JPH08245422A - 医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤及びこれを含有する経口又は経皮医薬形 - Google Patents
医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤及びこれを含有する経口又は経皮医薬形Info
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- JPH08245422A JPH08245422A JP8025487A JP2548796A JPH08245422A JP H08245422 A JPH08245422 A JP H08245422A JP 8025487 A JP8025487 A JP 8025487A JP 2548796 A JP2548796 A JP 2548796A JP H08245422 A JPH08245422 A JP H08245422A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤
【解決の手段】 本発明は、
Ａ）室温より上であるが２００℃より下の溶融温度、１
２０℃より下のガラス転移温度及び溶融温度で１０００
〜１００００００Ｐａｓの溶融粘度を有する熱可塑性ア
クリル−プラスチック５〜９５重量％（Ａ及びＢの重量
合計に対して）及び Ｂ）２００００ダルトンより下の分子量及びアクリル−
プラスチックの溶融温度で１００Ｐａｓより下の溶融粘
度を有し、室温より上である２００℃より下の溶融温度
を有する室温で熱可塑性アクリル−プラスチックと相溶
性ではない展開剤９５〜５重量％から成る不均一な混合
物を含有する、医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤に
関する。
２０℃より下のガラス転移温度及び溶融温度で１０００
〜１００００００Ｐａｓの溶融粘度を有する熱可塑性ア
クリル−プラスチック５〜９５重量％（Ａ及びＢの重量
合計に対して）及び Ｂ）２００００ダルトンより下の分子量及びアクリル−
プラスチックの溶融温度で１００Ｐａｓより下の溶融粘
度を有し、室温より上である２００℃より下の溶融温度
を有する室温で熱可塑性アクリル−プラスチックと相溶
性ではない展開剤９５〜５重量％から成る不均一な混合
物を含有する、医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤に
関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬形、特に固体
の、経口投与可能な医薬形を溶融液体状態から製造又は
被覆するための熱可塑性被覆−又は結合剤に関する。
の、経口投与可能な医薬形を溶融液体状態から製造又は
被覆するための熱可塑性被覆−又は結合剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】錠剤の圧縮成型及び場合により液状相中
に溶解又は分散させた被覆剤で被覆することによる固体
医薬形の従来の製法と並んで、溶融液体状態の被覆−及
び結合剤からの医薬形の製造又は被覆が、特に経済的で
確実な製法としてますます重要となってきている。この
ために下記の一連の特別な要求を満たす熱可塑性被覆−
及び結合剤が必要とされる： −医薬形の適用に必要な溶解−又は遊離要求を満たすこ
と、 −分解せずに溶融可能であり、冷却により固体状態に変
換可能であること、 −溶融物から硬化させる場合に乾燥した、非粘着性の表
面を生じること、 −熱可塑性加工条件下で、含有されるか又は被覆された
製薬的作用物質を損なわないこと。
に溶解又は分散させた被覆剤で被覆することによる固体
医薬形の従来の製法と並んで、溶融液体状態の被覆−及
び結合剤からの医薬形の製造又は被覆が、特に経済的で
確実な製法としてますます重要となってきている。この
ために下記の一連の特別な要求を満たす熱可塑性被覆−
及び結合剤が必要とされる： −医薬形の適用に必要な溶解−又は遊離要求を満たすこ
と、 −分解せずに溶融可能であり、冷却により固体状態に変
換可能であること、 −溶融物から硬化させる場合に乾燥した、非粘着性の表
面を生じること、 −熱可塑性加工条件下で、含有されるか又は被覆された
製薬的作用物質を損なわないこと。
【０００３】これらの要求は現在供給可能な熱可塑性被
覆−及び結合剤によっては十分に満たされない。このこ
とは特に、レーム社（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ、ダルムシ
ュタット）の市販名ＥＵＤＲＡＧＩＴで公知である、ア
クリル−プラスチックを基礎とする被覆−及び結合剤に
当てはまる。これらは、徐放−製剤の製造に不可欠であ
る特別な溶解−及び遊離特性により卓越している。即ち
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅは、胃液中での溶解性を保証する
塩基性アミノ基を含有する。ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬ及び
ＲＳは、作用物質遊離を周囲の水性媒体のｐＨ−値に無
関係に制御する四級アミノ基を含有する。
覆−及び結合剤によっては十分に満たされない。このこ
とは特に、レーム社（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ、ダルムシ
ュタット）の市販名ＥＵＤＲＡＧＩＴで公知である、ア
クリル−プラスチックを基礎とする被覆−及び結合剤に
当てはまる。これらは、徐放−製剤の製造に不可欠であ
る特別な溶解−及び遊離特性により卓越している。即ち
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅは、胃液中での溶解性を保証する
塩基性アミノ基を含有する。ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬ及び
ＲＳは、作用物質遊離を周囲の水性媒体のｐＨ−値に無
関係に制御する四級アミノ基を含有する。
【０００４】Ｎ．フォロニア（Ｆｏｌｌｏｎｉｅｒ）、
Ｅ．デルカー（Ｄｏｅｌｋｅｒ）及びＥ．コール（Ｃｏ
ｌｅ）［Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０
（８）、１３２３−１３３９、１９９４］は、ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ ＲＳ ＰＭを可塑剤としてトリアセチン３〜
５％及び作用物質としてジルチアゼム−ＨＣｌを添加し
て温度１１０℃で熱可塑性加工することを記載してい
る。作用物質がＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳの従来の被覆を
有する医薬形より著しく高い速度で遊離する、マクロ−
及びミクロ孔性の表面を有する医薬形が得られた。
Ｅ．デルカー（Ｄｏｅｌｋｅｒ）及びＥ．コール（Ｃｏ
ｌｅ）［Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０
（８）、１３２３−１３３９、１９９４］は、ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ ＲＳ ＰＭを可塑剤としてトリアセチン３〜
５％及び作用物質としてジルチアゼム−ＨＣｌを添加し
て温度１１０℃で熱可塑性加工することを記載してい
る。作用物質がＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳの従来の被覆を
有する医薬形より著しく高い速度で遊離する、マクロ−
及びミクロ孔性の表面を有する医薬形が得られた。
【０００５】アクリル−プラスチックを基礎とする熱可
塑性被覆−及び結合剤を使用して押出成形し、丸く仕上
げることによる医薬形の製造は、既に記載されている。
このような方法でこれらの被覆−及び結合剤の水性分散
液又は湿った混合物を使用し、乾燥工程を使用する場合
は、医薬形の熱可塑性製造の本明細書で説明する目的に
添わない。
塑性被覆−及び結合剤を使用して押出成形し、丸く仕上
げることによる医薬形の製造は、既に記載されている。
このような方法でこれらの被覆−及び結合剤の水性分散
液又は湿った混合物を使用し、乾燥工程を使用する場合
は、医薬形の熱可塑性製造の本明細書で説明する目的に
添わない。
【０００６】西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第４１３８５１
３号明細書によれば、製薬的作用物質及び熱可塑性結合
剤から成る混合物を溶融物から押出し成形し、医薬形に
加工する。熱可塑性結合剤としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＲＬ又は−ＲＳとビニルピロリドン−酢酸ビニル−コ
ポリマー及び場合によりヒドロキシプロピルセルロース
とから成る混合物を使用する。これによっては、相応す
るアクリル−プラスチック又はその混合物だけを用いた
場合と同じ遊離速度は得られない。
３号明細書によれば、製薬的作用物質及び熱可塑性結合
剤から成る混合物を溶融物から押出し成形し、医薬形に
加工する。熱可塑性結合剤としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＲＬ又は−ＲＳとビニルピロリドン−酢酸ビニル−コ
ポリマー及び場合によりヒドロキシプロピルセルロース
とから成る混合物を使用する。これによっては、相応す
るアクリル−プラスチック又はその混合物だけを用いた
場合と同じ遊離速度は得られない。
【０００７】欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２０４５９６号明
細書によれば、作用物質含有の微粒子を、結合剤として
ポリマーを一種又は数種の佐薬と混合して含有する混合
物から押し出し成形する。佐薬は、単独で又は一緒にポ
リマーに対して可溶性又はゲル化作用並びに平滑作用を
生じるように選択する。孔付きローラーを用いて加工す
る際に混合物は発熱し、佐薬の一種類が部分的に溶融
し、その際、溶解又はゲル化作用が発揮される。この様
にして可塑化された混合物を孔付きローラーの開口部か
ら圧縮成型し、その際、微粒子が押し出し成形される。
例として粉末状ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳをグリセリン−
パルミトステアレートを用いて加工することが記載され
ている。
細書によれば、作用物質含有の微粒子を、結合剤として
ポリマーを一種又は数種の佐薬と混合して含有する混合
物から押し出し成形する。佐薬は、単独で又は一緒にポ
リマーに対して可溶性又はゲル化作用並びに平滑作用を
生じるように選択する。孔付きローラーを用いて加工す
る際に混合物は発熱し、佐薬の一種類が部分的に溶融
し、その際、溶解又はゲル化作用が発揮される。この様
にして可塑化された混合物を孔付きローラーの開口部か
ら圧縮成型し、その際、微粒子が押し出し成形される。
例として粉末状ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳをグリセリン−
パルミトステアレートを用いて加工することが記載され
ている。
【０００８】この混合物の純粋な溶融物の加工によって
は、使用可能な医薬形は得られないであろう。ポリマー
及び佐薬からは、前提となる佐薬の溶解又はゲル化作用
により冷却時に再び分離しない、均一な混合物が生じる
であろう。佐薬の可塑性作用の故に、溶融物から硬化さ
れた材料はその表面が柔軟かつ粘着性のままであるの
で、これは医薬形表面としては使用できないであろうと
いう結果になる。
は、使用可能な医薬形は得られないであろう。ポリマー
及び佐薬からは、前提となる佐薬の溶解又はゲル化作用
により冷却時に再び分離しない、均一な混合物が生じる
であろう。佐薬の可塑性作用の故に、溶融物から硬化さ
れた材料はその表面が柔軟かつ粘着性のままであるの
で、これは医薬形表面としては使用できないであろうと
いう結果になる。
【０００９】アクリル−及び／又はメタクリル酸−メチ
ルアクリレート−コポリマーを基礎とする熱可塑性被覆
−及び結合剤が、西ドイツ実用新案Ｇ９４１４０６５号
から公知である。これは温度１２０〜１８０℃で溶融物
から腸液に可溶性の医薬−被覆を製造するために好適で
あるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及び−ＲＳを使用する
目的には好適ではない。その高い溶融温度の故に、表面
が粘着性にならないで、可塑剤を添加することができる
であろう。
ルアクリレート−コポリマーを基礎とする熱可塑性被覆
−及び結合剤が、西ドイツ実用新案Ｇ９４１４０６５号
から公知である。これは温度１２０〜１８０℃で溶融物
から腸液に可溶性の医薬−被覆を製造するために好適で
あるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及び−ＲＳを使用する
目的には好適ではない。その高い溶融温度の故に、表面
が粘着性にならないで、可塑剤を添加することができる
であろう。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、最初
に記載した要求を満たす熱可塑性被覆−及び結合剤を供
給することである。同じポリマーの水性分散液又は有機
溶液から成る従来の被覆塗料のそれにほぼ相応する遊離
−特性が達成されねばならない。このための前提条件
は、溶融物の改良された流動性であるが、その際粘着性
表面を生じる可塑性作用は有さない。
に記載した要求を満たす熱可塑性被覆−及び結合剤を供
給することである。同じポリマーの水性分散液又は有機
溶液から成る従来の被覆塗料のそれにほぼ相応する遊離
−特性が達成されねばならない。このための前提条件
は、溶融物の改良された流動性であるが、その際粘着性
表面を生じる可塑性作用は有さない。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、 Ａ）室温より上であるが２００℃より下の溶融温度、１
２０℃より下のガラス転移温度及び溶融温度で１０００
〜１００００００Ｐａｓ、有利には１００００〜５００
０００Ｐａｓの溶融粘度を有する熱可塑性アクリル−プ
ラスチック５〜９５重量％（Ａ及びＢの重量合計に対し
て）及び Ｂ）２００００ダルトンより下の分子量及びアクリル−
プラスチックの溶融温度で１００Ｐａｓより下の溶融粘
度を有し、室温より上であるが２００℃より下の溶融温
度を有する室温で熱可塑性アクリル−プラスチックと相
溶性ではない展開剤 ９５〜５重量％から成る不均一な
混合物を含有する、医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合
剤である。
２０℃より下のガラス転移温度及び溶融温度で１０００
〜１００００００Ｐａｓ、有利には１００００〜５００
０００Ｐａｓの溶融粘度を有する熱可塑性アクリル−プ
ラスチック５〜９５重量％（Ａ及びＢの重量合計に対し
て）及び Ｂ）２００００ダルトンより下の分子量及びアクリル−
プラスチックの溶融温度で１００Ｐａｓより下の溶融粘
度を有し、室温より上であるが２００℃より下の溶融温
度を有する室温で熱可塑性アクリル−プラスチックと相
溶性ではない展開剤 ９５〜５重量％から成る不均一な
混合物を含有する、医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合
剤である。
【００１２】本発明で溶融温度とは、ＤＩＮ５４８１１
により測定した溶融粘度が１０6Ｐａｓの限界値に達し
ない最低の温度である。ガラス転移温度はＤＳＣ（Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒ
ｉｍｅｔｒｙ）を用いて熱的に測定する。分子量は、ゲ
ル−透過−クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定し
た量平均値である。相応する検量線を作成すると、換算
溶解粘度（ｒｅｄｕｚｉｅｒｔｅｎ Ｌｏｓｕｎｇｓｖ
ｉｓｋｏｓｉｔａｅｔ）からの分子量の測定がより簡単
である。
により測定した溶融粘度が１０6Ｐａｓの限界値に達し
ない最低の温度である。ガラス転移温度はＤＳＣ（Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒ
ｉｍｅｔｒｙ）を用いて熱的に測定する。分子量は、ゲ
ル−透過−クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定し
た量平均値である。相応する検量線を作成すると、換算
溶解粘度（ｒｅｄｕｚｉｅｒｔｅｎ Ｌｏｓｕｎｇｓｖ
ｉｓｋｏｓｉｔａｅｔ）からの分子量の測定がより簡単
である。
【００１３】成分Ａ及びＢから成る本発明による混合物
は、成分Ａ及びＢが使用される量で相溶性でない場合に
は、不均一であると見なされる。これは共通の溶剤、例
えばアセトン中の成分の共通の溶液から溶剤を蒸発させ
る際に残留する皮膜で明らかである。皮膜が明らかに混
濁している場合には、これは２種類の相互に非相溶性の
相が存在すると推論される。限られた相溶性の場合には
各々１種類の成分が含分的に主である２つの相が生じ
る。混合物のガラス転移温度が著しくなく、特に２０Ｋ
を越えず、ポリマーＡのガラス転移温度より下である場
合には、このような混合物は本発明では非相溶性と見な
される。
は、成分Ａ及びＢが使用される量で相溶性でない場合に
は、不均一であると見なされる。これは共通の溶剤、例
えばアセトン中の成分の共通の溶液から溶剤を蒸発させ
る際に残留する皮膜で明らかである。皮膜が明らかに混
濁している場合には、これは２種類の相互に非相溶性の
相が存在すると推論される。限られた相溶性の場合には
各々１種類の成分が含分的に主である２つの相が生じ
る。混合物のガラス転移温度が著しくなく、特に２０Ｋ
を越えず、ポリマーＡのガラス転移温度より下である場
合には、このような混合物は本発明では非相溶性と見な
される。
【００１４】非相溶性は、硬化した溶融物中で成分Ａ及
びＢが分離した相として存在し、展開剤Ｂが可塑剤とし
てポリマー相Ａ中に溶解して存在しないという作用を有
する。相は比較的小さなドメインで存在し；有利には成
分Ｂは連結した相Ａ内部で０．１〜５００ミクロメータ
ーの大きさの別の分散相を形成する。相Ａ：Ｂの量比は
有利には、Ａが連結した相を形成するように選択する。
相の大きさは光学−又は電子顕微鏡像で確認することが
できる。
びＢが分離した相として存在し、展開剤Ｂが可塑剤とし
てポリマー相Ａ中に溶解して存在しないという作用を有
する。相は比較的小さなドメインで存在し；有利には成
分Ｂは連結した相Ａ内部で０．１〜５００ミクロメータ
ーの大きさの別の分散相を形成する。相Ａ：Ｂの量比は
有利には、Ａが連結した相を形成するように選択する。
相の大きさは光学−又は電子顕微鏡像で確認することが
できる。
【００１５】２つの相の存在は、示差熱分析（ＤＳＣ−
Ｍｅｓｓｕｎｇ）により確認することができる。非相溶
性混合物は、主として成分Ａ及びＢに相応する２つの熱
信号により特徴付けられる。
Ｍｅｓｓｕｎｇ）により確認することができる。非相溶
性混合物は、主として成分Ａ及びＢに相応する２つの熱
信号により特徴付けられる。
【００１６】溶融状態で成分Ａ及びＢは実質的に混合可
能であり、溶融物の光学的透明度により確認可能であ
る。溶融状態における相溶性から、良好な流動性及び少
なくとも５００Ｐａｓより少なく、有利には２００Ｐａ
ｓまでの溶融粘度が得られる。これにより、僅かな熱分
解と結びついた、迅速な可塑化、低い加工温度、加工す
る際の低いせん断力、完全で正確な成形型の充填及び硬
化させた溶融物の緊密で孔の少ない表面が得られる。遊
離挙動は、主としてポリマー成分Ａの特性により決定さ
れ、同じポリマーＡの有機溶液から製造した被覆を有す
る相応する医薬形の特性に十分匹敵する。
能であり、溶融物の光学的透明度により確認可能であ
る。溶融状態における相溶性から、良好な流動性及び少
なくとも５００Ｐａｓより少なく、有利には２００Ｐａ
ｓまでの溶融粘度が得られる。これにより、僅かな熱分
解と結びついた、迅速な可塑化、低い加工温度、加工す
る際の低いせん断力、完全で正確な成形型の充填及び硬
化させた溶融物の緊密で孔の少ない表面が得られる。遊
離挙動は、主としてポリマー成分Ａの特性により決定さ
れ、同じポリマーＡの有機溶液から製造した被覆を有す
る相応する医薬形の特性に十分匹敵する。
【００１７】
【発明の実施の形態】熱可塑性アクリル−プラスチック
とは、架橋してない、いずれにせよ分枝鎖状の、各々好
適な有機溶剤、例えばアセトン、イソプロピルアルコー
ル又はエタノール中で、少なくともコロイド状に可溶性
のポリマー及びコポリマーのことであり、これらは少な
くとも２０重量％、有利には少なくとも５０重量％まで
アクリルモノマーから生成されている。これらのモノマ
ーは基： ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ− [式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす]により特性
付けられる。その分子量は、有利には１００００〜２０
００００ダルトンであり、溶融粘度は１００℃で有利に
は１００００〜５０００００Ｐａｓである。室温より上
で１２０℃より下のガラス転移温度が極めて重要であ
る；有利な範囲は３０〜８０℃である。
とは、架橋してない、いずれにせよ分枝鎖状の、各々好
適な有機溶剤、例えばアセトン、イソプロピルアルコー
ル又はエタノール中で、少なくともコロイド状に可溶性
のポリマー及びコポリマーのことであり、これらは少な
くとも２０重量％、有利には少なくとも５０重量％まで
アクリルモノマーから生成されている。これらのモノマ
ーは基： ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ− [式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす]により特性
付けられる。その分子量は、有利には１００００〜２０
００００ダルトンであり、溶融粘度は１００℃で有利に
は１００００〜５０００００Ｐａｓである。室温より上
で１２０℃より下のガラス転移温度が極めて重要であ
る；有利な範囲は３０〜８０℃である。
【００１８】熱可塑性アクリル−プラスチックは一般
に、アクリル−及び／又はメタクリル酸のエステル、特
にアクリル−及び／又はメタクリル酸のアルキルエステ
ル及び共有結合の陽イオン性基を有する官能性コモノマ
ーのコポリマーである。有利にはアルキルエステルは、
コポリマーの５〜９９重量％であり、陽イオン性コモノ
マーは１〜９５重量％である。その他のコモノマーを所
望により一緒に使用することができる；例としてはアク
リル−及び／又はメタクリル酸のヒドロキシアルキルエ
ステル又はアルコキシアルキルエステル又は少量のこれ
らの酸自体、マレイン酸の誘導体、スチレン、酢酸ビニ
ルが挙げられる。これらは一般にコポリマーの４０重量
％より多くはない。
に、アクリル−及び／又はメタクリル酸のエステル、特
にアクリル−及び／又はメタクリル酸のアルキルエステ
ル及び共有結合の陽イオン性基を有する官能性コモノマ
ーのコポリマーである。有利にはアルキルエステルは、
コポリマーの５〜９９重量％であり、陽イオン性コモノ
マーは１〜９５重量％である。その他のコモノマーを所
望により一緒に使用することができる；例としてはアク
リル−及び／又はメタクリル酸のヒドロキシアルキルエ
ステル又はアルコキシアルキルエステル又は少量のこれ
らの酸自体、マレイン酸の誘導体、スチレン、酢酸ビニ
ルが挙げられる。これらは一般にコポリマーの４０重量
％より多くはない。
【００１９】アクリル−及び／又はメタクリル酸のアク
リルエステルは有利には低級アルカノールから、特にア
ルキル基中に炭素原子１〜４個を有するようなものから
誘導される。メチルアクリレート及び−メタクリレート
及びエチルアクリレート及び−メタクリレートが特に有
利である。
リルエステルは有利には低級アルカノールから、特にア
ルキル基中に炭素原子１〜４個を有するようなものから
誘導される。メチルアクリレート及び−メタクリレート
及びエチルアクリレート及び−メタクリレートが特に有
利である。
【００２０】陽イオン性コモノマーにはアクリル−及び
／又はメタクリル酸のアミノアルキルエステル又はアミ
ノアルキルアミド又はその塩又は四級化生成物が該当す
る。これらは有利には低級アルキレン基、有利には炭素
原子１〜５個を有するアルキレン基を介してエステル−
酸素原子又はアミド−窒素原子と結合している、第３ア
ミノ−又は第４アミノ基を含有する。これらは一般に
式： ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ’）2 又は ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ+（Ｒ’）3 Ａｎ− ［式中、Ｒ＝Ｈ又はＣＨ3−、Ｒ’＝Ｃ1 〜 4−Ａｌｋ、
Ｘは基−Ｏ−又は−ＮＨ−を表わし、Ａｌｋは炭素原子
１〜５個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を表わ
し、Ａｎ-は１価の酸素陽イオンを表わす］により表わ
される。
／又はメタクリル酸のアミノアルキルエステル又はアミ
ノアルキルアミド又はその塩又は四級化生成物が該当す
る。これらは有利には低級アルキレン基、有利には炭素
原子１〜５個を有するアルキレン基を介してエステル−
酸素原子又はアミド−窒素原子と結合している、第３ア
ミノ−又は第４アミノ基を含有する。これらは一般に
式： ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ’）2 又は ＣＨ2＝ＣＲ−ＣＯ−Ｘ−Ａｌｋ−Ｎ+（Ｒ’）3 Ａｎ− ［式中、Ｒ＝Ｈ又はＣＨ3−、Ｒ’＝Ｃ1 〜 4−Ａｌｋ、
Ｘは基−Ｏ−又は−ＮＨ−を表わし、Ａｌｋは炭素原子
１〜５個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を表わ
し、Ａｎ-は１価の酸素陽イオンを表わす］により表わ
される。
【００２１】好適な陽イオンコモノマーは例えば、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル−アクリレート及び
−メタクリレート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
プロピル−アクリレート及び−メタクリレート、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブチル−アクリレート及
び−メタクリレート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−プロピル−アクリルアミド及び−メタクリルアミド、
トリエタノールアミン−モノアクリレート及び−モノメ
タクリレート、２−（ジメチルアミノエチルオキシ）−
エチル−アクリレート及び−メタクリレート、２−イミ
ダゾリル−エチル−アクリレート及び−メタクリレー
ト、２−ピペラジニル−エチル−アクリレート及び−メ
タクリレート、２−ピペラジニル−エチル−アクリルア
ミド及び−メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−ネオペンチル−アクリレート及び−メタクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ネオペンチル−アクリルアミ
ド及び−メタクリルアミド、（１，２，２，６，６−ペ
ンタメチル−ピペリジル−４）−アクリレート及び−メ
タクリレート、３−モルホリノ−プロピル−アクリルア
ミド及び−メタクリルアミド、２−モルホリノ−エチル
−アクリレート及び−メタクリレート、２−（Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノ）−エチル−アクリレート及び−メタク
リレート、４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル−
アクリルアミド及び−メタクリルアミド並びにそれから
塩化メチル又はその他の四級化剤を用いて製造可能な四
級化生成物及び前記モノマーの有機又は無機酸、例えば
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、
琥珀酸、ラウリン酸等との塩である。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル−アクリレート及び
−メタクリレート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
プロピル−アクリレート及び−メタクリレート、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブチル−アクリレート及
び−メタクリレート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−プロピル−アクリルアミド及び−メタクリルアミド、
トリエタノールアミン−モノアクリレート及び−モノメ
タクリレート、２−（ジメチルアミノエチルオキシ）−
エチル−アクリレート及び−メタクリレート、２−イミ
ダゾリル−エチル−アクリレート及び−メタクリレー
ト、２−ピペラジニル−エチル−アクリレート及び−メ
タクリレート、２−ピペラジニル−エチル−アクリルア
ミド及び−メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−ネオペンチル−アクリレート及び−メタクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ネオペンチル−アクリルアミ
ド及び−メタクリルアミド、（１，２，２，６，６−ペ
ンタメチル−ピペリジル−４）−アクリレート及び−メ
タクリレート、３−モルホリノ−プロピル−アクリルア
ミド及び−メタクリルアミド、２−モルホリノ−エチル
−アクリレート及び−メタクリレート、２−（Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノ）−エチル−アクリレート及び−メタク
リレート、４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル−
アクリルアミド及び−メタクリルアミド並びにそれから
塩化メチル又はその他の四級化剤を用いて製造可能な四
級化生成物及び前記モノマーの有機又は無機酸、例えば
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、
琥珀酸、ラウリン酸等との塩である。
【００２２】実際には、メチルアクリレート及び−メタ
クリレート及び／又はエチルアクリレート及び−メタク
リレートのジメチルアミノエチルアクリレート及び−メ
タクリレート又はトリメチルアンモニオエチルアクリレ
ート−クロリド及び−メタクリレート−クロリド１〜９
５重量％のコポリマーが重要な役割を演じる。これらの
群にＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、−ＲＳ及び−Ｅが属す。
クリレート及び／又はエチルアクリレート及び−メタク
リレートのジメチルアミノエチルアクリレート及び−メ
タクリレート又はトリメチルアンモニオエチルアクリレ
ート−クロリド及び−メタクリレート−クロリド１〜９
５重量％のコポリマーが重要な役割を演じる。これらの
群にＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、−ＲＳ及び−Ｅが属す。
【００２３】本発明により使用されるポリマーは製薬的
使用に適した純度を有すべきである。特に残モノマー含
量は１０００ｐｐｍより下であるべきである。
使用に適した純度を有すべきである。特に残モノマー含
量は１０００ｐｐｍより下であるべきである。
【００２４】展開剤Ｂとしては、ポリマーＡの溶融物と
実質的に均一に混合することができ、溶融物の流動性を
改善するが、溶融物を冷却し、硬化させる場合に固有の
相として分離する物質が挙げられる。これらの前提条件
を満たす物質は、ポリマーＡより著しく低い分子量及び
それから離れた、一般により低い極性を有する。極性
は、展開剤の分子構造中の親水性及び疎水性原子団の含
分により決まる。ヒドロキシル−、エーテル−、エステ
ル−及びカルボニル基の形の酸素原子並びに各々環式分
子構造であってもよいアミノ−、アンモニウム−及びア
ミド基の形の窒素原子は極性を高める。これに対して、
比較的長い脂肪族又はオレフィン性基、特に炭素原子６
〜３０個を有するようなもの及び芳香族基によって極性
は下げられる。
実質的に均一に混合することができ、溶融物の流動性を
改善するが、溶融物を冷却し、硬化させる場合に固有の
相として分離する物質が挙げられる。これらの前提条件
を満たす物質は、ポリマーＡより著しく低い分子量及び
それから離れた、一般により低い極性を有する。極性
は、展開剤の分子構造中の親水性及び疎水性原子団の含
分により決まる。ヒドロキシル−、エーテル−、エステ
ル−及びカルボニル基の形の酸素原子並びに各々環式分
子構造であってもよいアミノ−、アンモニウム−及びア
ミド基の形の窒素原子は極性を高める。これに対して、
比較的長い脂肪族又はオレフィン性基、特に炭素原子６
〜３０個を有するようなもの及び芳香族基によって極性
は下げられる。
【００２５】展開剤の極性が高すぎる場合には、それら
の可溶性及び可塑化特性は過剰である。これらは硬化す
る際に相分離を妨げ、粘着性表面を生じる。極性が低す
ぎる場合には、Ａ及びＢから成る混合物は溶融物中でも
２相のままである。従って所望の流動性の改善はなされ
ないか又はそれどころか押出し成形に際して非常に障害
となる恐れのある分解工程が起こる。溶融状態における
相溶性及び硬化させた状態における非相溶性を、予備試
験により測定することは、極性増分を計算することによ
るより簡単である。好適な展開剤の選択は多くの場合
に、特に異なる極性の、種々の物質の混合物を製造し、
最適な総極性を混合物比の変化により決める場合に、簡
単に行うことができる。
の可溶性及び可塑化特性は過剰である。これらは硬化す
る際に相分離を妨げ、粘着性表面を生じる。極性が低す
ぎる場合には、Ａ及びＢから成る混合物は溶融物中でも
２相のままである。従って所望の流動性の改善はなされ
ないか又はそれどころか押出し成形に際して非常に障害
となる恐れのある分解工程が起こる。溶融状態における
相溶性及び硬化させた状態における非相溶性を、予備試
験により測定することは、極性増分を計算することによ
るより簡単である。好適な展開剤の選択は多くの場合
に、特に異なる極性の、種々の物質の混合物を製造し、
最適な総極性を混合物比の変化により決める場合に、簡
単に行うことができる。
【００２６】しかし展開剤の分子量により相溶性特性に
影響を与えることもできる。一般に相溶性は−その他は
同じ分子構造の場合に−、分子量が増加すると減少す
る。即ち、例えば１０００ダルトンより下の分子量を有
するポリエチレングリコールは展開剤として多くの場合
に、分子量１０００〜２００００ダルトンを有するもの
より好適ではない。若干僅かな極性のポリプロピレング
リコールの場合には、分子量限界はこれより低い。一般
に２００００ダルトンより上の分子量を有する物質は不
適当である。それは、これらは溶融物粘度を所望の程度
には減少させないからである。
影響を与えることもできる。一般に相溶性は−その他は
同じ分子構造の場合に−、分子量が増加すると減少す
る。即ち、例えば１０００ダルトンより下の分子量を有
するポリエチレングリコールは展開剤として多くの場合
に、分子量１０００〜２００００ダルトンを有するもの
より好適ではない。若干僅かな極性のポリプロピレング
リコールの場合には、分子量限界はこれより低い。一般
に２００００ダルトンより上の分子量を有する物質は不
適当である。それは、これらは溶融物粘度を所望の程度
には減少させないからである。
【００２７】好適な展開剤は種々の種類の物質中に、例
えば脂肪族アルコール、脂肪酸、界面活性剤、モノ−、
ジ−及びトリグリセリドの中に見いだされる。重要なこ
とは、室温より上であるが、２００℃より下である、有
利には３０〜１５０、特には４０〜８０℃の範囲の溶融
温度である。
えば脂肪族アルコール、脂肪酸、界面活性剤、モノ−、
ジ−及びトリグリセリドの中に見いだされる。重要なこ
とは、室温より上であるが、２００℃より下である、有
利には３０〜１５０、特には４０〜８０℃の範囲の溶融
温度である。
【００２８】低級アルキルアクリレート及び−メタクリ
レートの陽イオン性、アミノ−又はアンモニウム基を含
有するＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、−ＲＳ及び−Ｅのタイ
プのコモノマー５〜１０重量％とのコポリマーに関し
て、脂肪酸モノグリセリド、特にグリセリンモノステア
レート及び分子量４０００〜８０００ダルトンを有する
ポリエチレングリコールが非常に好適であると実証され
た。
レートの陽イオン性、アミノ−又はアンモニウム基を含
有するＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、−ＲＳ及び−Ｅのタイ
プのコモノマー５〜１０重量％とのコポリマーに関し
て、脂肪酸モノグリセリド、特にグリセリンモノステア
レート及び分子量４０００〜８０００ダルトンを有する
ポリエチレングリコールが非常に好適であると実証され
た。
【００２９】その他の展開剤の例としては、下記のもの
が挙げられる：脂肪酸、例えばステアリン酸、ラウリン
酸、パルミチン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、糖、例
えばソルビット、蝋、例えば蜜蝋、羊毛蝋、鯨蝋、脂肪
族アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ１０
００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００、グリセリンエ
ステル、例えばグリセリンラウレート、グリセリンモノ
ステアレート、グリセリンジステアレート、グリセリン
トリステアレート、脂肪酸−脂肪族アルコール−エステ
ル、例えばパルミチン酸セチルエステル、糖エステル、
例えばソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール
−４００−ステアレート、ポリエチレングリコール脂肪
族アルコールエーテル、例えばポリエチレングリコール
−２３−ラウリルエーテル。
が挙げられる：脂肪酸、例えばステアリン酸、ラウリン
酸、パルミチン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、糖、例
えばソルビット、蝋、例えば蜜蝋、羊毛蝋、鯨蝋、脂肪
族アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ１０
００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００、グリセリンエ
ステル、例えばグリセリンラウレート、グリセリンモノ
ステアレート、グリセリンジステアレート、グリセリン
トリステアレート、脂肪酸−脂肪族アルコール−エステ
ル、例えばパルミチン酸セチルエステル、糖エステル、
例えばソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール
−４００−ステアレート、ポリエチレングリコール脂肪
族アルコールエーテル、例えばポリエチレングリコール
−２３−ラウリルエーテル。
【００３０】前記種類の物質の展開剤の混合物も、混合
物として展開剤に関して要求される特性を有する限り、
好適である。
物として展開剤に関して要求される特性を有する限り、
好適である。
【００３１】展開剤の量又はＡ：Ｂの混合比は、流動改
善作用及びそれによって加工方法の要求に合わせる。一
般に、熱可塑性被覆−及び結合剤の溶融粘度は、各々１
００℃で測定して、４０００Ｐａｓより下、有利には１
０００Ｐａｓより下、特には５００Ｐａｓより下になる
ようにする。多くの場合に、溶融粘度５０〜２５０Ｐａ
ｓが達成可能である。従って展開剤の含分は一般にＡ及
びＢの重量合計に対して１０〜６０重量％、有利には２
０〜５０重量％である。
善作用及びそれによって加工方法の要求に合わせる。一
般に、熱可塑性被覆−及び結合剤の溶融粘度は、各々１
００℃で測定して、４０００Ｐａｓより下、有利には１
０００Ｐａｓより下、特には５００Ｐａｓより下になる
ようにする。多くの場合に、溶融粘度５０〜２５０Ｐａ
ｓが達成可能である。従って展開剤の含分は一般にＡ及
びＢの重量合計に対して１０〜６０重量％、有利には２
０〜５０重量％である。
【００３２】純粋なポリマー成分Ａと比較して展開剤の
遊離特性に対する影響は、排除されず、場合により混合
物の組成により考慮すべきである。即ち、カルボン酸は
展開剤として、腸液中の熱可塑性被覆−及び結合剤の溶
解又は透過性をｐＨ値の上昇に際して増強する可能性が
ある。
遊離特性に対する影響は、排除されず、場合により混合
物の組成により考慮すべきである。即ち、カルボン酸は
展開剤として、腸液中の熱可塑性被覆−及び結合剤の溶
解又は透過性をｐＨ値の上昇に際して増強する可能性が
ある。
【００３３】本発明による熱可塑性被覆−及び結合剤
は、有利には所望の混合比で前もって完成させる。この
ために成分Ａ及びＢ及び所望により医薬被覆中で常用の
その他の添加物、例えば填料、顔料、色料、分散剤、安
定化剤、芳香物質と溶融物中に均一に混合し、冷却し、
硬化後に粉砕して粉末又は顆粒にする。特に前記条件下
で溶融しない陰イオン性ポリマーを遊離比を変えるため
に使用することができる。有利には混合押出機を使用す
るが、その際、有利にはポリマー成分Ａを粉末又は顆粒
として展開剤Ｂとの混合物として使用し、溶融させ、均
一にする。混合温度は例えば１００〜１５０℃である。
混合物をロープ状物として押出機から出し、熱鋳造又は
冷却後に破砕することによって顆粒にする。加熱可能な
混和機も使用可能である。
は、有利には所望の混合比で前もって完成させる。この
ために成分Ａ及びＢ及び所望により医薬被覆中で常用の
その他の添加物、例えば填料、顔料、色料、分散剤、安
定化剤、芳香物質と溶融物中に均一に混合し、冷却し、
硬化後に粉砕して粉末又は顆粒にする。特に前記条件下
で溶融しない陰イオン性ポリマーを遊離比を変えるため
に使用することができる。有利には混合押出機を使用す
るが、その際、有利にはポリマー成分Ａを粉末又は顆粒
として展開剤Ｂとの混合物として使用し、溶融させ、均
一にする。混合温度は例えば１００〜１５０℃である。
混合物をロープ状物として押出機から出し、熱鋳造又は
冷却後に破砕することによって顆粒にする。加熱可能な
混和機も使用可能である。
【００３４】本発明で使用される医薬物質は、 １．病気、苦痛、体の障害又は病気による苦痛を治療、
緩和、予防又は発見するために、 ２．体の状態、容態又は機能又は精神状態を知るため
に、 ３．ヒト又は動物の体で生成される作用物質又は体液の
代用となるために、 ４．病原体、寄生虫又は体異物を防ぎ、除去又は無害に
するために、又は ５．体の状態、容態又は機能又は精神状態に影響を与え
るために、ヒト又は動物の体の表面又は内部に使用する
ことを目的とする。
緩和、予防又は発見するために、 ２．体の状態、容態又は機能又は精神状態を知るため
に、 ３．ヒト又は動物の体で生成される作用物質又は体液の
代用となるために、 ４．病原体、寄生虫又は体異物を防ぎ、除去又は無害に
するために、又は ５．体の状態、容態又は機能又は精神状態に影響を与え
るために、ヒト又は動物の体の表面又は内部に使用する
ことを目的とする。
【００３５】常用の医薬物質は参考書、例えばローテン
リステ（Ｒｏｔｅｎ Ｌｉｓｔｅ）又はメルク イン
デックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）に記載されてい
る。本発明により、前記定義の所望の治療作用が達成さ
れ、十分な熱安定性を有する全ての作用物質を使用する
ことができる。
リステ（Ｒｏｔｅｎ Ｌｉｓｔｅ）又はメルク イン
デックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）に記載されてい
る。本発明により、前記定義の所望の治療作用が達成さ
れ、十分な熱安定性を有する全ての作用物質を使用する
ことができる。
【００３６】重要な例（群及び詳細な物質）は下記のも
のである：抗アレルギー剤、抗不整脈薬、抗生物質／化
学治療薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗
低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、消炎剤、β−受容体遮
断薬、カルシウム拮抗物質及びＡＣＥ−抑制剤、気管支
拡張剤、抗喘息剤、コルチコイド（Ｉｎｔｅｒｎａ）、
皮膚病薬、利尿剤、酵素抑制剤、酵素製剤及び輸送蛋白
質、抗老化剤、痛風薬、流行性感冒剤、睡眠薬／鎮痛
剤、心臓病薬、脂質低下剤、上皮小体ホルモン／カルシ
ウム代謝調整剤、精神病薬、性ホルモン及びその抑制
剤、抗痙攣薬、外傷治療剤、細胞成長抑制剤。
のである：抗アレルギー剤、抗不整脈薬、抗生物質／化
学治療薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗
低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、消炎剤、β−受容体遮
断薬、カルシウム拮抗物質及びＡＣＥ−抑制剤、気管支
拡張剤、抗喘息剤、コルチコイド（Ｉｎｔｅｒｎａ）、
皮膚病薬、利尿剤、酵素抑制剤、酵素製剤及び輸送蛋白
質、抗老化剤、痛風薬、流行性感冒剤、睡眠薬／鎮痛
剤、心臓病薬、脂質低下剤、上皮小体ホルモン／カルシ
ウム代謝調整剤、精神病薬、性ホルモン及びその抑制
剤、抗痙攣薬、外傷治療剤、細胞成長抑制剤。
【００３７】医薬形の比較的大規模製造用には、有利に
は、熱時に混合物の製造で既に１種類又は数種類の製薬
的作用物質を混合物中に混入することができる。得られ
た顆粒を次いで直接カプセル中に充填するか又は場合に
より錠剤助剤の添加下で錠剤に圧縮成型することができ
る。
は、熱時に混合物の製造で既に１種類又は数種類の製薬
的作用物質を混合物中に混入することができる。得られ
た顆粒を次いで直接カプセル中に充填するか又は場合に
より錠剤助剤の添加下で錠剤に圧縮成型することができ
る。
【００３８】熱可塑性方法による固体医薬形の製法は公
知である。これには、射出成形法が属するが、これはも
ちろん長い間あまり好適ではないと考えられていた。そ
れは射出成形された錠剤の製造に際して射出体（Ａｕｇ
ｕｓｓｋｏｅｒｐｅｒ）が生じるが、これは貴重な作用
物質の含量のために簡単に捨てたり又は除去することが
できないからである。新たな熱可塑性加工に対して、高
い加工温度及びせん断力下で制御不可能な分解を計算に
いれなければならないので、問題があった。本発明によ
り、かなり低い温度及び高い流動性が可能になるので、
材料の熱及び流動学的負荷が制限され、少量の射出体で
十分である。従って個々の場合に射出法の錠剤製造が代
わりに行い得るかを試験すべきである。
知である。これには、射出成形法が属するが、これはも
ちろん長い間あまり好適ではないと考えられていた。そ
れは射出成形された錠剤の製造に際して射出体（Ａｕｇ
ｕｓｓｋｏｅｒｐｅｒ）が生じるが、これは貴重な作用
物質の含量のために簡単に捨てたり又は除去することが
できないからである。新たな熱可塑性加工に対して、高
い加工温度及びせん断力下で制御不可能な分解を計算に
いれなければならないので、問題があった。本発明によ
り、かなり低い温度及び高い流動性が可能になるので、
材料の熱及び流動学的負荷が制限され、少量の射出体で
十分である。従って個々の場合に射出法の錠剤製造が代
わりに行い得るかを試験すべきである。
【００３９】一般にロープ状物の押出し成形による医薬
形の製造が有利である。熱鋳造により用量単位を分離
し、硬化させる前に機械的にか又は熱気渦動流で丸める
ことができる。
形の製造が有利である。熱鋳造により用量単位を分離
し、硬化させる前に機械的にか又は熱気渦動流で丸める
ことができる。
【００４０】平面的医薬形、例えば経皮作用性硬膏は、
場合により平面的担体上の、シートの押出し成形により
製造することができる。
場合により平面的担体上の、シートの押出し成形により
製造することができる。
【００４１】作用物質不含の被覆材料を圧縮成型した錠
剤の周囲に噴霧するために使用することができる。これ
は射出成形工程の始めに支持ピストンを用いて成形中空
の中央に保持し、溶融物によって封入することができ
る。硬化前に支持ピストンを戻し、錠剤核の被覆を完成
させる。
剤の周囲に噴霧するために使用することができる。これ
は射出成形工程の始めに支持ピストンを用いて成形中空
の中央に保持し、溶融物によって封入することができ
る。硬化前に支持ピストンを戻し、錠剤核の被覆を完成
させる。
【００４２】低粘度の溶融物は、強制混合機又は渦動床
装置で錠剤−及び糖衣錠核上に噴霧することができる。
有利には被覆された医薬形を熱気渦動床から冷却するた
めに冷気渦動床に移し、そこから被覆した医薬形を取り
出すことができる。一般的な層厚、例えば１０〜２００
マイクロメーターが達成される。好適な被覆法は、Ｍ．
Ｊ．ヨツビアコフスキー（Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉ）
その他著“ファルマツオウテイカル リサーチ（Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）”第７巻、
１９９０年１１月、３〜１０頁に記載されている。
装置で錠剤−及び糖衣錠核上に噴霧することができる。
有利には被覆された医薬形を熱気渦動床から冷却するた
めに冷気渦動床に移し、そこから被覆した医薬形を取り
出すことができる。一般的な層厚、例えば１０〜２００
マイクロメーターが達成される。好適な被覆法は、Ｍ．
Ｊ．ヨツビアコフスキー（Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉ）
その他著“ファルマツオウテイカル リサーチ（Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）”第７巻、
１９９０年１１月、３〜１０頁に記載されている。
【００４３】一般に本発明により製造される医薬形は、
胃液又は腸液におけるポリマー成分に典型的に含有され
る作用物質の遊離挙動を示す。アミノ基を含有するポリ
マー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅを基礎とする基剤又
は被覆を有する医薬形は、人工的胃液中で最高２時間以
内に溶解し、作用物質を遊離させる。第四アンモニウム
基を有するポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ又
は−ＲＳは、その溶解性及び拡散透過性が、周囲の水性
媒体のｐＨ−値に無関係である被覆又は基剤を生じる。
医薬形は人工の胃液及び腸液中に不溶性のままであり、
作用物質は拡散によりアンモニウム基含量に応じて徐々
に遊離する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及びＲＳの混合に
より遊離速度の中間値を調整することができる。
胃液又は腸液におけるポリマー成分に典型的に含有され
る作用物質の遊離挙動を示す。アミノ基を含有するポリ
マー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅを基礎とする基剤又
は被覆を有する医薬形は、人工的胃液中で最高２時間以
内に溶解し、作用物質を遊離させる。第四アンモニウム
基を有するポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ又
は−ＲＳは、その溶解性及び拡散透過性が、周囲の水性
媒体のｐＨ−値に無関係である被覆又は基剤を生じる。
医薬形は人工の胃液及び腸液中に不溶性のままであり、
作用物質は拡散によりアンモニウム基含量に応じて徐々
に遊離する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及びＲＳの混合に
より遊離速度の中間値を調整することができる。
【００４４】
【実施例】次に実施例につき本発明を詳説する 例１ ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ１００ ５００ｇを加熱可能な
混練機中でグリセロールモノステアレート２５０ｇと１
２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に着色
し、固体で均質である。
混練機中でグリセロールモノステアレート２５０ｇと１
２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に着色
し、固体で均質である。
【００４５】ガラス転移温度（ＤＳＣ）は５０℃であ
り、溶融粘度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。
り、溶融粘度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。
【００４６】例２ ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ１００ ５００ｇを加熱可能な
混練機中でポリエチレングリコール６０００ ２５０ｇ
と１２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に
着色し、固体で均質である。
混練機中でポリエチレングリコール６０００ ２５０ｇ
と１２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に
着色し、固体で均質である。
【００４７】ガラス転移温度（ＤＳＣ）は５０℃であ
り、溶融粘度は１００℃で２２１Ｐａｓである。
り、溶融粘度は１００℃で２２１Ｐａｓである。
【００４８】例３ ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ１００ ５００ｇを加熱可能な
混練機中でポリエチレングリコール６０００ ２５０ｇ
と１２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に
着色し、固体で均質である。
混練機中でポリエチレングリコール６０００ ２５０ｇ
と１２０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に
着色し、固体で均質である。
【００４９】ガラス転移温度（ＤＳＣ）は５５℃であ
り、溶融粘度は１００℃で２８５８Ｐａｓである。
り、溶融粘度は１００℃で２８５８Ｐａｓである。
【００５０】例４ ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ ４００ｇを加熱可能な混
練機中でグリセロールモノステアレート３００ｇと１２
０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に着色
し、固体で均質である。
練機中でグリセロールモノステアレート３００ｇと１２
０℃で混合する。生成した材料は室温で帯白色に着色
し、固体で均質である。
【００５１】ガラス転移温度（ＤＳＣ）は５０℃であ
り、溶融粘度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。
り、溶融粘度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。
【００５２】例５ 例４で製造した材料３５０ｇをメチオニン３５ｇ中に混
入する。生成した材料は室温で帯白色に着色し、固体で
均質である。ガラス転移温度は約５０℃であり、溶融粘
度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。作用物質の
遊離挙動はポリマーにより調整される。
入する。生成した材料は室温で帯白色に着色し、固体で
均質である。ガラス転移温度は約５０℃であり、溶融粘
度は１００℃で１００Ｐａｓより下である。作用物質の
遊離挙動はポリマーにより調整される。
Claims (7)
- 【請求項１】Ａ）室温より上であるが２００℃より下の
溶融温度、１２０℃より下のガラス転移温度及び溶融温
度で、１０００〜１００００００Ｐａｓの溶融粘度を有
する熱可塑性アクリル−プラスチック５〜９５重量％
（Ａ及びＢの重量合計に対して）及び Ｂ）２００００ダルトンより下の分子量及びアクリル−
プラスチックの溶融温度で１００Ｐａｓより下の溶融粘
度を有し、室温より上であるが２００℃より下の溶融温
度を有する、室温で熱可塑性アクリル−プラスチックと
相溶性ではない展開剤 ９５〜５重量％：から成る不均
一な混合物を含有することを特徴とする、医薬形用の熱
可塑性被覆−及び結合剤。 - 【請求項２】 溶融物から硬化したものであることを特
徴とする、請求項１に記載の熱可塑性被覆−及び結合
剤。 - 【請求項３】 熱可塑性アクリル−プラスチックＡが、
アクリル−及び／又はメタクリル酸のエステルのコポリ
マーであることを特徴とする、請求項１又は２のいずれ
か１項に記載の熱可塑性被覆−及び結合剤。 - 【請求項４】 熱可塑性アクリル−プラスチックＡが、
アクリル−及び／又はメタクリル酸のアルキルエステル
及び共有結合の陽イオン性基を有する官能性コモノマー
のコポリマーであることを特徴とする、請求項３に記載
の熱可塑性被覆−及び結合剤。 - 【請求項５】 熱可塑性アクリル−プラスチックＡが、
アクリル−及び／又はメタクリル酸のアルキルエステル
５〜９９重量％及びアクリル−及び／又はメタクリル酸
のアミノアルキルエステル又はアミノアルキルアミド１
〜９５重量％のコポリマー又はその塩又は四級化生成物
であることを特徴とする、請求項４に記載の熱可塑性被
覆−及び結合剤。 - 【請求項６】 熱可塑性アクリル−プラスチックＡと非
相溶性の展開剤Ｂが、脂肪族アルコール、脂肪酸、界面
活性剤、脂肪酸−モノ−、−ジ−又はトリ−グリセリド
又はポリエチレングリコールであることを特徴とする、
請求項１から５までのいずれか１項又は数項に記載の熱
可塑性被覆−及び結合剤。 - 【請求項７】 製薬的作用物質及び請求項１から５まで
のいずれか１項又は数項に記載の溶融物から硬化させた
熱可塑性被覆−又は結合剤を含有することを特徴とす
る、経口又は経皮医薬形。
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|---|---|---|---|
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| JP8025487A Pending JPH08245422A (ja) | 1995-02-16 | 1996-02-13 | 医薬形用の熱可塑性被覆−及び結合剤及びこれを含有する経口又は経皮医薬形 |
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| ES (1) | ES2158155T3 (ja) |
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