JPS62215537A - 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。更に詳しくは、特定のカルボン酸アミドを有効成
分とする経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮肉投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果全発揮するためには大量の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。

近年、かかる欠点を解消する目的で、この薊作用を低下
し、薬理効果ｒより安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上布されている。しか［７ながら、かかる外用剤にふ・
ける薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、
その目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわ
ち、本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体
内への物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果
たしているものでｌ）、通常の外用剤に使用される基剤
単独では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い
場合が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性
を制御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である
。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホ中サイド、ジメチルアセトアミド
、ゾメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ゾエチルーｍ−トル
アミドなどのアミド化合物；ｌ−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
誘導体；あるいはイソゾロビルミリステート、イソゾロ
ビルミリステート、ジエチルセパケート、ゾイソデロピ
ルアゾペートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
あるいはクロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイゾｙなど
が公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進効果が未
だ十分とは言えず、実用的な薬理効果が得られない場合
本多くあり、また吸収促ａ　Ａｌｌ自体が皮膚刺激性を
示したり、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食
して薬剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質や感作
性物質等を溶出することなどのため一般の適応や使用法
が制限されるなど、未だ実用性に問題点が残っているの
が現状である。

〔問題点を解決する九めの手段〕

本発明者らは、このような実情に鑑み鋭意研究金型ねた
結果、特定のカルボン酸アミドに薬効成分の経皮吸収性
を著しく増大させる作用があプ、これ全薬効成分ととも
に経皮的に投与すれば薬効成分の薬理効果を良好かつ安
全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） Ｒ＋　Ｃ−Ｎ　−Ｒ＠　　　　　　　　（１）（式中、
Ｒ１、ＲｔおよびＲ３は、水素原子または炭素数１〜２
０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、＆　、Ｒ
ｘ　、　Ｒｓのうち少なくとも１個は炭素数９以上の直
鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、更にＲ１が直鎖ア
ルキル基の場合、Ｒ８およびＲ３は同時に水素原子では
ない）′で表わされるカルボン酸アミドを有効成分とす
る経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤を提供す
るものである。

一般式（Ｉ）で表わされるカルメン酸アミドの具体例と
しては、２−エチルオクタンアミド、２−エチルデカン
アミド、２−エチルドデカンアミド、２−エチルテトラ
デカンアミド、２−エチルヘキサデカンアミド、２−エ
チルオクタデカンアミド、２−ブチルヘキサンアミド、
２−ブチルオクタンアミド、２−ブチルデカンアミド、
２−ブチルドデカンアミド、２−ブチルテトラデカンア
ミド、２−ブチルヘキサデカンアミド、メチル分岐イソ
オクタデカンアミドなどのＮ−無置換分岐鎖カルボン酸
アミド類：Ｎ−メチルデカンアミド、Ｎ−メチルドデカ
ンアミド、Ｎ−メチルテトラデカンアミド、Ｎ−メチル
ヘキサデカンアミド、Ｎ−メチルオクタデカンアミド、
Ｎ−メチルエイコサンアミド、Ｎ−エチルデカンアミド
、Ｎ−エチルドデカンアミド、Ｎ−エチルテトラデカン
アミド、Ｎ−エチルヘキサデカンアミド、Ｎ−エチルオ
クタデカンアミド、Ｎ−エチルエイコサンアミド、Ｎ−
ブチルデカンアミド、Ｎ−ブチルドデカンアミド、Ｎ−
ブチルテトラデカンアミド、Ｎ−ブチルヘキサデカンア
ミド、Ｎ−ブチルオクタデカンアミド、Ｎ−ブチルエイ
コサンアミド、Ｎ−デシルホルムアミド、Ｎ−デシルア
セトアミド、Ｎ−デシルプロピオンアミド、Ｎ−デシル
ブタンアミド、Ｎ−ドブ背シルホルムアミド、Ｎ−ドデ
シルアセトアミド、Ｎ−ドデシルゾロピオンアミド、Ｎ
−ドデシルブタンアミド、Ｎ−テトラデシルホルムアミ
ド、Ｎ−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−テトラデシル
デロビオンアミド、Ｎ−テトラデシルブタンアミド、Ｎ
−ヘキサデシルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシルアセト
アミド、Ｎ−ヘキサデシルグロビオンアミド、Ｎ−ヘキ
サデシルブタンアミド、Ｎ−オクタデシルホルムアミア
セト ド、Ｎ−オクタデシにつ′ミド、Ｎ−オフタデ　３１シ
ルプロピオンアミド、Ｎ−オクタデシルブタンアミドな
どのＮ−モノ置換カルボン酸アミド類；Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルデカンアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルドデカンアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルテトラ
デカンアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルへキサデカンアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルオクタデカンアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルエイコサンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルデカンア
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルドデカンアミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルテトラデカンアミ）’、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルヘキサデカンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルオクタデカンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエイコ
サンアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルデカンアミド、Ｎ、Ｎ−
ゾエチルドデカンアミド、Ｎ、Ｎ−ゾエチルテトラデカ
ンアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−＼キサデカンアミド、Ｎ
、Ｎ−ジエチルオクタデカンアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル
エイコサンアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−デシル
−Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−メチ
ルブタンアミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
テトラデシルアセトアミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メ
チルホルムアミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルホルムアミド
、Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルアセトアミド、Ｎ−デ
シル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−デシル−Ｎ−エチ
ルアセトアミド、Ｎ−ドデシル・　Ｎ−エチルホルムア
ミド、Ｎ−ドデシル−Ｎ−二チルアセトアミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ−テトラデシルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ
−テトラデシルアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキサ
テシルホルム７ミＦ％Ｎ−−ｃチル−Ｎ−ヘキサデシル
アセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシルホルムア
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−オクタデシルアセトアミドなど
のＮ、Ｎ−ゾ置換カルゴン酸アミド類が挙げられる。

カルボン酸アミドＭ　（Ｉ）は、カルボン酸ハライド若
しくはカルボン酸エステルにアンモニア、−級アミンま
たは二級アミンを反応させるという常法によシ容易に製
造することができる。

本発明の経皮吸収促進剤は、カルボン酸アミド全そのま
ま、又はこれを水、エタノール、ゾロピレングリコール
、トリア七チン等の適当な溶媒に溶解、分散若しくは懸
濁せしめることによシ調製される。また、本発明の経皮
吸収促進剤には、史に必要に応じて従来公知の経皮吸収
作用を有する化合物、例えばジメチルスルホキサイド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジエチル−ｍ−）ルアミド、ｌ−ドデシルアザシクロ
へゾタンー２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オ
ン誘導体、イソゾロビルミリステート、イソプロピル／
Ｑルミテート、ジエチルセパケート、ジイソブロールア
ジペートなどのアルコールとカルボン酸のエステル、ク
ロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイゾン等を配合するこ
ともできる。

斯くして得られ九本発明の経皮吸収促進剤は、その有効
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のための助剤として添加する場合には外用剤全量の０．
０１〜５重量優配合するのが適当である。また、経皮吸
収促進性の基剤として使用する場合には全量の１０重量
％以上配合することも可能である。

本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚もしくは毛髪、爪など
に適用することによシ吸収されて薬理効果が期待される
多くの外用剤製剤、例えば液体スプレー剤、ローション
剤、軟背剤、クリーム剤、グル、ゾル、エアロゾル、・
Ｑツブ剤、シラスター、テープ製剤等に有利に使用する
ことができる。本発明の経皮吸収剤の利用によシ薬効が
増加するものの例としては、プレドニゾロン、デキサメ
タシンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、
７にフエナム酸、メフェナム酸等の非スｆｃｓイド系抗
炎症剤、トリペレナミン、インサイペンシル、クロルフ
ェニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロメタシン等の抗
ヒスタミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチ
ゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロス新リ
ン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフ
ェニコール、ストレプトマイシンなどの抗生物質、ナフ
チオメート、クロトリマゾールなどの抗Ｘ菌剤、５−フ
ルオロウラシル、シクロホスファミド、ブスル７アン、
アクチノマイシンなどの抗悪性嘘瘍剤、モルヒネ、コデ
ィン、ナロルフイン、ペンタゾシン、アスピリン、アセ
トアリニド、アミンピリンなどの鎮痛剤、プロスタグラ
ンシンｍａ剤、バルピタール、チオベンタールなどの催
眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン、レセルピン、ク
ロルゾアゼ？キシドなどの向村神病剤、抗６Ｘ城剤、ク
ロルゾロマシン、レボトノ９などの抗ノｑ−キンンン病
剤、シキトキシン・ジゴキシンなどの強心剤、塩ｒＩＲ
デロカインアミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈
剤、ゾビリダモール、也硝酸アミルなどの抗狭心症剤、
レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、ノＱ
ラアミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制剤、ハ
イドロキノン、ビタミンＣエステル類、ノＱラハイドロ
キシシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−メト
キシソラーレンなどの乾癖のＰＵＶＡ治療薬、ビタミン
Ａ１　ビタミンＥ５　ビタミンＣなどのビタミン類、イ
ンシュリン、エストラジオール、メチルテストステロン
などのホルモン剤、診断薬、ノｅツチテスト用アレルダ
ン、防虫剤、殺虫剤、あるいは保湿剤、角質柔軟剤、染
毛剤などが挙けられるが、これらのみに限定されるもの
ではない。

〔作用および発明の効果〕

本発明の経皮吸収促進剤は動物、昆虫、植物などに適用
することによシ吸収゛されて薬理効果が期待される多く
の薬物、農薬、成長ホルモンなどの助剤あるいは基剤と
して有効である。

〔実施例〕

りぎに実施例及び参考例全挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもので
はない。

実施例 次に示すインドメタシン含有外用剤ｔａ製し、その経皮
吸収を試験した。

〔製剤〕

本発明品ｌ インドメタシン０．２１ｔに参考例ＩＫ従い合成し７’
ＣＮ、Ｎ−ジメチルドデカンアミド２．７９　ｒを加え
、更にエタノール３ｔを加え、インドメタシン濃度３．
５％とした液状外用剤。

本発明品２ インドメタシン０．２１９に参考例２に従い合成したＮ
−ドデシル−Ｎ−エチルアセトアミド２．７９ｔｋ加え
、更にエタノール３ｆｔ加え、インドメタシン濃度３．
５％とし友液状外用剤。

本発明品３ 市販のインドメタフッ１重量囁含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化字工業■製）９７ｆＫＮ、Ｎ−ジメ
チルドデカンアミド３２全混和した軟膏剤。

比較品ｌ 市販のインドメタシン１重！１％含有のグル状外用剤イ
ンチパン軟膏（住友化学工業■製）。

比較品２ インドメタシン１ｔ％Ｎ、Ｎ−ジエチル−メタ−トルア
ミド１４２、エタノール４５ｔの混合物に精製水を加え
て１００ｔとした液状外用剤。

比較品３ インドメタシンｌｆ、ゾメチルスルホキサイド１４　ｆ
、エタノール４５９の混合物に梢裂水倉加えて１００ｆ
とした液状外用剤。

〔試験方法〕

インドメタシン経皮吸収試験： 体重的３　ＫＰの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０ｍＸ　１４ｃＷ
１）に、本発明の外用剤ならひに、比較品をそれぞれイ
ンドメタシン２０１ｇ相当量を塗布し、４時間後、１０
時間後および２０時間後に耳静脈よシ採血し、インドメ
タシンの血中濃度を測定した。

〔結果〕

製　剤　　　　　最高血中濃度（Ｃｍａｘ；ｎｇＡｌｌ
ｔ）本発明品１　　　　　　１８９０ 本発明品２　　　　　　１８１０ 本発明品３　　　　　９７０ 比較品１　　　　　　　　９５ 比較品２　　　　　　１９０ 比較品３１５０ 上記の結果から明らかなように、本発明品１〜３はいず
れも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮吸
収性金示した。

参考例１ Ｎ、Ｎ−ジメチルドデカンアミド（Ｒ１＝Ｃ１１１ｈｓ
　−Ｒｓ　＝　Ｒｓ　＝　ＣＨｓ　）の調製３００ｆＩ
Ｉ！二口フラスコにシムロート冷却管気体導入管を取り
付ける。ここに塩化ドデカノイル４７．３　ｆのクロロ
ホルム１００−溶液を入れ、水冷下撹拌する。気体導入
管からＮａＯＨ−ＣａＣＪ意管を通して乾燥したジメチ
ルアミン４０ｔ（４当量）を３時間かけて通じる。反応
物にクロロホルムｌｏＯｍ’ｔ”加え、クロロホルム層
を水、１ＮＨｃｊ　、飽和食塩水で洗い芒硝乾燥後クロ
ロホルムを留去すると白濁油状物４６．Ｏｆを得る。こ
れｔシリカゲル１５（ｌのショートカラムにかけ酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝ｌ／ｌで溶出し、溶媒を留去する
と無色油状の目的物４４．３ｔ’ｊｆ得た。収率９０，
１％エＲニジｎｅａｔ２９２０．２８４５．１６４５．
１４５５．１３９０ｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ：δＣＤＣＪ３０．８８　（３Ｈ、ｔ　、
　Ｊ＝５．６Ｈｚ　）、１．２７（１８Ｈ，ｂｒｓ）、
２．３１（２Ｂ、ｂｒｍ）、２．９２（３Ｈ，８）、２
．９８（３Ｈ，ｓ） 元素分析 実測値←）Ｃ７３，９３Ｈ１２，９８Ｎ　６．４１計算
値（％）Ｃ７３，９５Ｒ１２，８５Ｎ６．１６参考例２ Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｒ１＝ＣＨ５
、＆＝ＣｔｚＨｚｓ　−Ｒｓ＝ＣｚＨｓ　）の合成水素
化アルミニウムリチウムｓ、ｏｔｔ無水ＴＨＦ　１００
ゴにＳ濁し、窒業気流、水冷下に攪拌する。ここに、Ｎ
−ドデシルアセトアミド１８．７ｒの無水ＴＨＦ５０ｄ
溶液ヲ１．５時間かけて滴下し、滴下終了後２時間加熱
還流する。

放冷後エーテルｌ　５０ｒ！ＬＩ！ｒ加え、過剰の水素
化アルミニウムリチウムを水で殺し、有機層を芒硝乾燥
後溶媒留去するとＮ−ドデシル−Ｎ−エチルアミンの粗
生成物１６゜９ｔを得た。これをエーテル１００−に溶
解し、無水酢ｔＲ８，１２のエーテル５〇−溶液を水冷
下に滴下後、重曹で中和し、有機層を芒硝で乾燥後溶媒
留去すると、粗生成物２０．２ｔｆ得る。これをシリカ
ダルショートカラムを用い、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝３７１で浴出して原点部を除去後、溶媒留去し、メタ
ノールに溶解し、活性炭処理すると無色油状の目的物１
５．６１−得た。収率７４．３９６ エＲニジｎ８ａｔ２９２０１２８５０．１６４５．１４
５５．１３９０備−１ ”Ｈ−ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５０．８７（３”　ｔ）、１
．１０（３Ｈ，ｔ　）、１．１〜１．７　（２０Ｈ，ｂ
ｒ　ａ　）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、３．０〜３．６　
（４Ｈ、ｍ　） 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素原子また
   は炭素数１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を
   示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３のうち少なくとも１個は
   炭素数９以上の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、
   更にＲ＿１が直鎖アルキル基の場合、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は同時に水素原子ではない）で表わされるカルボン酸
   アミドを有効成分とする経皮吸収促進剤。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素原子また
   は炭素数１〜２０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を
   示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３のうち少なくとも１個は
   炭素数９以上の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し、
   更にＲ＿１が直鎖アルキル基の場合、Ｒ＿２およびＲ＿
   ３は同時に水素原子ではない）で表わされるカルボン酸
   アミドを経皮吸収促進剤として含有する外用剤。