JP2021008450A - 角層修復促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、既に損傷した状態の角層を本質的に修復できる外用剤を提供することである。【解決手段】ステロイド系抗炎症剤、イソプロピルメチルフェノール、トコフェロール及びその薬誘導体の少なくともいずれかに、リドカイン及び／又はその塩を組み合わせることにより、既に損傷した状態の角層の修復を、自然治癒に比べて促進することができる。従って、掻破痕等の角層損傷を受けた見た目の悪い肌を整えて美化し、また、角層損傷が長引くことによる様々な皮膚トラブルを予防することもできる。【選択図】なし

Description

本発明は、損傷を受けた角層の修復を促進できる、角層修復促進剤に関する。

角層は皮膚の最外層に位置し、表皮角化細胞が角化した扁平な角層細胞と、角層細胞間の間を埋める細胞間脂質との積層構造を成している。角層は、ターンオーバーが繰り返されることで、健全な物理的バリアを形成している。健全な物理的バリアは、病原生物又はアレルゲンなどの抗原刺激のみならず、紫外線、温熱・寒冷刺激、湿度変化、又は機械的刺激等の多くの非抗原刺激から生体を防御し、恒常性を維持している。

一方で、角層が物理刺激等により損傷すると、見た目が悪いばかりでなく、当該物理刺激等の損傷原因が持続する場合には修復が遅れ、物理的バリアが回復しないことにより様々な皮膚トラブルを発生する。

これまで、角層の損傷への対処としては、損傷の原因から予防的に皮膚を保護する保湿剤や、損傷を治療するきず薬などの外用剤が用いられてきた。しかしながら、保湿剤は予防的に用いられるものであり、既に損傷した状態の角層に対しては使用が制限される場合さえある。また、きず薬は、既に損傷した状態の角層を治療することはできるものの、内部で起きている痒みや炎症を治療することはできないため、新たな角層損傷を誘発し再発させる虞がある。このため、これまでの外用剤では、既に損傷した状態の角層を本質的に修復することはできない。

一方、プレドニゾロン及びその誘導体は、ステロイド系抗炎症剤として知られており、痒みや炎症に対して優れた効果を有している。特に、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルは、皮膚表面の患部で優れた効果を示し、体内に吸収されると作用の弱い物質に分解することで副作用を低減できることが知られている。例えば、特許文献１には、プレドニゾロン及びその誘導体が、かゆみ止めや湿疹治療の目的で外用のクリーム剤に配合して使用されることが記載されている。しかしながら、プレドニゾロン及びその誘導体をはじめとするステロイド系抗炎症剤は、細胞増殖を抑制することにより創傷治癒を遅延させる作用があることも一般常識として知られており、新たな角層損傷の誘発を抑制しつつ治療することは難しい

イソプロピルメチルフェノールは、広範な殺菌力と高い安全性を有し、抗菌剤として洗浄料及び皮膚外用剤に配合して用いられている。例えば、特許文献２には、イソプロピルメチルフェノールが、殺菌の目的で、乳化デオドラント組成物に配合して使用されることが記載されている。しかしながら、イソプロピルメチルフェノールと角層損傷に対する効果との関係は一切知られていない。

トコフェロール類の一種であるトコフェロール酢酸エステルは、血行促進作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、特許文献３には、トコフェロール誘導体の一つであるトコフェロール酢酸エステルに抗酸化作用があることが記載されており、特許文献４には、トコフェロール誘導体の一つであるトコフェロール酢酸エステルに育毛作用があることが知られている。しかしながら、トコフェロール類と角層損傷に対する効果との関係は一切知られていない。

リドカイン及びその塩は、世界で最も使用されている局所麻酔薬であり、作用発現が速いことから様々な部位に使用される公知の薬剤である。例えば、特許文献５及び６には、リドカイン及びその塩が局所麻酔の目的で外用のクリーム剤やテープ剤に配合されることが記載されている。しかしながら、リドカイン及びその塩は、皮膚の繊維芽細胞で細胞増殖が抑制される（角層損傷に対する効果が期待できない）ことが知られている。

特開２００７−２７７１９4号公報 国際公開第２０１６／０５２２７７号 特開２００６−２９０７６７ 特開２００８−５０３１７ 特開平７−２９１８５６号公報 特開２００５−２３９０７号公報

本発明の目的は、既に損傷した状態の角層を本質的に修復できる角層修復促進剤を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、ステロイド系抗炎症剤、イソプロピルメチルフェノール、トコフェロール及びその薬誘導体の少なくともいずれかと、リドカイン及び／又はその塩とを併用することによって、優れた角層修復促進作用を発揮することを見出した。本発明は、この知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）（ａ１）ステロイド系抗炎症剤、（ａ２）イソプロピルメチルフェノール、並びに／若しくは、（ａ３）トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のトコフェロール類と、（Ｂ）リドカイン及び／又はその薬学的に許容される塩とを含む、角層修復促進剤。
項２． 前記（ａ１）成分が、プレドニゾロン、及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類である、項１に記載の角層修復促進剤。
項３． 前記プレドニゾロン類が、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルである、項２に記載の角層修復促進剤。
項４． 前記トコフェロール類が、トコフェロール酢酸である、項１〜３のいずれかに記載の角層修復促進剤。
項５． 前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｂ）成分を０．０５〜１０００重量部含有する、項１〜４のいずれかに記載の角層修復促進剤。
項６． 掻破痕の改善に用いられる、項１〜５のいずれかに記載の角層修復促進剤。
項７． 乳化製剤である、項１〜６のいずれかに記載の角層修復促進剤。

本発明によれば、ステロイド系抗炎症剤、イソプロピルメチルフェノール、トコフェロール及びその薬誘導体の少なくともいずれかに、リドカイン及び／又はその塩を組み合わせることにより、既に損傷した状態の角層の本質的修復を、自然治癒に比べて促進することができる。従って、掻破痕等の角層損傷を受けた見た目の悪い肌を整えて美化し、また、角層損傷が長引くことによる様々な皮膚トラブルを予防することもできる。

本発明の角層修復促進剤は、（Ａ）（ａ１）ステロイド系抗炎症剤、（ａ２）イソプロピルメチルフェノール、並びに／若しくは、（ａ３）トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のトコフェロール類（以下において、これらを「（Ａ）成分」とも記載する。）と、（Ｂ）リドカイン及び／又はその薬学的に許容される塩（以下において、「（Ｂ）成分」とも記載する。）とを含むことを特徴とする。以下、本発明の角層修復促進剤について詳述する。

（Ａ）所定の薬剤
本発明の角層修復促進剤は、（Ａ）成分として、（ａ１）ステロイド系抗炎症剤（以下において、「（ａ１）成分」とも記載する。）、（ａ２）イソプロピルメチルフェノール（以下において、「（ａ２）成分」とも記載する。）、並びに／若しくは、（ａ３）トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のトコフェロール類（以下において、「（ａ３）成分」とも記載する。）を含む。本発明の角層修復促進剤において、（Ａ）成分としては、（ａ１）成分、（ａ２）成分、及び（ａ３）成分の中から、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。角層修復促進効果の即効性を得る観点から、少なくとも（Ａ）成分は、（ａ１）成分を含むことが好ましく、より一層優れた角層修復促進を得る観点から、（Ａ）成分は、（ａ１）成分、（ａ２）成分、及び（ａ３）成分を含むことが好ましい。

（ａ１）ステロイド系抗炎症剤
本発明の角層修復促進剤は、（Ａ）成分として、ステロイド系抗炎症剤を選択することができる。ステロイド系抗炎症剤とは、ステロイド核を有するステロイドホルモン又はそれに由来する構造を有し、抗炎症作用、免疫抑制作用、抗アレルギー作用等を有する成分として公知の薬剤である。ステロイド系抗炎症剤には、創傷治癒を遅延させる作用があるが、（Ｂ）成分と組み合わされることで、優れた角層修復促進作用を発揮する。

ステロイドホルモンは、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、性ホルモン等に分類されるが、本発明の角層修復促進剤に用いられるステロイド系抗炎症剤としては、主に糖質コルチコイドが用いられている。また、本発明の角層修復促進剤において、ステロイド系抗炎症剤には、その誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。ステロイド系抗炎症剤は、公知の方法により合成して使用しても、市販の薬剤を入手して使用してもよい。

本発明の角層修復促進剤において、ステロイド系抗炎症剤の誘導体は、本発明の効果を損なわない範囲において、ステロイド系抗炎症剤の有する官能基の一部を化学修飾した化合物、当該官能基の一部に保護基を付加した化合物、及び異性体を含む。具体的な誘導体の例としては、ステロイド系抗炎症剤におけるステロイド核の一つ又はそれ以上の水素原子が、ヒドロキシル基、アミノ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、フルオロ基、トリフルオロ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアセチル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基等に置換された化合物；炭素数２〜７のモノ又はジカルボン酸（例えば、吉草酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸等の１種又は２種以上）でエステル化された化合物；保護基が外れることによりステロイド系抗炎症剤としての活性を有するように修飾された前駆体等が挙げられる。

ステロイド系抗炎症剤又はその誘導体の薬学的に許容される塩としては特に限定されないが、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）の塩、アンモニウム塩、アミン（例えば、アンモニウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミン等）の塩、塩基性アミノ酸（例えば、リジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニン等）の塩、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）の塩、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、吉草酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等）の塩、酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）の塩等が挙げられる。なお、これらの塩は、溶媒和物又は水和物であってもよい。

ステロイド系抗炎症剤のより具体的な例としては、例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナード、モメタゾン、ジフルコルトロン、フルオニシド、ベクロムタゾン、デプロドン、クロベタゾン、アルクロメタゾン、フルメタゾン及びこれらの誘導体、並びにこれらの薬学的に許容される塩等が挙げられる。

より一層優れた角層修復促進及び／又は角層修復促進効果の即効性を得る観点から、ステロイド系抗炎症剤としては、好ましくはプレドニゾロン及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類；デキサメタゾン及びこれらの誘導体、並びにこれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種のデキサメタゾン類が挙げられ、更に好ましくは、プレドニゾロン類が挙げられる。

プレドニゾロンは、外用副腎皮質ホルモン剤として公知の薬剤である。また、プレドニゾロンの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステル等のプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２〜７）とのエステル体；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル等のメチルプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２〜７）とのエステル体等が挙げられる。

プレドニゾロン類の中でも、好ましくはプレドニゾロン、プレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２〜７）とのエステル体、更に好ましくはプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２〜７）とのエステル体、特に好ましくはプレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル及びプレドニゾロン酢酸エステルが挙げられる。

本発明の角層修復促進剤において、プレドニゾロン及び／又はその誘導体の中から、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、本発明の角層修復促進剤において、より一層優れた角層修復効果及び／又は角層修復促進効果の即効性を得る観点から、（ａ１）成分としては、好ましくは、有機酸でエステル化された誘導体が挙げられ、より好ましくは、吉草酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸及び／又はフランカルボン酸でエステル化された誘導体が挙げられ、更に好ましくは吉草酸、酢酸、酪酸及び／又はプロピオン酸でエステル化された誘導体が挙げられる。エステル化された誘導体としては、モノエステル、ジエステル、トリエステル等の任意のエステル化誘導体が挙げられ、より一層優れた角層修復効果及び／又は角層修復促進効果の即効性を得る観点から、好ましくはプレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル（吉草酸酢酸プレドニゾロンともいう）等のように、２種以上の有機酸でエステル化された誘導体が挙げられる。

（ａ２）イソプロピルメチルフェノール
本発明の角層修復促進剤は、（Ａ）成分として、イソプロピルメチルフェノールを選択することができる。イソプロピルメチルフェノールは、３−メチル−４−イソプロピルフェノール、又はシメン−５−オールとも称され、殺菌剤として公知の薬剤である。イソプロピルメチルフェノールには、損傷した角層の修復を促進する作用はないが、（Ｂ）成分と組み合わされることで、優れた角層修復促進作用を発揮する。

（ａ３）トコフェロール及び／又はその誘導体
本発明の角層修復促進剤は、（Ａ）成分として、トコフェロール及び／又はその誘導体（以下において、トコフェロール類とも記載する）を選択することができる。トコフェロールは、ビタミンＥとしても知られている公知の薬剤である。トコフェロール類には、損傷した角層の修復を促進する作用はないが、（Ｂ）成分と組み合わされることで、優れた角層修復促進作用を発揮する。

トコフェロールとしては、ｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。トコフェロールの具体例としては、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｌ−α−トコフェロール、ｌ−β−トコフェロール、ｌ−γ−トコフェロール、ｌ−δ−トコフェロール、それらの混合物であるｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール等が挙げられる。

トコフェロールの誘導体とは、トコフェロールと同じ骨格を有し、トコフェロールに置換基を付加することによって得られる化合物である。

トコフェロールの誘導体は、トコフェロールと同様に、ｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。トコフェロールの誘導体の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、トコフェロールと有機酸とのエステル等が挙げられる。トコフェロールと有機酸とのエステルとして、具体的には、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の角層修復促進剤において、（ａ３）成分としては、トコフェロール及びその誘導体の中から、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の角層修復促進剤における（Ａ）成分の配合量としては特に限定されないが、総量で、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０２５〜５重量％、より好ましくは０．０２５〜２．５重量％が挙げられる。また、（Ａ）成分に（ａ１）成分を含む場合、（ａ１）成分の配合量としては、例えば、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２５〜１重量％が挙げられ、さらに、（ａ１）成分がプレドニゾロン及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種である場合は、その配合量としては、総量で、例えば０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．７５重量％、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％が挙げられる。（Ａ）成分が（ａ２）成分を含む場合、（ａ２）成分の配合量としては、例えば、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％、より好ましくは０．０７〜０．３重量％が挙げられる。（Ａ）成分が（ａ３）成分を含む場合、（ａ３）成分の配合量としては、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．５〜３重量％が挙げられる。

（Ｂ）リドカイン及び／又はその塩
本発明の角層修復促進剤は、（Ｂ）成分としてリドカイン及び／又はその塩を含有する。リドカインは、２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセタミドとも称され、局所麻酔効果を有することが知られている公知の薬剤である。リドカイン及び／又はその塩には損傷した角層の修復を促進する作用はないが、（Ａ）成分と組み合わされることで、優れた角層修復促進作用を発揮する。

リドカインの塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、塩酸塩等の無機酸塩が挙げられる。

本発明の角層修復促進剤において、（Ｂ）成分としては、リドカイン及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リドカイン及びその塩の中でも、好ましくはリドカイン及び塩酸リドカイン（キシロカイン）が挙げられ、さらに好ましくはリドカインが挙げられる。

本発明の角層修復促進剤における（Ｂ）成分の配合量としては特に限定されないが、総量で、例えば、０．５〜１０重量％が挙げられる。より一層優れた角層修復促進作用を得る観点から、好ましくは１〜８重量％、より好ましくは２〜５重量％、さらに好ましくは２．５〜３．５重量％、特に好ましくは３重量％が挙げられる。

本発明の角層修復促進剤において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有割合としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されないが、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が例えば０．０５〜１０００重量部、好ましくは０．１〜３５０重量部、より好ましくは０．１〜２００重量部、更に好ましくは０．２〜１４０重量部が挙げられる。また、（Ａ）成分が（ａ１）成分を含む場合、（Ａ）成分（（ａ１）成分）１重量部に対する（Ｂ）成分の配合量として、例えば０．５〜５００重量部、好ましくは１〜１４０重量部、より好ましくは５〜１００重量部、更に好ましくは１０〜５５重量部が挙げられる。（Ａ）成分が（ａ２）成分を含む場合、（Ａ）成分（（ａ２）成分）１重量部に対する（Ｂ）成分の配合量として、例えば０．５〜５００重量部、好ましくは２〜１４０重量部、好ましくは６〜１００重量部、より好ましくは１０〜８０重量部、更に好ましくは１５〜５０重量部が挙げられる。（Ａ）成分が（ａ３）成分を含む場合、（Ａ）成分（（ａ３）成分）１重量部に対する（Ｂ）成分の配合量として、例えば０．０５〜５００重量部、好ましくは０．２〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは２〜２０重量部、一層好ましくは３〜１０重量部が挙げられる。

他の成分
本発明の角層修復促進剤は、上記成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、鎮痒剤（ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、クロタミトン等）、局所麻酔剤（ジブカイン、アミノ安息香酸メチル、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ベンダザック、スプロフェン、ブフェキサマク等）、殺菌剤（ベンザルコニウム塩化物、デカリニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、クロルヘキシジン塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進剤（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ等）、ムコ多糖類（へパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。

また、本発明の角層修復促進剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、ジヒドロコレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、リノレイルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール等）、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

（用途・製剤形態）
本発明の角層修復促進剤は、皮膚外用剤として、角層が損傷している皮膚部位に適用し、角層の修復を促進する用途で使用される。本発明の角層修復促進剤の適用対象となる角層が損傷している皮膚部位は、具体的には、角層が損傷し、メラニンの蓄積が認められない部位をいい、具体例としては、内部の炎症等によるメラニンの蓄積が認められる前の状態の部位をいう。角層が損傷している皮膚部位の外観としては、白い粉を吹いている、角層の浮き又は剥がれが認められる等が挙げられる。

このような角層の損傷の原因としては、物理的刺激が挙げられ、物理的刺激の例としては、引っ掻くことによる刺激、押圧又は摩擦による刺激等が挙げられる。例えば引っ掻くことによる刺激は、痒み（例えば、湿疹、皮膚炎、汗蒸れ、乾燥肌、下着の締め付け、虫刺され、繊維刺激等）を伴っている皮膚において受け易いが、痒み自体は、鎮痒剤による抗ヒスタミン作用や局所麻酔作用などにより比較的早期に鎮静する一方で、引っ掻きによる刺激で生じた角層の損傷（掻破痕（掻き壊しともいう））は本来的に修復に時間がかかるため、痒みが引いても残りやすい。本発明の角層修復促進剤は、そのような痒み解消後に残存する角層の損傷である掻破痕に対して好適に用いることができる。つまり、本発明角層修復促進剤は、掻破痕の改善を目的として好適に用いることができる。

また、本発明の角層修復促進剤の適用部位としては特に限定されず、顔、体、頭皮等が挙げられる。

本発明の角層修復促進剤は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。また、本発明の角層修復促進剤は、水中油型乳化製剤、油中水型乳化製剤等の乳化製剤であってもよく、また水性製剤、油性製剤等の非乳化製剤であってもよい。

本発明の角層修復促進剤の剤型としては、より一層優れた角層修復効果を得る観点から、好ましくは乳化製剤、更に好ましくはクリーム状の乳化製剤が挙げられる。

また、本発明の角層修復促進剤は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品、医薬部外品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。

本発明の角層修復促進剤の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の医薬部外品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤が挙げられる。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１：ステロイド系抗炎症剤とリドカインとによる創傷治癒効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
（１）細胞暴露用の検体の調製
表１に示す細胞暴露用の検体を調製した。

（２）試験手順
２４ｗｅｌｌプレートに、Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔｓ ２ｗｅｌｌ（ｉｂｉｄｉ製）を接着し、Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔｓのウェル内に、ＨａＣａＴ細胞（ヒト表皮角化細胞株）を播種した。培地としては、Ｄ−ＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（ＷＡＫＯ） ＋１０％ＦＢＳを用いた。２４時間培養した後、Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔｓ ２ｗｅｌｌを取り除き、（１）で調製した検体に曝露させた。

（３）創傷治癒率の評価
ＥＶＯＳ^(R)セルイメージングシステムを用いて、検体暴露時及び暴露後（暴露４時間後、６時間後、及び１２時間後）における細胞間の間隙を撮影した。ＩｍａｇｅＪを用いて、細胞間隙の面積を計測し、以下の式に基づいて創傷治癒率を算出した。結果を表１及び２に示す。

表１及び表２から明らかなとおり、コントロールの比較例１と対比して、リドカインが単独の場合（比較例２）及びプレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルが単独の場合（比較例５）では創傷治癒の促進効果は認められなかったが、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルとリドカインとを組み合わせた場合（実施例１）には、優れた創傷治癒の促進効果が得られ、特に４時間後における創傷治癒の促進効果が高いことから、即効性に優れることが認められた。

試験例２：イソプロピルメチルフェノールとリドカインとによる創傷治癒効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
（１）細胞暴露用の検体の調製
表３に示す細胞暴露用の検体を調製した。

（２）試験手順
試験例１と同様の手順を行った。

（３）創傷治癒率の評価
暴露後の時点を暴露６時間後、１０時間後、及び１２時間後としたことを除いて、試験例１と同様にして創傷治癒率を評価した。結果を表３に示す。

表３から明らかなとおり、コントロールの比較例１と対比して、イソプロピルメチルフェノールが単独の場合（比較例３）及びリドカインが単独の場合（比較例２）では創傷治癒の促進効果は認められなかったが、イソプロピルメチルフェノールとリドカインとを組み合わせた場合（実施例２）には、優れた創傷治癒の促進効果が得られた。

試験例３：トコフェロール酢酸エステルとリドカインとによる創傷治癒効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
（１）細胞暴露用の検体の調製
表４に示す細胞暴露用の検体を調製した。

（２）試験手順
試験例１と同様の手順を行った。

（３）創傷治癒率の評価
暴露後の時点を暴露１０時間後としたことを除いて、試験例１と同様にして創傷治癒率を評価した。結果を表４に示す。

表４から明らかなとおり、トコフェロール酢酸エステルが単独の場合（比較例４）及びリドカインが単独の場合（比較例２）では創傷治癒の促進効果は認められなかったが、トコフェロール酢酸エステルとリドカインとを組み合わせた場合（実施例３）には、優れた創傷治癒の促進効果が得られた。

処方例
表５〜７に示す組成の角層修復促進剤（乳化製剤）を調製した。いずれの角層修復促進剤においても、優れた創傷治癒促進効果及び角層修復促進効果が認められた。

Claims (7)

1. （Ａ）（ａ１）ステロイド系抗炎症剤、（ａ２）イソプロピルメチルフェノール、並びに／若しくは、（ａ３）トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のトコフェロール類と、（Ｂ）リドカイン及び／又はその薬学的に許容される塩とを含む、角層修復促進剤。
2. 前記（ａ１）成分が、プレドニゾロン、及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類である、請求項１に記載の角層修復促進剤。
3. 前記プレドニゾロン類が、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルである、請求項２に記載の角層修復促進剤。
4. 前記トコフェロール類が、トコフェロール酢酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の角層修復促進剤。
5. 前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｂ）成分を０．０５〜１０００重量部含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の角層修復促進剤。
6. 掻破痕の改善に用いられる、請求項１〜５のいずれかに記載の角層修復促進剤。
7. 乳化製剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の角層修復促進剤。