PT105982B - Composição e método de preparação a frio de uma emulsão utilizada como veículo de fármacos anti-inflamatórios - Google Patents

Abstract

ESTA INVENÇÃO ESTÁ RELACIONADA COM FORMULAÇÕES PARA APLICAÇÃO TÓPICA. ESTAS FORMULAÇÕES CONTÊM FÁRMACOS ANTI- INFLAMATÓRIOS. AS EMULSÕES PARA APLICAÇÃO TÓPICA SÃO CONVENCIONALMENTE FABRICADAS POR UM PROCESSO DE EMULSIFICAÇÃO A QUENTE. ESTE PROCESSO ENVOLVE UMA FASE DE AQUECIMENTO E OUTRA DE ARREFECIMENTO, ESTA ÚLTIMA FASE AFECTA SIGNIFICATIVAMENTE AS CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS DA EMULSÃO BEM COMO O PROCESSO DE TRANSPOSIÇÃO DE ESCALA. AS EMULSÕES DESCRITAS NESTA INVENÇÃO SÃO FABRICADAS POR UM PROCESSO A FRIO, OU SEJA NÃO É NECESSÁRIO NEM AQUECIMENTO NEM ARREFECIMENTO, SENDO O PROCESSO DE EMULSIFICAÇÃO MAIS RÁPIDO, EFICIENTE E ECONOMICAMENTE VANTAJOSO, O PROCESSO DE TRANSPOSIÇÃO DE ESCALA TAMBÉM ESTÁ FACILITADO UMA VEZ QUE MODIFICAÇÕES A NÍVEL ESTRUTURAL SÃO MAIS FÁCEIS DE PREVER. AS FORMULAÇÕES SÃO UTILIZADAS COMO VEÍCULOS PARA O TRATAMENTO DE DIFERENTES ESTADOS DA PELE DEVIDO À SUA EFICÁCIA E FACILIDADE DE UTILIZAÇÃO EM GRANDES EXTENSÕES CUTÂNEAS.

Description

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Descrição

Composição e método de preparação a frio de uma emulsão utilizada como veículo de fãrmacos anti-inflamatórios

Domínio técnico da invenção:

Esta invenção está relacionada com formulações para aplicação tópica . Estas formulações podem conter ou não fármacos anti- inflamatórios. As formulações são processadas a frio, ou seja não é necessário nem aquecimento nem arrefecimento, sendo o processo de emulsificação mais rápido e eficiente.

As formulações são utilizadas como veículos para o tratamento de diferentes estados da pele devido à sua eficácia e facilidade de utilização em grandes extensões cutâneas. A técnica anterior:

Emulsões e dispersões semi sólidas e fluidas contendo na sua estrutura misturas de tensioactivos são largamente usadas em produtos farmacêuticos e cosméticos devido às suas propriedades terapêuticas e como veículos de fármacos e de agentes cosmetologicamente activos.

Emulsões e dispersões fluidas para aplicação tópica são normalmente usadas como loções e as semi sólidas são consideradas cremes. Apesar dos cremes serem usualmente emulsões óleo em água (0/A) (cremes evanescentes) e água em óleo (A/0) (cremes gordos), outras estruturas semi sólidas poderão estar incluídas nesta categoria: estruturas lamelares que também permitem boa espalhabilidade na pele. 2

No passado estas formulações foram frequentemente consideradas como sistemas coloidais simples de veiculação de fármacos ou de agentes cosméticos para a pele. No entanto, hoje em dia está estabelecido que as propriedades coloidais destes veículos podem influenciar de diferente forma a biodisponibilidade dos fármacos ou de agentes cosméticos.

Para serem eficazes os fármacos têm que penetrar na pele, o que consiste no transporte de uma substância para uma determinada camada da pele. A maior parte dos fármacos não consegue permear a pele, pelo que é necessário um veículo para os transportar ou aumentar a libertação no local de acção. 0 termo absorção percutânea descreve o processo de passagem de compostos através da pele, o qual envolve interacções bastante complexas. Este processo pode ser dividido em: (1) penetração, que consiste no transporte de uma substância para uma determinada camada, e (2) permeação, que compreende a penetração através das várias camadas com características funcionais e estruturais distintas.

Os produtos ou formulações tópicas são compostos por um ou mais ingredientes activos e por uma ou mais substâncias relativamente inertes (excipientes ou veículos) que têm várias funções. Os veículos devem permitir uma libertação adequada do activo, serem hipoalergénicos, não irritantes e cosmeticamente aceitáveis. No caso dos glucocorticóides tópicos o tipo de veículo/formulação pode afectar largamente as propriedades de penetração e de permeação bem como a potência e a eficácia destes.

Um veículo adequado maximiza a penetração e a permeação do fármaco através da pele. A absorção percutânea pode ser aumentada por diversos mecanismos: aumentando a actividade 3 termodinâmica e/ou por supersaturação do fármaco bem como recorrendo à inclusão de promotores cutâneos. Por exemplo, a EP 0 832 647 BI de 1997 descreve uma emulsão fluida 0/A para aplicação tópica contendo 30% a 50% de um promotor cutâneo (glicol), um sistema tensioactivo adequado e, pelo menos, um fármaco.

Os glucocorticóides tópicos (GT) são os fãrmacos mais frequentemente prescritos por dermatologistas. A sua eficácia clínica no tratamento de dermatites e da psoríase está relacionada com os seus efeitos vasoconstrictores, anti-inflamatórios, imuno supressores e antiprofliferativos. O tratamento com formulações contendo GT é eficaz, fácil de administrar, com adesão à terapêutica e seguro quando utilizado correctamente. Desde a sua introdução no início dos anos 50, os GT têm vindo revolucionar o tratamento de afecções inflamatórias cutâneas. Os glucocorticóides são formulados em vários tipos de veículos, onde se incluem pomadas, cremes, loções, geles e mais recentemente espumas. Como mencionado anteriormente, o veículo tem uma grande influência no processo de penetração através do estrato córneo (EC) e consequentemente na biodiodisponibilidade e potência do GT. A actividade de uma formulação contendo GT pode ser aumentada pela adição de um promotor cutâneo químico o qual aumenta a permeação do fármaco através do EC. Para além disso, os veículos têm um papel importante na minimização dos efeitos indesejáveis, como sejam a atrofia, irritação e fotossensibilidade da pele que têm sido descritos como efeitos colaterais associados â terapia com GT. Actualmente ainda não estão disponíveis formulações que diminuam estes efeitos. Uma estratégia para reduzir os efeitos indesejáveis poderá ser o 4 desenvolvimento de formulações tópicas direccionadas para a epiderme, uma vez que estes efeitos ocorrem com maior frequência na derme. A patente WO 2005/018582 A2 descreve o uso do pentileno glicol como um solvente para hormonas esteróides ou para fármacos anti-inflamatórios. O fármaco utilizado nesta patente é a hidrocortisona ou um derivado desta na formulação de geles, emulsões, pomadas, champôs ou loções. A patente WO 03/086348 AI descreve uma formulação para animais contendo apenas um esteróide anti-inflamatório na concentração de 0,01% a 2% e/ou combinado com um agente antibacteriano ou antifúngico na concentração 0,1% a 5%. Esta formulação contém um derivado polietoxilado de um éster de um ácido gordo que deixa um filme não gorduroso e macio na pele. A patente WO 2010/130428 AI descreve uma composição farmacêutica de uma emulsão óleo em água preparada a quente para administração tópica de mometasona, ou dos seus sais, e propileno glicol para aumentar a solubilidade e consequentemente a biodisponibiliade do fármaco. A emulsão da presente invenção é preparada à temperatura ambiente, sem recurso a aquecimento.

As emulsões convencionais são preparadas aquecendo as fases aquosa e oleosa à mesma temperatura. Posteriormente estas fases são misturadas e homogeneizadas até atingirem a temperatura ambiente. Actualmente os pocessos de fabrico têm ser optimizados e os custos reduzidos. Os métodos a quente apresentam a desvantagem, quando comparados com processos em que não ê necessário as fases de aquecimento e de arrefecimento (processos à temperatura ambiente), de terem mais custos. 5

Por exemplo, a patente CA 2571906 AI de 2008 descreve emulsões O/A isentas de polietilenoglicol (PEG) com baixa viscosidade e estabilidade prolongada preparadas à temperatura ambiente. No entanto, o termo estabilidade prolongada refere apenas 3 meses quando as emulsões estão armazenadas à temperatura ambiente e 1 mês a 40°C, sem apresentarem cremagem ou outros sinais de instabilidade. Estes prazos não são aceitáveis para medicamentos, uma vez que não cumprem a norma actualmente em vigor ("guideline ICH Q1A"). A emulsão contendo glucocorticóides da presente invenção é estável a, pelo menos 6 meses quando armazenada a 40 °C e 12 meses quando armazenada a 25 °C e a 3 0°C.

Também a patente US 2008/0108709 AI se refere à preparação de emulsões de baixa viscosidade e estabilidade prolongada utilizando um método a frio. Novamente o termo estabilidade prolongada refere-se a 3 meses quando as emulsões estão armazenadas à temperatura ambiente e 1 mês a 40 °C, não sendo adequado para a veiculação de medicamentos. Na presente invenção foi possível desenvolver uma preparação de emulsões de baixa viscosidade e estabilidade prolongada, à temperatura ambiente, que incorporam ainda um glucocorticóide. A inclusão de conservantes, tais como o álcool benzilico e parabenos não pode ser utilizada no nosso processo devido ao facto destes conservantes apresentarem actividade a pH compreendidos entre 6 e 8, enquando que a nossa formulação com GT só é estável a pH 4-5. A patente US 2008/0026991 AI refere emulsões óleo em água, catiónicas contendo compostos de amónio quaternário. Refere ainda que outros tensioactivos podem ser utilizados. No entanto, os exemplos que enumera são 6 maioritariamente compostos poliméricos, ou seja com a finalidade de aumentar a viscosidade da fase externa. Na presente invenção a incorporação de tensioactivos catiónicos tem como função principal ser conservante e como função secundária a estabilização da emulsão. A patente EP 2016936 AI refere composições de uso oftálmico contendo anti-inflamatõrios não esteróides estabilizadas por agentes catiónicos, como compostos de amónio quaternário quimicamente substituídos. Na presente invenção, que se destina a administração tópica, os fármacos utilizados são anti-inflamatórios esteróides.

Descrição dos desenhos:

Desenho 1/5 - Quantidade de furoato de mometasona libertado da formulação comercial e das formula.ções preparadas pelo processo a frio diferindo no glicol durante 6 horas (média ± DP; n=6).

Desenho 2/5 - Percentagem de inibição do edema provocado pelo óleo de cróton na orelha do ratinho após 16h de tratamento com as emulsões processadas a frio contendo 0.1% de furoato de mometasona (média ± DP, n=3).

Desenho 3/5 - Penetração do furoato de mometasona no estrato córneo e na derme após 24 horas de contacto da emulsão com a pele humana (média ± DP, n=3).

Desenho 4/5 - Percentagem de furoato de mometasona nos lotes armazenados à temperatura ambiente (a) ; a 30 °C (b) e a 40 °C (c) (média ± DP, n = 3).

Desenho 5/5 - Efeito do tempo na distribuição do tamanho da gotícula em pm das emulsões. 0 dias (linha preta 7 tracejada); 7 dias (linha preta); 30 dias (linha cinzenta); 60 dias (linha cinzenta tracejada).

Descrição pormenorizada da invenção;

Esta invenção descreve um método de emulsificação a frio, isto é à temperatura ambiente, para produzir emulsões com pH ácido, bem como a composição das referidas emulsões. Estas emulsões podem constituir veículos de transporte de fármacos anti-inflamatórios para administração tópica como os glucocorticóides (GT).

As vantagens da emulsificação a frio são variadas. As emulsões são mais fáceis de processar, diminuindo o tempo de produção e consequentemente aumentando a capacidade de produção. Não é necessário tempo de aquecimento e consequentemente não é necessário o passo de arrefecimento; as emulsões são mais fáceis de agitar, emulsionar e homogeneizar. Devido às razões acima mencionadas, o processo de emulsificação a frio diminui os gastos energéticos em mais de 75 % quando comparado com um processo a quente bem como diminui consideravelmente o tempo de produção. Outra vantagem consiste na diminuição das emissões de C02 devido a um menor consumo energético. Por outro lado fármacos mais sensíveis à temperatura podem ser facilmente incorporados.

Outra vantagem do processo a frio, comparado com o processo de emulsificação a quente, é a previsão da estrutura das emulsões fabricadas. A estrutura das emulsões, preparada pelo método a quente, é mais difícil de prever podendo ocorrer variações entre lotes. Este facto ocorre devido à estrutura destes sistemas ser 8 influenciada em larga escala pelo ciclo de arrefecimento, ou seja, depende da velocidade de arrefecimento.

Assim emulsões preparadas por um processo a frio não sõ são vantajosas do ponto de vista económico (menor custo energético, e menor tempo de produção), como também é mais fácil prever a sua estrutura, o que diminui os problemas inerentes à variabilidade entre lotes.

No entanto as emulsões preparadas pelo processo a frio são mais difíceis de estabilizar e de obter cremes com uma cosmeticidade adequada, principalmente devido a limitação dos excipientes que podem ser usados (excipientes líquidos). Por exemplo os tensioactivos mais utilizados na preparação de emulsões dermatológicas como o ácido esteárico, álcool cetílico e seus derivados, ácidos e ésteres gordos, não podem ser utilizados. Estes problemas aumentam quando fármacos como os GT são incorporados, maioritariamente devido a problemas de solubilidade e estabilidade. Os GT são insolúveis em água e apresentam uma baixa solubilidade nos solventes mais utilizados em preparações tópicas, limitando a sua biodisponibilidade e consequentemente eficácia. A estabilidade química ideal para os GT é em meio acídico o qual não é compatível com a estabilidade física das emulsões convencionais. A maioria das emulsões utilizadas para a veiculação de glucocorticóides são emulsões água em óleo (a fase oleosa é muito superior à fase aquosa) devido à baixa solubilidade destes compostos em água. No entanto, as formulações óleo em água apresentam uma melhor cosmeticidade levando a uma maior adesão à terapêutica. Apesar das limitações destes sistemas, a formulação a que a presente invenção diz respeito, providencia uma surpreendente e inesperada estabilidade física e química 9 com uma elegante cosmeticidade e uma actividade anti-inflamatória superior. Esta formulação ê adequada para o tratamento de afecções dermatológicas como as dermatites e psoríase. A estabilidade física, química e microbiológica conseguida para esta formulação é de pelo menos 6 meses quando armazenada a 40 °C e 12 meses quando armazenada a 25 °, pelo que é adequada para a veiculação de medicamentos. A fase oleosa é formada recorrendo a uma correcta agitação de forma a facilitar a mistura dos componentes oleosos desta fase. A fase aquosa é formada também por agitação de maneira a promover a dispersão dos agentes viscosantes. A emulsão é formada com uma agitação adequada, à temperatura ambiente para formar a emulsão.

Mais especificamente, foi descoberto que a emulsão fluida é produzida pela formação de uma fase oleosa, onde são dissolvidos os agentes tensioactivos nos óleos e posteriormente agitando durante 30 minutos a 2 horas. A formação da fase aquosa consiste na dispersão dos agentes viscosantes na água durante 12 a 48 horas à temperatura ambiente, posteriormente o fármaco é adicionado previamente dissolvido num solubilizante adequado, à fase aquosa sob agitação contínua até formar uma mistura homogénea. A emulsão é formada pela adição da fase oleosa à fase aquosa sob agitação contínua e forte. Esta adição é feita a uma razão uniforme durante o período de pelo menos 5 minutos, preferencialmente de 5 a 15 minutos. A ordem de adição dos componentes é de extrema importância quando fármacos como os glucocorticóides são adicionados, devido à sua degradação a pH não acídico. de óleos, uma mistura A composição da preparação desta invenção engloba (1) uma fase oleosa contendo entre 10 a 40 % 10 de tensioactivos não iónicos com o EHL entre 11 e 16, onde os tensioactivos não iónicos estão presentes numa concentração entre 5 e 10 %, (2) uma fase aquosa contendo a mistura de viscosantes entre 1 a 5% e água entre 50 a 8 0%, e (3) uma quantidade de fármaco solubilizado num solubilizante adequado entre 5 a 15 % como por exemplo glicóis (todas as percentagens são por peso na composição final). A composição da emulsão fluida pode conter um agente neutralizante ou ácido de acordo com a estabilidade química do fármaco. A fase oleosa da presente invenção contém óleos e agentes tensioactivos. Os óleos utilizados na presente invenção são variados e podem ser de origem vegetal, mineral ou sintética. Segundo as especificações e reivindicações, o termo "óleo" deve ser definido como qualquer óleo de origem vegetal, sintética ou mineral na forma líquida. Exemplos ilustrativos são ésteres de ácidos gordos, óleos vegetais como o óleo de castor, de azeitona, côco, amêndoas doces, óleos de origem mineral como a parafina, a vaselina ou ainda óleos de origem sintética como o miristato de isopropilo, ésteres do ácido benzóico, óleos de silicone, dimetilpolisiloxano, silicones cíclicos, metilfenilpolisiloxano, glicóis derivados do silicone e os seus semelhantes. Qualquer um dos óleos pode ser usado individualmente ou em misturas, preferencialmente em misturas. Os óleos mais adequados são os de origem sintética. Os óleos estão presentes na formulação entre 5 a 25 %, preferencialmente entre 8 a 20 % e mais preferencialmente entre 10 a 15 % por peso da formulação final. 11

Uma percentagem de óleo abaixo dos 5 % pode causar degradação dos GT no sistema e uma percentagem acima dos 20 % pode resultar em instabilidade física da emulsão.

Um agente de interface activo, os tensioactivos, é um composto orgânico que contém duas partes: uma porção hidrofóbica e uma hidrófila. Existem quatro tipos de tensioactivos: (1) não iónicos, (2) aniónicos, (3) catiónicos e (4) anfotéricos. Os tensioactivos não iónicos são preferenciais na presente invenção uma vez que apresentam uma toxicidade menor. Exemplos ilustrativos incluem: ésteres de ácidos gordos do sorbitano, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno de sorbitano, ésteres de polioxietileno de sorbitano, ácidos e álcoois de polioxietileno.

Outra classe de tensioactivos não iónicos úteis nesta invenção são os silicones modificados por poliésteres. Devido à sua estrutura química específica, existe uma máxima contribuição do silicone na pele. São designados como polietilenoglicol/polipropilenoglicol (PEG/PPG) (numérico) dimeticona triglicérido. Os PEG/PPG adequados para a presente invenção são 16/16, 20/5, 25/4, enquanto que triglicéridos adequados são ésteres do ácido cáprico e/ou caprílico ou capróico, ácido mirístico, palmítico ou laurico. Os ésteres preferenciais são os triglicéridos dos ésteres cáprico e caprílico e os seus semelhantes. Os tensioactivos estão presentes entre 1 a 7 %, preferencialmente entre 3 a 5 %.

Altas concentrações de tensioactivos não são normalmente aceitáveis devido a problemas de bioincompatibilidades ou a problemas de eficiência ou por razões económicas. A incorporação de um segundo tensioactivo, um co-tensioactivo, permite o ajuste da eficiência do 12 tensioactivo, bem como permite atingir a concentração desejada de tensioactivo para formar uma emulsão. 0 interesse em usar uma mistura de tensioactivos não iónicos reside no aumento da estabilidade, baixa toxicidade e irritabilidade e por estes compostos serem biodegradáveis. 0 aumento da quantidade de tensioactivo na região de EHL entre 9 e 13, região intermédia entre alta solubilidade em óleo e alta solubilidade em água, origina uma maior concentração de tensioactivo na interface o que leva a uma maior estabilização da área interfacial e consequentemente a uma maior solubilização.

Os co-tensioactivos úteis na presente invenção são derivados optimizados do poliglicerol, poliéter lauratos, poliéter estearatos, com um valor de EHL compreendido entre 9 e 16, preferencialmente entre 12 e 15. Os co-tensioactivos estão presentes entre 1 a 6 %, preferencialmente entre 3 a 5%. Os co-tensioactivos mais adequados são substâncias que apresentam na sua composição cadeias hidrófilas com a capacidade de ligação a cadeias poliméricas hidrófilas que estão presentes na fase externa formando estruturas mais coesas. O co-tensioactivo presente pode ser uma só substância ou uma mistura de substâncias. A fase aquosa da presente invenção é formada por água, um agente viscosante ou uma mistura de viscosantes, um solubilizante adequado para o fármaco, ou uma mistura de solubilizantes e um conservante.

Em contraste com o conceito tradicional de formulação, as emulsões podem ser estabilizadas com o auxílio de macromoléculas apropriadas. Os polímeros são frequentemente adicionados para aumentar a estabilidade das emulsões devido a aumentarem a viscosidade da fase 13 externa e conferirem valor de cedência à fase contínua. Estes polímeros formam filmes interfaciais estruturados, os quais previnem de uma forma eficaz a coalescência das gotículas.

Os agentes viscosantes apropriados incluem gomas sintéticas e naturais, misturas de gomas, agentes gelificantes, e os seus semelhantes. Nesta invenção são adequados polímeros menos sensíveis a electrólitos e com a capacidade de inibir a cristalização de fármacos como os GT, estes polímeros podem ser celuloses e os seus derivados. Os mais adequados são polímeros semi sintéticos viscoelásticos com substituição nos grupos metoxi como a hidroxipropil celulose ou a hidroxipropilmetilcelulose. A percentagem usada de polímeros é de 1 a 5 %, preferencialmente entre 1.5 e 3 %. Os polímeros podem ser usados em misturas ou apenas um. Nesta invenção as misturas de polímeros são mais adequadas.

Na presente invenção observou-se que a incorporação de uma mistura de agentes viscosantes na fase aquosa, estabiliza fisicamente a emulsão quando comparado com o uso de um só polímero. Os co-polímeros adequados na presente invenção são variados. Exemplos ilustrativos, mas não limitantes, são os poliuretanos, e os derivados do éter polivinílico que contém grupos carboxílicos numa concentração entre 0,1 e 2 %, preferencialmente entre 0,1% e 0,8 %. Foi verificado que a adição de um co-polímero derivado do éter polivinílico, como o polímero reticulado PVM/MA-Decadieno, num gel pré-formado contendo água e um polímero de celulose, provoca um decréscimo acentuado no pH. Esta constatação foi bastante importante para definir a ordem de adição das fases no processo de preparação da emulsão. 0 glucocorticóide é adicionado, previamente disperso no 14 glicol, a este gel acídico preformado, assim o glucocorticóide encontra-se num meio ácido evitando a sua degradação durante o processo de fabrico.

Os solubilizantes podem ser seleccionados de acordo com a solubilidade e estabilidade do fármaco a incorporar nestes. É necessário conhecer a solubilidade do fármaco em cada veículo de forma a limitar condições de super saturação, que leva a uma instabilidade termodinâmica, ocorrendo cristalização e precipitação do excesso de fármaco ao longo do tempo. A solubilidade do fármaco no veículo é também um factor importante na penetração através da pele ou de membranas artificiais.

Os solubilizantes utilizados na presente invenção incluem substâncias que têm a capacidade de aumentar a penetração cutânea como o 2-metil-2,4 pentanediol, polioxiglicéridos, propilenoglicol, etoxidiglicol, butanediol, polietileno glicol e os seus semelhantes. A concentração do solubilizante é entre 5 % a 20 %, preferencialmente entre 10 % a 15 %. A incorporação de glicóis na emulsão pode aumentar a permeação através da pele. O mecanismo proposto consiste na extração de lípidos da pele, com a consequente formação de poros no estrato córneo, aumentando a hidratação cutânea e a solubilidade do soluto.

Os agentes básicos e ácidos podem ser adicionados de forma a atingir o valor de pH pretendido que neste caso é entre 3,5 e 5,0, preferencialmente entre 3,8 e 4,5 de acordo com a estabilidade do GT. Exemplos destes agentes incluem substâncias básicas solúveis na água como hidróxidos, carbonatos ou aminas. Exemplos de compostos ácidos são o ácido fosfórico ou cítrico. 15

Os fármacos úteis na presente invenção podem ser seleccionados de um vasto número de possibilidades. Anti-inflamatórios tópicos são adequados na presente invenção e incluem glucocorticóides como a hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, dexametasona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, prednisolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, mometasona, furoato de mometasona, budesonido e os seus semelhantes. A emulsão fluida poderá conter uma quantidade eficaz de anti-inflamatório para tratar a inflamação cutânea. Os glucocorticóides estão presentes numa concentração entre 0,05 % e 5,0 %, preferencialmente entre 0,1 % e 1,0 %.

Esta invenção pode ainda conter ingredientes como conservantes, antioxidantes, hidratantes, solventes, humectantes, viscosantes da fase oleosa e tampões.

Os conservantes úteis englobam sais de amónio quaternário, mais especificamente os que contêm longas cadeias alquil, como o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o cloreto de metilbenzetónio, cloreto de cetalcónio, cloreto de cetilpiridinio, cetrimónio e cetrimida. Estes são tensioactivos iónicos que contêm uma carga positiva que pode contribuir para estabilizar emulsões como a desta invenção. Por outro lado, estes compostos têm a habilidade de romper as membranas dos microrganismos e têm sido usados como antisépticos.

Os sais de amónio quaternário estão presentes como soluções aquosas com uma concentração entre 20 % a 50 % e a solução aquosa está presente na emulsão numa concentração entre 0,1 % a 2 %, preferencialmente entre 0,2 % e 1,0 %. Uma quantidade inferior a 0,2 % não é 16 eficaz microbiologicamente e uma quantidade superior a cerca de 1,0 % resulta numa destabilização do sistema devido a uma drástica diminuição da viscosidade aparente. A junção de todos os excipientes descritos anteriormente resultou na formação inesperada de uma emulsão estável a pH ácido. 0 agente tensioactivo não iónico é o tensioactivo principal na redução da tensão superficial. O tensioactivo secundário permitiu uma estabilização adicional e a diminuição da concentração do agente tensioactivo principal. A inclusão da mistura de polímeros (polímero de celulose e derivados do éter polivinílico) permitiu a formação de uma estrutura mais forte. Surpreendentemente a estabilidade física da formulação a longo prazo só foi atingida com a incorporação do composto de amónio quaternário numa concentração baixa. Como ilustrado no desenho 1/6, os tensioactivos encontram-se numa posição privilegiada para interagirem com as cadeias poliméricas presentes na fase aquosa, aumentando a estabilidade. Adicionalmente, os derivados do éter polivinílico apresentam cargas negativas que evitam a coalescência das gotículas que devido à presença do composto de amónio quaternário estão positivamente carregadas. A presente estabilização ultrapassa o estado da arte uma vez que com a utilização de compostos de cargas contrárias ocorre precipitação e não estabilização dos sistemas como aconteceu nesta formulação.

Os exemplos que se apresentam a seguir são meramente ilustrativos da invenção. Numerosas modificações podem ser feitas a estes exemplos. 17

Exemplos :

Exemplo 1:

Emulsões

As tabelas de 1 a 10 descrevem possíveis composições de emulsões processadas a frio.

Tabela 1

Fase Ingredientes (m/m) * A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 2 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4 * massa por massa

Tabela 2

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / 3 Cáprico PEG-20 gliceril laurato 1 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 c Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4

Tabela 3

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dímeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 3 PEG-20 gliceril laurato 3 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4 19

Tabela 4

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cãprico 3 Polissorbato 80 0.3 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4

Tabela 5

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cãprico 3 Polissorbato 80 0.3 Triglicérido Caprílico / Cãprico 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10

D

Acido ortofosfórico pH 4

Tabela 6

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 2 Água q.b para 100 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 3 Polissorbato 80 0.3 PEG-7 gliceril cocoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglieol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4

Tabela 7

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 2 Água q.b para 100 Cetrimida 0.25 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 2 PEG-20 gliceril laurato 3 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 2-metil-2,4- pentanediol 10

D

Acido ortofosfõrico pH 4 23

Tabela 8

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 2 Água q.b para 100 Cetrimida 0.25 B PEG/PPG 20/5 dimeticona, PEG/PPG 25/4 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 2 PEG-20 gliceril laurato 3 C12-15 alquil benzoato 3 Miristato de isopropilo 2 Dibehenato de glicerol 2 C Furoato de mometasona 0,1 2-metil-2,4- pentanediol 10 D Ácido ortofosfórico pH 4

Tabela 9

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 1.5 Água q.b para 100 Ácido benzóico 0.25 Polímero reticulado PVM/MA-Decadieno 0.3 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 5 C12-15 alquil benzoato 5 Miristato de isopropilo 5

Isoestearato de poliglicerilo-4 4 c Furoato de mometasona 0,1 Etoxidiglicol 10 D Hidróxid.o de sódio pH 4 25

Tabela 10

Fase Ingredientes (m/m) A Hidroxipropilmetilcelulose 2 Água q.b para 100 Cetrimida 0.25 Polímero reticulado PVM/MA-Decadieno 0.3 B PEG/PPG 16/16 dimeticona, Triglicérido Caprílico / Cáprico 5 C12-15 alquil benzoato 5 Miristato de isopropilo 5 Isoestearato de poliglicerilo-4 4 Etoxidiglicol 10 C Hidróxido de sódio pH 5.5

Exemplo 2: Resultados in vitro e in vivo das emulsões processadas a frio com 0.1 % de furoato de mometasona

Dois sistemas diferindo do solubilizante usado para o fármaco foram testados comparativamente a um produto comercial. 0 produto comercial testado foi um creme comercial a 0.1 % de furoato de mometasona (FM).

Os perfis de permeação in vitro foram determinados usando células de Franz de difusão verticais através de uma membrana de polisulfona hidrofílica (Tuffryn®) . A concentração do FM na fase receptora foi analisada por HPLC recorrendo a um detector UV. Os resultados obtidos estão ilustrados no desenho 1/5 (Quantidade de FM libertado da formulação comercial e das formulações preparadas pelo processo a frio diferindo no glicol 26 durante 6 horas (média ± DP; n=6) ) . A libertação do FM da formulação da presente invenção foi superior em cerca de 3 vezes após 6 horas comparado com a libertação do produto comercial.

Os resultados mostram que a composição da presente emulsão providencia uma maior disponibilidade do princípio activo para penetrar na área cutânea afectada, e consequentemente uma maior biodisponibilidade do fãrmaco. Estes resultados foram comprovados recorrendo a estudos in vivo usando o modelo do óleo de cróton para induzir a inflamação na orelha do rato e investigar os efeitos anti-inflamatórios do produto em estudo. A aplicação do óleo de cróton induz eritema e edema o qual foi consideravelmente atenuado em 93.56% ± 10.99% e 86.84% + 18.60% após aplicação tópica da emulsão processada a frio contendo 0.1 % de FM contendo 2-metil-2,4-pentanediol e etoxidiglicol, respectivamente. Estes resultados estão ilustrados no desenho 2/5 (percentagem de inibição do edema provocado pelo óleo de cróton na orelha do ratinho após 16h de tratamento com as emulsões processadas a frio contendo 0.1% FM. (média ± DP, n=3)).

Como ilustrado no desenho 3/5, (penetração do FM no EC e na derme após 24 horas de contacto do FM com a pele humana (média ± DP, n=3)) a emulsão processada a frio, neste caso contendo 2-metil-2,4-pentanediol promove uma maior actividade na epiderme, o que pode ser uma vantagem no tratamento de doenças cutâneas na medida em que os efeitos adversos causados pelos glucocorticóides tópicos ocorrem devido à ligação destes aos receptores dos fibroblastos que se encontram na derme. 27

Exemplo 3: Estabilidade química e física da emulsão processada a frio 0 protocolo experimental para avaliar a estabilidade foi baseado na Guideline "Stability testing of existing active substances and related finished products (CPMP/QWP/122/02)". Foram preparados três lotes da mesma formulação nas mesmas condições e posteriormente foram armazenadas â temperatura ambiente (25 °C ± 2 °C / 60 % ± 5 % de humidade relativa) e submetidas a condições de "stress" (30 °C ± 2 °C / 65% ± 5% de humidade relativa e 40 °C±2 °C / 75%+ 5% de humidade relativa). 0 desenho 4/5 (percentagem de FM nos lotes armazenados à temperatura ambiente (a); a 30 °C (b) e a 40 °C (c) (média ± DP, n = 3)), mostra que a quantidade de FM não se altera significativamente ao longo do tempo (60 dias) para os lotes armazenados à temperatura ambiente e também em condições de estabilidade acelerada. A estabilidade física dos sistemas foi analisada recorrendo ao tamanho de partícula através de difracção lazer. As emulsões recém preparadas mostram uma população bimodal (d (0.9) 23.23 pm) . Após 7 dias o tamanho da gotícula aumenta ligeiramente possivelmente devido a processos de reorganização estrutural, no entanto após este tempo o tamanho estabiliza, ou seja, não ocorre processo de coalescência ao longo do tempo. Estes resultados estão ilustrados no desenho 5/5 (efeito do tempo na distribuição do tamanho da gotícula em μτη das emulsões: 0 dias (linha preta tracejada); 7 dias (linha 28 preta); 30 dias (linha cinzenta); 60 dias (linha cinzenta tracejada). 20 de Junho de 2014

Claims (1)

1. li U:e processo de preparação de emr 1 sõ&s em crsuea pa ra administração idpica coat^&do gXucocortirrdidas processadas totálmente à temperatura a obre«ta, sem eqdecimeatOí curacterirado por s {1; & itussaçsb da uma rase elaosa lias ida ou em iorma de g:exy dissolvendo o tens 1 oaccl ao a eo--tsa.si.oaet ivo não idnieos nas bxeos a misturando durante 30 minutos a 2 horas; (ii) d I arma pão do uma taoe aquoso a.lapa mando as agendas vlseosaniasy polímeros a co---poi imeros ... em ãçua durante 13 a 43 sotas a temperatura ambiente? btii 1 a adição da um eonservante a faue acusea, p reviame n te pr eu a r a d a.; (i.U) a. adição do glaooeorticbides prevlamente disperso au sol.nvs.1 no sotuni l i san to s à fase aquosa sob agitaçao sentinas ata uos ao for. me uma mistura homoqsnea ? S u; a emulsão d farmada pala adição lenia da fasa oleosa; a la se aquosa. eom alta homoaeaeiaaeãoy es ta: .adição: ê efestuada a uma tara continua durante um período entra 5 a 15 minotoSv PU o pB é a las tudo eom uma: base para valores eompraendidos autuas 3 ,,· i e 5 y 0 * 3t Uma. emulsão em o toma puxe sbimiaietrução tópica soatondo pXuoooort: .too idos preparada ã tomparatasm amoxanta· do açordo com o processo da reivindicação· carde ter. irada por conter s (1? 3 % a / %> por peno do teneioactiços*· seleeci.oaa<los áatrs a grupo de ressoostcs PEb/BPb 15/14 dimet.ieo.as> TrigX icerido CaprIXico / Câpricu > o Pte/sPG 20/3 dimeticoud.. PtÕ/PPb 25/4 dimatioona 1U: Xgl icdrldo Caprilieo / : 3ãpxtoo? í ir) 2 % η 5 %.> por peso, «o co- tens r oaet:i voo , s«:u;cci;:,oâ<ii>s entre o grupo de sesiposeds PrG-24 gXiuaril lanrsto a 4<~ isosst.aa.rato da poiigXioeriloj (,i:U.) 4 4 a. 14 % , por poso do dlooo ooiescioosdoa os tos o grupo do dogeostes oiristeio do iaapropilo o CX2"lo aXgui.1 bessoatos (iv} P I 4 a 4 %, por peso, do agentes eiscoesataa ssisecionadoo antro o grupo da ccopostos ni dr oxuiíup :i. too t 11 co 1« Io se , h idr oo.ip ropil oe I o 1 aso Ορη! irero rsi:iouXado P¥H/M&-Doeadioao? f o) 0 , X I a 0, X X, por peso, do apontoo cossermates ssleccXonados estro o prneo de soaspoatdá cXordto do iu;garaXedsXd, d cXorato do besaetdido, o cloreto do dstilbe:aretds.io, cloreto do cotaicésio, cloreto do d o fc X Xo i r id i u lo , co t r ioda is o os t r Xás ida; rei} 5 X a 15 a,· por goto, do apontoa aolndiXirantea seXecci.ousboe estro o grspo do ooopoetos 2-nsst.:U.“ 2 , 4 gestasedioi , poiiooi.pl ioeridos , pr op X lo ο ορ 1 ioo X, o to a id i g X iro I. , bo ta nod X· ο X s ρο 1Xo ti Xaso g1looij {vil} 0, (Kl X a 1 4, por pose, do sís giuoooorti.odi.de saleoeioasdo ostro o grupo de cogpostoo nidroeortiooaa, acetato de sidrocorti.oosa, uaiarato do hidrodórtisona, dexaoetaaonn , tu:;;aocsnoios*, òcataftXdc do crisoeiuoXons, predoisdidsa, :eeti Ipí:edn ao lona, ace taco dó dst iXptodn isoloSa, bataísstasosa , baosouto do botsísotssosa , diprepiosat-o de beteoetasosa, vaiereto de detaçetasoae. e isreato do oossotaaoss; (eiilt 0 ,· i % a i..· 0 I .> por pesd, do noa base aeleooiosado ostro o grspo do ooisposfcoe sldrdaido de odoro, esrbooato do colcio e tr iataaola:oioo; (:to) ?$· 4 e Sís %, por peso, de egos. g ·*· p 3* laeilaSo em: creme para o úeo eo irataíseotc de dexmatitee e paotdaee, de aoerdo com a eaieiadXcagãai e>> caraetótirada pela adad aiotraçao tópica, Data j 3 ! / 03/3014