到甘油，1,2-丙二醇和氮酮混合的复合溶媒中，振摇使溶解，补加聚乙二醇-400至1000ml刻度，即得。
2.5.3处方iii：
称取处方量的秋水仙碱、二甲基-β-环糊精，加入到甘油、1,2-丙二醇，聚乙二醇-400和吐温80的混合溶液中，振摇使溶解，加聚乙醇-300到1000ml刻度，即得。
2.5.4处方iv：
称取处方量的秋水仙碱、聚乙二醇-600加入到1,2-丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇400的混合溶液中，振摇使溶解，补加三醋酸甘油至1000ml刻度，即得。3处方要点
3.1复合溶媒系统的选择是本发明的关键，复合(例如，氮酮、1,2-丙二醇和三醋酸甘油酯；聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油和氮酮；聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油和吐温；以及三醋酸甘油酯、聚乙二醇、1,2-丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油)溶媒系统优化的处方，性能稳定；质量可控；对皮肤无刺激性和致敏；吸收快，临床疗效可靠。其疗效明显优于口服给药，但几乎无全身的毒副作用。
3.2环糊精(例如，HP-β-CD)能与主药秋水仙碱包合，形成包合物，存在复合溶媒中，使主药溶解度有所增加，并提高制剂的稳定性；并对于降低制剂对皮肤的刺激性也有一定的作用。
3.3本发明中的主溶媒(例如，三醋酸甘油酯或聚乙二醇)，不仅是溶媒，更主要的它是渗透到炎症组织中可溶解沉积在炎症组织中的尿酸，降低局部炎症组织中的尿酸，从而辅助控制炎症和减轻疼痛。
3.4本品制备工艺简便，能确保产品质量，成本较低，易操作，适于批量生产。
实施例二、秋水仙碱搽剂对痛风模型动物的抗炎作用
1.材料与方法
1.1药物与试剂秋水仙碱搽剂(即表1-1中处方4，也即实施例一2.5.1处方i，秋水仙碱含量为0.2w/v％)，秋水仙碱(云南昆明制药有限公司药厂，含量99.79％)，尿酸钠(Sigma公司提供)，前列腺素E2(PGE2)放射免疫试剂盒(北京东亚免疫技术研究所提供)，肿瘤坏死因子—α(TNF-α)试剂盒(军事医学科学院研究所提供)。
1.2实验动物SD大鼠，雄性，清洁级，体重200-250g，由军事医学科学院实验动物中心提供，在实验室正常饲养3d后供试。
1.3方法
1.3.1急性痛风性关节炎模型的建立按CODERRE经典的方法(Coderre TJ,WallPD,Ankle joint urate arthritis in rats provides a useful tool for theevaluation of analgesic and anti-arthritic agents,Pharmacology Biochemistry&Behavior,1988,29(3):461-466)。用6号注射针在受试大鼠左侧踝关节背侧以45度角插入胫骨纪检内侧，将10％尿酸钠溶液按0.2ml/只注入踝关节腔内。
1.3.2动物分组及处理30只大鼠随机分为3组，每组10只，分别为正常对照组(不造模)、模型组、秋水仙碱治疗组。正常对照组不进行任何治疗。模型组每天涂抹秋水仙碱搽剂的空白溶媒，3次/d，连续5d。搽剂组每天涂抹秋水仙碱搽剂，用法同模型组。
1.4观察指标
1.4.1大鼠关节肿胀度各组大鼠在造模前、造模后3h(给药前)及给药后3h，分别在受试踝关节相同部位用无弹性软尺测量其周长，观察造模前及治疗前后大鼠踝关节周长的变化。
1.4.2关节腔中PGE2、TNF-α、白细胞的测定各组大鼠在造模治疗72h后断头处死，打开受试关节腔去除关节积液，涂片，进行白细胞计数；取下关节腔周围软组织，均浆后采用放射免疫测定法测定组织中PGE2、TNF-α，按试剂盒说明书操作。
1.5统计学方法采用SPSS12.0统计软件，所测正态数据均用x±s表示，偏态分布数据以M(Min∽Max)表示，组间比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析。
2结果
2.1对痛风性关节炎大鼠踝关节肿胀的影响造模后给药前，模型组和搽剂组关节肿胀明显，与正常对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2-1。
表2-1各组关节肿胀程度变化的比较
#差值：药前-涂药后；与正常组比较P＜0.01，搽剂组治疗组与模型组(空白溶媒)XX较△P＜0.05△△P＜0.01。
2.2对痛风性关节炎大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α水平及白细胞计数的影响
模型组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量较正常对照组显著升高(P＜0.01)，搽剂组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量较模型组明显降低(P＜0.01，P＜0.05)。与正常对照组相比，模型组大鼠关节腔积液中白细胞数量明显升高(P＜0.01)，搽剂组大鼠关节腔积液中白细胞数量较模型组显著降低(P＜0.01)。见表2-2。
表2-2各组大鼠关节腔组织中PGE2、TNF-α含量及白细胞计数的比较
本发明其他处方的搽剂(例如实施例一2.5.1处方ii、iii、iv)也有类似的治疗效果。
2.3结果急性痛风性关节炎的根本病因是高尿酸血症导致的关节局部尿酸钠结晶体析出。应用尿酸钠局部关节注射造成痛风性关节炎模型被认为是经典的痛风性关节炎的造模方法，可用于评价抗痛风性关节炎药物的疗效。
秋水仙碱作为现代医学治疗急性痛风的首选用药，能抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用，并阻断趋化因子的释放，减少多形核白细胞流动和粘连，抑制络氨酸磷酸化及白细胞三烯B4产生，从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎症反应，消除红肿热痛。但秋水仙碱的毒副作用如前所述，按其药典规定标准口服给药，50％-80％的患者在出现疗效前已出现胃肠道反应，严重者造成脱水及电解质紊乱等表现，多数患者难以忍受。为避免秋水仙碱的口服毒副作用，本发明的实施例-秋水仙碱搽剂，迅速经皮肤吸收，进入到皮肤的角质层，减少了药物进入血液循环，可避免全身分布所带来的毒副作用。
综合上述实验结果，秋水仙碱搽剂对痛风模型大鼠的抗炎效果可靠，为临床治疗急性痛风关节炎的治疗提供依据。
实施例三、秋水仙碱搽剂对皮肤的刺激性和致敏性研究
毒理研究是药品研发的关键环节，决定着药物能否进入临床，药品的使用是否安全。化学药物刺激性、过敏性是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性(如刺激性和过敏性等)和/或对全身产生的毒性(如过敏性和溶血性等)。它是临床前安全评价的组成部分。
本发明秋水仙碱搽剂是秋水仙碱的新型剂型，该剂型的发明是基于秋水仙碱片的口服剂量下的有效治疗量与全身中毒量接近，在临床应用中全身毒副作用大，本发明涉及的搽剂，经透皮吸收，治疗痛风性关节炎。为了临床使用的安全性，通过大耳白兔和豚鼠两种动物的皮肤考察了秋水仙碱搽剂对皮肤刺激性和致敏性。
1实验仪器与试剂
大耳白兔，30只，雌15只，雄15只，体重2-2.5kg；豚鼠55只，雌27只，雄28只，体重250-300g；动物等级：清洁级；动物来源：北京科宇动物养殖中心；试验药物：秋水仙碱搽剂，自制，即表1-1中处方4，也即实施例一2.5.1处方i；空白溶媒：自制(不加主药的溶媒)；致敏试验阳性对照药：2,4－二硝基氯苯(批号：20030701，上海试剂一厂)；纱布(批号：010708，北京雅致生化技术研究所)；透明通气型胶带(3M中国有限公司编号：1527C-0规格：12mm×9.1m)。
2实验方法与结果
2.1实验方法
2.1.1单次皮肤刺激性试验
新西兰大耳白兔15只，体重2-2.5kg，分为三组，每组5只动物。其中一组为完整皮肤组(背部一侧涂秋水仙碱搽剂，另一侧涂空白溶媒)，二组为破损皮肤组(背部一侧涂秋水仙碱搽剂，另一侧涂空白溶媒)，三组为市售对照药组(背部一侧为完整皮肤，另一侧为破损皮肤)。
试验前24h，用剃毛器剃净两侧背部毛，脱毛范围左右各约3×3cm2。破损皮肤以针头划#以渗血为度。试验采用同体左右侧自身对照法。
给药前须检查完整皮肤组是否有损伤。试验时先用二层纱布(2.5×2.5cm2)覆盖于一侧去毛的皮肤上,然后将受试物0.5ml直接滴到纱布上，用保鲜膜覆盖，再用无刺激性胶布和一般胶布固定；另一侧方法同。三组均贴敷6小时。
6小时后，除去受试物并用温水清洁给药部位，分别在除去受试物后的1、24、48、72小时肉眼观察并记录涂敷部位红斑和水肿等情况。评分标准详见《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。
2.1.2多次皮肤刺激性试验
试验动物分组及给药方法均同单次刺激性试验，连续三天在同一时间给药。在每次去除药物后1小时以及再次贴敷前，观察并记录红斑以及水肿、涂敷部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况及其发生时间及消退时间，并对红斑及水肿进行评分。
末次贴敷6小时后，去除药物，分别在除去药物的1、24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。评分标准详见《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。
使用SPSS11.5统计学软件处理，采用随机样本方差分析和卡方检验，进行统计学分析，显著性水平a＝0.05。
2.1.3致敏性试验
豚鼠55只，分为三组。分别为秋水仙碱搽剂组、空白溶媒组、致敏阳性对照药组。分组方法，先将雌雄分别编号，用随机数列表将其分组。其中试验药物组25只(13只雄，12只雌)；空白溶媒组15只(其中8只雄，7只雌)；阳性对照药组15只(7只雄，8只雌)。
给药剂量：秋水仙碱搽剂：致敏剂量1ml，激发剂量0.1ml；空白溶媒：致敏剂量1ml，激发剂量0.1ml；阳性对照药：致敏浓度75％乙醇配制1％的2,4－二硝基氯苯1ml，激发浓度75％乙醇配制0.1％2,4－二硝基氯苯1ml。
致敏阶段：试验前24h，用剃毛器将豚鼠背部3×3cm2区域脱毛。用致敏剂量的秋水仙碱搽剂做成面积约为2.5×2.5cm2的封闭片局部给药，塑料薄膜覆盖，无创胶布和一般胶布固定，6h后，温水洗去残留液，7d、14d同法重复。空白溶媒组、阳性对照组同法处理。
激发阶段：末次致敏后14天，将激发剂量的秋水仙碱搽剂用封闭片在未给药的侧腹部贴敷，塑料薄膜覆盖，无创胶布一般固定，6h后，去除封闭片。空白溶媒组、阳性对照组同法处理。
在每次致敏后1和24小时及激发后1、24和48小时观察皮肤红斑水肿和其他异常反应，按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对红斑和水肿进行评分。并在试验开始时和试验结束时分别称体重。
2.2实验结果
2.2.1新西兰大耳白兔皮肤刺激性试验
通过对新西兰大耳白兔单次、多次刺激后不同时间的观察分数的统计，评价秋水仙碱搽剂对皮肤的刺激性。试验结果见表3-1、表3-2。
表3-1单次皮肤刺激结果(n＝5)
*P<0.05，分别与相同受试物完整皮肤比较
1表中每个时间点的刺激性数据为各组中同一时间的不同动物刺激性分数的均值2刺激性均值为同一组内不同动物各个时间点刺激性分数的均值
表3-2多次皮肤刺激结果(n＝5)
*P<0.05，破损皮肤组中与秋水仙碱搽剂比较
1表中每个时间点的刺激性数据为各组中同一时间的不同动物刺激性分数的均值2刺激性均值为同一组内不同动物各个时间点刺激性分数的均值
统计分析结果表明，单次皮肤刺激性试验分别在完整皮肤和破损皮肤组内，秋水仙碱搽剂、空白溶媒之间无显著差异(P>0.05)；相同受试物完整皮肤和破损皮肤组间比较，刺激性均无显著差异(P>0.05)。完整皮肤组内刺激性分数均在0-0.49之间，破损皮肤组内刺激性分数均在0.5-2.99之间，即二种受试物对大耳白兔完整皮肤均无刺激性，对破损皮肤均有轻微刺激。
多次刺激性试验在完整皮肤组内，秋水仙碱搽剂和空白溶媒之间无显著差异(P>0.05)；破损皮肤组内，秋水仙碱搽剂与空白溶媒无显著差异。相同受试物在完整皮肤组和破损皮肤组之间，均无显著差异。
2.2.2豚鼠皮肤致敏性试验
在不同阶段对豚鼠的皮肤反应进行观察并记录皮肤反应的分数，用同一组的分数的平均值作为皮肤反应分数，并对激发阶段的三个时间点的数据进行综合评分，结果见表3-3。观察激发阶段和致敏阶段各组动物皮肤反应，计算发生率总结见表3-4。在试验开始和结束时分别称豚鼠体重，计算体重差，结果见表3-5。
表3-3皮肤致敏结果
*P<0.05，致敏阶段和激发阶段空白溶媒与阳性对照分别与秋水仙碱搽剂比较，秋水仙碱药物组在试验中有两只豚鼠死亡
以上数据为每组中同一时间的不同动物的评分均值
表3-4皮肤致敏发生率
*P<0.05，致敏阶段和激发阶段空白溶媒与秋水仙碱搽剂比较
豚鼠皮肤致敏率按激发后三次观察结果计算
表3-5豚鼠重量
*P<0.05，空白溶媒与秋水仙碱搽剂比较
由表3-3统计分析表明，三次致敏后秋水仙碱搽剂组在豚鼠致敏阶段和激发后皮肤反应综合评分无显著性差异(P>0.05)。
由表3-4统计分析表明，致敏后的秋水仙碱搽剂组与空白溶媒组皮肤反应发生率有显著性差异(P<0.001)，秋水仙碱搽剂组与阳性对照组皮肤反应发生率无显著性差异(P>0.05)。激发后秋水仙碱搽剂组与空白溶媒组皮肤反应发生率有显著性差异(P<0.001)，秋水仙碱搽剂组与阳性对照组皮肤反应发生率无显著性差异(P>0.05)。且秋水仙碱搽剂致敏阶段与激发后的皮肤反应发生率无显著性差异(P>0.05)。
综合表3-3、表3-4可见，豚鼠在连续三次用秋水仙碱搽剂致敏再激发后，其皮肤反应呈阳性，该反应发生率较高约82.6％，但其反应均较轻微，反应平均值为1.70，且在皮肤反应分值和发生率上均与第一次致敏结果无统计学差异。
由表3-5统计分析表明，试验前三组豚鼠体重无统计学差异(P>0.05)，试验后三组豚鼠体重有统计学差异(P<0.001)，分别两两比较，空白溶媒组与秋水仙碱搽剂组，豚鼠体重有统计学差异(P<0.001)，秋水仙碱搽剂组动物试验后体重显著低于空白溶媒组和阳性对照组。表明秋水仙碱搽剂组动物在试验期间体重增长低于空白溶媒组，并有统计学差异。说明秋水仙碱搽剂中秋水仙碱的吸收对豚鼠的体重增长有一定影响。
本发明其他处方的搽剂(例如实施例一2.5.1处方ii、iii、iv)也有类似的治疗效果。
3结论
在刺激性试验中，秋水仙碱搽剂在完整皮肤单次给药后皮肤无刺激性反应，对破损皮肤有轻微可逆刺激；多次给药皮肤有轻微刺激性，破损皮肤单次和多次给药皮肤均有轻微刺激性。本发明的搽剂对破损皮肤的刺激性均值为0.8，表明秋水仙碱搽剂多次用药不会显著增加皮肤的刺激性。尤其是多次用药这为该制剂的临床应用提供了安全性依据，也达到了该制剂剂型设计的目的和要求。
致敏性试验中，豚鼠在连续三次用秋水仙碱搽剂致敏再激发，在致敏和激发阶段其皮肤反应均呈阳性，但其反应均较轻微，且致敏阶段与激发后的皮肤反应综合评分及皮肤反应发生率均无显著性差异(P>0.05)。同时，空白溶媒对豚鼠皮肤无致敏性，分析认为致敏后的皮肤反应为刺激性反应，本发明秋水仙碱搽剂无致敏性。
在试验结束时秋水仙碱搽剂组中的豚鼠体重低于溶媒组，相关资料也表明秋水仙碱具有肝毒、肾毒、神经毒性。人用药量达6mg以上时会引起中毒，实验过程中制剂的用量是临床使用的最大量。因此抑制豚鼠的正常体重增长和试验过程中秋水仙碱搽剂组两只豚鼠的死亡属原料药的性质，与制剂相关性不大。
实施例四、临床的疗效观察
1.资料与方法
1.1临床资料选择门诊及住院病人59例，随机分为两组，秋水仙碱搽剂组30例，其中男性27例，女性3例，年龄43±10.8岁，病程5.7±2.1年。秋水仙碱口服片对照组29例，男性27例，女性2例，年龄44.0±10.3岁，病程5.3年±2.6年，两组资料差异无统计学意义(P＞0.05)具有可比性。
1.2诊断标准诊断标准参照美国风湿病协会1977年痛风性关节炎诊断标准及临床风湿病标准
1.2.1中老年男性肥胖者突然反复发作的足趾、跗跖、踝等关节红肿热痛；
1.2.2血尿酸420umol/L以上；
1.2.3红肿关节X线片有痛风关节炎表现，关节软骨缘破坏，关节面不规则，关节间隙狭窄，骨质呈虫蚀样或凿孔样缺损改变；
疗效判定观察用药3天的临床疗效。显效：关节局部红肿热痛基本消失，活动自如；有效：关节局部红肿热痛明显缓解，活动改善；无效：症状未见明显改善或加重。同时观察用药不良反应。
治疗方法秋水仙碱搽剂(即表1-1中处方4，也即实施例一2.5.1处方i)，涂于患处，每天3次，口服秋水仙碱片对照组，急性期口服首剂1mg，以后每2-3小时口服0.5mg，直至病痛缓解，24h内不宜超过6mg，如出现不良反应应立即停药，治疗期间均嘱患者限制蛋白摄入量，多饮水，避免劳累，受凉，严格戒酒烟，忌高嘌呤食物(心、肝、肾、脑、鱼、酵母等)，避免诱发因素。
统计学处理剂量资料以(X±S)表示，搽剂治疗组总有效率优于口服对照组(P＜0.05或0.01)。
2.结果
2.1两组疗效比较见表4-1，结果显示，搽剂治疗组总有效率优于口服对照组(P＜0.05或0.01)。
表4-1两组临床疗效比较结果
随机搽剂治疗组3天治疗的显效23/30(76.7％)，口服组3天治疗显效12/29(41.3％)有显著性差异P＜0.01；总有效率分别为100％和86.2％，有明显差异(P＜0.05)。
本发明其他处方的搽剂(例如实施例一2.5.1处方ii、iii、iv)也有类似的治疗效果。
2.2不良反应秋水仙碱片口服治疗组有8例(27.6％)患者出现恶心，呕吐，腹泻等胃肠道反应。而秋水仙碱搽剂治疗组无不良反应报告，安全性高，患者顺从性好。
总之，本发明利用透皮吸收药物的新思路，选择模型药秋水仙碱，经过大量的药剂学研究，优化选定了处方；并通过药效，安全性评价，证明了选择搽剂的依据，通过临床评价与观察，其显效率明显优于口服给药，尤其是降低了口服给药的毒副作用，其剂型设计的创新，科学的动物药效、安全性和患者的临床评价，给秋水仙碱的临床应用带来突破性的优势。本发明的成功，将为广大的痛风患者解除痛苦，提高国内治疗痛风的水平做出积极贡献。

Claims (10)

1.一种秋水仙碱外用组合物，其包含或由以下组分组成：秋水仙碱、溶媒、助溶剂、任选的助渗剂和任选的乳化剂。
2.根据权利要求1所述的秋水仙碱外用组合物，其中所述溶媒选自三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、丙二醇酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、乙酸苄酯、二乙酰单甘油酯、二乙酰酒石酸(单、双)甘油、二乙酸丙三醇酯、三乙醇胺油酸酯、三甘油辛酸酯、三甘油癸酸酯、丁酸苄酯和二甲硅油中的一种或多种，优选为三醋酸甘油酯或聚乙二醇，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-900、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-4500、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000。
3.根据权利要求1或2所述的秋水仙碱外用组合物，其中所述助溶剂为多元醇，优选为乙二醇、丙二醇或甘油，更优选为1,2-丙二醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其中所述助渗剂选自环糊精、氮酮、薄荷油和薄荷脑中的一种或多种，优选为环糊精和/或氮酮，所述环糊精优选为β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、羟基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精或麦芽三糖基-β-环糊精。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其中所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温中的一种或多种，优选为聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、吐温-20、吐温-40、吐温-60或吐温-80。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其由秋水仙碱、三醋酸甘油酯、1,2-丙二醇、羟丙基-β-环糊精和氮酮组成；
由秋水仙碱、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油、β-环糊精和氮酮组成；
由秋水仙碱、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油、二甲基-β-环糊精和吐温组成；或
由秋水仙碱、三醋酸甘油酯、聚乙二醇、1,2-丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油组成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其中秋水仙碱为整个外用组合物的0.01-1.0w/v％，更优选0.2w/v％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其由以下组分组成：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的秋水仙碱外用组合物，其中所述外用组合物以溶解剂、喷雾剂或搽剂形式透皮施用，优选以搽剂形式透皮施用。
10.一种制备根据权利要求1-9中任一项所述的秋水仙碱外用组合物的方法，其包括：将秋水仙碱加入到助溶剂、任选的助渗剂、任选的乳化剂和少量溶媒中，使秋水仙碱完全溶解，然后加入剩余的溶媒，获得秋水仙碱外用组合物。
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