JPS6185328A - 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ２本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用
剤に関し、更に詳しくは、特定のグリセロール若しくは
ポリグリセロールの脂肪酸エステルを有効成分とする経
皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤と薬効成分とを含有
する皮膚外用剤に関する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮肉投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合にはＷ
ａ障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。

近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をより安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上布されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ているとけ言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体内へ
の物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果たし
ているものであり、通常の外用剤に使用される基剤単独
では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合
が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を制
御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｔｎ−）
ルアミドなどのアミド化合物；１〜ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オンなどの７ザシクロアルカンー２−オ
ン誘導体：あるいはインプロピルミリステート、インプ
ロピルパルミテート、ジエチルセバケート、ジインプロ
ピルアジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステ
ルあるいけクロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイジンな
どが公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進効果が未
だ十分とけ言えず、実用的な薬理効果が得られガい場合
も多くあり、甘た吸収促進剤自体が皮膚刺激性を示した
り、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食して薬
剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質や感作性物質
等を溶出することなどのため一般の適応や使用法が制限
されるなど、未だ実用性に問題点が残っているのが現状
である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意研究を重ねた結
果、特定のグリセロール若しくはポリグリセロールの脂
肪酸エステルな経皮吸収促進剤として基剤に配合するこ
とにより、薬効成分の経皮吸収性を著しく増大させるこ
とができ、薬効成分の薬理効果を良好かつ安全に発揮さ
せ１することを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、グリセロール若しくけポリグリセロ
ールの脂肪酸エステルＣ以下単に［エステル化合物１と
略称する）を有効成分とする経皮吸収促進剤、並びに薬
効成分と当該経皮吸収促進剤を含有する皮膚外用剤を提
供するものである。

本発明で使用するエステル化合物の好ましいものとして
は、例えば次の式（１）又は（Ｉｔ）、００ＣＲＩ　０
ＯＣＲ２００ＣＲ４ ００ＣＲＩ　ＣＨｚｏｏＣＲｚ　　０ＯＣＲ４Ｃ式中、
Ｒ１、Ｒ鵞、Ｒ３及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一でも異っ
てもよい）は、各々水素原子、炭素数７〜２１の飽和若
しくは不飽和の直鎖若しくは分岐の脂肪族炭化水素基を
示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎ個のＲ４が全て水
素原子である場合を除く。

ｎＶｉｏ〜６０の整数を示す〕 で表わされるものが挙げられる。かかるエステル化合物
（１）又は（Ｉｔ）のうち、ｎが１〜１０の整数であり
、かつ、Ｒ１−Ｒ４が水素原子でない場合には炭素数が
１２〜１８の直鎖若しくは分岐の脂肪族炭化水素基のも
のが特に好ましく、例えばジグリセリンモノオレ〜ト、
トリグリセリンモノスチアレート、テトラグリセリンモ
ノステアレート、テトラグリセリントリステアレート、
テトラグリセリンペンタステアレート、テトラグリセリ
ンモノオレート、テトラグリセリンペンタオレート、テ
トラグリセリンモノ２ウレート、ヘキサグリセリンモノ
ステアレート、ヘキサグリセリンセスキステアレート、
ヘキサグリセリントリステアレート、ヘキサグリセリン
ペンタステアレート、ヘキサグリセリンモノオレート、
ヘキサグリセリンペンタオレート、ヘキサグリセリンモ
ノラウレート、デカグリセリンモノオレート、デカグリ
セリンデカオレート、デカグリセリンモノラウレート等
が挙げられる。これらの化合物は、ラットを用いた急性
毒性試験でＬＤ、。値が５０００■／Ｋｙ以上の極めて
毒性の低いものである。

本発明の経皮吸収促進剤は、グリセロール若しくはポリ
グリセロールの脂肪酸エステルをそのまま、又はこれを
水又は低級アルコール、プロピレングリコール、トリア
セチン等の適当な溶媒に溶解、分散若しくけ懸濁せしめ
ることにより潤製される。溶媒として炭素数１〜３の低
級アルコール及び／又は水を使用すると、本発明のれ皮
吸収促進剤の経皮吸収作用が促進されるので好適である
。

また、本発明の経皮吸収促進剤には、更に必要に応じて
従来公知の経皮吸収作用を有する化合物、例えばジメチ
ルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｒｎ−）ルアミド、１
−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンなどのアザシ
クロアルカン−２−オン誘導体、インプロピルミリステ
ート、イソプロピルパルミテート、ジエチルセバケート
、ジイソプロピルアジペートなどのアルコールとカルボ
ン酸のエステル、クロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイ
ジン等を配合することもできる。

また、本発明の皮膚外用剤は、上記経皮吸収剤又はエス
テル化合物をそのまま、皮膚もしくは毛髪、爪などに適
用することにより吸収されて薬理効果が期待される多く
の外用剤製剤、例えば液体スプレー剤、ローション剤、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、パップ
剤、プラスター、テープ製剤等に配合し、慣用の方法に
より製剤化することによって製造される。

本発明の皮膚外用剤には、薬効成分０．０１〜５重量％
（以下単にチで示す）、エステル化合物１〜４０％、低
級アルコール２０〜８０％及び水２０〜８０％となるよ
うに配合するのが好ましい。

本発明の経皮吸収促進剤の利用により薬効が増加するも
のの例としては、プレドニゾロン、デキサメタシンなど
のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナ
ム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、トリ
ペレナミン、インサイベンジル、クロルフェニラミン、
ジフエンヒドランン、プロメタシン等の抗ヒスタミン剤
、スルファモノメトキシン、スルファメチゾールなどの
サルファ剤、ペニシリン、セファロスホリン、エリスロ
マイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
ストレプトマイシンなどの抗生物質。

ナフチオメート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５
−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファ
ン、アクテノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、
コテイン、ナロルフイン、ペンタゾシン、アスピリン、
アセトアリニド、アミノビリンなどの鎮痛剤、プロスタ
グランジン類製剤、バルビツール、チオベンタールなど
の催眠剤およヒ鎮静剤、クロルプロマジン、レセルピン
、クロルジアゼポキシドなどの向精神病剤、抗ｍ５ｒｌ
ｌｒ剤、クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗パーキン
ソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩
酸プロ力インアミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整
脈剤、ジピリダモール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤
、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、バ
ラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制剤、ハ
イドロキノン、ビタミンＣエステル類、パラハイドロキ
シシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−メトキ
シンラーレンなどの乾軒のＰＵＶＡ治療薬、ビタミンＡ
、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、インシュ
リン、エストラジオール、メチルテストステロンなどの
ホルモン剤、診断薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫
剤、殺虫剤、あるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤など
が挙げられるが、これらのみに限定されるものでは々い
。

また本発明の経皮吸収促進剤は動物、昆虫、植物などに
適用することによ如吸収されて薬理効果が期待される多
くの薬物、農薬、成長ホルモンなどにも有効である。

〔発明の効果〕

斜上の如き本発明の経皮吸収促進剤を使用すれば、種々
の薬物の経皮吸収を向上させてその薬効成分の薬効を増
大させることができる。しかも、本発明で用いられるエ
ステル化合物は、適宜その構造を選択することによって
、親水性、親油性のバランスを調節することができるた
め、親水性および親油性の何れの基剤にも調製すること
が可能でおる。そして、その結果本発明によれば各種薬
効成分に対し、溶解性が高いエステル化合物を選択する
ことができ、水に難溶解性の薬効成分を親水性基剤の中
に高濃度請解せしめて使用感の良好な経皮吸収性の高い
外用剤を設計することも可能となった。

〔実施例〕

つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１ 次に示すインドメタシン含有外用剤を調製し、その経皮
吸収を試験した。この結果を第１表に示す。

〔製剤〕

本発明品１ 市販のインドメタシン１％含有のゲル状外用剤インチパ
ン軟膏（住友化学工業ｃ株）製）９７ｙにテトラグリセ
リンモノオレート３ｖを混和した軟膏剤。

本発明品２ 市販のインドメタシン１チ含有のゲル状外用剤インチパ
ン軟膏（住友化学工業（株）製）９７１にテトラグリセ
リンモノラウレート３２を混和した軟膏剤。

本発明品３ 市販のインドメタシン１％含有のゲル状外用剤インチパ
ン軟膏（住友化学工業（株）製）９７２にヘキサグリセ
リンモノオレート３２を混和シタ軟膏剤。

本発明品４ 市販のインドメタシン１％含有のゲル状外用剤インチパ
ン軟膏（住友化学工業Ｃ株）製）９７ｖにヘキサグリセ
リンモノラウレート３ｙを混和した軟膏剤。

本発明品５ インドメタシン１２、ジグリセリンモノオレー）１４Ｆ
、エタノール４５ｙの混合物に精製水を加えて１００？
とした液状外用剤。

本発明品６ インドメタシン１ｙ１テトラグリセリンモノオレート１
４２、エタノール４５？の混合物に精製水を加えて１０
０ｆ’とした液状外用剤、。

本発明品フ インドメタシン１２、テトラグリセリンモノラウレート
１４Ｆ、エタノール４５２０混１合物に精製水を加えて
１００ｙとした液状外用剤。

本発明品８ インドメタシン１ｖ１ヘギザグリセリンモノオレート１
４２、エタノール４５ｙの混合物に精製水を加えて１０
０２とした液状外用剤。

比較品１ 市販のインドメタシン１％含有のゲル状外用剤インチパ
ン軟膏（住友化学工業（株）製）。

比較品２ インドメタシン１ｆ、Ｎ、Ｎ−ジエチル−メタ−トルア
ミド１４ｙ１エタノール４５２の混合物に精製水を加え
て１００２とした液状外用剤。

比較品３ インドメタシン１２、ジメチルスルホキサイド１４Ｆ、
エタノール４５２の混合物に精製水を加えて１００２と
した液状外用剤。

〔試験方法〕

インドメタシン経皮吸収試験： 体重約３　Ｋｙの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常々除毛腹部皮膚（１０ｃｒｎｘ１４　
ｃｍ　）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれ
インドメタシン２０ｍ９相当量を塗布し、４時間後、１
０時間後および２０時間後に耳静脈より採血し、インド
メタシンの血中濃度を測定した。

〔結果〕

第１表 上記の結果から明らかなように、本発明品１〜８ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。

実施例２ 本発明の外用剤について、カラゲニン浮腫抑制試験法に
よりその薬効を調べた。この結果を第２表に示す。

〔試験方法〕

体重的１１０２のウィスター系雄性ラット１０匹を１群
とし、あらかじめ各群のラットの右側後肢体積を枝骨ガ
ラス容器を用いて測定した。右側後肢足踏皮下に１％カ
ラゲニン水渚液を０．１２５ｔｓｌ注射し、ただちにイ
ンドメタシン外用剤０．３２を右側後肢足踏皮膚に塗布
した。対照群はカラゲニン注射のみを行った。その後９
０分毎に後肢部の体積を測定し６時間目まで測定した。

浮腫率および浮腫抑制率は下記のごとく計算した。

第２表 上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
量に比べて極めて高いインドメクシンの薬理効果による
カラゲニン浮腫抑制率を示した。

実施例３ 次に示すメフェナム酸含有外用剤を調製し、その経皮吸
収を試験した。この結果を第３表に示す。

〔製剤〕

本発明品９ メフェナム酸１２をプロピレングリコール１０２、ヘキ
サグリセリンモノラウレート５２、エタノール３０２の
混合物に混和し、これを［ハイビスワコ−１０４Ｊ（和
光紬薬工業製カルボキシメチルポリマー）１２を精製水
２０ｆで膨潤させたものに加え均一に混和した後、２チ
アンモニア水３２を攪拌下に添加し、これに更に精製水
を加えて１００ｖとし、ゲル状軟膏剤を得た。

比較量４ メフェナム酸１１をプロピレングリコール１５２、エタ
ノール３０Ｆの混合物に混和し、これを［ハイビスワコ
−１０４Ｊ（和光紬薬工業製カルボキシメチルポリマー
）１２を精製水２０２で膨潤させたものに加え均一に混
和した後、２％アンモニア水３１を攪拌下に添加し、こ
れに更に精製水を加えて１００ｆとし、ゲル状軟膏剤を
得た。

〔試験方法〕

メフェナム酸経皮吸収試験： 体重的３　Ｋｙの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０ｍｘ１４ｃＩｎ
）に本発明の外用剤ならびに比較量をそれぞれメフェナ
ム酸５０ｗＩ相当量を塗布し、４時間後、１０時間後お
よび２０時間後に耳静脈より採血してメフェナム酸の血
中濃度を測定した。

〔結果〕

第３表 上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
量に比べ、極めて高いメフェナム酸の経皮吸収性を糸し
た。

実施例４ 次に示すパップ剤を調製し、サリチル酸メチルについて
の経皮吸収を試験した。この結果を第４表に示す。

〔製剤〕

本発明品１０ ゼラチン１０部（重量基準以下同じ）に、水３５部を加
え、７０℃に湛めてゼラチンを溶解する。これに酸化チ
タン１２部、グリセロール１０部、ンルヒトール１０部
、ヘキサグリセリンモノラウレート１０部を加える。つ
ぎに強攪拌下に自己架橋型ポリアクリル酸ソーダ（特公
昭５４−３０７１０の実施例１に従って製造したもの）
５部、カルボキシメチルセルロースＮａ　５部を加える
。さらに薬物（ｔ−メントール、ｄ−カンフル、サリチ
ル酸メチルを重蓋比５：１：４に配合した混合薬剤）３
部を加え、練合してパップ膏体組成物を得る。これをリ
ント紙に塗布し、膏体面にポリプロピレンフィルムをか
け、適当な大きさに切断してパップ剤とする。

本発明品１１ 本発明品１０におけるヘキサグリセリンモノラウレート
に代えてヘキサグリセリンモノオレート１０部、グリセ
ロール１０部、ソルビトール１０部を配合し、本発明品
１０と同様のパップ剤を得た。

比較品５ 本発明品１０におけるグリセロール１０部、ソルビトー
ル１０部、ヘキサグリセリンモノラウレートｉｏｓをグ
リセロール１５部、ソルビトール１５部に代えて本発明
品１０と同様のパップ剤を得た。

〔試験方法〕

サリチル酸メチルの経皮吸収試験： 体重的３　ＫＰの日本白色系雌性家兎７羽を１群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０ｍｘ１４　ｃｍ
　）にサリチル酸メチルを１．２チ配合した本発明のパ
ップ剤並びに比較品をそれぞれ１枚貼付し、３．６．１
０，２０．３０時間後に大腿静脈より採血してサリチル
酸メチルの血中濃度を測定した。

〔結果〕

第４表 上記の結果から明らかなように、本発明のパップ剤はい
ずれも比較品のパップ剤に比べて極めて高いサリチル酸
メチルの経皮吸収性を示した。

実施例５ 次に示すナフチオメート含有外用剤を調製し、その経皮
吸収を試験した。この結果を第５表に示す。

〔製剤〕

本発明品１２ ナフチオメート１１、ヘキサグリセリンモノラウレート
５２、トリアセチン１４２、メチルエチルケトン３０２
、エタノール５０２の混合物を液状外用剤とした。

比較品６ ナフテオメート１４．トリアセチン１９１、メチルエチ
ルケトン３０１、エタノール５０２の混合物を液状外用
剤とした。

〔試験方法〕

ナフチオメート経皮吸収試験： 体重的１５０２のウィスター系雄性ラット１０匹を１群
とし、各群のラットの正常な除毛背部皮膚（５ｃｒｎ×
４ｃｒｎ）にそれぞれナフチオメート２η相当量の外用
剤を塗布し、１０時間後にルに部大動脈より採血し、ナ
フチオメートの血中濃度を測定した。

〔結果〕

第５表 上記の結果から明らかなように、実施例で調製した外用
剤は比較品に比べて極めて高いナフチオメートの経皮吸
収性を示した。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、グリセロール若しくはポリグリセロールの脂肪酸エ
   ステルを有効成分とする経皮吸収促進剤。 ２、薬効成分及びグリセロール若しくはポリグリセロー
   ルの脂肪酸エステルを含有する皮膚外用剤。 ３、更に低級アルコール及び／又は水を含有する特許請
   求の範囲第２項記載の皮膚外用剤。