JPH05201880A - 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 - Google Patents
経皮吸収促進剤及びテープ製剤Info
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- JPH05201880A JPH05201880A JP4034274A JP3427492A JPH05201880A JP H05201880 A JPH05201880 A JP H05201880A JP 4034274 A JP4034274 A JP 4034274A JP 3427492 A JP3427492 A JP 3427492A JP H05201880 A JPH05201880 A JP H05201880A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】アントラニル酸のアミノ基の水素原子を、炭素
数１〜２０のアシル基又は炭化水素基に変えても良く、
アントラニル酸のカルボキシル基の水素原子を、炭素数
１〜２０の炭化水素基で変えても良い一般式［１］で表
されるアントラニル酸誘導体からなる経皮吸収促進剤及
びそれを含有する粘着剤をテープ基材に塗布しているテ
ープ製剤。 （式中Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜２０のアシル基又
は炭化水素基であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜２
０の炭化水素基である。） 【効果】経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の薬理
活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速
やかに送達させることができる。
数１〜２０のアシル基又は炭化水素基に変えても良く、
アントラニル酸のカルボキシル基の水素原子を、炭素数
１〜２０の炭化水素基で変えても良い一般式［１］で表
されるアントラニル酸誘導体からなる経皮吸収促進剤及
びそれを含有する粘着剤をテープ基材に塗布しているテ
ープ製剤。 （式中Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜２０のアシル基又
は炭化水素基であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜２
０の炭化水素基である。） 【効果】経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の薬理
活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速
やかに送達させることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な経皮吸収促進剤及
びそれを含むテープ製剤に関するものである。さらに詳
しくいえば、本発明は、経皮吸収性及び安全性ともに優
れ、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を
通して全身に速やかに送達させうる各種疾患の治療に有
効な経皮吸収促進剤及びそれを含むテープ製剤に関する
ものである。
びそれを含むテープ製剤に関するものである。さらに詳
しくいえば、本発明は、経皮吸収性及び安全性ともに優
れ、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を
通して全身に速やかに送達させうる各種疾患の治療に有
効な経皮吸収促進剤及びそれを含むテープ製剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、医療分野においては、皮膚を通し
て全身に所望の薬理活性物質を送達させ、長時間にわた
って治療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）
が開発され、例えば該薬理活性物質として、狭心症治療
用のニトログリセリンや硝酸イソソルビド、高血圧症治
療用のクロニジン、更年期障害治療用のエストラジオー
ルなどを用いた経皮治療システムが実用化されている。
しかしながら、このような経皮治療システムにおいて
は、腸・肝での薬理活性物質の代謝回避、副作用の軽
減、薬効持続性の向上など多くの利点があるものの、皮
膚は本来、外からの異物の侵入に対してバリアー機能を
有することから、経皮吸収によって得られる血中濃度が
有効治療域に達するような薬理活性物質はごく限られて
おり、使用しうる薬理活性物質が制限されるのを免れな
いという欠点がある。そこで、薬理活性物質の経皮吸収
性を改善するために、これまで種々の方法が試みられて
いる。例えば薬理活性物質の修飾によるプロドラッグ化
やコンプレックスの形成、イオン性薬理活性物質におい
てはイオントフォレシスなどの方法が試みられている
が、これらの方法は、いずれも個々の薬理活性物質につ
いて十分な検討が必要であって、多くの時間と多大の投
資を必要とするといった問題を有している。一方、皮膚
のバリアー性を低下させて、薬理活性物質の経皮吸収性
を向上させる吸収促進剤の開発も盛んに行われており、
このような吸収促進剤を用いることによって、薬理活性
物質の種類はあまり限定されず、多くのものを使用しう
ることが期待されている。該吸収促進剤としては、これ
まで、例えばジメチルスルホキシド、デシルメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどの極性溶媒、アザシクロヘプタン−２−オン、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのシクロ
アルカン類、イソプロピルミリステート、イソプロピル
パルミテートなどのアルコールとカルボン酸とのエステ
ル類、グリコール類及びラウリル硫酸ナトリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、さらには皮膚の
天然保湿因子である脂肪酸、ピログルタミン酸及び尿素
などの誘導体などが挙げられる。しかしながら、これら
の吸収促進剤は、いずれも経皮吸収促進効果及び毒性、
刺激性などの安全性の両方を必ずしも十分に満足させて
いるとはいえず、かつ多くの薬理活性物質の経皮吸収に
おいて、そのラグタイムが大きく、薬理作用発現までに
時間がかかるなどの欠点を有している。
て全身に所望の薬理活性物質を送達させ、長時間にわた
って治療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）
が開発され、例えば該薬理活性物質として、狭心症治療
用のニトログリセリンや硝酸イソソルビド、高血圧症治
療用のクロニジン、更年期障害治療用のエストラジオー
ルなどを用いた経皮治療システムが実用化されている。
しかしながら、このような経皮治療システムにおいて
は、腸・肝での薬理活性物質の代謝回避、副作用の軽
減、薬効持続性の向上など多くの利点があるものの、皮
膚は本来、外からの異物の侵入に対してバリアー機能を
有することから、経皮吸収によって得られる血中濃度が
有効治療域に達するような薬理活性物質はごく限られて
おり、使用しうる薬理活性物質が制限されるのを免れな
いという欠点がある。そこで、薬理活性物質の経皮吸収
性を改善するために、これまで種々の方法が試みられて
いる。例えば薬理活性物質の修飾によるプロドラッグ化
やコンプレックスの形成、イオン性薬理活性物質におい
てはイオントフォレシスなどの方法が試みられている
が、これらの方法は、いずれも個々の薬理活性物質につ
いて十分な検討が必要であって、多くの時間と多大の投
資を必要とするといった問題を有している。一方、皮膚
のバリアー性を低下させて、薬理活性物質の経皮吸収性
を向上させる吸収促進剤の開発も盛んに行われており、
このような吸収促進剤を用いることによって、薬理活性
物質の種類はあまり限定されず、多くのものを使用しう
ることが期待されている。該吸収促進剤としては、これ
まで、例えばジメチルスルホキシド、デシルメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどの極性溶媒、アザシクロヘプタン−２−オン、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのシクロ
アルカン類、イソプロピルミリステート、イソプロピル
パルミテートなどのアルコールとカルボン酸とのエステ
ル類、グリコール類及びラウリル硫酸ナトリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、さらには皮膚の
天然保湿因子である脂肪酸、ピログルタミン酸及び尿素
などの誘導体などが挙げられる。しかしながら、これら
の吸収促進剤は、いずれも経皮吸収促進効果及び毒性、
刺激性などの安全性の両方を必ずしも十分に満足させて
いるとはいえず、かつ多くの薬理活性物質の経皮吸収に
おいて、そのラグタイムが大きく、薬理作用発現までに
時間がかかるなどの欠点を有している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
事情のもとで、経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望
の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全
身に速やかに送達させうる各種疾患の治療に有効な経皮
吸収促進剤及びそれを含むテープ製剤を提供することを
目的としてなされたものである。
事情のもとで、経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望
の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全
身に速やかに送達させうる各種疾患の治療に有効な経皮
吸収促進剤及びそれを含むテープ製剤を提供することを
目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の優
れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、一般式［１］で表されるアントラニル酸
誘導体が、薬理活性物質の経皮吸収を著しく促進させる
機能を有し、かつ安全性にも優れていることを見い出
し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。す
なわち、本発明は、一般式
れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、一般式［１］で表されるアントラニル酸
誘導体が、薬理活性物質の経皮吸収を著しく促進させる
機能を有し、かつ安全性にも優れていることを見い出
し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。す
なわち、本発明は、一般式
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜２０
のアシル基又は炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、
炭素数１〜２０の炭化水素基である。）で表されるアン
トラニル酸誘導体からなる経皮吸収促進剤を提供するも
のである。また、本発明は、上記経皮吸収促進剤を含有
する粘着剤をテープ基材に塗布していることを特徴とす
るテープ製剤を提供するものである。以下、本発明を詳
細に説明する。
のアシル基又は炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、
炭素数１〜２０の炭化水素基である。）で表されるアン
トラニル酸誘導体からなる経皮吸収促進剤を提供するも
のである。また、本発明は、上記経皮吸収促進剤を含有
する粘着剤をテープ基材に塗布していることを特徴とす
るテープ製剤を提供するものである。以下、本発明を詳
細に説明する。
【０００７】本発明の経皮吸収促進剤は、上記一般式
［１］で表されるアントラニル酸誘導体からなるもので
ある。一般式［１］中の置換基Ｒ1の炭素数１〜２０の
アシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、オクチロイル基、バレリ
ル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル
基、アクリロイル基などの脂肪族アシル基、ベンゾイル
基、トルオイル基、サリチロイル基、シンナモイル基、
ナフトイル基、フタロイル基、フロイル基、アニソイル
基などの芳香族アシル基などが挙げられる。これらのア
シル基のうち炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族
アシル基が好ましく、特に炭素数２〜１６の直鎖状の飽
和又は不飽和の脂肪族アシル基が好ましい。
［１］で表されるアントラニル酸誘導体からなるもので
ある。一般式［１］中の置換基Ｒ1の炭素数１〜２０の
アシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、オクチロイル基、バレリ
ル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル
基、アクリロイル基などの脂肪族アシル基、ベンゾイル
基、トルオイル基、サリチロイル基、シンナモイル基、
ナフトイル基、フタロイル基、フロイル基、アニソイル
基などの芳香族アシル基などが挙げられる。これらのア
シル基のうち炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族
アシル基が好ましく、特に炭素数２〜１６の直鎖状の飽
和又は不飽和の脂肪族アシル基が好ましい。
【０００８】また、一般式［１］中の置換基Ｒ1の炭素
数１〜２０の炭化水素基の具体例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシ
ル基、ノナデシル基、エイコシル基などのアルキル基、
エチニル基、プロピニル基、１−ブテニル基、イソブテ
ニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−メ
チル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル基、テトラメチ
ルエチニル基、１−ヘプチル基、１−オクテニル基、１
−ノネニル基、１−デセニル基、１−ウンデセニル基、
トリデセニル基、ペンタデセニル基、オクタデセニル
基、エイコセニル基などのアルケニル基、フェニル基、
上記アルキル基又は上記アルケニル基を１又は２以上置
換基として有しているフェニル基、ベンジル基、フェニ
ルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、
フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基などの上記ア
ルキル基にフェニル基、アルキルフェニル基又はアルケ
ニルフェニル基を置換基として有するフェニルアルキル
基、上記アルケニル基にフェニル基、アルキルフェニル
基又はアルケニルフェニル基を置換基として有するフェ
ニルアルケニル基などが挙げられる。
数１〜２０の炭化水素基の具体例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシ
ル基、ノナデシル基、エイコシル基などのアルキル基、
エチニル基、プロピニル基、１−ブテニル基、イソブテ
ニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−メ
チル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル基、テトラメチ
ルエチニル基、１−ヘプチル基、１−オクテニル基、１
−ノネニル基、１−デセニル基、１−ウンデセニル基、
トリデセニル基、ペンタデセニル基、オクタデセニル
基、エイコセニル基などのアルケニル基、フェニル基、
上記アルキル基又は上記アルケニル基を１又は２以上置
換基として有しているフェニル基、ベンジル基、フェニ
ルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、
フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基などの上記ア
ルキル基にフェニル基、アルキルフェニル基又はアルケ
ニルフェニル基を置換基として有するフェニルアルキル
基、上記アルケニル基にフェニル基、アルキルフェニル
基又はアルケニルフェニル基を置換基として有するフェ
ニルアルケニル基などが挙げられる。
【０００９】これらの炭化水素基のうち炭素数１〜２０
の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基が好ましく、特
に炭素数１〜２０の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系
炭化水素基が好ましく、最も好ましくは炭素数１〜１６
の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基であ
る。
の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基が好ましく、特
に炭素数１〜２０の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系
炭化水素基が好ましく、最も好ましくは炭素数１〜１６
の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基であ
る。
【００１０】一般式［１］中の置換基Ｒ2の炭素数１〜
２０の炭化水素基の具体例としては、前記置換基Ｒ1の
炭素数１〜２０の炭化水素基と同様なものが挙げられ、
好ましくは炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族系
炭化水素基であり、特に好ましくは炭素数１〜１２の飽
和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基である。
２０の炭化水素基の具体例としては、前記置換基Ｒ1の
炭素数１〜２０の炭化水素基と同様なものが挙げられ、
好ましくは炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族系
炭化水素基であり、特に好ましくは炭素数１〜１２の飽
和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基である。
【００１１】これらのアントラニル酸誘導体のうち好ま
しいものとしては、Ｒ1が炭素数２〜１６の直鎖状の飽
和又は不飽和の脂肪族アシル基であり、Ｒ2が炭素数１
〜４の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基の
アントラニル酸誘導体などが挙げられ、特に好ましくは
Ｒ1が炭素数８〜１２の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪
族アシル基であり、Ｒ2が炭素数１〜４の直鎖状の飽和
又は不飽和の脂肪族系炭化水素基のアントラニル酸誘導
体が挙げられる。
しいものとしては、Ｒ1が炭素数２〜１６の直鎖状の飽
和又は不飽和の脂肪族アシル基であり、Ｒ2が炭素数１
〜４の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基の
アントラニル酸誘導体などが挙げられ、特に好ましくは
Ｒ1が炭素数８〜１２の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪
族アシル基であり、Ｒ2が炭素数１〜４の直鎖状の飽和
又は不飽和の脂肪族系炭化水素基のアントラニル酸誘導
体が挙げられる。
【００１２】一般式［１］のアントラニル酸誘導体は、
公知の種々の方法で製造することができる。例えば、ア
ントラニル酸のアミノ基に置換基Ｒ1として炭素数１〜
２０のアシル基を導入する方法としては、アントラニル
酸を各炭素数の酸クロライドと反応させる方法があり、
アントラニル酸のアミノ基に置換基Ｒ1として炭素数１
〜２０の炭化水素基を導入する方法としては、アントラ
ニル酸と各炭素数のアルキル−ｐ−トルエンスルホン酸
エステルと反応させる方法があり、またアントラニル酸
のカルボキシル基に置換基Ｒ2として炭素数１〜２０の
炭化水素基を導入する方法としては、各炭素数のアルコ
ールに塩化チオニルを滴下し、その後アントラニル酸又
は上記アミノ基に置換基Ｒ1を導入したアントラニル酸
誘導体を加えて反応させる方法がある。本発明の経皮吸
収促進剤は、薬理活性物質と共に用いられる。用いられ
る薬理活性物質については特に制限はなく、従来公知の
薬理活性物質の中から任意のものを選択して用いること
ができる。
公知の種々の方法で製造することができる。例えば、ア
ントラニル酸のアミノ基に置換基Ｒ1として炭素数１〜
２０のアシル基を導入する方法としては、アントラニル
酸を各炭素数の酸クロライドと反応させる方法があり、
アントラニル酸のアミノ基に置換基Ｒ1として炭素数１
〜２０の炭化水素基を導入する方法としては、アントラ
ニル酸と各炭素数のアルキル−ｐ−トルエンスルホン酸
エステルと反応させる方法があり、またアントラニル酸
のカルボキシル基に置換基Ｒ2として炭素数１〜２０の
炭化水素基を導入する方法としては、各炭素数のアルコ
ールに塩化チオニルを滴下し、その後アントラニル酸又
は上記アミノ基に置換基Ｒ1を導入したアントラニル酸
誘導体を加えて反応させる方法がある。本発明の経皮吸
収促進剤は、薬理活性物質と共に用いられる。用いられ
る薬理活性物質については特に制限はなく、従来公知の
薬理活性物質の中から任意のものを選択して用いること
ができる。
【００１３】該薬理活性物質の具体例としては、例えば
プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾー
ン、フルオシノロアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジ
ブロピオン酸ベタメタゾンなどのステロイド系抗炎症
剤、インドメタシン、ジクロフェナック、イブフェナッ
ク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、サリチル酸メチ
ルなどの非ステロイド系抗炎症剤、ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェニラミン、プロメタジン、トリペレナミ
ンなどの抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼ
パム、ジアゼパム、フェノバルビタール、レセルピンな
どの中枢神経作用剤、インシュリン、テストステロン、
メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオ
ールなどのホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫酸
グアネチジンなどの抗高圧症剤、ジギトキシン、ジゴキ
シンなどの強心剤、塩酸プロプラノール、塩酸プロカイ
ンアミド、アジマリン、ピンドロールなどの抗不整脈用
剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、エリスリト
ーステトラナイトレート、塩酸パパベリン、ニフェジピ
ンなどの冠血管拡強剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩
酸プロカインなどの局所麻酔剤、バルビタール、チオペ
ンタール、フェノバルビタール、シクロバルビタールな
どの催眠剤・鎮静剤、モルヒネ、アスピリン、コデイ
ン、アセトアニリド、アミノピリンなどの鎮痛剤、ペニ
シリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ストレ
プトマイシン、ゲンタマイシンなどの抗生物質、塩化ベ
ンザルコニウム、アセトフェニルアミン、ニトロフラゾ
ン、ペンタマイシン、ナフチオメートなどの抗真菌剤、
５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシ
ン、ブレオマイシン、マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍
剤、ヒドロクロロチアジド、ペンフルチド、レセルピン
などの抗圧利尿剤、スコポラミン、アトロピンなどの副
交換神経遮断剤、ニトラゼパム、メプロバメートなどの
抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗パ
ーキンソン病剤、スルファミン、スルファモノメトキシ
ン、スルファメチゾールなどのサルファ剤、さらにはビ
タミン類、プロスタグランジン類、抗けいれん剤などが
挙げられるが、酸性薬理活性物質が好ましく、特にカル
ボキシル基を有する酸性薬理活性物質が好ましい。
プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾー
ン、フルオシノロアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジ
ブロピオン酸ベタメタゾンなどのステロイド系抗炎症
剤、インドメタシン、ジクロフェナック、イブフェナッ
ク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、サリチル酸メチ
ルなどの非ステロイド系抗炎症剤、ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェニラミン、プロメタジン、トリペレナミ
ンなどの抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼ
パム、ジアゼパム、フェノバルビタール、レセルピンな
どの中枢神経作用剤、インシュリン、テストステロン、
メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオ
ールなどのホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫酸
グアネチジンなどの抗高圧症剤、ジギトキシン、ジゴキ
シンなどの強心剤、塩酸プロプラノール、塩酸プロカイ
ンアミド、アジマリン、ピンドロールなどの抗不整脈用
剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、エリスリト
ーステトラナイトレート、塩酸パパベリン、ニフェジピ
ンなどの冠血管拡強剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩
酸プロカインなどの局所麻酔剤、バルビタール、チオペ
ンタール、フェノバルビタール、シクロバルビタールな
どの催眠剤・鎮静剤、モルヒネ、アスピリン、コデイ
ン、アセトアニリド、アミノピリンなどの鎮痛剤、ペニ
シリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ストレ
プトマイシン、ゲンタマイシンなどの抗生物質、塩化ベ
ンザルコニウム、アセトフェニルアミン、ニトロフラゾ
ン、ペンタマイシン、ナフチオメートなどの抗真菌剤、
５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシ
ン、ブレオマイシン、マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍
剤、ヒドロクロロチアジド、ペンフルチド、レセルピン
などの抗圧利尿剤、スコポラミン、アトロピンなどの副
交換神経遮断剤、ニトラゼパム、メプロバメートなどの
抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、レボドパなどの抗パ
ーキンソン病剤、スルファミン、スルファモノメトキシ
ン、スルファメチゾールなどのサルファ剤、さらにはビ
タミン類、プロスタグランジン類、抗けいれん剤などが
挙げられるが、酸性薬理活性物質が好ましく、特にカル
ボキシル基を有する酸性薬理活性物質が好ましい。
【００１４】なお、カルボキシル基を有する酸性薬理活
性物質としては、イビプロフェン、フルルビプロフェ
ン、フェノプロフェン、ジクロフェナック、イブフェナ
ック、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、ア
セチルサリチル酸などが挙げられ、カルボキシル基を有
しない酸性薬理活性物質としては、フェニルブタゾン、
ケトフェニルブタゾン、オキシフロンブタゾン、フェノ
バルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール
などが挙げられる。これらの薬理活性物質は１種用いて
も良いし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発
明の経皮吸収促進剤は、所望に応じ、薬理上許容される
各種添加剤、例えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、
香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などと共に
使用することができる。
性物質としては、イビプロフェン、フルルビプロフェ
ン、フェノプロフェン、ジクロフェナック、イブフェナ
ック、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、ア
セチルサリチル酸などが挙げられ、カルボキシル基を有
しない酸性薬理活性物質としては、フェニルブタゾン、
ケトフェニルブタゾン、オキシフロンブタゾン、フェノ
バルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール
などが挙げられる。これらの薬理活性物質は１種用いて
も良いし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発
明の経皮吸収促進剤は、所望に応じ、薬理上許容される
各種添加剤、例えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、
香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などと共に
使用することができる。
【００１５】本発明の経皮吸収促進剤の使用様式につい
ては特に制限はなく、従来外用剤として慣用されている
剤型、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション
剤、液剤、スプレー剤、パップ剤、テープ製剤など、任
意の剤型の外用剤に使用することができるが、テープ製
剤が好ましい。軟膏剤、クリーム剤の基材としては、例
えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラス
チベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール
などが用いられる。これらの基材には、必要に応じて、
安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤などが添加され
る。ローション剤の場合は、基材として例えばエタノー
ル、グリセリン、グリコールなどが、液剤の場合は、例
えばエタノール、精製水、グリコールなどが用いられ
る。
ては特に制限はなく、従来外用剤として慣用されている
剤型、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション
剤、液剤、スプレー剤、パップ剤、テープ製剤など、任
意の剤型の外用剤に使用することができるが、テープ製
剤が好ましい。軟膏剤、クリーム剤の基材としては、例
えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラス
チベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール
などが用いられる。これらの基材には、必要に応じて、
安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤などが添加され
る。ローション剤の場合は、基材として例えばエタノー
ル、グリセリン、グリコールなどが、液剤の場合は、例
えばエタノール、精製水、グリコールなどが用いられ
る。
【００１６】また、パップ剤の基材としては、例えばゼ
ラチン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、トラ
ガントガム、カゼインなどの天然ポリマー、メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系、
デキストラン、カルボキシメチルデンプンなどのデンプ
ン系、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテルなどの
合成ポリマーなどが用いられる。これらの基材には、必
要に応じて、例えばグリセリン、プロピレングリコール
などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華などの
無機充填剤、粘稠調整剤、pH調整剤、老化防止剤などが
配合される。
ラチン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、トラ
ガントガム、カゼインなどの天然ポリマー、メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系、
デキストラン、カルボキシメチルデンプンなどのデンプ
ン系、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテルなどの
合成ポリマーなどが用いられる。これらの基材には、必
要に応じて、例えばグリセリン、プロピレングリコール
などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華などの
無機充填剤、粘稠調整剤、pH調整剤、老化防止剤などが
配合される。
【００１７】さらに、テープ製剤やパッチ製剤に使用さ
れる粘着剤としては、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系
粘着剤、シリコーン系粘着剤などが挙げられる。また、
これらの粘着剤は、その中に薬理活性物質又はこれと水
とを含む水溶性高分子化合物を分散して、マイクロリザ
バー型とすることもできるし、逆にパップ剤にて薬理活
性物質を含む粘着剤を分散させることも可能である。
れる粘着剤としては、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系
粘着剤、シリコーン系粘着剤などが挙げられる。また、
これらの粘着剤は、その中に薬理活性物質又はこれと水
とを含む水溶性高分子化合物を分散して、マイクロリザ
バー型とすることもできるし、逆にパップ剤にて薬理活
性物質を含む粘着剤を分散させることも可能である。
【００１８】前記アクリル系粘着剤としては、主成分と
して、例えばアクリル酸エステル単独重合体、アクリル
酸エステル単位２種以上を含む共重合体及びアクリル酸
エステルと他の官能性単量体との共重合体の中から選ば
れた少なくとも１種を含有するものが用いられる。該ア
クリル酸エステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸
ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メ
タ）アクリル酸デシルエステルなどが挙げられる。ま
た、官能性単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸
ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量
体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリ
ルアミドなどのアミド基含有単量体などが挙げられる。
して、例えばアクリル酸エステル単独重合体、アクリル
酸エステル単位２種以上を含む共重合体及びアクリル酸
エステルと他の官能性単量体との共重合体の中から選ば
れた少なくとも１種を含有するものが用いられる。該ア
クリル酸エステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸
ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メ
タ）アクリル酸デシルエステルなどが挙げられる。ま
た、官能性単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸
ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量
体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリ
ルアミドなどのアミド基含有単量体などが挙げられる。
【００１９】このアクリル系粘着剤は、一般に溶剤型と
エマルジョン型に大別され、溶剤型は、通常前記アクリ
ル系ポリマー、溶剤、架橋剤及び所望に応じて用いられ
る粘着付与剤などから構成されており、架橋システムと
してはメチロール基縮合、イオン架橋、ウレタン架橋、
エポキシ架橋などが利用されている。一方、エマルジョ
ン型は、通常前記アクリル系ポリマー、乳化剤、水性溶
媒、所望に応じて用いられる粘着付与剤などから構成さ
れている。
エマルジョン型に大別され、溶剤型は、通常前記アクリ
ル系ポリマー、溶剤、架橋剤及び所望に応じて用いられ
る粘着付与剤などから構成されており、架橋システムと
してはメチロール基縮合、イオン架橋、ウレタン架橋、
エポキシ架橋などが利用されている。一方、エマルジョ
ン型は、通常前記アクリル系ポリマー、乳化剤、水性溶
媒、所望に応じて用いられる粘着付与剤などから構成さ
れている。
【００２０】前記ゴム系粘着剤としては、主成分とし
て、例えば天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブ
チレン、ポリブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−
スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体などの中から選ばれた少なくと
も１種を含有するものが用いられる。このゴム系粘着剤
には、所望に応じ、粘着付与剤、可塑剤、老化防止剤、
充填剤などを配合することができる。また、形態として
は、通常溶剤型や前記ゴムのラテックスを用いたエマル
ジョン型のものが、好ましく用いられる。
て、例えば天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブ
チレン、ポリブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−
スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体などの中から選ばれた少なくと
も１種を含有するものが用いられる。このゴム系粘着剤
には、所望に応じ、粘着付与剤、可塑剤、老化防止剤、
充填剤などを配合することができる。また、形態として
は、通常溶剤型や前記ゴムのラテックスを用いたエマル
ジョン型のものが、好ましく用いられる。
【００２１】さらに、シリコーン系粘着剤としては、例
えば主成分としてポリジメチルシロキサンやポリジフェ
ニルシロキサンを含有し、さらに所望に応じて粘着付与
剤、可塑剤、充填剤などを含有する溶剤型のものが好ま
しく用いられる。これらの粘着剤に、所望に応じて配合
される粘着付与剤としては、例えばロジン系樹脂、ポリ
テルペン系樹脂などの天然樹脂、Ｃ5系、Ｃ9系、ＤＣＰ
Ｄ系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂な
どの合成樹脂などが挙げられる。
えば主成分としてポリジメチルシロキサンやポリジフェ
ニルシロキサンを含有し、さらに所望に応じて粘着付与
剤、可塑剤、充填剤などを含有する溶剤型のものが好ま
しく用いられる。これらの粘着剤に、所望に応じて配合
される粘着付与剤としては、例えばロジン系樹脂、ポリ
テルペン系樹脂などの天然樹脂、Ｃ5系、Ｃ9系、ＤＣＰ
Ｄ系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂な
どの合成樹脂などが挙げられる。
【００２２】また、テープ製剤に用いられるテープ基材
としては、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ
プロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンなどの合成樹
脂から成るシートやフイルム、合成紙、あるいはセルロ
ース系シートやフイルム、さらには種々の材料から成る
不織布、織布、編布などが挙げられる。本発明の経皮吸
収促進剤の使用量は、各種使用様式に応じて適宜選定す
れば良いが、通常本発明の経皮吸収促進剤を含む経皮吸
収製剤全量に対して０.１〜５０重量％の範囲であり、
好ましくは０.５〜３０重量％の範囲であり、特にテー
プ製剤に用いる場合は、５〜３０重量％の範囲である。
なお、薬理活性物質の使用量は、通常経皮吸収製剤全量
に対して０.５〜２０重量％の範囲が好ましく、特に１
〜１０重量％の範囲が好ましい。
としては、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ
プロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンなどの合成樹
脂から成るシートやフイルム、合成紙、あるいはセルロ
ース系シートやフイルム、さらには種々の材料から成る
不織布、織布、編布などが挙げられる。本発明の経皮吸
収促進剤の使用量は、各種使用様式に応じて適宜選定す
れば良いが、通常本発明の経皮吸収促進剤を含む経皮吸
収製剤全量に対して０.１〜５０重量％の範囲であり、
好ましくは０.５〜３０重量％の範囲であり、特にテー
プ製剤に用いる場合は、５〜３０重量％の範囲である。
なお、薬理活性物質の使用量は、通常経皮吸収製剤全量
に対して０.５〜２０重量％の範囲が好ましく、特に１
〜１０重量％の範囲が好ましい。
【００２３】
【作用】外因性物質に対する皮膚のバリアー性は角質層
の構造によるといわれている。その理由の１つとして、
例えばテープなどの剥離によって薬理活性物質の透過性
が著しく増大することが挙げられる。該角質層は偏平化
したタンパク質である角質細胞が層状に重なっており、
薬理活性物質の通るルートとしては、この細胞内を透過
するトランスセリュラー・ルート（Ｔａｎｓｃｅｌｌｕ
ｌａｒ ｒｏｕｔｅ）と細胞間隙を通るインターセリュ
ラー・ルート（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｏｕｔ
ｅ）とに分けることができる。この角質細胞はケラチン
と脂質から構成され、インターセリュラー・ルートは、
リン脂質をはじめとする両親媒性物質がラメラ層を形成
しており、親水層と親油層とが層状に重なっている。該
親水層では水分子が集合したクラスターの形をとってお
り、両層ともに他の物質の拡散に対する抵抗が高く、バ
リアー性はこれらのタイトな構造によるといわれてい
る。
の構造によるといわれている。その理由の１つとして、
例えばテープなどの剥離によって薬理活性物質の透過性
が著しく増大することが挙げられる。該角質層は偏平化
したタンパク質である角質細胞が層状に重なっており、
薬理活性物質の通るルートとしては、この細胞内を透過
するトランスセリュラー・ルート（Ｔａｎｓｃｅｌｌｕ
ｌａｒ ｒｏｕｔｅ）と細胞間隙を通るインターセリュ
ラー・ルート（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｏｕｔ
ｅ）とに分けることができる。この角質細胞はケラチン
と脂質から構成され、インターセリュラー・ルートは、
リン脂質をはじめとする両親媒性物質がラメラ層を形成
しており、親水層と親油層とが層状に重なっている。該
親水層では水分子が集合したクラスターの形をとってお
り、両層ともに他の物質の拡散に対する抵抗が高く、バ
リアー性はこれらのタイトな構造によるといわれてい
る。
【００２４】一般式［１］のアントラニル酸誘導体は特
に脂質に対する親和性が高く、この脂質にゆらぎを与
え、流動性を増大させて、拡散抵抗を低下させ、薬理活
性物質の透過性を増大させるものと考えられ、また脂質
に作用することにより、親水層の水分子の構造にも少な
からず影響を与え、透過性の向上効果をもたらすものと
推測される。また、本発明の経皮吸収促進剤は、生体内
に存在するビタミン類の中のビタミンＬ1の作用を示す
アントラニル酸を基本骨格としたアントラニル酸誘導体
であるため、生体内の酵素（エステル分解酵素・ペプチ
ド分解酵素など）により、生体に有害でない化合物に分
解される。
に脂質に対する親和性が高く、この脂質にゆらぎを与
え、流動性を増大させて、拡散抵抗を低下させ、薬理活
性物質の透過性を増大させるものと考えられ、また脂質
に作用することにより、親水層の水分子の構造にも少な
からず影響を与え、透過性の向上効果をもたらすものと
推測される。また、本発明の経皮吸収促進剤は、生体内
に存在するビタミン類の中のビタミンＬ1の作用を示す
アントラニル酸を基本骨格としたアントラニル酸誘導体
であるため、生体内の酵素（エステル分解酵素・ペプチ
ド分解酵素など）により、生体に有害でない化合物に分
解される。
【００２５】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。アントラニル酸誘導体の製造例 製造例１Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸の合成 アントラニル酸を容量比５：５のピリジン／テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）混合溶液に溶解し、ｎ−カプリル酸
クロライドのＴＨＦ溶液を滴下し、数時間反応させた。
その後、塩酸を添加し、ピリジン塩酸塩をろ別し、溶媒
を除去した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラ
ニル酸を収率７９.４％で得た。
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。アントラニル酸誘導体の製造例 製造例１Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸の合成 アントラニル酸を容量比５：５のピリジン／テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）混合溶液に溶解し、ｎ−カプリル酸
クロライドのＴＨＦ溶液を滴下し、数時間反応させた。
その後、塩酸を添加し、ピリジン塩酸塩をろ別し、溶媒
を除去した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラ
ニル酸を収率７９.４％で得た。
【００２６】製造例２Ｎ−ｎ−オクチルアントラニル酸の合成 アントラニル酸をトルエンに溶解し、常法により合成し
たオクチルｐ−トルエンスルホン酸エステルを添加し、
１２０℃で還流した。６時間後、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、トルエン層を濃縮した。次に、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−ｎ−
オクチルアントラニル酸を収率４３.１％で得た。
たオクチルｐ−トルエンスルホン酸エステルを添加し、
１２０℃で還流した。６時間後、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、トルエン層を濃縮した。次に、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−ｎ−
オクチルアントラニル酸を収率４３.１％で得た。
【００２７】製造例３Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステルの
合成 エタノールに塩化チオニルを滴下し、２時間撹拌した。
その後、Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸を添加
し、室温にて３日間反応させた。その後、溶媒を除去
し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、
Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステルを
収率８９.２％で得た。また、上記製造例と同様にして
第１表に示した各種アントラニル酸誘導体を製造した。
合成 エタノールに塩化チオニルを滴下し、２時間撹拌した。
その後、Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸を添加
し、室温にて３日間反応させた。その後、溶媒を除去
し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、
Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステルを
収率８９.２％で得た。また、上記製造例と同様にして
第１表に示した各種アントラニル酸誘導体を製造した。
【００２８】実施例１皮膚透過試験 縦型のフランツ型セルに、透過膜としてウイスター系ラ
ットの腹部の摘出皮膚を用い、ドナー溶液として、モデ
ル薬理活性物質であるインドメタシンとアントラニル酸
誘導体（各１重量％）の５０％エタノール水溶液を、透
過側溶液として、pH７.２のリン酸緩衝液を用いた。透
過した薬物濃度は、経時的に高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣのチャートよ
り、薬物と内部標準物質とのピーク面積の比を求め、予
め作成した検量線より薬物濃度を求める(すなわち、内
部標準法により求める)。図１にアントラニル酸誘導体と
してＮ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステ
ルを用いた時と誘導体無添加の時の経時変化の結果を示
す。また、各アントラニル酸誘導体の２４時間後の対コ
ントロール値を第１表に示す。
ットの腹部の摘出皮膚を用い、ドナー溶液として、モデ
ル薬理活性物質であるインドメタシンとアントラニル酸
誘導体（各１重量％）の５０％エタノール水溶液を、透
過側溶液として、pH７.２のリン酸緩衝液を用いた。透
過した薬物濃度は、経時的に高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣのチャートよ
り、薬物と内部標準物質とのピーク面積の比を求め、予
め作成した検量線より薬物濃度を求める(すなわち、内
部標準法により求める)。図１にアントラニル酸誘導体と
してＮ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステ
ルを用いた時と誘導体無添加の時の経時変化の結果を示
す。また、各アントラニル酸誘導体の２４時間後の対コ
ントロール値を第１表に示す。
【００２９】 第１表 アントラニル酸誘導体 対コントロール値 アントラニル酸 １.８６ Ｎ−アセチルアントラニル酸 １.９４ Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸 ２.４６ Ｎ−ｎ−ドデシロイルアントラニル酸 ２.２８ Ｎ−ｎ−オクタデシロイルアントラニル酸 ２.１４ Ｎ−アセチルアントラニル酸エチルエステル ２.０４ Ｎ−アセチルアントラニル酸ｎ−ブチルエステル ３.６９ Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチルエステル ４.２９ Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸ｎ−ブチルエステル ３.４６ Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸ラウリルエステル ３.１６ Ｎ−ｎ−ドデシロイルアントラニル酸メチルエステル ２.４３ Ｎ−ｎ−ドデシロイルアントラニル酸エチルエステル ４.００ Ｎ−ｎ−ドデシロイルアントラニル酸ｎ−ブチルエステル ２.６３ Ｎ−ｎ−オクタデシロイルアントラニル酸エチルエステル ２.４１ Ｎ−ｎ−オクタデシロイルアントラニル酸ｎ−ブチルエステル ２.３３ Ｎ−ｎ−オクタデシロイルアントラニル酸ラウリルエステル ２.１０ Ｎ−ｎ−オクタデシロイルアントラニル酸ステアリルエステル １.８９ Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸ステアリルエステル ２.０１ アントラニル酸メチルエステル ２.３６ アントラニル酸エチルエステル ２.６０ アントラニル酸ｎ−ブチルエステル ４.１４ アントラニル酸ｎ−オクチルエステル ３.９７ アントラニル酸ラウリルエステル ３.８１ アントラニル酸ステアリルエステル ２.１０ Ｎ−ｎ−オクチルアントラニル酸 ２.０５ Ｎ−ｎ−オクチルアントラニル酸エチルエステル ２.４５ 注） 対コントロール値：アントラニル酸誘導体を添加
しない時との拡散を始めて２４時間後の濃度比
しない時との拡散を始めて２４時間後の濃度比
【００３０】実施例２ 製造例３で得られたＮ−ｎ−オクチロイルアントラニル
酸エチルエステルについて、薬理活性物質としてインド
メタシン、サリチル酸ナトリウム及びケトプロフェンを
用い、それぞれの薬物に対する経皮吸収促進性を実施例
１と同様に行った。その結果を２４時間後の対コントロ
ール値で下記に示す。
酸エチルエステルについて、薬理活性物質としてインド
メタシン、サリチル酸ナトリウム及びケトプロフェンを
用い、それぞれの薬物に対する経皮吸収促進性を実施例
１と同様に行った。その結果を２４時間後の対コントロ
ール値で下記に示す。
【００３１】
【００３２】実施例３アントラニル酸誘導体含有テープ製剤の調製 アクリル酸のｎ−ブチルを酢酸エチルに溶解（４０重量
％）させ、０.４mol％のアゾイソブチロニトリル（重合
開始剤）を添加後、窒素ガスを通気しながら７０℃にて
約８時間重合させた。この溶液にポリマー固形１００重
量部に対しインドメタシン２０重量部及びアントラニル
酸誘導体（Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチル
エステル）２０重量部を溶解させ、それぞれポリエステ
ルフイルム上にキャストし、１００℃で１分間乾燥させ
約３０μｍの粘着剤層を形成させた。さらに、剥離処理
したポリエステルフイルムと貼り合わせ、テープ製剤を
調製した。
％）させ、０.４mol％のアゾイソブチロニトリル（重合
開始剤）を添加後、窒素ガスを通気しながら７０℃にて
約８時間重合させた。この溶液にポリマー固形１００重
量部に対しインドメタシン２０重量部及びアントラニル
酸誘導体（Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラニル酸エチル
エステル）２０重量部を溶解させ、それぞれポリエステ
ルフイルム上にキャストし、１００℃で１分間乾燥させ
約３０μｍの粘着剤層を形成させた。さらに、剥離処理
したポリエステルフイルムと貼り合わせ、テープ製剤を
調製した。
【００３３】皮膚透過試験 次に、タテ型フランツ型セルに、透過膜としてヘアレス
ラットの腹部の摘出皮膚を用い、上記調製したテープ製
剤をその皮膚に貼付し透過側にpH７.２のリン酸緩衝液
を用いた。透過した薬物量は、経時的に高速液体クロマ
トグラフ（ＨＰＬＣ）により測定した。その結果を下記
に示す。
ラットの腹部の摘出皮膚を用い、上記調製したテープ製
剤をその皮膚に貼付し透過側にpH７.２のリン酸緩衝液
を用いた。透過した薬物量は、経時的に高速液体クロマ
トグラフ（ＨＰＬＣ）により測定した。その結果を下記
に示す。
【００３４】 薬物透過量[μｇ/cm2・２４h] 対コントロール値 比較例 コントロール ８５ − 実施例 C8-An・acid-OEt含有 ３３０ ３.８８ 注） （１）コントロール：アントラニル酸誘導体（Ｎ−ｎ−
オクチロイルアントラニル酸エチルエステル）無し （２）C8-An・acid-OEt：Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラ
ニル酸エチルエステル
オクチロイルアントラニル酸エチルエステル）無し （２）C8-An・acid-OEt：Ｎ−ｎ−オクチロイルアントラ
ニル酸エチルエステル
【００３５】皮膚刺激性試験 さらに、２５〜３０才の男子１０人の上腕内側部にア
ントラニル酸誘導体含有テープを貼付し、２４時間後の
皮膚の状態について調べた。その結果を下記に示す。
ントラニル酸誘導体含有テープを貼付し、２４時間後の
皮膚の状態について調べた。その結果を下記に示す。
【００３６】 被験者番号 アントラニル酸誘導体含有テープ コントロール １ − − ２ − ＋ ３ − − ４ − − ５ − − ６ − − ７ ＋ ＋ ８ − − ９ − − １０ ＋ − 判定 ＋＋：明らかに紅斑又は浮腫 ＋：紅斑又は浮腫 −：異常無し 以上の結果から、インドメタシンの透過量の促進、ラグ
タイムの減少が認められる。
タイムの減少が認められる。
【００３７】
【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤を用いることに
より、生体に安全で、かつ薬物の経皮吸収性を高めるこ
とができる。
より、生体に安全で、かつ薬物の経皮吸収性を高めるこ
とができる。
【図１】図１は、アントラニル酸誘導体としてＮ−ｎ−
オクチロイルアントラニル酸エチルエステルを用いた時
と誘導体無添加の時のインドメタシンの累積透過量の経
時変化の結果を示す。
オクチロイルアントラニル酸エチルエステルを用いた時
と誘導体無添加の時のインドメタシンの累積透過量の経
時変化の結果を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜２０のアシル基又
は炭化水素基であり、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜２
０の炭化水素基である。）で表されるアントラニル酸誘
導体からなる経皮吸収促進剤。 - 【請求項２】Ｒ1が炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の
脂肪族アシル基又は炭化水素基であり、Ｒ2が炭素数１
〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基である請
求項１記載の経皮吸収促進剤。 - 【請求項３】請求項１の経皮吸収促進剤を含有する粘着
剤をテープ基材に塗布していることを特徴とするテープ
製剤。 - 【請求項４】Ｒ1が炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の
脂肪族アシル基又は炭化水素基であり、Ｒ2が炭素数１
〜２０の飽和又は不飽和の脂肪族系炭化水素基である請
求項３記載のテープ製剤。
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| DE69232685T DE69232685T2 (de) | 1992-01-24 | 1992-08-28 | Pflaster enthaltend Anthranilsäure-Derivate zur Förderung der perkutanen Absorption |
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