CN102458382B - 莫米松和丙二醇的水包油乳状液 - Google Patents

莫米松和丙二醇的水包油乳状液 Download PDF

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Abstract

水包油乳状液、特别是乳膏形式的莫米松或其药学可接受的衍生物的新药物组合物。所述组合物具有优异的稳定性和治疗效果。所述组合物包含微粉形式的莫米松、丙二醇和水，并且包含在所述水包油乳液中的丙二醇和水之间的重量比为1∶1至约1∶3。

Description

莫米松和丙二醇的水包油乳状液
技术领域
本发明提供一种水包油乳状液、特别是乳膏形式的莫米松或其药学可接受的衍生物的新药物组合物。所述组合物具有优异的稳定性和治疗效果。
背景技术
糠酸莫米松异常差的溶解度阻碍了有效、经济、表面优雅的局部制剂的发展。目前市场上存在的莫米松乳膏都基于水包油乳状液。
对配方设计师最具挑战的任务之一是在有效产品中掺入水溶性差的药物。认为提高脂类药物的溶解度提高了产品的生物利用率。因此，通常优选活性物质在溶解状态的配方。通常在渗透皮肤时，活性物质是增溶形式。因此，当活性物质以增溶形式在局部制剂中以获得合适的治疗反应时，其通常也被认为是优点。
美国专利4,808,610(Schering Corp)和美国专利7,312,207(TaroPharmaceuticals)涉及局部应用的含莫米松的组合物，其中所述组合物是油包水(w/o)乳状液的形式。
WO 91/08733(Schering Corp)涉及一种包含脂类活性原料药(例如莫米松)的水包油(o/w)乳状液。实施例显示为了增强血管收缩效果使用N-甲基-2-吡咯烷酮的必要性。在实施例中以10％w/w的浓度使用丙二醇。
WO 2008/126076(Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd.)涉及一种低剂量莫米松配方。示例性的配方为包含0.075％莫米松、多元醇、胶凝剂、油相、和水的乳膏。期望低剂量的莫米松配方以降低莫米松配方的毒性。认为WO 2008/126076的配方具有相对低的系统类固醇吸收。没有报道体内研究。
发明详述
本发明提供了一种包含莫米松作为活性原料药的水包油(o/w)乳状液。另外，所述乳状液包含丙二醇，即1，2-丙二醇。
如从此处的实施例来看，本发明的o/w乳状液提供可与市购的w/o乳状液(Elocon乳膏)相比的莫米松的生物利用率和治疗效果。如在介绍中简单讨论的，一般认为为了达到合适的治疗反应，最重要的是使活性药物在组合物中溶解或增溶。考虑到糠酸莫米松的脂质性质，因此，到目前为止，一直考虑使糠酸莫米松在配方中溶解。然而，如下文讨论的，本发明的发明人已经发现没有必要使所有莫米松在o/w乳状液中溶解以达到合适的治疗效果。
本发明的发明人已经发现以相对高浓度(20％至45％w/w)使用莫米松(例如糠酸莫米松)和丙二醇能获得o/w乳状液配方，其中莫米松在配方中至少部分溶解(如从此处实施例来看，糠酸莫米松在配方中至少部分溶解)。另外，可以获得与Elocon乳膏类似的治疗效果的o/w乳状液，即所述o/w乳状液只需每天施用一次。为此目的并如由此处报道的结果所支持，在o/w乳状液中丙二醇和水之间合适的重量比对于每日给药一次似乎是重要的。似乎如果太大或太低的比率将不产生期望的效果和/或期望的生物利用率。
另一似乎是重要因素的是莫米松(例如糠酸莫米松)以微粉形式存在。通常，莫米松在本发明组合物中不溶(或仅部分溶解)。此处报道的结果表明了具有微粉形式的未溶解的莫米松的重要性。因此通常，当借助于激光散射法测量时，100％莫米松颗粒的粒度为至多20μm、99％的粒度为至多15μm、且80％的粒度为至多5μm。当借助于光学显微镜测定粒度时(当在最终的组合物中测量粒度时，其是优选的方法)，不应有莫米松颗粒超过40μm。大多数颗粒(多于80％并且在显微镜中目视评价)的尺寸在10至20μm之间。当用光学显微镜测量时，在组合物中随时间的最后的颗粒生长不应产生任何超过50μm的颗粒。其它因素也可能影响结果例如所用其它成分的性质。然而，在本发明组合物中的两个最重要因素似乎是如上讨论的重量比和粒度。丙二醇和水之间合适的重量比为约1∶1至约1∶3。如在实施例中举例说明的，可以获得具有平衡含量的莫米松(例如糠酸莫米松)、丙二醇和水的乳状液，其与w/o Elocon乳膏生物等效。
本发明的组合物包含两相，为连续相的水相，以及均匀分布在连续相中为分散相的油相(即如通常在o/w乳状液中所见)。另外，活性原料药，莫米松(例如糠酸莫米松)部分地溶解或部分地以微粒的形式、特别是以微粉形式存在。
更具体地，本发明提供了一种水包油乳状液，其包含莫米松(M)或其药学可接受的衍生物和浓度15至约45％w/w例如20％w/w至约45％w/w、约20％w/w至40％w/w、15％w/w至30％w/w或20％至30％w/w的丙二醇。丙二醇在莫米松的o/w乳状液中应用在本发明的实施例中进行举例说明。预期其它链烷二醇也可与丙二醇组合使用，例如丙二醇(1，2-丙二醇)、丁二醇(1，3-丁二醇)、戊二醇(1，5-戊二醇)、和/或己二醇(1-甲基-2，4-戊二醇)。当丁二醇、戊二醇或己二醇与丙二醇组合使用时，这些二醇的浓度可以为约1％w/w至约20％w/w(特别是约5％w/w至约20％w/w)。
如从此处实施例中显而易见，为了获得期望的效果，掺入丙二醇是非常重要的，并且不仅是在乳状液中掺入丙二醇，而且或者以总乳状液中的浓度表示的，或者更具体地，以丙二醇与水之间的重量比表示的丙二醇的浓度也是非常重要的。当将本发明的水包油乳状液应用于皮肤时，组合物中的水经历蒸发。因此，不仅在组合物中的丙二醇与水之间的重量比可能是重要的，而且丙二醇与莫米松或其药学可接受的衍生物之间的比率可能对治疗结果也有影响。预期这些因素的一个或多个对于是否能获得考虑到治疗效果具有合适特性的乳状液是重要的。
在本文中，术语“莫米松”包括莫米松或其药学可接受的衍生物。因此，所述术语包括莫米松本身以及合适的酯类衍生物例如与通常用于药学的有机酸的酯，包括糠酸酯。另外，“莫米松或其药学可接受的衍生物”包括任何形式例如无水形式、包括一水合物的水合物形式、除了水合物之外的溶剂化物形式等，以及其无定形、多晶形和结晶形式。在本文中，所有涉及“莫米松或其药学可接受的衍生物”的计算基于糠酸莫米松。因此，如果使用其它衍生物，则必须基于所述衍生物和糠酸莫米松的分子量计算糠酸莫米松的当量。
本发明乳状液中的莫米松浓度(按糠酸莫米松计算)可为约0.01％至2％w/w，通常为0.05％至0.2％w/w，0.075％至0.2％w/w例如约0.1％w/w。
在本发明的乳状液中，莫米松(糠酸莫米松)不完全溶解。因此，部分莫米松或其药学可接受的衍生物以未溶解的形式存在，通常为存在于乳状液中的莫米松总量的约25％至约35％w/w。为了提高未溶解莫米松的分散度以及吸收速度，应当以微粉形式使用莫米松。如从此处的实施例来看，应以微粉形式使用莫米松，例如糠酸莫米松，其中100％的粒度为至多20μm、99％的粒度为至多15μm、且80％的粒度为至多5μm(当用激光显微镜测定时)。预期在制造过程期间，如此处所述，糠酸莫米松可部分溶解，但不完全溶解。为了控制最终组合物中的粒度，这似乎是重要的。如果在制造方法期间莫米松完全溶解，则将出现在组合物中析出的莫米松具有太大粒度的风险。因此，设想为了获得可重现的治疗结果，所使用的糠酸莫米松的平均粒度(和/或粒度分布)是重要的。
如上文提及的，其它二醇可与丙二醇组合使用。这些二醇包括丁二醇、戊二醇或己二醇。具体实例包括丁烷-1，3-二醇、戊烷-1，5-二醇和1-甲基-2，4-戊二醇。设想其它二醇也可适合用于本文，只要其对局部应用适合且安全。
如上文提及的，本发明乳状液中的丙二醇浓度为约20％至约45％w/w。通常，丙二醇的浓度为约20％至约40％w/w，例如约20％至约30％w/w。
如上文提及的，为了达到期望的治疗效果，丙二醇和水之间的重量比似乎是重要的。另外，丙二醇和莫米松(M)之间的重量比对确定本发明乳状液中链烷二醇的量也是有用的参数。在下表中给出了所述比例的合适范围的计算。如下表中可见，下限通常不小于10，例如在10至100之间，且上限通常为4500或更低，例如在600至4500之间。通常，所述比率为100或更高，例如100至900或约200至约450，并且M按糠酸莫米松计算。具体地，丙二醇和莫米松(M)之间的重量比为200至300，例如200、225、250、275或300，并且M按糠酸莫米松计算。
通常，丙二醇和莫米松(M)之间的重量比为100或更高，例如100或更高或200或更高，例如100至900、约200至约500，并且M按糠酸莫米松计算。
具体地，丙二醇和莫米松(M)之间的重量比为200至450、200至400，且M按糠酸莫米松计算。
尤其是，丙二醇和莫米松(M)之间的重量比为200至300，例如200、225、250、275或300，且M按糠酸莫米松计算。
另外，丙二醇和水之间的重量比(PG∶W)表明是否获得合适的乳状液(考虑到治疗活性)。因此，所述重量比通常为1∶1至约1∶3，例如约1∶1.5至约1∶2.5或1∶1.75至1∶2.25。在实施例中发现在使用25％丙二醇时合适的比率为约1∶2或1∶2.1，且在使用20％丙二醇时，合适的比率为约1∶2.8至1∶2.9。
在文献中，描述了类固醇与其它活性成分的组合。然而，如在此处实施例中显而易见，本发明针对一种水包油乳状液，其中莫米松或其药学可接受的衍生物是唯一的治疗活性成分。可加入其它活性成分，只要莫米松的生物利用率和治疗效果不受负面影响。另外，其它活性成分对o/w乳状液的稳定性可不具有任何负面影响。
如上文提及的，通过使水相和油相混合形成乳状液。在水包油乳状液中，所述油以均匀分散于水相中的液滴存在。为了稳定乳状液防止相分离，加入表面活性剂或乳化剂。
在本发明的乳状液中，所述油相包含选自植物油和脂肪、动物油和脂肪、矿物油、酯油、硅油或蜡的油。特别是，所述油/脂肪为植物油/脂肪，例如椰子油、橄榄油、葵花籽油和芥花籽油等。脂肪可被定义为由包含脂族部分例如脂肪酸衍生物的植物、动物和微生物制备的大量贮存的材料。这些主要但不完全是三酸甘油酯(甘油三酸酯)的混合物并根据其在室温下是液态还是固态将其称作油或脂肪。在本文中，术语“油”也包括“脂肪”并且也可合成或半合成制备油/脂肪。
在乳状液中的油/脂肪浓度为约3至约30％w/w，特别是约5至约15％w/w。
如上文提及的，可通过加入一种或多种乳化剂合适地稳定本发明的水包油乳状液。因此本发明的乳状液可包含一种或多种乳化剂。如从此处实施例中所见，使用三种具有在3-20范围内的HLB(亲水亲油平衡)的乳化剂，一种具有高HLB，即约11-20的HLB，且两种具有低HLB，即约3-11的HLB，给出关于稳定性的期望的结果但不损害治疗效果。
用于本发明组合物的合适的乳化剂可以选自甘油烷基酯、聚乙二醇烷基酯、聚氧乙二醇烷基酯、脂肪酸、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基酯、半乳糖脂。
用于本发明组合物的具体乳化剂为甘油单硬脂酸酯40-55、聚乙二醇硬脂酸酯、和硬脂酸。
当在本发明乳状液中存在时，各乳化剂的浓度在1-5％w/w之间。
另外，本发明的水包油乳状液可包含增粘剂。适用于乳状液的增粘剂可选自脂肪醇(浓度范围：总乳状液的5-15％)。然而，所述浓度通常取决于所用脂肪醇的具体种类并且本领域技术人员将知道如何调节该具体浓度的浓度以获得期望的粘度。
如此处实施例中所见，合适的增粘剂为十六十八醇。
通常，脂肪醇形式的增粘剂的浓度范围在5％至15％w/w之间。
本发明的乳状液用于局部应用，即作为乳膏被应用于皮肤上。因此，考虑到涉及莫米松的稳定性问题可将pH调节至皮肤友好值。合适的pH为6以下例如约3至约6或约4.0至约5.0。可通过使用一种或多种选自盐酸、磷酸、氢氧化钠、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液的pH调节剂来调节pH。为了达到pH为6以下或约4.0-5.0，已经证明柠檬酸盐缓冲液是合适的。
另外，本发明的乳状液可包含一种或多种芳香剂。通常不需要加入其它防腐剂因为当以足够的浓度加入丙二醇时其本身具有抗菌效果。
更具体地，本发明涉及具有如下组成之一的水包油乳状液：
a若存在，则增粘剂的浓度取决于上文试剂的性质。
其它例子为：
本发明的水包油乳状液，其包含：
0.05-0.2％w/w的莫米松或其药学可接受的衍生物(按糠酸莫米松计算)
20-45％w/w的丙二醇，
3-30％w/w的植物油/脂肪，
1-15％w/w的一种或多种乳化剂，
任选0.1-1％w/w的pH调节剂，
任选5-15％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
本发明的水包油乳状液，其包含：
0.06-0.15％w/w的莫米松或其药学可接受的衍生物(按糠酸莫米松计算)
20-40％w/w的丙二醇，
5-15％w/w的植物油/脂肪，
1-10％w/w的一种或多种乳化剂，
0.1-1％w/w的pH调节剂以调节乳状液的pH到约4-6，
任选5-15％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
本发明的水包油乳状液，其包含：
0.1％w/w的莫米松或其药学可接受的衍生物(按糠酸莫米松计算)
20至30％w/w的丙二醇，
5至10％w/w的植物油/脂肪，
5-10％w/w的一种或多种乳化剂，
0.1-1％w/w的pH调节剂以调节乳状液的pH到约4-6，
5-10％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
特别是，本发明的水包油乳状液不含N-甲基-2-吡咯烷酮。
本发明还提供了一种用于制备本发明水包油乳状液的方法。程序详细描述在实施例1中并且本领域技术人员将理解所提及的单独成分可由下表1中提及的具有相同功能并在所提及浓度范围内的成分代替。更具体地，所述方法包括：
i)通过使组成油相的成分混合并加热至60℃至80℃、特别是65℃至75℃、例如约70℃的温度制备油相，
ii)通过如下步骤制备水相：a)在部分水相中制备莫米松或其药学可接受的衍生物例如糠酸莫米松的分散体，b)任选通过加热到55℃至75℃、特别是60℃至70℃、例如约65℃使成分溶解而制备剩余部分的水相，和c)将从a)中得到的分散体加入从b)中得到的剩余部分的水相中以获得水相，
iii)将油相i)转移到水相ii)中，或任选将ii)转移到i)中
iv)混合直到获得乳状液，
v)任选地，使由此获得的乳状液经历真空条件，
vi)任选地，任选在真空条件下使所述乳状液均质化，
vii)任选地，加入一种或多种芳香剂，
viii)冷却由此获得的乳状液。
包含在上文油相i)中的成分通常为此处所述的油并且所有成分在油相中可溶(除莫米松之外)。这些成分可以为一种或多种乳化剂，一种或多种增粘剂，一种或多种防腐剂，如果存在，任选一种或多种芳香剂等。除莫米松之外，包含在水相中的成分为水和可溶于水的成分例如丙二醇，和任选一种或多种C3-C6链烷二醇，一种或多种pH调节剂，如果存在，一种或多种水溶性增粘剂，如果存在，一种或多种芳香剂，如果存在，一种或多种防腐剂，如果存在，诸如此类。
在如下附图和实施例中进一步说明本发明但不在此限制本发明。
附图说明
图1显示了具有实施例1中给出的组成、包含25％丙二醇的水包油乳膏，和商购油包水乳膏Elocon0.1％乳膏的皮肤转白作为时间的函数。在评价前使皮肤接触所述乳膏5小时(从实施例2得到的结果)。
图2显示了包含20％(PG∶W为1∶2.8)和30％(PG∶W为1∶1.5)丙二醇的水包油乳膏，和商购油包水乳膏Elocon0.1％乳膏的皮肤转白作为时间的函数。在评价前使皮肤接触所述乳膏6小时(从实施例2得到的结果)。
图3显示了包含20％主要是椰子油的油/脂肪(包括所有HLB≤11的成分)和20％丙二醇(90016-0712-14)；40％主要是石蜡油和白软石蜡的油/脂肪(包括所有HLB≤11的成分)和不含丙二醇(90016-0711-47)的水包油乳膏的皮肤转白作为时间的函数。在评价前使皮肤接触所述乳膏6小时(从实施例2得到的结果)。
图4基线校正值、未处理对照区校正值和95％置信区间的平均AUC(符合方案数据分析)-从实施例2得到的结果。
图5显示了包含i)25％丙二醇和20％椰子油(重量比PG∶W为1∶1.58)和ii)此处表1中所述的组合物(PG∶W为1∶2.06)的水包油乳膏，和商购的油包水乳膏Elocon0.1％乳膏的皮肤转白作为时间的函数。在评价前使皮肤接触所述乳膏6小时-从实施例3得到的结果。
图6显示了与Elocon0.1％乳膏和分别根据WO 2008/126076的实施例3和5制备的乳膏(简称：Perrigo乳膏)相比，本发明乳膏的皮肤转白作为时间的函数。Perrigo乳膏的PG∶W为1∶3.6。
具体实施方式
在如下非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
实施例1
完整组合物
0.1％糠酸莫米松水包油乳膏的完整组合物在表1中给出。
表1.0.1％糠酸莫米松水包油乳膏的完整组合物。
制造过程说明
将糠酸莫米松分散于小部分丙二醇和水的混合物中。将剩余部分丙二醇和水与柠檬酸钠和柠檬酸一起混合并加热至约65℃。然后，将糠酸莫米松分散体加入到水相中。
将油相成分(椰子油、硬脂酸、十六十八醇、聚乙二醇硬脂酸酯)混合并加热至约70℃。
将油相加入到水相中。将乳状液混合并均质化，然后在搅拌期间将所述乳膏冷却。
制造过程的详细说明
1.糠酸莫米松分散体。
使较少、合适量的2份纯净水和1份丙二醇在容器中混合。在容器中加入糠酸莫米松。搅拌混合物5分钟，直到活性物质分散。
2.混合并加热水相至澄清溶液。
在容器中加入柠檬酸钠、一水合柠檬酸、丙二醇和纯净水。在低速混合期间加热至65℃±5℃。进行控制以获得澄清溶液。
3.在水相中加入糠酸莫米松分散体。在水相中加入分散的活性物质。
4.在油相中加入原料。
在容器中加入所有油相的原料。
5.熔融并加热油相。
加热并熔融油相至70℃±5℃。
6.混合至均质溶液。
进行控制以使得油相为均质溶液。
7.将油相转移到水相。
将所有油相转移到水相中。
8.混合。
混合两相直到产生白色乳状液。使用中等的混合速度。
9.加真空。
小心地加真空。
10.均质化。
将乳状液均质化约5-10分钟，同时搅拌。
11.冷却。
冷却乳状液同时搅拌，直到乳状液的温度达到25℃。
12.最终混合。
当乳膏(乳状液)达到25℃的温度时，在低速下混合另外的15分钟。
稳定性数据
在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达9个月后，0.1％糠酸莫米松水包油乳膏在化学和物理上都稳定，参见表2和3。
在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存具有表1的组成但具有20％(w/w)丙二醇的样品。经过长达12个月可获得稳定性数据，参见表4和5。数据显示组合物在试验期间在两种温度下均为稳定的。
表2
将表1的组合物，糠酸莫米松0.1％乳膏，批号90016-0806-07，在25℃/60％RH下在铝层压共挤出PE 100g试管中储存后的稳定性数据。
表3
将表1的组合物，糠酸莫米松0.1％乳膏，批号90016-0806-07，在40℃/75％RH下在铝层压共挤出PE 100g试管中储存后的稳定性数据。
表4
将表1的组合物但具有20％(w/w)丙二醇，糠酸莫米松0.1％乳膏，批号90016-0712-14，在25℃/60％RH下在30g铝试管中储存后的稳定性数据。
表5
将表1的组合物但具有20％(w/w)丙二醇，糠酸莫米松0.1％乳膏，批号90016-0712-14，在40℃/75％RH下在铝试管中储存后的稳定性数据。
实施例2
实施例1的水包油乳状液的体内行为
VCA筛选研究
评价皮肤转白以评估在实施例1中得到的0.1％糠酸莫米松水包油乳膏的局部生物利用率，参见图1。将转白效果与Elocon0.1％乳膏比较。Elocon0.1％乳膏为包含0.1％糠酸莫米松的油包水乳状液。在图1中，可以发现0.1％糠酸莫米松水包油乳膏的皮肤转白和由此的生物利用率可与Elocon0.1％乳膏相比。
在图2中，将应用包含20％和30％丙二醇的0.1％糠酸莫米松水包油乳膏后的皮肤转白与Elocon0.1％乳膏比较。并且，这些乳膏的皮肤转白可与Elocon0.1％乳膏相比。所用乳膏的PG∶W比率为1∶1.5至1∶2.8。
将应用具有高脂肪含量(40％)并且无丙二醇的水包油乳膏后的皮肤转白效果与具有20％丙二醇和20％脂肪的乳膏的效果比较，参见图3。可以发现在配方中存在丙二醇比高脂肪含量更重要。
在体内筛选研究中，将约40mg各乳膏应用到位于前臂手掌部分的2.25cm2测试区域。在接触乳膏5小时(图1)或6小时(图2和3)后除去非封闭性应用。在应用乳膏前，通过比较测试区域的颜色与比色图表中的颜色深浅来测定皮肤颜色(Nature Color System SS019102，第二版)。给予白色指数4(颜色0502-Y)并给予在该主体上未处理的皮肤颜色指数0(颜色S10-C20-Y50R)。
VCA研究
对30个健康受试者进行血管收缩试验(VCA)研究，对于研究制剂(糠酸莫米松0.1％乳膏、Galenica(本发明)和Elocon普通仿制，第III类)为赋形剂对照(vehicle controlled)的单中心双盲研究，对于对照组(Kenacort-T 0.1％乳膏、Elocon0.1％乳膏和Dermovat 0.05％乳膏，分别为第II、III和IV类)为观察者盲法试验。将大约50μl乳膏应用于位于前臂手掌表面上每个2cm2的总共九个测试区域，非封闭经过6小时。在处理前(基线)和处理期结束后的1、2、4、6、18和24小时后用Minolta色度仪CR-300测量皮肤颜色。根据图4总平均皮肤转白作为测试乳膏的基线校正的AUC评估。
结果显示当与Eloconw/o乳膏比较时，可使用所述o/w乳膏获得局部生物等效性。
抗菌性
根据Ph.Eur.“Efficacy of Antimicrobial Preservation”对所述0.1％糠酸莫米松水包油乳膏进行挑战测试。所述o/w乳膏显示出配方满足Ph.Eur.5.1.3中的标准。因此，产品是本身防腐的并具有抗菌性。
实施例3
本发明水包油乳状液的体内行为
如上文实施例2中所述测试本发明的两种组合物和Elocon0.1％。本发明的组合物具有不同的重量比PG∶W，即1∶1.6至1∶2.1。重量比1∶1.6的组合物与此处表1中所述的组合物一致，但包含20％w/w椰子油；水含量相应减少。重量比1∶2.1的组合物包含25％丙二醇并且具有如此处表1中所述的组成。
结果显示两种组合物都具有与Elocon乳膏相似的治疗效果。
实施例4
比较本发明水包油乳状液与WO 2008/126076(Perrigo IsraelPharmaceuticals Ltd.)的配方的体内行为
如此处介绍中所提及的，莫米松的水包油组合物已经描述在WO2008/126076中。然而，没有报道体内研究。为了比较本发明的组合物与WO 2008/126076的组合物(指Perrigo乳膏)的体内行为，进行比较研究。
如下制备实施例3(配方B)和实施例5(配方C)中所述的组合物：
Perrigo糠酸莫米松0.1％乳膏组合物(根据WO 2008/126076的对比乳膏)
制备乳膏：
首先制备水相：将生物胶和卡波姆940分散于纯净水中。然后将磷酸氢二钠混合入分散体中。在分散体中加入乳化蜡和苯甲醇并加热。
为制备活性溶液，将糠酸莫米松溶于加热的丙二醇中。
然后制备油相：将油酸、十六十八醇、和辛酸癸酸三酸甘油酯组合并混合。
将活性溶液和油相加入水相中。
将所得乳状液冷却。用磷酸调节pH。
使Perrigo组合物和本发明的组合物以及Elocon0.1％乳膏经历如上文实施例2中所述的皮肤转白研究且结果报道于表6中。结果清楚地证明Perrigo乳状液不导致与Elocon乳膏相似的治疗效果，然而本发明的组合物具有与Elocon乳膏相似的治疗效果。

Claims (19)

1.一种水包油乳状液，其包含莫米松和丙二醇，并且所述丙二醇的浓度为20至45％w/w，其中部分莫米松以未溶解的形式存在和以微粉形式使用，其中100％粒子的粒度为至多20微米、99％的粒度为至多15微米和80％的粒度为至多5微米。
2.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其中包含在所述水包油乳状液中的丙二醇和水之间的重量比为1:1至1:3。
3.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其中莫米松为唯一的治疗活性成分。
4.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其中所述油为植物油。
5.根据权利要求4所述的水包油乳状液，其中所述植物油为椰子油、橄榄油、葵花籽油和/或芥花籽油。
6.根据权利要求4所述的水包油乳状液，其中在所述水包油乳状液中的油浓度为3至30％w/w。
7.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其还包含一种或多种乳化剂。
8.根据权利要求7所述的水包油乳状液，其中所述一种或多种乳化剂选自甘油烷基酯、聚乙二醇烷基酯、聚氧乙二醇烷基酯、脂肪酸、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基酯、半乳糖脂。
9.根据权利要求7所述的水包油乳状液，其中所述一种或多种乳化剂为甘油单硬脂酸酯40-55、聚乙二醇硬脂酸酯或硬脂酸。
10.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其还包含增粘剂。
11.根据权利要求10所述的水包油乳状液，其中所述增粘剂为十六十八醇。
12.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其包含：
0.05-0.2％w/w的莫米松，
20-45％w/w的丙二醇，
3-30％w/w的植物油，
1-15％w/w的一种或多种乳化剂，
任选0.1-1％w/w的pH调节剂，
任选5-15％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
13.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其包含：
0.06-0.15％w/w的莫米松，
20-40％w/w的丙二醇，
5-15％w/w的植物油，
1-10％w/w的一种或多种乳化剂，
0.1-1％w/w的pH调节剂以调节乳状液pH到4-6，
任选5-15％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
14.根据权利要求1所述的水包油乳状液，其包含：
0.1％w/w的莫米松，
20至30％w/w的丙二醇，
5至10％w/w的植物油，
5-10％w/w的一种或多种乳化剂，
0.1-1％w/w的pH调节剂以调节乳状液pH到4-6，
5-10％w/w的增粘剂，
加水至100％w/w。
15.根据权利要求1所述的水包油乳状液，条件是除了与丙二醇相关的防腐效果之外，所述乳状液不包含一种或多种防腐剂。
16.一种水包油乳状液，其包含：
其中部分糠酸莫米松以未溶解的形式存在。
17.根据权利要求16所述的水包油乳状液，其具有与0.1％乳膏相似或更好的治疗效果。
18.根据权利要求17所述的水包油乳状液，其中与0.1％乳膏相比相似或更好的治疗效果是指与0.1％乳膏的AUC相比，所述水包油乳状液的平均AUC必须为85％或更高，其中AUC表示转白指数作为时间的函数的曲线下的面积。
19.根据前述权利要求中任一项所述的水包油乳状液，其中所述莫米松为糠酸莫米松。
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