CN103142477A - 一种缓释秋水仙碱的含纳米载体微乳制剂的制备方法 - Google Patents

一种缓释秋水仙碱的含纳米载体微乳制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，包括含秋水仙碱的钙磷盐溶液、油相、表面活性剂、助表面活性剂。采用纳米羟基磷灰石进行载药缓释，增大了载药量，并使药物以比较恒定可控的速率逐步地释放出来，从而减少了换药的次数。

Description

一种缓释秋水仙碱的含纳米载体微乳制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种缓释秋水仙碱的含纳米载体微乳制剂的制备方法。
背景技术
秋水仙碱是治疗急性痛风性关节炎的传统药物。现市场上多为秋水仙碱的口服制剂，如秋水仙碱片、秋水仙碱针剂等。但是，口服的秋水仙碱对人体的肝脏、肾脏都有不同程度的副作用，其疗效和消化道急性中毒反应相伴随。而透皮给药途径却可以避免以上缺点，是一种安全有效且适合秋水仙碱的给药途径。微乳作为透皮给药载体具备很多独特的优势，可以显著增加药物的溶解度，微乳成分起到促渗的作用，从而增大药物在皮肤上的浓度梯度，增加角质层脂质双层的流动性，提高药物的透皮能力等。传统型的透皮贴剂使用时间短，需要频繁换药，给病人带来了诸多不便。羟基磷灰石是一种生物活性及生物相容性良好的材料，它是人体骨骼中的主要组成部分。根据这一背景，借助微乳纳米胶束的微型反应器合成了纳米级的羟基磷灰石(nHAp)。纳米羟基磷灰石的比表面积大，可以吸附一些小分子药物，能够使药物以一个比较恒定的速率逐步释放出来，达到缓释的目的。本研究开发了一种具有高载药量、高透皮量且能较长时间给药具有良好缓释效果的秋水仙碱微乳透皮制剂。
发明内容
    本发明的目的在于根据现有的秋水仙碱口服制剂中存在的对人体产生的副作用大以及传统型贴剂需要频繁换药的问题，提供一种新的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂。这种透皮剂可以增加药物的渗透性，同时可以减少换药的次数，使药物以比较恒定可控的速率逐步地释放出来。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现，提供一种含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，含有按重量份数计的如下组分：
秋水仙碱               0.30 - 0.60 份
羟基磷灰石             0.06 - 0.26 份
         油相                   255 - 258  份
         表面活性剂             58 - 60    份
         助表面活性剂           117 -119   份
    微乳中油相，表面活性剂助表面活性剂以及秋水仙碱的加入量是不变的，改变的是合成羟基磷灰石的钙磷盐浓度，通过改变它们的浓度来改变合成的羟基磷灰石的量，从而改变羟基磷灰石对秋水仙碱药物的吸附量，吸附的越多，则缓释效果越好。
作为一种优选的方案，所述的秋水仙碱微乳透皮剂含有按重量份数计的如下组分：
秋水仙碱               0.40 份
羟基磷灰石             0.24 份
         肉豆蔻酸异丙酯         256  份
         卵磷脂                 59   份
         正丙醇                 118  份
所述的表面活性剂为正丁醇，所述的助表面活性剂为卵磷脂。
所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯。
根据上述配比，提供一种含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.分别配制Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4溶液，将秋水仙碱分别加入并搅拌，得含秋水仙碱的钙盐溶液和含秋水仙碱的磷盐溶液，
S2.将表面活性剂与助表面活性剂混合，得到混合表面活性剂溶液，之后加入油相，得混合溶液，
S3.将步骤S1所得的含秋水仙碱的钙盐溶液和含秋水仙碱的磷盐溶液加入步骤S2所得混合溶液中，调节PH值，加入含秋水仙碱的磷盐溶液，调节钙磷离子比例，按摩尔比计，钙离子和磷离子的比例为 1.67:1,(将不同比例的钙盐和磷盐混合在一起可形成多种不同的钙磷盐，只有当钙盐和磷盐的摩尔比在1.67:1时，形成的才是Ca10(PO4)6(OH)2羟基磷灰石)恒温恒湿孵化。
所述的表面活性剂为正丁醇，所述的助表面活性剂为卵磷脂。
所述的步骤S1的搅拌为避光搅拌12小时以上；所配制的Ca(NO3)2溶液的浓度为0.05~0.20M和(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.03~0.12M；所得的含秋水仙碱的钙盐溶液或含秋水仙碱的磷盐溶液中秋水仙碱浓度为10 mg/ml。
所述的步骤S2的表面活性剂与助表面活性剂混合为超声混合。
所述步骤S3的PH值为8~10。
所述的步骤S3的恒温恒湿孵化为在温度为25℃、湿度为70%的条件下孵化24小时。
为了能更好的理解本发明，进行以下论述，但是不能理解为对本发明的限定。
一种含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，其促进皮肤渗透的微乳体系由表面活性剂、助表面活性剂、水相和油相组成；控制药物透皮释放速率的纳米羟基磷灰石以分析纯级的Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4 为原料，采用反相微乳法合成。
本发明所述含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂是采用微乳和纳米羟基磷灰石的复合体系载药，选用具有良好生物相容性的食品级蛋黄卵磷脂作为微乳的表面活性剂，分析纯级的正丙醇为助表面活性剂，同时选用对皮肤有极好渗透、滋润和软化作用的肉豆蔻酸异丙脂（IPM）作为微乳的油相。本发明是将微乳做成油包水的体系。前期工作已得到了微乳的最佳配方，且已申请了专利保护。在此基础上，本发明以分析纯级的Ca(NO3)2 和 (NH4)2HPO4为原料，利用最佳微乳配方合成了水相含有纳米羟基磷灰石的油包水微乳，并对微乳的性质做了一系列的表征和探讨。最后，将含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳液进行体外透皮实验，评价了纳米羟基磷灰石对秋水仙碱药物的透皮缓释行为。
经过红外测定反相为如法合成的羟基磷灰石，如图1所示。从图1中可以看出：吸收峰在3,456和601 cm–1对应于OH-离子的伸缩振动峰；1083 和1045 cm-1为P–O的不对称伸缩振动峰，979 cm-1为PO43-基团中P–O的对称伸缩振动峰；555 cm-1为PO4 3-基团中O–P–O的吸收峰；1641 cm-1对应于吸附水的吸收峰。
本发明的优点在于：
    1.本发明采用的含纳米羟基磷灰石缓释的微乳透皮给药体系，选用卵磷脂为表面活性剂，生物相容性好，与离子型表面活性剂（如十六烷基三甲基溴化铵CTAB）比较，对人体皮肤的刺激性要小的多；选用肉豆蔻酸异丙脂（IPM）作为微乳的油相，对皮肤有极好的渗透、滋润和软化作用；减少了对皮肤的刺激性及其它副作用，增加了药物的渗透性。
2.采用纳米羟基磷灰石进行载药缓释，增大了载药量，并使药物以比较恒定可控的速率逐步地释放出来，从而减少了换药的次数。
因此本发明采用的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮给药体系具有良好的应用前景。
附图说明
图1为反相微乳法合成的羟基磷灰石的红外谱图。
图2为反相微乳法合成的羟基磷灰石的透射电镜图。
图3为采用差示扫描量热仪（DSC）测试所得到的微乳内部相的热力学行为。
图4为微乳液中，纳米羟基磷灰石的加入对体系载药率的影响。
图5为含纳米羟基磷灰石粒子缓释的微乳和空白微乳的体外透皮曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。
实施例1  含纳米羟基磷灰石缓释的微乳透皮剂的制备
（1）配置不同浓度的Ca(NO3)2  (0.2, 0.1, 0.05 M) 和 (NH4)2HPO4  (0.12, 0.06, 0.03 M) 水溶液，将少量秋水仙碱加入到上述不同浓度的钙磷盐溶液中，避光搅拌12h以上使其充分溶解，配置成秋水仙碱浓度为10 mg/ml的含药钙盐溶液和磷盐溶液。
（2）将表面活性剂卵磷脂预先溶于助表面活性剂正丙醇中至少24小时，配制成一定比例的卵磷脂和正丙醇混合表面活性剂溶液（S mix），然后放入-4℃冰箱。需要使用时，超声片刻使其充分混合均匀。在此基础上，往混和表面活性剂中加入油相（oil），配成一定比例的混合液。
（3）将含药Ca(NO3)2 水溶液作为微乳的水相缓慢加入到步骤（2）所得到的混合液中，搅拌30 min待微乳澄清后，用25%的氨水调节溶液PH=8-10。在剧烈搅拌条件下，加入等体积含药(NH4)2HPO4水溶液并控制Ca/P=1.67（因为羟基磷灰石的Ca/P=1.67），30min后放入恒温恒湿箱（温度25℃，湿度70）中孵化24 h，获得微乳药液。
实施例2  表征反相微乳法合成的羟基磷灰石粒子
将孵化好的含羟基磷灰石的微乳液从恒温恒湿箱中取出后，加入一定量的无水乙醇破乳，3000 r/min条件下离心20 min得到白色浆体，并用无水乙醇洗涤3次。将充分洗涤后的白色浆体放入马弗炉中进行烧结，600℃条件下保温3 h以充分除去羟基磷灰石表面的卵磷脂，最终得到白色粉末。最后，采用红外光谱仪对白色粉末进行结构表征，并利用透射电镜对其形貌进行了研究和探讨，结果如图2所示。
从图2中可以看出，烧结后羟基磷灰石的粒径在100-150 nm左右。
实施例3  表征含纳米羟基磷灰石缓释的微乳液
微乳液内部相的粒径大小和分散情况采用动态光散射仪（DLS）进行测试，且每个样品平行各三次。
结果记录在表1中
  表1 利用动态光散射（DLS）测试所得到的微乳内部相的粒径大小
组分 平均粒径 (nm) 多分散性
空白微乳液 18.13±3.43 0.18±0.03
含药微乳液 21.10±1.14 0.17±0.03
含纳米羟基磷灰石微乳液 20.00±0.95 0.24±0.03
含纳米羟基磷灰石的微乳药液 25.56±1.71 0.27±0.02
注：表格中含纳米羟基磷灰石的微乳药液即实施例1制备获得的微乳药液；含纳米羟基磷灰石微乳液的制备方法如同含纳米羟基磷灰石的微乳药液，但不加入秋水仙碱。
以下对实施例1制备的微乳制剂（微乳透皮剂）作评价试验。
根据前期实验选取的较佳S mix - oil配比混合液进行DSC测试。实验中通过往体系中逐滴地加入水（每次50 μL)，借助DSC来判定微乳内部相结构的转变。该测试通过自动的液氮冷却体系来完成，样品从23°C被液氮逐步冷却至-60°C，冷却速度为10°C/min，同时氮气被用作是纯化气体，吹扫速度为0.3 L/min，结果如图3所示。
从图三(a)中可以看出，随着水滴的不断加入，微乳内部水的放热峰不断向高温区移动；且微乳中油相（IPM）的峰相对于纯IPM在更低的温度出峰，这是因为IPM在微乳中与表面活性剂相互作用的结果。
从图三(b)中可以看出，纳米羟基磷灰石的加入，使微乳水分子在更低的温度出峰，而秋水仙碱的加入使微乳水相在更高的温度出峰。
微乳液的粘度采用流变仪进行测试。测试过程中，选用直径为60 mm锥度为2o的锥板，通过仪器控制测试温度为25°C，剪切速率从0.1 到100 s-1，结果如表2所示。
              表2  采用流变仪测试微乳的流变学性能结果
组分 空白微乳液 含药微乳液 含nHAp的微乳药液
粘度（mpa·s) 8.89±2.51 9.05±1.71 14.60±2.83
实施例4  纳米羟基磷灰石颗粒对微乳体系载药率的贡献
等质量的秋水仙碱（20 mg）加入到5 mL含纳米羟基磷灰石的微乳液和空白微乳液中，在搅拌条件下溶解12 h，然后移入到37±1.0°C 的恒温箱中放置72 h平衡。最后将平衡液在3000 r/min 条件下离心15 min，取上清液在254 nm波长下进行紫外光谱检测。含纳米羟基磷灰石微乳的载药率可以用以下方程来进行计算：
Figure 615322DEST_PATH_IMAGE002
                                                      
其中M1 为空白微乳体系上清液中秋水仙碱的总质量，M2为含纳米羟基磷灰石微乳体系上清液中药物总质量。
结果如图4所示。从图4中可以看出，随着体系中纳米羟基磷灰石量的增大，含纳米羟基磷灰石的微乳体系对于秋水仙碱的载药率是逐渐增大的。
实施例5  含纳米羟基磷灰石缓释的微乳液中药物透皮行为
采用Franz体外透皮扩散仪，将小鼠腹部皮肤夹紧于供给池和接受池相连处，皮肤角质层朝向供给池。接受液为PH=7.4的磷酸盐缓冲液（PBS），接受池体积为5 mL（有效皮肤面积为0.63585 cm2)， 供给池中加入1ml含纳米羟基磷灰石微乳药液。将装置置于(32±0.5)℃恒温水浴中，开动搅拌(400 r/min)，分别于1、2 、4、6、8、10、12、18、24、30、36 和48h从接受池中取样1mL，同时补加相同温度等体积新鲜接受液。
将不同时间点从接受池中取出的药液于15000 r/min高速离心10min，分别取上清液进行HPLC分析测定接受液中秋水仙碱的含量，并计算单位面积累积释放量Q。
高效液相色谱条件：（1）流动相：水：甲醇=60：40 （2）流速：1min/ml （3）柱温：25℃ （4）检测波长：254 nm （5）进样量：20 uL。
结果如图5所示。从图5可以看出，随着微乳体系中纳米羟基磷灰石粒子的增多，透皮缓释效果越好，这说明微乳体系中的纳米羟基磷灰石确实起到对药物的缓释作。

Claims (10)

1.一种含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，其特征在于含有按重量计的如下组分：
秋水仙碱               0.30 - 0.60 份；
羟基磷灰石             0.06 - 0.26 份；
油相                   255 - 258  份；
表面活性剂             58 - 60    份；
助表面活性剂           117 -119   份。
2.根据权利要求1所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，其特征在于，所述的表面活性剂为卵磷脂，所述的助表面活性剂为正丙醇。
3.根据权利要求1所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，其特征在于，所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯。
4.根据权利要求1至所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂，其特征在于，按重量比计，含有如下组分：
秋水仙碱               0.40 份；
羟基磷灰石             0.24 份；
肉豆蔻酸异丙酯         256  份；
卵磷脂                 59   份；
正丙醇                 118  份。
5.一种根据权利要求1所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.分别配制Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4溶液，将秋水仙碱分别加入并搅拌，得含秋水仙碱的钙盐溶液和含秋水仙碱的磷盐溶液，
S2.将表面活性剂与助表面活性剂混合，得到混合表面活性剂溶液，之后加入油相，得混合溶液，
 S3.将步骤S1所得的含秋水仙碱的钙盐溶液和含秋水仙碱的磷盐溶液加入步骤S2所得混合溶液中，调节PH值，加入含秋水仙碱的磷盐溶液，调节钙磷离子比例，按摩尔比计，钙离子和磷离子的比例为 1.67:1,恒温恒湿孵化。
6.根据权利要求5所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为正丁醇，所述的助表面活性剂为卵磷脂。
7.根据权利要求5所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1的搅拌为避光搅拌12小时以上；所配制的Ca(NO3)2溶液的浓度为0.05~0.20M和(NH4)2HPO4溶液的浓度为0.03~0.12M；所得的含秋水仙碱的钙盐溶液或含秋水仙碱的磷盐溶液中秋水仙碱浓度为10 mg/ml。
8.根据权利要求5所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2的表面活性剂与助表面活性剂混合为超声混合。
9.根据权利要求5所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的PH值为10~11。
10.根据权利要求5所述的含纳米羟基磷灰石缓释的秋水仙碱微乳透皮剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3的恒温恒湿孵化为在温度为25℃、湿度为70%的条件下孵化24小时。
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