JPH0892080A - 経皮吸収用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下式 【化１】 で示されるタムスロシンフリーベースを含有することを
特徴とする経皮吸収製剤。 【効果】 経皮吸収製剤、特に経皮吸収用のα１受容体
遮断剤として優れた効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、

【０００２】

【化５】

【０００３】で示されるタムスロシンフリーベースを含
有することを特徴とする経皮吸収製剤、好ましくはα１
受容体遮断用経皮吸収製剤に関する。

【０００４】更に本発明の経皮吸収製剤は、アクリル系
粘着剤、更に所望により高級脂肪酸エステルを含有する
ことを特徴とし、その好ましくは、テープ、パッチ、マ
トリックス剤として供される。

【０００５】また、本発明の経皮吸収製剤は、溶解剤と
して、アルコール類、脂肪酸、クエン酸トリエチル、ト
リアセチレンからなる群から選択される１種または２種
以上を含有することを特徴とする。

【０００６】本発明の経皮吸収製剤は、具体的にはα１
受容体遮断用経皮吸収製剤として排尿困難、下部尿路疾
患等を改善する目的に利用される。

【０００７】また、本発明は下式

【０００８】

【化６】

【０００９】で示されるタムスロシンフリーベースを含
有することを特徴とするα１受容体遮断剤、好ましくは
経皮吸収用α１受容体遮断剤に関する。

【００１０】本発明のα１受容体遮断剤は、具体的には
経皮吸収用α１受容体遮断剤として排尿困難、下部尿路
疾患等を改善する目的に利用される。

【００１１】

【従来の技術】下式

【００１２】

【化７】

【００１３】で示される５−［２−［２−（２−エトキ
シフェノキシ）エチルアミノ］−２−メチルエチル］−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドは、タムスロシン
と称され、強力でかつ選択的なα１受容体遮断作用を有
する（特開昭５６−１１０６６５号）。そのα１受容体
遮断作用は塩酸ブラゾシンよりも強力で、ウサギ前立
腺、尿道及び膀胱三角部ならびにヒト尿道及び膀胱三角
部の収縮を寛解する薬理作用を示す。従って、排尿困
難、下部尿路疾患等の改善剤として臨床的に利用され得
るが、このような疾患は、高齢者に多く見られ、長時間
有効に作用する経口製剤や経皮吸収（又は皮膚透過）製
剤などの徐放性製剤の開発が望まれていた。

【００１４】特に、高齢者あるいは寝たきりの老人等は
経口投与しにくい病態の患者であることが多く、そのた
め経口製剤よりも簡便に投与できる経皮吸収剤の開発が
望まれている。さらにまた、経皮吸収製剤は、経口製剤
に付随する初回通過効果を受けないこと、薬効が長時間
持続すること、投与中断が可能であること等のメリット
のためにこの面からも開発が強く望まれている。

【００１５】しかし、一般に薬物の皮膚透過性は低く、
特定の限られた薬物だけが経皮吸収製剤として利用され
ていた。

【００１６】従って、前記タムスロシンについても経皮
吸収を目的とする外用剤とすることは望まれており、先
に本発明者等は塩酸タムスロシンの経皮吸収製剤を製造
し、特許出願した（特開平３−１７３８１６号公報及び
ＰＣＴ／ＪＰ９４／０００６６出願明細書参照）。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
塩酸タムスロシンの経皮吸収製剤の技術においては、強
力な経皮吸収促進作用を有する数種類の経皮吸収促進剤
の併用及び最適な剤型化が必要であった。

【００１８】この為、工業的により簡単な処方又は剤型
で経皮吸収効果を達成し得る製剤技術の創製は、重要な
課題とされていた。

【００１９】

【課題を解決しようとする手段】そこで、本発明者等は
経皮吸収用α１受容体遮断剤について、更に検討を行っ
た所、塩酸タムスロシンに代えてタムスロシンフリーベ
ースを用いた場合、意外にも薬物自身の、経皮吸収性が
大幅に改善されることを見出し、更に常法により製造さ
れる通常の経皮吸収製剤、あるいはより緩和な吸収促進
剤を使用した経皮吸収製剤により良好な経皮吸収効果が
達成されることを見出し、本発明を完成した。

【００２０】以下、本発明を詳細に説明する。

【００２１】本発明にいう経皮吸収製剤は、経皮治療シ
ステム（ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ Ｓｙｓｔｅｍ；ＴＴＳ）の製剤形態としての貼付剤
が最も好適であるが、経皮吸収促進効果に優れた安全性
の高い皮膚適用製剤としての有用性を備えており、従来
の貼付剤、ゲル軟膏などを含む軟膏、乳剤や液剤などの
経皮投与製剤であってもよい。

【００２２】ＴＴＳの製剤形態としての貼付剤は、通常
支持体と、薬物を放出しうる態様の粘着剤層（薬物を粘
着剤層に混和する場合、薬物層と粘着剤層が分かれる場
合、特殊な形態の薬剤放出部を含む場合などがある）、
及びこの粘着剤層を保護する剥離フィルムからなってい
る。

【００２３】簡略化のために、薬剤混和粘着剤層の貼付
剤について説明すれば、粘着剤層には、薬剤、製薬学的
に許容される通常の経皮吸収促進剤及び他の貼付基剤と
を混和し、膏体とする。

【００２４】貼付基剤は、薬物を均質に混和あるいは分
散可能で、貼付した際薬物が放出され、かつ本発明組成
物により促進される薬物の経皮吸収を損なわずに経時的
に安定して系としてまとめ上げうる基剤であればよく、
本発明組成物の作用を減殺する基剤以外の全ての一般用
貼付基剤が挙げられる。

【００２５】粘着成分としては、具体的には天然ゴム、
スチレン−ブタジェンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソプレン
ゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタ
ジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、シリコ
ンゴム（オルガノポリシロキサンゴム）、（メタ）アク
リル酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体などのア
クリル系共重合体等の天然又は合成ゴムなどが、またア
クリル酸デンプンなど高吸水性高分子やポリアクリル酸
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共
重合体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン
グリコールエステル、ペクチン、ザンタンガム、キサン
タンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、アラビ
アノガラクタン、ヒアルロン酸ナトリウムなどの親水性
高分子が挙げられる。

【００２６】ゴムなどは、ラテックスエマルジョンとし
て使用しうる。また、これらの粘着成分、高吸水性高分
子や親水性高分子は適宜組合せて用いることができる。

【００２７】これらに必要により加えられる成分として
は、ゼラチンなどの泥状化剤；カオリン、ベントナイ
ト、酸化亜鉛、酸化チタン、塩化カルシウム、塩化亜鉛
などの粉末賦形剤；クィントン（商品名、日本ゼオン
社）、アルコン（商品名、荒川化学社）などの石油樹
脂、ロジン、水添ロジン、エステルガムなどの樹脂等の
粘着付与成分；ポリブテン、流動パラフィン、イソプロ
ピルミリステートの如き高級脂肪酸エステル類、シリコ
ンオイルや各種植物油等の軟化剤；グリセリルモノステ
アレートなどのグリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート（例えば日光ケミカ
ルズ社：ＴＬ−１０）、ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート（例えば日光ケミカルズ社：ＴＳ−１
０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ソルビタンモノステアレート（日光ケミカルズ社：
ＳＳ−１０）などのソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ
−６０（例えば日光ケミカルズ社）などのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、
ソルビン酸、ソルビン酸の塩類、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、グアヤコールエ
ステル類等の防腐剤または酸化防止剤；酢酸、コハク
酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸などの有機酸等のｐＨ調整剤（それ自身貼付基剤とし
て有用な特性もある）；塩化アルミニウム、硫酸アルミ
ニウム、ミョウバン、アルミニウムアラントイネート等
の三価金属イオンを生成する塩などの吸歛剤：アルカリ
土類金属塩などの保湿剤；着香料；薬剤の溶剤；水など
が挙げられる。

【００２８】また、本発明製剤には製薬学的に許容され
る通常の経皮吸収促進剤を用いてもよく、また、吸収促
進剤としては、通常、経皮吸収製剤に使用されるもので
あればよく、特に限定されないが、例えばアルコール
類、尿素類、ピロリドン誘導体、モノテルペンあるいは
これらを主成分とする精油類、１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オン、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステ
ル、界面活性剤、ニコチン酸類などが好ましい。アルコ
ール類としては炭素数２０以下の一価アルコールがあげ
られ、具体例としては例えば、メチルアルコール、エチ
ルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ブチルアルコール、ヘプチルアルコール、ヘキ
シルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコ
ール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシル
アルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコー
ル、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペ
ンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシ
ルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルア
ルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコー
ル、エイコシルアルコールなどがあげられる。

【００２９】また、尿素類としては、例えば尿素、チオ
尿素などがあげられ、更に、ピロリドン誘導体として
は、例えば２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリド
ン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピ
ロリドン、１−エチルピロリドンなどがあげられる。こ
の内、尿素、１−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【００３０】モノテルペン類、あるいはこれらを主成分
とする精油類は、ｌ−メントール、テルピネオール、ボ
ルネオール、リモネン、カレン、ピネン、メンタン、テ
ルピネン、テルピノレン、メントン、カルボン、シネオ
ール、プレゴン、ｄ−カンファー、リナロール、シトラ
ール、ネロール、ゲラニオール、シトロネロールなどの
モノテルペン類、あるいは、オレンジ油（リモネンが主
成分）、ユーカリ油（シネオールが主成分）、テレビン
油（ピネンが主成分）、スペアミント油（ｌ−カルボン
が主成分）、レモン油（リモネンが主成分）、ハッカ油
（ｌ−メントールが主成分）などを例示することができ
る。好ましくは、環状モノテルペンおよびこれらを主成
分とする精油類が良く、更に好ましくはリモネン、オレ
ンジ油、シネオール、ユーカリ油、ｌ−メントール、テ
ルピネオール、ボルネオール、リナロール、ハッカ油、
テレビン油、レモン油、スペアミント油、中でも特に好
ましくはシネオール、ユーカリ油、ハッカ油、ｌ−メン
トールが用いられる。もちろんこれらを組合せ用いても
良い。

【００３１】高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３
２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例
えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシ
ル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、バルミチン酸、
ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカ
ン酸、アラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モ
ンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブ
ラシジン酸などがあげられる。これらの内、ミリスチン
酸、オレイン酸などが好ましい。高級脂肪酸エステルと
しては例えば（Ａ）高級脂肪酸とアルコール類とのエス
テル、（Ｂ）炭素数１０〜２２の飽和ないし不飽和脂肪
酸とグリセリンとのエステルまたはそれらの水素添加物
があげられ、具体的には例えば（Ａ）としてパルミチン
酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸
ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセ
リル、ラクセル酸ラクセリル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、
パルミチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、ラノ
リン、蜜蝋、鯨蝋、セラック蝋などの動物由来の天然
蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋の如き植物由来の天然
蝋があげられる。更に好ましくは、ミリスチン酸ミリス
チル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピルがあげられる。

【００３２】また（Ｂ）としてグリセリルモノラウリレ
ート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノ
ステアレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジ
ラウリレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルトリラウリレート、グリ
セリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレー
トなどがあげられる。これらの内、グリセリルモノラウ
レート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモ
ノオレート、グリセリルモノステアレートが好ましい。
植物油としては、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ヘン
トウ油、サフラワー油、綿実油、テレピン油、またはこ
れらに水素添加した植物油脂類があげられる。これらの
内、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油などが好ましい。更
に、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等の動
物油、ラノリンおよびその誘導体も軟膏基剤として好適
に使用することができる。これらの基剤は１種以上を混
合して用いることもできる。

【００３３】界面活性剤は非イオン界面活性剤、イオン
性界面活性剤、両性界面活性剤いずれでもよい。非イオ
ン界面活性剤としてはポリオキシアルキレン系、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル、トゥイーン系、シュガーエス
テル等が、またイオン性界面活性剤としては脂肪酸石
鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、エーテ
ルリン酸塩、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノー
ルアミン石鹸、アルキル四級アンモニウム塩が、両性界
面活性剤としてはペタイン、アミノカルボン酸塩等が例
示される。

【００３４】ニコチン酸類としてはニコチン酸、イソニ
コチン酸およびそのエステルがあげられ、エステルの中
でも好ましいアルコール残基としては低級アルコールや
ベンジルアルコールがあげられる。具体的には、ニコチ
ン酸、ニコチン酸ブチル、ニコチン酸エチル、ニコチン
酸プロピル、イソニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸ベ
ンジルなどがあげられる。

【００３５】吸収促進剤の配合量は用いる基剤や剤型に
よって若干変動するが、本発明においては概ね製剤中に
約０．１〜５０％、好ましくは約０．１〜３０％、とり
わけ約０．５〜５％となるように配合されているのが好
ましい。

【００３６】本発明の経皮吸収製剤に用いられる溶解剤
としては、アルコール類、脂肪酸、トリアセチン、クエ
ン酸トリエチルが挙げられる。アルコール類としては、
炭素数２０以下の一価アルコール、またはグリコール類
が挙げられる。

【００３７】炭素数２０以下の一価アルコールとしては
例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコ
ール、ヘプチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプ
チルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコ
ールノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシル
アルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、
セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデ
シルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアル
コール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール
などがあげられる。

【００３８】グリコール類としては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
などがあげられ、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、１，３−ブチレングリコールが好ましい。
また、ポリエチレングリコールを主成分とする基剤、例
えばマクロゴール４００の如き低重合度のポリエチレン
グリコールとマクロゴール４０００の如き高重合度のポ
リエチレングリコールを適当な比率で混合したものも好
適に使用することができる。

【００３９】ここで規定する脂肪酸とは炭素数５〜２０
の鎖式カルボン酸であり、炭素鎖は、飽和、不飽和、直
鎖、分枝状のいずれでも良いし、置換されていても良
く、単独もしくは組み合せで使用される。例えば吉草
酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
キジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ア
ラキドン酸、アジピン酸などがあげられる。

【００４０】溶解剤として用いられるアルコール類、脂
肪酸の配合量は製剤の成形性をそこなわない量であれば
良いが、１〜５０重量％の範囲が好ましい。

【００４１】これらの基剤の使用量は、薬剤、製薬学的
に許容される通常の経皮吸収促進剤の使用量や基剤の種
類、本発明の作用効果を考慮して定められるが、製剤
（この場合膏体）全体に対し約３０〜９７重量％、好ま
しくは６０〜９２重量％である。もちろんパップ剤など
の含水系貼付剤と、テープ剤などの貼付剤とでは基剤の
種類や使用量が大巾に異なることはいうまでもない。

【００４２】本発明経皮吸収製剤を製造するには、薬
物、薬学的に許容される通常の経皮吸収促進剤、及びそ
の他基剤の各成分を均一に練合し、練合物を支持体に展
延し、必要により乾燥もしくは保持膜を支持体に貼付し
た後剥離フィルムを貼合し、適宜の大きさに裁断し、包
装する。

【００４３】均一な膏体の調製を容易にするため用いら
れる薬剤、基剤、経皮吸収促進組成物の各成分の物理化
学的性状を考慮して、その添加練合順序を適宜設定し、
あるいは加温、超音波処理することは自由である。

【００４４】パップ剤あるいはテープ製剤をエマルジョ
ン法で製造するに際して、粘着成分のゴム類などは予め
ラテックスエマルジョンとして調製し、添加練合するこ
とができる。

【００４５】展延は、製造された膏体を支持体あるいは
剥離フィルムに適宜の温度を保持するかあるいは加熱し
て所定の厚さに均一に塗布するなど常法に従って行なわ
れる。乾燥は、溶媒法、あるいはエマルジョン法によっ
て含水量の少いテープ製剤などを製造する際に行なわ
れ、溶媒あるいは水を揮散させる。

【００４６】次いで膏体を支持体に展延したときはその
膏体上に剥離フィルムを貼合し、膏体を剥離フィルム上
に展延したときは、展延膏体上に支持体を貼合する。

【００４７】支持体は布、不織布、プラスチックフィル
ム、アルミ箔、アルミ積層プラスチックフィルムなどが
用いられる。また、剥離フィルムは剥離処理を施したセ
ロファンやポリエステルフィルムなどのプラスチックフ
ィルムおよびシリコン等の離型剤をコートした紙が好適
に用いられる。

【００４８】また保持膜としては多孔性膜あるいは溶媒
が透過可能な膜などが用いられ、好ましくは、多孔性プ
ラスチックフィルム、エチレン−酢酸ビニル共重合体フ
ィルム、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム
が用いられる。

【００４９】他の外用剤、例えばマクロゴール等を基剤
とする軟膏、カルボキシビニルポリマーを基剤とするゲ
ル剤（ヒドロゲルあるいは親水性ゲル軟膏）、水、油性
成分、乳化剤を基剤とする乳剤や液剤も、常法に従って
製剤化することができる。

【００５０】例えば、液剤は、相対的に高い薬物と製薬
学的に許容される通常の経皮吸収促進剤と、必要に応じ
て加えられる他の薬剤や基剤とを、溶媒を加えたもので
溶解し、これを外用液剤容器に所定量毎分注して包装す
る。

【００５１】本発明の経皮吸収製剤は、そのまま供する
こともできるが上記の必須成分に加えてさらに必要に応
じて、芳香剤、安定化剤、保湿剤、酸化防止剤、ｐＨ調
節剤、増粘剤等の製剤上許容される既知の成分を加え常
法により、パッチ、テープ、パップ剤、軟膏、ローショ
ン、液剤、リニメント剤、含浸剤、ゲル剤、マトリック
ス剤等の外用剤に製することもできるが、中でもパッ
チ、テープ、マトリックス剤等が好ましい。特に簡単な
工程で製造可能なテープ剤が好ましく、この場合、粘着
剤としてアクリル系粘着剤、更に所望により経皮吸収促
進剤として高級脂肪酸エステルを含有するものが好適で
ある。

【００５２】本発明の経皮吸収製剤がテープ剤として供
される場合に用いられる粘着剤としては、アクリル系粘
着剤が挙げられる。アクリル系粘着剤とは一種以上のア
クリル酸エステルあるいはメタクリル酸エステルを重合
することにより製される粘着剤の総称であり、一般に粘
着成分である低ガラス転移点モノマー（アクリル酸ブチ
ル、アクリル酸−２−エチルヘキシルなど）と凝集成分
である高ガラス転移点モノマー（酢酸ビニル、メタクリ
ル酸メチルなど）と改質成分である不飽和カルボン酸等
を共重合したものを主成分としている。

【００５３】また、アクリル酸エステルから成るアクリ
ル系粘着剤は、トルエン、酢酸エチル等有機溶媒中で重
合した溶剤タイプ、水溶液中で乳化重合したエマルジョ
ン・タイプに大別される。

【００５４】アクリル酸エステルから成るアクリル系粘
着剤に使われる上記低ガラス転移点モノマーとしては、
アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソノニルなどが挙げら、
高ガラス転移点モノマーとしては、酢酸ビニル、アクリ
ルニトリル、アクリルアミド、スチレン、メタクリル酸
メチル、アクリル酸メチルなどが挙げられ、改質成分と
しては、メタクリル酸、アクリル酸、イタコン酸、無水
マレイン酸、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリ
ル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ジメチルアミノ
エチル、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、
メタクリル酸グリシジルなどが挙げられ、本発明中で使
用されるアクリル酸エステルからなるアクリル系粘着剤
は、任意選択、組合せ重合される。

【００５５】具体的にはアクリル酸メチル・アクリル酸
−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（一般
名；商品名；ニカゾールＴＳ−６２０、日本カーバイト
工業社製）メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリ
マー（一般名；商品名；プライマルＮ−５８０ＮＦ、ロ
ーム＆ハース社製）などが挙げられる。

【００５６】メタクリル酸エステルからなるアクリル系
粘着剤は、一般にメタクリル酸エステルの共重合体を高
濃度に水溶液中に溶解させることにより製されるもので
あり、使用されるメタクリル酸共重合体としては、メタ
クリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジ
メチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸・メタクリ
ル酸メチル共重合体などがあげられる。

【００５７】具体例としては、プラストイドＥ（商品
名、ローム＆ファーマ社製、一般名：脂肪酸添加ｐｏｌ
ｙａｍｉｎｏａｃｒｙｌａｔｅ水溶液）、プラストイド
Ｌ（商品名、ローム＆ファーマ社製、一般名：アニオン
性ポリ（メタ）アクリレート水溶液）が挙げられる。

【００５８】薬物の含有量は通常粘着剤槽中に０．５〜
４０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度含有させ
る。

【００５９】粘着剤の含有量は、組成分中５０〜９８．
５重量％、好ましくは６０〜９５％である。

【００６０】脂肪酸エステルの含有量は粘着剤層中に１
〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度含有させ
る。

【００６１】

【実施例】以下に実施例を掲記し、本発明の経皮吸収製
剤の製造法について更に詳細に説明する。

【００６２】実施例１ タムスロシンフリーベース０．５重量部（以下、部とい
う）、エタノール４９．７５部及び精製水４９．７５部
を取り混合溶解した。

【００６３】実施例２ タムスロシンフリーベース０．５部、エタノール４７．
５部、精製水４７部及びセバシン酸ジエチル（ＤＥＳ）
５部を取り混合溶解した。

【００６４】実施例３ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社製）９５部を取り１４０℃にて加熱混合
溶解した。室温に冷却後、アルミ積層ポリエステル系フ
ィルムに１００μｍの厚さで延展し、８０℃、１５分間
乾燥後、室温デシケータ中で一晩放置した後、シリコン
コートポリエチレンテレフタレートフィルムにて覆い所
定の大きさに裁断した。

【００６５】実施例４ タムスロシンフリーベース５部、ミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）５部および脂肪酸含有ポリアミノアクリ
レート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ローム＆ファー
マ社製）９０部を取り以降実施例３に従い製造した。

【００６６】実施例５ 実施例４のうちＩＰＭ５部をセバシン酸ジエチル５部に
変更し以降実施例４に従い製造した。

【００６７】実施例６ タムスロシンフリーベース５部およびポリエチレングリ
コール４００、５部を取り１４０℃にて加熱溶融し、室
温にてアニオン性ポリ（メタ）アクリレート水溶液（プ
ラストイドＬ５０；ローム＆ファーマ社製）９０部を加
え均一に混合した。アルミ積層ポリエステル系フィルム
に１００μｍの厚さで延展し、８０℃、１５分間乾燥
後、室温デシケータ中で一晩放置し、シリコンコートポ
リエチレンテレフタレートフィルムにて覆い所定の大き
さに裁断した。

【００６８】実施例７ タムスロシンフリーベース２部およびポリエチレングリ
コール４００、１８部を取り１４０℃にて加熱溶融し、
室温に冷却後、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エ
チルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールＴＳ
６２０、日本カーバイト社製）８０部を加え、均一に混
合した。この液をアルミ積層ポリエステル系フィルムに
１００μｍの厚さで延展し８０℃、１時間乾燥後、シリ
コンコートポリエチレンテレフタレートフィルムにて覆
い所定の大きさに裁断した。

【００６９】実施例８ 実施例７のうちポリエチレングリコール４００、１８部
をプロピレングリコール１８部に変更し、以降実施例７
に従い製造した。

【００７０】実施例９ タムスロシンフリーベース５部および酢酸ビニル−エチ
レン共重合体エマルジョン（スミカフレックスＳ−５１
０、住友化学社製）９５部を取り室温にて均一に混合
し、アルミ積層ポリエステル系フィルム上に１００μｍ
の厚さで延展し、８０℃１時間乾燥後、シリコンコート
ポリエチレンテレフタレートフィルムで覆い所定の大き
さに裁断した。

【００７１】実施例１０ タムスロシンフリーベース５部、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ−ＳＬ；信越化学）３５部、ポリエチ
レングリコール４００、６０部を取り１４０℃で加熱混
合した。これをアルミ箔製カップ（丸正社製）に注入
し、室温で一晩放置しマトリックスを得た。これをリン
グ状の粘着剤付きプラスチック発泡体から成る裏打ち材
に接着させ、はく離紙をかぶせマトリックス製剤を得
た。

【００７２】実施例１１ 処方 タムスロシンフリーベース １．５部 オイドラギット ＲＳ３０Ｄ ８０ ポリソルベート ８０ ２ トリアセチン １０ ポリエチレングリコール ４００ ６．５ ────────────────────────────── １００部 タムスロシンフリーベース１．５部にポリソルベート８
０ ２部、トリアセチン１０部、ポリエチレングリコー
ル４００ ６．５部を加え、１００℃オーブン中で混和
させる。室温まで冷却後、オイドラギットＲＳ３０Ｄ
（商品名、ローム＆ファーマ社製、一般名；アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチル・アンモニウムエチル・コポリマー水分散液）
８０部を加え、混合した。これをアルミ箔製カップ（丸
正社製）に注入し、一晩放置し、マトリックスを得た。
その成形体をリング状の粘着剤付きプラスチック発泡体
からなる裏打ち材に接着させた。最後にはく離紙をかぶ
せマトリックス製剤を得た。

【００７３】実施例１２ 処方 タムスロシンフリーベース ０．５部 エタノール ２０ 精製水 ４７．５ １，３−ブチレングリコール ３０ ｌ−メントール ２ ────────────────────────────── １００（重量％） 直径２．５ｃｍの円形のポリエステル製不織布（日
本バイリーン社製ＥＬ−６０８５）を薬剤不浸透性材料
である、直径３．１ｃｍ、厚さ５０μｍのアルミ積層ポ
リエステルフィルム上にヒートシールし、フィルム上に
固定した。

【００７４】 その成形体を直径５．１ｃｍの粘着剤
付きプラスチック発泡体（３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ Ｔａｐ
ｅ ９７７３）からなる裏打ち材の中心に接着させた。

【００７５】 次に不織布部に上記処方を３００ｍｇ
滴下した。

【００７６】 最後に裏打ち材の粘着剤塗布面側には
く離紙をかぶせ医薬製剤を得た。

【００７７】実施例１３ タムスロシンフリーベース０．５部を、エタノール２０
部と精製水４６．５部、ｌ−メントール２部、１，３−
ブチレングリコール３０部を加え、バス型超音波発生機
にて十分に攪拌した。これにダックロイドＮＦ（商品
名：紀文フードケミファ社製、一般名：アルギン酸プロ
ピレングリコールエステル）を１部添加し、ホモミキサ
ー（ポリトロン ＰＴ１０−３５；商品名：Ｋｉｎｅｍ
ａｔｉｃａ社製）にてホモジナイズし（回転数２０，０
００ｒｐｍ，時間：３分間）完全に膨潤させるために更
に一晩放置して、外用製剤とした。

【００７８】 薬剤不浸透性材料として、直径３．１
ｃｍ、厚さ５０μｍのアルミニウム積層ポリプロピレン
フィルムを用い、その上に上記ゲル処方を３００ｍｇ滴
下した。

【００７９】 更にその上から、多孔性ポリプロピレ
ン膜（商品名：セルガード、ヘキスト社製）を重ねヒー
トシールし、ゲル処方を封入し、薬液含有成形体を得
た。

【００８０】 その成形体を直径５．１ｃｍの粘着剤
付きプラスチック発泡体３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ Ｔａｐｅ
９７７３．からなる裏打ち材のの中心に接着させた。

【００８１】 最後に裏打ち材の粘着剤塗布面側には
く離紙をかぶせ医薬製剤を得た。

【００８２】実施例１４ セバシン酸ジエチル３０部にステアリン酸２部、タムス
ロシンフリーベース０．５部を添加し、加温溶解した
後、ステアリルアルコール４部、モノステアリン酸グリ
セリン３部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
５部を加え７０℃に加温する。

【００８３】この溶液にあらかじめ７０℃に加温した
１，３−エチレングリコール１０部及び精製水４５．５
部の水相成分をかきまぜながら徐々に加えて乳化させ、
徐々に冷却し、タムスロシンフリーベース含有クリーム
剤を得る。

【００８４】実施例１５ 実施例１４で得られたタムスロシンフリーベース含有ク
リーム剤を実施例１３に記載した製法でパッチ剤とし
た。

【００８５】なお、本発明の経皮吸収製剤が、薬剤とし
て含有するタムスロシン（フリーベース）の理化的性状
を以下に記載する。

【００８６】融点：１３０．８℃ 測定装置：宮本理研工業 ＰＡ−２０Ｓ型 融点測定装
置 測定方法：日本薬局方第１２改正、融点測定法（第１
法）に準ずる。

【００８７】ＤＳＣ（後記図１参照）：吸熱ピークはシ
ングルピークで、立上りの温度１２８℃ 測定装置：Ｒｉｇａｋｕ ＰＴＣ−１０Ａ型 測定方法：４５℃から２００℃まで毎分１０℃で昇温

【００８８】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤又はα１受容体遮
断剤は、好ましくはα１受容体遮断用経皮吸収製剤又は
経皮吸収用α１遮断剤であり、α１受容体遮断作用を有
するタムスロシンフリーベースの経皮透過性に優れ、実
用的ＴＴＳの製剤化を可能にするものであり、ＴＴＳの
製剤として的確な投与コントロール下で的確なα１受容
体遮断効果を発現させるのに必要なタムスロシンの体内
吸収を達成するものとして有用である。本発明の製剤技
術により、従来技術では必須な条件であった数種類の経
皮吸収促進剤の併用や最適な剤型化を伴なわずに、タム
スロシンフリーベースの良好な経皮吸収効果及びα１受
容体遮断効果を達成することができる。また、本発明の
組成物は従前の貼付剤、ゲル軟膏などの軟膏、乳剤、液
剤などの経皮吸収性に優れた経皮吸収製剤又はα１受容
体遮断剤としても有用である。

【００８９】本発明製剤の優れた経皮吸収促進効果は以
下の方法によって確認された。

【００９０】［調製方法］実施例１乃至２に記載した方
法に従い、外用剤を調製した。なお、実施例１乃至２と
同様の操作でタムスロシンフリーベースに代えて同量の
塩酸タムスロシンを使用し調製したものを対照液（対照
例１乃至２）とした。

【００９１】［試験方法］経皮吸収試験としてミニブタ
（ｙｕｃａｔａｎ ｍｉｃｒｏｓｗｉｎｅ）皮膚を用
い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験により評価した。

【００９２】ミニブタ皮膚をＦｒａｎｚ型拡散セル（セ
ル有効面積：０．７ｃｍ² ）に装着し、試料をドナー側
に加え、等張化した１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液
をレセプター側に加え、セル温度３７℃で実験した。経
時的に、４，８及び２４時間後にレセプター試料を全量
採取し、皮膚透過したタムスロシン濃度を液体クロマト
グラフ法により定量を行った。また、テープ製剤の評価
は、予め２ｃｍ四方に裁断したテープ剤をミニブタ皮膚
に粘着した後同様の試験を行った。

【００９３】［結果］

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】上記表１及び表２の結果から明らかな如
く、本発明の経皮吸収製剤は、対照例と比較して優れた
経皮吸収効果を示し、２４時間後の累積透過量及び透過
速度で対照例の約４倍の効果を達成した。

【図面の簡単な説明】

【図１】タムスロシンフリーベースのＤＳＣの測定結果
を示す図である（図中の及びの各線は夫々ＤＳＣ、
温度を示す。）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式 【化１】 で示されるタムスロシンフリーベースを含有することを
   特徴とする経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 下式 【化２】 で示されるタムスロシンフリーベースを含有することを
   特徴とするα１受容体遮断用経皮吸収製剤。
3. 【請求項３】 アクリル系粘着剤、更に所望により高級
   脂肪酸エステルを含有することを特徴とする請求項１乃
   至２記載の経皮吸収製剤。
4. 【請求項４】 溶解剤としてアルコール類、脂肪酸、ク
   エン酸トリエチル、トリアセチレンからなる群から選択
   される１種または２種以上を含有することを特徴とする
   請求項１乃至３記載の経皮吸収製剤。
5. 【請求項５】 下式 【化３】 で示されるタムスロシンフリーベースを含有することを
   特徴とするα１受容体遮断剤。
6. 【請求項６】 下式 【化４】 で示されるタムスロシンフリーベースを含有することを
   特徴とする経皮吸収用α１受容体遮断剤。