JP4873768B2 - 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬効成分を経皮投与するための経皮吸収促進剤及び当該経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達させ、各種疾患の治療に有効な経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医薬品の投与法として、皮膚を通して全身に所望の薬物を送達させ、長時間にわたって治療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発され、狭心症治療用のニトログリセリンや硝酸イソソルビド、高血圧治療用のクロニジン、更年期障害治療用のエストラジオールなどが既に実用化されている。
しかしながら、薬物の経皮投与法は、経口や注射による投与法に比べて薬効成分の吸収が著しく低いという欠点があり、特に薬効成分が水溶性である場合にはそれが顕著である。そのため皮膚からの薬物吸収のバリヤーである角質層に作用し、皮膚のバリヤー性を低下させて経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤の開発が盛んになされている。
【０００３】
このような経皮吸収促進剤として、例えばこれまでに、米国特許第３，５５１，５５４号ではジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒の開示がされている。特開昭５１−３２７２４号公報、特開昭５２−８３９１４号公報では、陰イオン性／または両性界面活性剤の開示がされている。特開昭５２−１０３５号公報では、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ）の開示がされている。また、テルペン化合物として特開平２−１９３９３２号公報では、ｌ−カルボン、メントン、ピペリトン等のテルペンケトンが、特開平２−２０７０２４号公報ではｄ−リモネンが開示されている。その他、グリコール類、オレイン酸などの脂肪酸、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートなどの脂肪酸エステル類等が報告されている。
しかしながら、これらの吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激等の安全性、強烈な臭い等の使用性の３点から十分なものとはいえず、安全で、使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。
【０００４】
一方、Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは、ｐ−メンタンの誘導体であり、冷感作用を有する物質や清涼化剤として知られている。例えば、特開昭４７−１６６４８号公報には冷感作用を有する物質として記載され、また特開平８−２８３１４７号公報には清涼化剤として記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、経皮吸収型製剤における上記した問題点に着目してなされたものであり、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用性の高い経皮吸収促進剤、並びに、このものを配合した経皮吸収型製剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の優れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドが薬物の経皮吸収を著しく促進させるということを見いだした。
本発明の経皮吸収促進剤であるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは公知の物質であるが、この物質の顕著な経皮吸収促進作用を見い出した例はなく、ましてやこの物質を経皮吸収促進剤として薬効成分を経皮吸収させるという試みは、本発明者等が初めてなし得たことであり、全くの新たな知見である。
【０００７】
即ち、本発明は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤に関する。より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）、
【化２】
（式中、Ｒ１は水素、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｒ２は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。）
で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤に関する。
【０００８】
また、本発明は、薬効成分と前記したＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤に関する。より詳細にはＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド類が、前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドである経皮吸収型製剤に関する。
【０００９】
本発明のＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドのＮ−置換基としては、経皮吸収作用を阻害しないものであれば、特に制限はなく種々の置換又は非置換の炭化水素基が挙げられる。炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。好ましいＮ−置換基としては一般式（Ｉ）で示される置換又は非置換の低級アルキル基が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の置換基Ｒ１又はＲ２における低級アルキル基としては、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６より好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基や低級アルキル基は、置換基を有してもよく好ましい置換基としては、水酸基、前記した低級アルキル基からなる低級アルコキシ基などが挙げられる。置換基を有する低級アルキル基としては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
【００１０】
本発明に用いられる好ましいＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドとしては、例えばＮ−メチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらのＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
なお、ｐ−メンタンは通常はトランス体であるが、これに限定されるものではない。
【００１１】
本発明の経皮吸収型製剤において用いられる薬効成分としては、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドと併用することにより経皮吸収促進作用がみられるものであれば特に制限はなく、従来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができる。
このような薬効成分としては、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、コハク酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、ケトロラク、フルルビプロフェン、フェルビナク、スプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェン、ロキソプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤およびそのエステル誘導体、トラニラスト、アゼラスチン、ケトチフェン、イブジラスト、オキサトミド、エメダスチン等の抗アレルギ−剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノパルビタ−ル、レセルピン等の中枢神経作用薬、インシュリン、テストステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール等のホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫酸グアネチジン等の抗高血圧症剤、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ツロブテロール等の抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸パパベリン、ニフェジピン等の冠血管拡張剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン等の局所麻酔剤、モルヒネ、アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、エペリゾン、チザニジン、トルペリゾン、イナペリゾン、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、アセトフェニルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメート、ミコナゾール、オモコナゾール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシン、プレオマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤、塩酸テロリジン、塩酸オキシブチニン等の排尿障害剤、ニトラゼパム、メプロバメート等の抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、レポドパ等の抗パ−キンソン病剤、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類等が挙げられるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤におけるＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの含有量は、製剤の全量に対し、０．１〜２０重量％の範囲で、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲で用いられる。この量が０．１重量％未満では経皮吸収促進効果が十分に発揮されず、２０重量％を超えるとその量の割には効果の向上は認められないうえ、安定な製剤が得られないこともある。
本発明の経皮吸収型製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば軟膏、クリーム、ゲル、ゲル状クリーム、ローション、スプレー、パップ剤、テープ、リザーバー型パッチなど、任意の剤型の外用剤として使用することができる。
【００１３】
本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮吸収促進剤としてＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドと基剤との溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。
次に、本発明の経皮吸収製剤をパップ剤又はテープ剤についてより詳細に説明する。
例えば、パップ剤としては、その基剤として、経時安定性、放出性、経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して水溶性高分子、多価アルコールと水を配合してなる親水性基剤とするのが好ましい。
【００１４】
この親水性基剤に用いられる水溶性高分子として、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸および／またはアクリル酸塩共重合体等から１種または２種以上のものが適宜選ばれる。この場合、水溶性高分子の配合量は製剤全体の１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％である。１重量％より少ないと粘度が低くなり保型性が保てず、３０重量％より多いと粘度が高くなり、練合時や塗工時の作業性が低下する。
【００１５】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、１．４−ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール等から１種または必要に応じて２種以上のものが適宜に選ばれ、その配合量は５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。５重量％より少ないと保湿効果が不足し、９０重量％より多いと水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。水の配合量は１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％であり、水溶性高分子を溶解させ、増粘性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。
【００１６】
さらに、前記必須成分に加えて必要に応じ、架橋剤として多価金属化合物、具体的には水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられ、また、他の架橋剤としては分子中に少なくとも２個以上のエポキシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエ−テル等が挙げられ、これらの架橋剤を１種または２種以上を好適に適宜配合され得る。
【００１７】
また、その他にカオリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベントナイト、合成ケイ酸アルミニウム等の充填剤、チモール、メチルパラベン、エチルパラベン等の防腐剤、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の乳化剤からなる成分を１種または２種以上適宜配合してもさしつかえない。
【００１８】
このパップ剤の支持体としては、薬効成分の放出に影響がない素材を選定することが重要である。つまり、薬効成分との相互作用、吸着がない支持体が必須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発泡体、布、不織布さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品等より選択される。また、剥離被覆物はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙等を用いることができる。
【００１９】
次に、このパップ剤の製造方法についてより詳細に説明する。本発明の吸収促進剤を含有するパップ剤は、公知の製造方法に準じて容易に製造できるものである。
例えば、水溶性高分子を多価アルコール、水に混合、分散、溶解し、均一な練合物とし、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、抗菌剤等を加える。次いで薬効成分及びＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを加え、均一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持体に圧着転写して製造することもできる。なお、前記製造法における各基剤、薬効成分またはその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたにすぎず、この配合順序に限定されるものではない。
【００２０】
テープ剤としては、その粘着性基剤として、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が例示される。アクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマ−との共重合体が好適に用いられる。
【００２１】
ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などが例示される。
【００２２】
シリコーン系粘着としては、ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするものが使用される。
粘着付与剤としては、ロジン系のものとしてロジンおよび水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘導体：α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂：テルペン−フェノール樹脂：脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂さらにアルキル−フェニル樹脂：キシレン樹脂などが例示される。
【００２３】
軟化剤はベースポリマーを可塑化、軟化させ、皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、ポリブテン、ポリイソブチレン、流動パラフィン、イソプロピルミリスチレート等の高級脂肪酸エステル類、シリコンオイルやアーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等の植物油が例示される。
【００２４】
テープ剤の場合には、支持体として薬効成分の放出に影響を与えないものが望ましく、伸縮性及び非伸縮性のものが用いられる。例えば、合成樹脂膜としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、布及び不織布等より選択される。
このテープ剤は、従来公知の製造法に準じて容易に製造できるものであり、例えば、合成ゴム系のテープの場合、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い、１２０〜１６０℃で粘着性基剤と軟化剤および粘着付与剤を加熱混合し、ついで薬効成分とＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを添加混合し直接ポリプロピレンまたはポリエステルフィルムに展延するか、あるいは一旦、離型処理のほどこされた紙、もしくはフィルムに展延した後所望の支持体を覆い、圧着転写させてもよい。
【００２５】
アクリル系テープの場合、粘着基剤、薬物及び吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適度な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｍの貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよい。この製造法に用いられる溶剤は、粘着基剤、薬物等の配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類並びに四塩化炭素、クロロホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００２６】
次に、その他の経皮吸収剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リザーバー型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤の配合処方について簡単に説明する。
軟膏剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、ミリスチン酸等の高級脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレン等の界面活性剤、親水ワセリン等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。
この軟膏剤の製剤処方は、例えば高級脂肪酸またはそのエステル５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、薬効成分０．５〜１０重量％、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％を室温または加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜９０重量％を加え加温または加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。
【００２７】
ゲル剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。
このゲル剤の製剤処方は、例えば水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。一方、薬効成分０．５〜１０重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％をグリコール類４０重量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。
【００２８】
クリーム剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、ミリスチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。
このクリーム剤の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。
【００２９】
ゲル状クリーム剤は、ゲル剤とクリーム剤の中間の性質を有するものであり、上記したクリーム剤の各成分に加えて、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤とジイソプロノールアミン等の中和剤を配合し、ｐＨ４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより得られる。
このゲル状クリーム剤の配合処方は、例えば薬効成分０．５〜１０重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％を高級脂肪酸エステル２５重量％以下と低級アルコール４０重量％以下の混合物に溶解し、更に乳化剤５重量％以下を加える。一方、水にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、ｐＨを４〜８に調整する。
【００３０】
ローション剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、エタノール等の低級アルコール、水および／またはグリコール類を少なくとも配合する。
このローション剤の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、低級アルコール、水および／またはグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。
【００３１】
リザーバー型パッチは、（１）裏打ち材層、（２）薬剤貯蔵層、（３）薬剤放出層、（４）感圧接着剤層から少なくともなり、その（２）薬剤貯蔵層が薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、
（ａ）少なくともグリコール類、低級アルコール、水、水溶性高分子、
（ｂ）少なくとも脂肪族アルコールおよび多価アルコール
（ｃ）少なくともパラフィン類、シリコン類、
のいずれかを配合してなる基剤からなる。
【００３２】
これらの本発明の経皮吸収型製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。
【００３３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション剤を調製した。
【００３５】
上記各成分を撹拌混合しケトプロフェン含有クリーム剤を調製した。
【００３６】
上記各成分を撹拌混合しフルルビプロフェン含有軟膏剤を調製した。
【００３７】
上記各成分を撹拌混合し、インドメタシン含有ゲル剤を調製した。
【００３８】
上記各成分を、加熱混合しペ−ストとしたものを基布上に延展しジクロフェナクナトリウム含有パップ剤を調製した。
【００３９】
上記各成分を撹拌混合したものを、支持体上に延展し、溶剤を蒸発させ、クロニジン含有テープ剤を調製した。
【００４０】
上記各成分を撹拌混合したものを、支持体上に延展し、溶剤を蒸発させ、硝酸イソソルビド含有テープ剤を調製した。
【００４１】
上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しケトチフェン含有テープ剤を調製した。
【００４２】
上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテストステロン含有テープ剤を調製した。
【００４３】
上記（１）〜（４）で、このリザーバー型パッチは構成され、剥離ライナーを感圧接着剤面にあてがい積層物を作成した。
【００４４】
上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション剤を調製した。
【００４５】
上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション剤を調製した。
【００４６】
上記各成分を撹拌混合しインドメタシン含有ローション剤を調製した。
【００４７】
上記各成分を撹拌混合しケトプロフェン含有クリーム剤を調製した。
【００４８】
上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテストステロン含有テープ剤を調製した。
【００４９】
上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展しテストステロン含有テープ剤を調製した。
【００５０】
試験例１ ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウスの剥離した皮膚を、０．７８５ｃｍ２の拡散有効面積を持つ拡散セルに、角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になるように装着し、実施例１及び比較例１〜比較例３のインドメタシン含有ローション剤により経皮吸収実験を行った。レセプター相にはＰＨ７．４のリン酸緩衝溶液５ｍｌをレセプター液として入れた。４，８，２４時間後にレセプター液をサンプリングし、ＨＰＬＣによりインドメタシンの透過量を求めた。結果を図１に示す。
図１より、実施例１では比較例１に比べて顕著に高いインドメタシンの透過を示した。すなわち、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの高い吸収促進効果が認められた。また、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを０．１％未満配合した比較例２、２０％を超えて配合した比較例３ではいずれも実施例１と比較してその透過量は少なかった。
【００５１】
試験例２ ラット血中濃度測定
体重１６０〜１９０ｇのウイスター系雄ラットの腹部を除毛し内径１０ｍｍ、高さ１０ｍｍの円筒状ガラスセルを生体用接着剤にて固定した。次に、実施例２及び比較例４のケトプロフェン含有クリーム１．０ｇを適用し、経時的に頚動脈より採血し、ＨＰＬＣにより血中濃度を測定した。結果を図２に示す。
図２より明らかなように、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの入った実施例２では、比較例４に比べ有意に高いケトプロフェン血中濃度を示した。すなわち、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの吸収促進剤としての有用性を裏づけるものである。
【００５２】
試験例３ 使用性評価（官能試験）
実施例９および比較例６〜７のテープ剤について被験者健常男女２０名の前腕部に貼付してもらい、支持体側から揮散する貼付時のにおいについて比較検討した。判定方法は、下記の点数で被験者に報告させる方法をとった。各被験者の回答した点数を各々合計し、２０人での平均値を表３に示す。
強いにおいを有する ・・・・・４点
においを有する ・・・・・３点
かすかににおいを有する ・・・・・２点
においはない ・・・・・１点
【００５３】
【表１】
【００５４】
表１に示した結果から明らかなように、本発明のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを含有する実施例９のテープ剤は、比較例のテルペン系化合物に比べほとんど無臭であり、使用性に優れたものであった。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを配合することにより、薬物の経皮吸収を著しく増大させるものである。また、本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤は、臭いも少なく、皮膚刺激などの安全性にも優れたものである。
すなわち、本発明の経皮吸収促進剤を配合してなる経皮吸収型製剤は、安全で使用性に優れ、かつ所望の薬物を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達することが可能なため、各種疾患の治療に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られたローションでのインドメタシンの透過をヘアレスマウス皮膚透過試験により比較例１〜比較例３のローションと比較したものである。
【図２】図２は、実施例２で得られたクリームのラットでのケトプロフェン血中濃度を比較例４のクリームと比較したものである。
【産業上の利用分野】
本発明は、薬効成分を経皮投与するための経皮吸収促進剤及び当該経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、経皮吸収性及び安全性ともに優れ、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達させ、各種疾患の治療に有効な経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医薬品の投与法として、皮膚を通して全身に所望の薬物を送達させ、長時間にわたって治療効果を発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発され、狭心症治療用のニトログリセリンや硝酸イソソルビド、高血圧治療用のクロニジン、更年期障害治療用のエストラジオールなどが既に実用化されている。
しかしながら、薬物の経皮投与法は、経口や注射による投与法に比べて薬効成分の吸収が著しく低いという欠点があり、特に薬効成分が水溶性である場合にはそれが顕著である。そのため皮膚からの薬物吸収のバリヤーである角質層に作用し、皮膚のバリヤー性を低下させて経皮吸収性を向上させる経皮吸収促進剤の開発が盛んになされている。
【０００３】
このような経皮吸収促進剤として、例えばこれまでに、米国特許第３，５５１，５５４号ではジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒の開示がされている。特開昭５１−３２７２４号公報、特開昭５２−８３９１４号公報では、陰イオン性／または両性界面活性剤の開示がされている。特開昭５２−１０３５号公報では、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ）の開示がされている。また、テルペン化合物として特開平２−１９３９３２号公報では、ｌ−カルボン、メントン、ピペリトン等のテルペンケトンが、特開平２−２０７０２４号公報ではｄ−リモネンが開示されている。その他、グリコール類、オレイン酸などの脂肪酸、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートなどの脂肪酸エステル類等が報告されている。
しかしながら、これらの吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激等の安全性、強烈な臭い等の使用性の３点から十分なものとはいえず、安全で、使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。
【０００４】
一方、Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは、ｐ−メンタンの誘導体であり、冷感作用を有する物質や清涼化剤として知られている。例えば、特開昭４７−１６６４８号公報には冷感作用を有する物質として記載され、また特開平８−２８３１４７号公報には清涼化剤として記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、経皮吸収型製剤における上記した問題点に着目してなされたものであり、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用性の高い経皮吸収促進剤、並びに、このものを配合した経皮吸収型製剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の優れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドが薬物の経皮吸収を著しく促進させるということを見いだした。
本発明の経皮吸収促進剤であるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは公知の物質であるが、この物質の顕著な経皮吸収促進作用を見い出した例はなく、ましてやこの物質を経皮吸収促進剤として薬効成分を経皮吸収させるという試みは、本発明者等が初めてなし得たことであり、全くの新たな知見である。
【０００７】
即ち、本発明は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤に関する。より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）、
【化２】
で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤に関する。
【０００８】
また、本発明は、薬効成分と前記したＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドからなる経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤に関する。より詳細にはＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド類が、前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドである経皮吸収型製剤に関する。
【０００９】
本発明のＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドのＮ−置換基としては、経皮吸収作用を阻害しないものであれば、特に制限はなく種々の置換又は非置換の炭化水素基が挙げられる。炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。好ましいＮ−置換基としては一般式（Ｉ）で示される置換又は非置換の低級アルキル基が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の置換基Ｒ１又はＲ２における低級アルキル基としては、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６より好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基や低級アルキル基は、置換基を有してもよく好ましい置換基としては、水酸基、前記した低級アルキル基からなる低級アルコキシ基などが挙げられる。置換基を有する低級アルキル基としては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
【００１０】
本発明に用いられる好ましいＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドとしては、例えばＮ−メチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらのＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドは、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
なお、ｐ−メンタンは通常はトランス体であるが、これに限定されるものではない。
【００１１】
本発明の経皮吸収型製剤において用いられる薬効成分としては、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドと併用することにより経皮吸収促進作用がみられるものであれば特に制限はなく、従来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができる。
このような薬効成分としては、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、コハク酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、ケトロラク、フルルビプロフェン、フェルビナク、スプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェン、ロキソプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤およびそのエステル誘導体、トラニラスト、アゼラスチン、ケトチフェン、イブジラスト、オキサトミド、エメダスチン等の抗アレルギ−剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノパルビタ−ル、レセルピン等の中枢神経作用薬、インシュリン、テストステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール等のホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫酸グアネチジン等の抗高血圧症剤、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ツロブテロール等の抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸パパベリン、ニフェジピン等の冠血管拡張剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン等の局所麻酔剤、モルヒネ、アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛剤、エペリゾン、チザニジン、トルペリゾン、イナペリゾン、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、アセトフェニルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメート、ミコナゾール、オモコナゾール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシン、プレオマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤、塩酸テロリジン、塩酸オキシブチニン等の排尿障害剤、ニトラゼパム、メプロバメート等の抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、レポドパ等の抗パ−キンソン病剤、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類等が挙げられるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤におけるＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの含有量は、製剤の全量に対し、０．１〜２０重量％の範囲で、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲で用いられる。この量が０．１重量％未満では経皮吸収促進効果が十分に発揮されず、２０重量％を超えるとその量の割には効果の向上は認められないうえ、安定な製剤が得られないこともある。
本発明の経皮吸収型製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば軟膏、クリーム、ゲル、ゲル状クリーム、ローション、スプレー、パップ剤、テープ、リザーバー型パッチなど、任意の剤型の外用剤として使用することができる。
【００１３】
本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮吸収促進剤としてＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドと基剤との溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。
次に、本発明の経皮吸収製剤をパップ剤又はテープ剤についてより詳細に説明する。
例えば、パップ剤としては、その基剤として、経時安定性、放出性、経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して水溶性高分子、多価アルコールと水を配合してなる親水性基剤とするのが好ましい。
【００１４】
この親水性基剤に用いられる水溶性高分子として、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸および／またはアクリル酸塩共重合体等から１種または２種以上のものが適宜選ばれる。この場合、水溶性高分子の配合量は製剤全体の１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％である。１重量％より少ないと粘度が低くなり保型性が保てず、３０重量％より多いと粘度が高くなり、練合時や塗工時の作業性が低下する。
【００１５】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、１．４−ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール等から１種または必要に応じて２種以上のものが適宜に選ばれ、その配合量は５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。５重量％より少ないと保湿効果が不足し、９０重量％より多いと水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。水の配合量は１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％であり、水溶性高分子を溶解させ、増粘性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。
【００１６】
さらに、前記必須成分に加えて必要に応じ、架橋剤として多価金属化合物、具体的には水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられ、また、他の架橋剤としては分子中に少なくとも２個以上のエポキシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエ−テル等が挙げられ、これらの架橋剤を１種または２種以上を好適に適宜配合され得る。
【００１７】
また、その他にカオリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベントナイト、合成ケイ酸アルミニウム等の充填剤、チモール、メチルパラベン、エチルパラベン等の防腐剤、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の乳化剤からなる成分を１種または２種以上適宜配合してもさしつかえない。
【００１８】
このパップ剤の支持体としては、薬効成分の放出に影響がない素材を選定することが重要である。つまり、薬効成分との相互作用、吸着がない支持体が必須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発泡体、布、不織布さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品等より選択される。また、剥離被覆物はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙等を用いることができる。
【００１９】
次に、このパップ剤の製造方法についてより詳細に説明する。本発明の吸収促進剤を含有するパップ剤は、公知の製造方法に準じて容易に製造できるものである。
例えば、水溶性高分子を多価アルコール、水に混合、分散、溶解し、均一な練合物とし、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、抗菌剤等を加える。次いで薬効成分及びＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを加え、均一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持体に圧着転写して製造することもできる。なお、前記製造法における各基剤、薬効成分またはその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたにすぎず、この配合順序に限定されるものではない。
【００２０】
テープ剤としては、その粘着性基剤として、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が例示される。アクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマ−との共重合体が好適に用いられる。
【００２１】
ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などが例示される。
【００２２】
シリコーン系粘着としては、ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするものが使用される。
粘着付与剤としては、ロジン系のものとしてロジンおよび水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘導体：α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂：テルペン−フェノール樹脂：脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂さらにアルキル−フェニル樹脂：キシレン樹脂などが例示される。
【００２３】
軟化剤はベースポリマーを可塑化、軟化させ、皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、ポリブテン、ポリイソブチレン、流動パラフィン、イソプロピルミリスチレート等の高級脂肪酸エステル類、シリコンオイルやアーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等の植物油が例示される。
【００２４】
テープ剤の場合には、支持体として薬効成分の放出に影響を与えないものが望ましく、伸縮性及び非伸縮性のものが用いられる。例えば、合成樹脂膜としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、布及び不織布等より選択される。
このテープ剤は、従来公知の製造法に準じて容易に製造できるものであり、例えば、合成ゴム系のテープの場合、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い、１２０〜１６０℃で粘着性基剤と軟化剤および粘着付与剤を加熱混合し、ついで薬効成分とＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを添加混合し直接ポリプロピレンまたはポリエステルフィルムに展延するか、あるいは一旦、離型処理のほどこされた紙、もしくはフィルムに展延した後所望の支持体を覆い、圧着転写させてもよい。
【００２５】
アクリル系テープの場合、粘着基剤、薬物及び吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適度な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｍの貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよい。この製造法に用いられる溶剤は、粘着基剤、薬物等の配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類並びに四塩化炭素、クロロホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００２６】
次に、その他の経皮吸収剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リザーバー型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤の配合処方について簡単に説明する。
軟膏剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、ミリスチン酸等の高級脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレン等の界面活性剤、親水ワセリン等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。
この軟膏剤の製剤処方は、例えば高級脂肪酸またはそのエステル５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、薬効成分０．５〜１０重量％、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％を室温または加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜９０重量％を加え加温または加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。
【００２７】
ゲル剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。
このゲル剤の製剤処方は、例えば水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。一方、薬効成分０．５〜１０重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％をグリコール類４０重量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。
【００２８】
クリーム剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、ミリスチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。
このクリーム剤の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。
【００２９】
ゲル状クリーム剤は、ゲル剤とクリーム剤の中間の性質を有するものであり、上記したクリーム剤の各成分に加えて、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤とジイソプロノールアミン等の中和剤を配合し、ｐＨ４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより得られる。
このゲル状クリーム剤の配合処方は、例えば薬効成分０．５〜１０重量％とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド０．１〜２０重量％を高級脂肪酸エステル２５重量％以下と低級アルコール４０重量％以下の混合物に溶解し、更に乳化剤５重量％以下を加える。一方、水にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、ｐＨを４〜８に調整する。
【００３０】
ローション剤は、薬効成分とＮ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、エタノール等の低級アルコール、水および／またはグリコール類を少なくとも配合する。
このローション剤の配合処方は、上記した薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、低級アルコール、水および／またはグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。
【００３１】
リザーバー型パッチは、（１）裏打ち材層、（２）薬剤貯蔵層、（３）薬剤放出層、（４）感圧接着剤層から少なくともなり、その（２）薬剤貯蔵層が薬効成分、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドに加えて、
（ａ）少なくともグリコール類、低級アルコール、水、水溶性高分子、
（ｂ）少なくとも脂肪族アルコールおよび多価アルコール
（ｃ）少なくともパラフィン類、シリコン類、
のいずれかを配合してなる基剤からなる。
【００３２】
これらの本発明の経皮吸収型製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。
【００３３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】
試験例１ ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウスの剥離した皮膚を、０．７８５ｃｍ２の拡散有効面積を持つ拡散セルに、角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になるように装着し、実施例１及び比較例１〜比較例３のインドメタシン含有ローション剤により経皮吸収実験を行った。レセプター相にはＰＨ７．４のリン酸緩衝溶液５ｍｌをレセプター液として入れた。４，８，２４時間後にレセプター液をサンプリングし、ＨＰＬＣによりインドメタシンの透過量を求めた。結果を図１に示す。
図１より、実施例１では比較例１に比べて顕著に高いインドメタシンの透過を示した。すなわち、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの高い吸収促進効果が認められた。また、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを０．１％未満配合した比較例２、２０％を超えて配合した比較例３ではいずれも実施例１と比較してその透過量は少なかった。
【００５１】
試験例２ ラット血中濃度測定
体重１６０〜１９０ｇのウイスター系雄ラットの腹部を除毛し内径１０ｍｍ、高さ１０ｍｍの円筒状ガラスセルを生体用接着剤にて固定した。次に、実施例２及び比較例４のケトプロフェン含有クリーム１．０ｇを適用し、経時的に頚動脈より採血し、ＨＰＬＣにより血中濃度を測定した。結果を図２に示す。
図２より明らかなように、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの入った実施例２では、比較例４に比べ有意に高いケトプロフェン血中濃度を示した。すなわち、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドの吸収促進剤としての有用性を裏づけるものである。
【００５２】
試験例３ 使用性評価（官能試験）
実施例９および比較例６〜７のテープ剤について被験者健常男女２０名の前腕部に貼付してもらい、支持体側から揮散する貼付時のにおいについて比較検討した。判定方法は、下記の点数で被験者に報告させる方法をとった。各被験者の回答した点数を各々合計し、２０人での平均値を表３に示す。
強いにおいを有する ・・・・・４点
においを有する ・・・・・３点
かすかににおいを有する ・・・・・２点
においはない ・・・・・１点
【００５３】
【表１】
表１に示した結果から明らかなように、本発明のＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを含有する実施例９のテープ剤は、比較例のテルペン系化合物に比べほとんど無臭であり、使用性に優れたものであった。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤は、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミドを配合することにより、薬物の経皮吸収を著しく増大させるものである。また、本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤は、臭いも少なく、皮膚刺激などの安全性にも優れたものである。
すなわち、本発明の経皮吸収促進剤を配合してなる経皮吸収型製剤は、安全で使用性に優れ、かつ所望の薬物を局所部位、あるいは循環系を通して全身に速やかに送達することが可能なため、各種疾患の治療に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られたローションでのインドメタシンの透過をヘアレスマウス皮膚透過試験により比較例１〜比較例３のローションと比較したものである。
【図２】図２は、実施例２で得られたクリームのラットでのケトプロフェン血中濃度を比較例４のクリームと比較したものである。
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）
- 一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２における置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基が、ヒドロキシ炭素数１〜４アルキル基である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
- インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、クロニジン、硝酸イソソルビド、ケトチフェン、テストステロン、及び塩酸ツロブテロールからなる群から選ばれる薬効成分、並びに請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤を含有してなる経皮吸収型製剤。
- 経皮吸収促進剤が、経皮吸収型製剤の全量中の０．１〜２０重量％である請求項３に記載の経皮吸収型製剤。
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