JPS61251617A - １つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、液と接触させると１つまたはそれ以上の活
性成分をゆっくりと放出する固形組成物Ｅこ関する。こ
の発明は、薬や栄養素を調整しながら放出するための組
成物、特に消化器管を介して薬や栄養素を投与するため
の組成物を提供するものであり、従ってこの発明は特に
医薬組成物に関する。この医薬組成物には経口投与用の
組成物のみならず例えば座薬や挿入管用放射性物質も含
まレテイる。この発明による固形組成物は他の分野ｆこ
おいても応用できる。即ち、農業においては肥料をゆっ
くりと均等１こほどこしたり、また生物工学においては
栄養素を制御しながら放出したりするのに応用される。

〔従来の技術〕

医薬業界においては、医薬の調整式放出処方の重要性に
関する認識が高まりつつある。とくに、比較的短い半減
期を有する経口投与式薬品の場合は、このような組成物
によってしか治療に有効な血液レベルを長期間維持させ
ることはできない。

さらに、このような組成物を使用すれば、望ましくない
血液の最大濃度の発生を少なくしたり、患者の薬物服用
度が高められる。なぜなら、薬の服用頻度が少なくて済
むからである。

一般ｆこ、医薬組成物は吸収されやすい薬物を吸収面１
ト投与できるものでなければならない。一定の率で薬物
を放出する経口投与式組成物の場合、組成物は決まった
吸収期間にその中に含まれた薬物を連続放出するもので
なければならない。経口投与後の消化器管を通過する時
間（正常な人間では約８時間）によって放出時間は限定
されるが、消化器管の一部にしか吸収されない薬物の場
合は、この放出時間はもつと短くてもよい。胃に吸収さ
れない、または吸収されてはならない薬物の場合は、一
定の時間のずれがあって後薬物が放出されるのが望まし
い。通常は、薬物放出開始後直線的に放出されること（
ゼロ次）が望ましい。

凡ゆるケースにおいて必要条件に正確に合致する一般調
合物があり得ないことは明らかであろう。

なぜなら、薬物やその濃度を含む現存する組成物は全て
最終結果が決まっているからである。しかし、この発明
は、上記の必要条件を満たす１つまたはそれ以上の活性
物質から成る調整放出される組成物の調製を可能ならし
める一般原理を提供する。

調整され゛た放出度で活性物質を放出する組成物はすで
Ｅこ公表されている。ダプリュ・エイ・リソツエルは１
９７２年刊行の１ドラツグ　デザイン”（編集者イ、ジ
エイ、アリエンス）の第４巻３８−７３ページＩこおい
て、通常のカプセル、ピル、錠剤から成る活性物質の調
整放出に関する９つの異った原理を唱いており、また他
方最近になって浸透性錠剤に関する新しい原理が調整放
出を行う組成物の分野に付は加えられた（アメリカ特許
明細舎弟４ｊ２１０，１３９号）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

多くの有用な原理から得た結論としては、これら原理の
いずれも欠点のないものはないと云えることであろう。

例えば、殆んどの組成物ではゼロ次放出は保証されず、
中には親水性薬物または親油性薬物にしか応用できない
ものがあり、また腸内酵素Ｅこ依存するものや、腸のぜ
ん動の物理的効果Ｉこ依存するものがあり、或いはｐＨ
５こ敏感なものもあり、さらにその特徴を喪失したり、
または（例えば混練によって）破壊されると危険物ｔこ
なるものさえあり、またこれらＱ組成物の多くはその調
整に極めて費用がかかる。

この発明は、放出持続性組成物の新しい原理を紹介する
ものであり、その組成物には原則として上記の欠点がな
く、また以下ｆこ示す利点がある。

この発明に係わるものは、２つの連続する相から成り、
２つの異る顆粒の混合物を圧縮して得られるものである
。１種類以上の顆粒から成る調整放出を行う調合物１こ
ついては前にも説明しである。

ベルギー特許明細書第８２９４５０号には緩慢な放出を
行う錠剤の調整方法が示されている。即ち、この方法ｆ
こおいては活性成分を非水溶性ワックス状材を備えた粒
状物に含ませ、この粒状物を可溶性結合剤と砕解剤があ
ると消化器管内で容易に分解するもう１つの粒状物と混
ぜ合わせる。この混合物における雨粒状体の量は、最初
Ｅこ示した粒状物が混合物を圧縮した後はもう１つの粒
状物において分離波として存在するような程度の量Ｅこ
する。これらの錠剤の場合にはゼロ次放出度を得ること
はできない。なぜなら、緩慢な放出を行う粒状物は消化
器管においては比較的容易に遊離して、より遅い速度で
薬物を放出するからである。

イギリス特許明細舎弟２，１０３．４８６号は１速効性
粒剤および遅効性粒剤とから成る調合物に関している。

速効性粒剤は活性成分で被覆された礫核から成っており
、遅効性粒剤は速効性粒剤に腸材を被覆することＩこよ
って得られる。

アメリカ特許明細舎弟３．９６５，２５６号ｔこは、薬
物と、２−４部の脂肪アルコールＲＯＨ（Ｒは８−１８
の炭素原子そして／またはセトステアリル　アルコール
から成るアルキル基で゛ある）から成る遅速放出性組成
物と、１部の水性化ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、またはこれらの混合物とから
成る低速放出性医薬錠剤が示されており、この錠剤は脂
肪アルコールを顆粒状にし、水性化ヒドロキシアルキル
セルローズ化合物を顆粒状にし、先に示した薬物をこれ
ら粒剤の１つ、またはこれら粒剤の混合物と混合し、十
分な量の錠剤希釈剤と混ぜ合わせた粒剤を圧縮すること
により調整する。錠剤の全重量の２０％の量が低速放出
性組成物である。これらの錠剤は２つの異なる相から成
っていないであろう。

アメリカ特許第２，７９３．９７９には、非持続放出性
顆粒と、消化器管では分解しにくくかつゆっくり分散す
る脂肪成分を含む持続放出性顆粒とから成る組成物が説
明されている。この持続放出性顆粒の調整ｊこは粒化液
として、溶けやすい砂糖、ゼラチン、または植物性ヒド
ロコロイドなどの水溶性結合剤のような水溶液を用いる
。非持続放出性及び持続放出性粒剤の混合物を圧縮する
と、持続放出性粒剤は水溶性粒化剤が存在することによ
り連続した相を形成しないであろう。服用すると、錠剤
は破壊して薬剤を埋め込んだ多くの個々の放出が遅延す
る粒子になる。

西ドイツ特許公開公報第３２１８１５０号には、微小な
孔を有する高分子粉末、すなわち活性物質を備え、分解
性高分子マトリックスＩこおいて分散する粒状物から成
る低速放出性調合物を開示している。西ドイツ特許公開
公報第２．７４９．７４５には３つのタイプの顆粒から
成る組成物が示されている。各粒状物はそれぞれ異った
放出時間をもち、これらを−緒１こすると所望の放出パ
ターンとなる。粒状物の放出パターンは他の粒状物に影
響されることはない。３つの粒状物はそれぞれカプセル
１こ詰めた方がよいが、圧縮して錠剤にしてもよい。

１薬（Ｄｉｅ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　）　’″３２，７
７１−７７７　（１９７７年）１こは放出時間の遅い粒
状物と、溶けやすい粒状物とを圧縮して得る錠剤ｔこつ
いて説明されている。この放出時間の遅い粒状物の遅延
物質はアクリル酸／アルキルアクリレート　コポリマ（
造酸性物質と組み合せたもの）である。錠剤が胃を離れ
るとすぐ重合体がゲル化の防壁となり、薬物の放出を遅
らせるのである。造酸性物質の放出後腸内の重合体が溶
解することにより錠剤は消化器管内で完全にこわれる。

この発明に係わるものは２つの異る相から成るものであ
る。第１の相（以後収容相と呼ぶ）の特徴は液可溶性材
と浸透度限定材とが存在することである（必要ならば、
１つの材料１こ２つの機能をもたせてもよい）。もう１
つの相（以後抑制相と呼ぶ）の特徴は、抽出液には溶け
ない１つまたはそれ以上の物質が存在することである。

物質内では各相は連続している、即ち抑制相は収容相内
では連続する相を形成し、収容相は抑制相では連続相を
形成しているため、収容相は抑制相内の大きな連続する
孔を埋めるものと考えられる。

〔問題点を解決するための手段〕

上記問題点を解決するための手段として、この発明では
１つまたはそれ以上の活性成分を液へ調整放出する組成
物が重量比３０：７ｏ：３０の２つの粒状物の混合物を
圧縮することによって得られる所定形状の物質であり、
これらの粒状物は粒度が０．４−２．０ｍｍで、抑制相
位状物と呼ばれる一方の粒状物が液に溶けない１つまた
はそれ以上の物質から成る連続マトリックス内に分散す
る１つまたはそれ以上の活性成分から成り、 収容相粒状物と呼ばれるもう一方の粒状物が液可溶性材
と浸透度限定材とから成り、一方の材料は選択的に２つ
の機能を有するという組成を採用したのである。

〔作用〕

抑制相位状物の成分は、抑制相において活性成分が分散
する干渉マトリックスが形成されるようなものを選ぶ。

このマトリックスはその形状が保持されるものでなけれ
ばならないし、また少なくともほとんどの放出時間にお
いて実質的にふくらんではならない。

抑制相ｆこ入れてもよい液１こ溶けない適当なものとし
ては、不溶性のアクリル樹脂、アルキルセルローズ（例
えばエチルセルローズ）のようなセルローズ誘導体、ポ
リビニルアセテートまたは塩化ビニールのような他の重
合体、脂肪アルコール（例えばステアリルアルコールと
かセトステアリルアルコール）のような脂肪材、脂肪酸
（例えばステアリル酸やパルチル酸、密ろうとかカルノ
ーバワックスのようなワックス、これらの物質の混合物
などである。

抑制相に非常に適した不溶性材料はＥｕｄｒａｇｉｔと
いう゛商標で公知のアクリル樹脂、例えばＥｕｄｒａｇ
ｉｔＲ５またはＲＬ　、　ｐＨとは関係のない水性媒体
Ｉこ溶けない非イオン化重合体である。

抑制相のこの非可溶性材は、とくに腸のアルカリ性の環
境においてゆっくりと解体する１つまたはそれ以上の物
質を混入してその性質をいくらか変えてもよい。このよ
うに変えると、例えばアルカリ、性媒体Ｉこおける活性
成分の溶解度が酸性媒体ｆこおけるよりも低い時５こ有
利であるかも知れない。

この場合、この変った抑制相のマトリックスからの放出
度はアルカリ性媒体内では増大し、これによって減った
溶解度が補われる。

抑制相に適した分解性成分は例えばセルロースアセテー
トフタレートのようなセルロースのエステル、ハイドロ
キシプロピルセルロースフタレ−）　（ＨＰＣＰ　）又
はハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−）　
（ＨＰＭＣＰ　）のようなハイドロキシアルキルセルロ
ースのエステル、グリセロールモノステアレートのよう
な脂肪エステルなどである。抑制相の物質を形成する非
可溶性マトリックスを変える物質としてもつとも好まし
いものは、酸性水溶液では溶けないがＥｕｄｒａｇｉｔ
　　ＬやＥｕｄｒａｇｉｔｓ　のような中性の又は弱ア
ルカリ性媒体ではゆっくり溶ける陰イオン多電解物質で
ある。

収容相の可溶材はポリアルキレングリコール、レンゲリ
コール（ＰＥＧ）かまたは少なくとも分子量１０，００
０　（１０，０００から３６０，０００までの間が好ま
しい）を有するポリビニルピロリドンでもよい。

収容相における浸透度限定材は次のものから選ぶことが
できる。

ａ）粘度を増やす物質、例えばでん粉誘導体、カルボキ
シビニルポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　（登録
商標））、ポリエチレングリコール（少すくとも分子量
５００）、ポリビニルピロリドン（少なくとも分子量１
０，０００）、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣＭ）カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンなど。

ｂ）疎水性物質、例えばステアリン酸塩マグネシウム、
ステアリン酸塩カルシウム、高純度の酸化ケイ素（例え
ば、Ａｅｒｏｓｉｌ　Ｒ９７２）。

Ｃ）液の流通を妨げる非可溶性ハイドロフイリツク重合
体、例えばエチルセルローズ、および高純度の二酸化ケ
イ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ　２Ｑ　Ｑ（登録商標）
）。

収容相中の浸透度限定材がＣａｒｂｏｐｏｌ　９３４　
（登録商標）のようなカルボキシルポリマーとシタ場合
、このポリマーは、腸内にあるようなアルカリ性媒体と
接触するとゲルを形成するであろう。このゲルは収容相
の孔に浸透する浸透度を限定するであろう。また、この
場合アルカリ性媒体シこおいて分解する１つまたはそれ
以上の上記物質を加えて抑制相の非可溶性マトリックス
材を若干変える方が有利かも知れない。

通常調剤で使用されるその他多くの賦形剤を抑制そして
／または収容相に加えてもよい。例えば、ラクトーズ、
タルク、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｔｓ　　（主としてシカルシ
ウムフォスフェート　シバイドレートから成る賦形剤）
、インシュリンとその他のポリサツカリド　ソルビトー
ルのようなポリアルコール、芳香剤、東側、潤滑剤など
である。もちろん、これらの成分を抑制相に加える量は
圧縮型組成物において抑制相が活性成分用のマ）ＩＪラ
ックスしてその安定度を保持できないような量であって
はならない。

抑制相は常＃ｃ１つまたはそれ以上の活性成分を含んで
いる。活性物質の一部を直ぐｆこ放出しなければならな
い場合は、活性材を他の部分、例えば収容相又は装置上
の急速放出層に加えてもよい。

収容相と抑制相とにおける活性化合物の総量は８０重量
％を越えてはならない。濃度は６０重量九以下とするの
が好ましい。

この発明の組成物Ｅこあるような抑制相は、干渉性詔よ
び連続性の相であるが、それぞれ異った活性成分を含ん
だ種々の抑制相の粒剤から形成されたものであってもよ
い。但しこのようなことをするのは、例えばいくつかあ
る活性成分の１つｆこ適する抑制相粒伏調合物が他の成
分にはあまり適さない場合である。

この発明の組成物はいろいろな形状のものであってもよ
く、例えば錠剤であってもよい。さらに。

この組成物は大気の影響、湿気、胃液などに対する保護
といったような特定の要件に合うようにコーティングや
カプセルに封入するといったような他の公知の調剤処理
されたものであってもよいことは明らかであろう。

抑制相から活性成分、を放出する、しないは抽出液膠こ
さらされる抑制相の全表面積ｔこ関係し、また抑制相の
拡散性ｔこよって決まる。露出面積が一定である場合、
例えば収容相がない場合は抑制相から活性成分の放出す
る速度は、抑制相内で液と活性成分とが移動しなければ
ならない通路が長くなるに従って次第に減少して行くで
あろう。この発明の組成物においては、抽出液が抑制相
の表面に達する速度は原則として収容相の浸透性によっ
て決まる。抽出液が収容相に浸透すると、抑制相の露出
面積は増大する。抑制相の露出面積が増大することＩこ
よって、抑制相の露出面積が一定である時に通常生じる
放出度の減少が補われる。この発明１こよれば、２つの
棺は放出度がほぼ一定となるように作用し合う。

はとんどの先行技術では、組成物の分解が活性物質を調
整しながら放出するのに重要な役目をする。これに対し
て、この発明の組成物は実質的には分解しない。それｔ
こもか−わらず、本組成物は調整放出式のものである。

場合ｔこよっては、この組成物は分解することもある。

例えば、活性物質が全部または相当の部分が放出してし
まった時である。しかしながら、このような現象は放出
メカニズムＩことって必須のものではない。

材料や、材料の相対量、それシこ抑制相の粒度や量を適
当ｔこ選択することによって所望の放出パターンを得る
ことが出来る。

２つの連続する相から成ることがこの発明の組成物にと
っては必須のことである。これを為すに（口、重量比が
３０：、７０−７０：３０の２つの粒剤を圧縮する。も
しこのうちの１つの相の含有量が３０重量％以下である
と、この相は連続性かパなくなり、組成物は所望の、は
ぼ一定の放出度を示さないことｆこなる。

収容相の粒状物と、抑制相の粒状物との重量比が３０ニ
ア０−７０：３０であるのが好ましい。

また、粒状物の粒子の大きさは０．４−２．０ｍｍとす
る。粒度がこれより小さいと組成物の抽出が早すぎるこ
とになり、また２、０ｍｍより大きい粒度を使用すると
、干渉性連続相を得るのが困難となる。

この発明はその薬物調合によって活性成分のゼロ次放出
を行うものであるが、もし必要なら、活性成分の一部を
初めから早急に放出せしめる調合をすることも可能であ
る。ゼロ衣放出が必要な場合は、抑制相の粒状物は直径
が０．６ｍｍから１．６ｍｍまでの間のものであるのが
有利である。従って、これらの粒度を有する粒状物から
作られた組成物はこの発明の好ましい実施例である。

この発明の組成物１こは極めてバラエティに富む活性成
分が含まれる。例えば、この組成物は活性物質の必要な
濃度にも、またその溶解特性にも合わせることができる
。従って組成物寸法が小さくなればなるほど、抑制相の
粒状物の粒度が小さいほど、粒状物の混合物における収
容相の粒状物の割合いが多いほど、また抑制柑における
非可溶マトリックス形成物質の量が少ないほど、単位時
間当りの活性成分の放出量として示される放出度はそれ
だけアップする。もちろん、放出度は活性成分の溶解度
によっても決定するが、この構成の上記パラメータを変
えることによって所望の放出度を設定してもよい。

この発明は上記組成物の製造方法ｆこも関している。こ
の方法ｆこよれば、（本組成物が活性成分を放出するよ
うになっている液に溶ける１つまたはそれ以上の物質か
ら成るマトリックスに分散する１つまたはそれ以上の活
性成分から成る第１粒状物（抑制相位状物と呼ぶ）を調
製し、液可溶材と、浸透度限定剤（２つの機能を持った
１つの材料でもよい）から成る第２粒状物（収容相位状
物と呼ぶ）を調製し、重量比が３０ニア０−７０：３０
の、０．４−２．０ｍｍの粒度を存する２つの粒剤を混
合し、この粒状物の混合物を圧縮して形状物を形成する
。この２つの粒状物はほぼ等しい粒度を有するのが好ま
しい。

抑制相位状物は次のようにして得ることができる。薬物
と、非可溶材と、必要ならばラクトーゼ、タルカム、Ｅ
ｍｃｏｍｐｒｅｓｓ　、セチルアルコール等の賦形剤と
の混合物を造粒液の入った適当な容器Ｅこひたす。造粒
液は例えば非可溶性マトリックス形成材の溶媒、または
−媒中でマトリックス形成材を溶かす溶剤または分散さ
せる分散剤であってもよい。この粒状液は溶媒の蒸発後
マトリックスの水溶性材を残すものであってはならない
。なぜなら、水溶性材が残ると、抑制相位状物が組成物
において干渉性連続相を形成するのが妨げられるからで
ある。湿潤した混合物を続けて攪拌し、蒸発させると粒
化性のものが得られる。粒化後、粒子を乾燥し、砕いて
、ふるいにかけて所望の粒度を得る。また、抑制相の粒
状物を調整するための乾燥造粒方法またはコーティング
の技術を用いてもよい。

収容相粒子は、選んだ各材料を混合し、次にその混合物
を乾式または湿式の造粒加工をほどこして調整する。こ
の混合物１こポリエチレングリコールが存在する場合は
、例えば、ポリエチレングリコールの融点より高温に収
容相の構成部材の混合物を加熱し、次にその塊りを抽出
することによって収容相の粒子を調整するのが適切であ
る。圧密方法も応用できる。

以下余日 〔実施例〕 以下の実施例は゛、この発明に係る組成物の調製を説明
している。別途規定せぬ限り、放出量は０．１Ｎ　ＨＣ
Ｉ　ＣＰ）Ｉ　１．０　）中１１００ｒｐで、Ｌ）ＳＰ
　ｘｘによるパドル装置で測定された。

実施例　！ 抑制相を次の成分から調製した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ８ＰＭ　　　　　　２５ｆチオピ
リンモノハイドレート　　　　４１’セチルアルコール
　　　　　　　　　５ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　２５ｇポリマー、チオピリンとタルクは適当な容
器内テ混合した。セチルアルコールはクロロフォルム１
００ダに溶解され、溶液が粉末混合物に添加された。混
合物はかく拌され、粒状物かえられるまで溶媒が蒸発し
た。粒状物は押出成形、乾燥され、得られた粒状物を粉
砕、篩別した。異なる種類の篩選別分を集めて４０℃で
２４時間乾燥させた。

収容相は次の成分から調製した。

Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４　　　　　　７．５ｆＰＥＧ
　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｙラクトースモ
ノハイドレート　　　３７ダＥＩＴＩ（ｏｒｎｐ　ｒ　
ｅ　Ｓ　Ｓ　　　　　　　　　　　２１．Ｂ　ｙステア
リン酸マグネシウム　　　　　１．８　ｆＰＥＧ６００
０（粒子径１８０ミクロン未満）をタービニラミキサ−
中でＣａｒｂｏｐｏｌ、ラクトース（＜１８０ミクロン
〕及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（（１８Ｑミクロン〕と混
合した。ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し、
さらに２分間、混合を継続した。粉体混合物は粒化でき
る状態になるまで９０℃に加熱した。混合物を押出成形
、冷却凝固して粉化する。さまざまな篩別留分が集めら
れた。

抑制相４６０部を収容相５３０部と混合し、その混合物
はＩＱＫＮの圧縮力で直径１３　ｍｍ　、高さ５．３　
ｍｍ　、重さ９９０→の円筒状の組成物に固めた。この
プロセスは抑制相、収容相粒状物の粒子寸法０．４２５
〜０．５及びＱ、　５−ｗ　Ｑ、９５　ｍｍ　、　０．
６〜０．７１及びＯ，’ｒ　−０，８５ｍｍ、０．７１
−０．８５及び０．８５〜１．Ｑｍｍ及び、１．４〜１
．６及び１．０〜ｌ、６ｍｍで実施した。上記組成物の
放出パターンを測定すると、一定の薬剤放出量は抑制相
粒子が小さくなるほど増加することが見出された。

実施例　■ 実施例Ｉの手順により、抑制相及び収容相に対して、そ
れぞれ０．６−０．７１及び、０．５−０．８５ｍｍの
粒子寸法を利用して、さまざまな寸法で組成物を調製し
た。重量、直径及び高さはそれぞれ、１２５１１Ｉｇ、
７及び２．３　ｍｍ　：　３３０　ｑ、　９及び３゜７
ｍｍ：９９０■、１３及び５．３ｍｍであった。

一定の薬剤を与える期間が組成物の寸法増加により延長
される（φ７ｍｍ　：４ｈｒ　　；φ９　ｍｍ’　；　
５ｈｒ；φｌ　３ｍｍ　：８ｈｒ　　）コとが見出され
た。

第１図の放出曲線を参照されたい。

曲線Ａ：直径７　ｍｍ　：曲線Ｂ：直直径９ｍｍ曲線Ｃ
：直径１３ｍｍ０ 実施例　■ 抑制相を次の成分から調製した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　　　　　　１５ｐチオピ
リンモノハイドレート　　　４４ｇタルク　　　　　　
　　　４０ｐ 抑制相、収容相粒状物及び錠剤の調製は実施例Ｉに説明
した通りであるが、粒状物は種々の比率で使用した。粒
状物の粒子寸法はｌ、Ｑ−１，□ｍｍ（収容相〕及び１
．４−１．６　ｍｍ　（拘束相）であった。抑制相に対
する収容相の重量比率は５３０：４６０　：４４５　：
５４５及び３４５　：６４５であった。％／ｈｒ　　で
表現される放出量は抑制相合有量が増えると減少するよ
うに思はれる。曲線Ａ、Ｂ及びＣが上述の重量比に関係
している第２図を参照されたい。

実施例　■ ４種類の抑制相粒状物を下記の成分から実施例Ｉに説明
した通りに調製した。

迦ｌ　　諒■　賄、■風ＩＶ Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　　　３０．０ｇ２５．０
５’　　１５．０ｙ５．Ｏｆチオピリンモノハイドｌｚ
−ト　４４．Ｏ５Ｆ　　　４４．０ｇ　　４４．Ｏｆ　
　４４．０ｆセチルアルコール　　　　　　１０．０ｙ
　　　５．０ｇ　　・・〜・・　　　・・・・・・タル
ク　　　　　　　　　　　１５．Ｏｇ　　２５．１　４
０．１　　　・・−・−Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ＠　　　
　　−−−−−−＝”−＝＝　　５０．０ｆ（ＲＧ＝抑
制抑制状粒状物ｅｓｔｒａｉｎｉｎｇ　ｐｈａｓｅ　ｇ
ｒａｎｕｌａｔｅ））９９０ηの錠剤を、それぞれ１．
４−１．６及び１゜Ｑ−１，５ｍｍの粒子寸法と、４６
０−５３０の比率で、実施例■に説明した収容相粒の各
粒状体混合物から調製した。混合物からの錠剤の調製は
、実施例Ｉに説明した通り実施した。薬剤放出量はＲ，
Ｇ、Ｉ　、　Ｒ，Ｇ、ＩＩ　　、ＲｏＧ、ＩＩＩ及びＲ
，Ｇ、ＩＶの調製順に増加するのが見出された。全ての
調製物がゼロ次放出を示した。

実施例　Ｖ ３抑制相粒状物を下記の成分で、各種チオピリン量で調
製した。

Ｒ，Ｇ、Ｖ　　　　ＲＧ、ＶＩ　　　ＲＣ８ＩＩＥｕｄ
ｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　　　２０．Ｏｆ　　　２５．０
１／　　実施例■参照チオピリンモノハイドレート　７
０．９ｇ　　　２２．０９　　　　　　・・・−・−七
チルアルコール　　　　　　　５．０ｇ５．Ｏｆ　　　
　　　・−・・・・タルク　　　　　　　　　　　１０
．１　　　２５．０ｙ　　　　　−・・・・Ｅｍｃ　ｏ
ｍｐ　ｒ　ｅ　ｓ　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　
２０．０ダ　　　　　−・・・・・粒状物及び錠剤の調
製９粒子寸法及び収容相に対する抑制相の比率は実施例
■に説明した通りである。３つの調製物全てがゼロ次放
出を示した。

曲線ＡがＲＧＩＩ　、　曲ｉＢがＲＧＶ　、　曲１（Ｊ
ｆＲＣ。

ＶＩに関連する第３図を参照されたい。

実施例　Ｖｌ 実施例■の手順に従って粒状物を次の成分から調製した
。

囮、Ｉ　　　　ｆ−ＬＣ，、ＩＩ チオピリンモノハイドレート　　　２１．７　ｆ　　　
　　　・・・・・・Ｃ：ａｒｂｏｐｏｌ　　　　　　　
　　７．５ｆ　　　　７，５ｆＰＥＧ６０００　　　　
　　　　　３５．２５Ｆ　　　　３６．２ｙラクトース
　　　　　　　　　　　　３６．１　　　　５８．４ｆ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．８　ｆ　　　
　　　１．８　ｆ（Ｈｃ＝収容収容状粒状体ｏｕｓｉｎ
ｇ　ｐｈａｓｅ　ｇｒａｎｕｌａＥｅ　）　）Ｒ，Ｇ、
　Ｉ　　　　　　入αＩＩ Ｅｕｄｒａｇｉ　ｔ　Ｒ５ＰＭ　　　　　　　　２５．
Ｏｆ　　　　　２５．Ｏｆチオピリンモノハイドレート
　　　４４．０９　　　　　　・・川・セチルアルコー
ル　　　　　　　　　５．Ｏｆ　　　　　５．０　ｆタ
ルク　　　　　　　　　　　　２５．０９　　　２５．
０１／９９０Ｉｌｖ（７）錠剤を次の混合物：　ＨＧ　
Ｉ　十ＲＧＩＩｆ（Ｇ■十ＲＧＩから実施例Ｉで説明し
た容量で調製した。

放出定量の結果から次の結論が得られた。

薬剤が単にシステムの抑制相に組み込まれる場合だけ、
薬剤放出は一定している。薬剤放出速度は直線的ではな
いが、薬剤が収容相だけに組み込まれている場合にのみ
時間とともに減少するにの組成物は発明の範囲外であり
、比較の目的で調製した〕。

さらに、 Ａ、：＋ヒｔｚントな固まりＧζ圧縮されていないＨＧ
Ｉ粒状物 Ｂ、コヒレントな固まりに圧縮されたＨＧＩ粒状物 Ｃ，コヒレントな固まりに圧縮されていないλ■粒状物 り、コヒレントな固まりに圧縮されたＨＧＩおよびＲＧ
Ｉ粒状物の混合物 Ｅ、コヒレントな固まりに圧縮されたＲＧＩ粒状物 第４図から判るように、ＨＧＩおよびＲＧＩの圧縮混合
物りを除いて、いずれの組成も希望するゼロ次放出を示
すようＧこは思えなかった。最初、薬剤量が比較的速や
かに放出されついで薬剤放出速度が一定する（第４図の
曲線Ｄ）。

実施例　ｖｎ ９９０ηの錠剤を４６０〜５３０の重量比で、実施例■
による配合ＲＧ　ＩＩＩ　（粒子径１．４−１．６ｍｍ
）及び実施例Ｉによる収容相粒状物（粒子径１．０−　
ｌ、　６ｍｍ　）で調製した。薬剤放出調査が全タブレ
ットおよび、２つ以上の部分に分割された錠剤で実施さ
れた。薬剤の放出は組成物の破壊によりわずかしか影響
を受けないことが判明した。

従って、この発明による組成物は、毒性あるいはその他
の愚作用を与えるような薬剤の急激な放出から保護され
るように思はれる。

実施例　Ｖａｔ 抑制相粒状物が成分を混合し、ペースト状の固まりが得
られるまで、混合物をクロロフォルムで濡めらせること
によって調製された。固まりを２ｍｍの篩を通過させ、
乾燥、粉砕後、１．０〜１．６ｍｍの粒子が錠剤のプレ
ス成形のため分離された。

収容相粒状物が成分を混合し、約９０℃で混合物を溶融
することにより調製された。ペースト状の固まりが２ｍ
ｍ篩を通され、凝固、粉砕機に１゜０−１．５ｍｍの粒
子が分離された。

粒状物の組成は次の通りである。

ＲＧ−Ａ　　　ＲＧ−Ｂ　　　　ＲＧ−ＣＥｕｄｒａｇ
　ｉ　ｔ　ＲＬＰＭ　　　　　−−２５ｆＥｕｄｒａｇ
ｉｔ　Ｒ５ＰＭ　　　　２５ｆ　　　２５ｆｊ　　　　
−テオフィリンノ簀トレー）　　　　　４０’　　　　
　　４４Ｆ　　　　　　４４ｇ七チルチルコール　　　
　　　　　　５ｙ　　　　　−−タルク　　　　　　　
２５ｇ　　　−１５ｐプレンロール　　　　　　　　　
　　−３０ｙ　　　　　−セタセウム　　　　　　　　
　　　−−−ラネッテ　０　　　　　　　　　　−　　
　　　　−　　　　　１５ダＨＧ−ＡＨＧ−Ｂ　　　　
　− テオフィリンハイドレート　　　　２１．７ｆ　　　　
２１．７ｆ　　　　　−Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４　
　　　　　　　７．５ｆ／　　　　　−−ＰＥＧ　　６
０００　　　　　　　　　３５．６ｆ　　　　３５．６
ダ　　　　−ラクトース　　　　　　　　　３６．８ｆ
１３６．６５Ｆ　　　　−ステアリン酸マグネシウム　
　　　　１．８ｆ　　　　　１．８９　　　　−ＰＶＰ
　　Ｋ１７ＰＦ　　　　　　　　　　　　　　７．５ｆ
　　　　　　−Ｃａｒｂｏｐｏ、ｌ　９４０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝下記の混合物
を作り、錠剤に圧縮した：ＨＧ　−Ａ　＋ＲＧ−Ｂ　、
　ＨＧ　−Ａ　＋　ＲＧ−Ｃ、ＨＧ　−Ｂ　＋　ＲＧ−
Ａ全ての錠剤がテオフィリン３００１１Ｉｇを含み、Ｈ
Ｇ５６０’ＰとＲＧ４３ｏ１！Ｉｇから成る。

抽出試験はｐ）（１，ｚ（稀塩酸）及び、６，８（スペ
ンサー緩衝液）で実施された。持続的な実質的に一定し
たテオフィリン放出がｐＨの変化によりほとんど影響さ
れなかった。

実施例　■ 収容量がエチルセルロース７．５ｇ、　ＰＥＧ６０００
（く１８０μｍ）３５ｇ、ラクトース（＜１８０μｍ）
３５．７ｙ及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（（１８０μｎｌ
　）２０ｐの混合により調製された。混合物は成形可能
な固まりが得られるまで、約９０’Ｃで加熱した。

固まりはフレウィツト造粒機（篩目２．０ｍｍ）を通っ
て押し出された。ｏ、ｓ−ｏ、５５ｍｍの粒子が錠剤に
利用するため分離された。

抑制相はＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＭＰＳ　１５ｇ、テオフ
ィリンモノハイドレート４４９及びタルク４Ｏｆを混合
して調製した。混合物はペースト状の固まりが得られる
まで、クロロフォルムで湿らされた。固まりは１．５　
ｍｍ篩に強制的に通され、乾燥後、フレウィツト造粒機
（スクリーン目２．　Ｑ　ｍｍ　）に通した。

０．６−０．７１　ｍｍの粒子が分離された。

抑制相粒子５６０’Ｗ　、収容相粒子４３０■から成る
、直径１３ｍｍの錠剤が調製された。錠剤は子オフイリ
ンモノハイドレート約２４０■を含む。

放出パターンは第５図に示されている。

実施例　Ｘ この実施例は湿式造粒法の利用に関する。

Ａ、収容相粒状物（ＨＧ）の調製 テオフィリンモノハイドレート１０．８５Ｆ、力−ボポ
ール３．８ダ、　ＰＥＧ６０００１７．６　ｆ及びラク
ト−７，１８，４，９が約１ｏ分間混合された。ついで
、ステアリン酸マグネシウム０．９ｆを添加、さらに２
分間混合後、ペースト状の固まりが得られるまでジクロ
ルメタンを添加した。固まりを２ｍｍスクリーンに強制
的に乾燥後、１．０〜１．６ｍｍの粒子を篩選別した。

Ｂ、抑制相粒状物（ＲＧ）の調製 ニードラジットＲ５ＰＭ　１２．５　ｆ　、テオフィリ
ンモノハイドレート２２ｆ及びタルク１２．５５Ｆを約
１０分間混合した。ついで、ジクロルメタン５０１中で
セチルアルコール２．５１の溶液と混合した。

ジクロルメタンの一部を蒸発後形成されたペースト状の
固まりを２ｍｍのスクリーンに通した。乾燥後、１．０
−１．６　ｍｍの粒子を篩選択した。

Ｃ０錠剤の調製 ＲＧ粒状物４６０部を）（Ｇ粒状物５３０部と完全に混
合した。９００哩の錠剤がニーシュ錠剤プレス機で混合
物から押し出された。錠剤はテオフィリン約３００■を
含んでいた。抽出試験がｐＨ１，２（稀塩酸）および６
．８（ゼーレンセン緩衝液〕で実施された。少量の薬剤
が比較的迅速に放出されついで一定の割合に落ち着く。

実施例　Ｍ 下記の成分を完全に混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５
ＰＭ１２．５９．テオフィリンモノハイトレー）３２．
８ｇ。

セチルアルコール２．５９．タルク１２．５ｇ。

Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　３．＆　ｆ　、　ＰＥＧ　６００
０　１７．６　ｙ、ラクトース１Ｂ、４ｆ及びステアリ
ン酸マグネシウム０゜９ｇ。

混合物を２部分ＡとＢに区分した。部分Ａはテオフィリ
ン約３００■を含む９９０”’Ｐの錠剤に直接圧縮され
た。混合物Ｂは、９０℃に溶融、２ｍｍスクリーンへペ
ースト状の固まりを押し込んで造　　　　粒された。凝
固後、１．０−１．６ｍｍの粒子が篩選別され、９９０
■の錠剤に圧縮された。錠剤の溶解速度を粒状体と比較
した。混合物Ａの錠剤の放出率がＰＨ６，８（ゼーレン
セン緩衝液〕及び１．２で測定された。混合物Ｂの粒状
物及び錠剤の放出率をＰＨ１，２で測定した。

これら試験の結果が第６図に与えられている。

曲線Ａ１はＰＨ６，８における錠剤Ａ、曲線Ａ２はｐＨ
１，２の錠剤Ａ９曲線Ｂ１はｐＨ６，８における粒状物
Ｂ、また曲線Ｂ２はｐＨ１，２における錠剤Ｂに関する
ものである。

この実施例で説明する調製はこの発明の範囲外のもので
ある。直接圧縮された錠剤は、非線形溶解特性を示し、
ＰＨ１，２及び６．８における放出が顕著であった。

全混合物の粒状物は急激に物質を放出しこれら粒状物で
調製された錠剤はきわめて緩慢な放出を示す。

実施例　罰 Ａ、　　Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭによる抑制相粒状
物の調製（ＲＧ） アモキシシリントリハイドレート５３．６ｙ。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　２５　ｆｊ及びタルク２
３．３ダの混合物ヲクロロフォルム１００ｄ中にセチル
アルコール５ｆを含む溶液で湿らせた。ペースト状の固
まりが得られるまで、混合物がかく拌された。固まりを
２ｍｍスクリーンへ圧入した。乾燥後、１．０−１．５
ｍｍの粒子が分離された。

Ｂ、収容相粒状物の調製（ＨＧ） Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４　１５　ｆ　、アモキシシリ
ントリハイＦＬ／　　）２６．５５’、ＰＥＧ　６００
０　３０９．ステアリン酸マグネシウム１．８ｙ及びＥ
ｍｃｏｍｐｒｅ　ｓ　ｓ　２８ダの混合物を造粒可能に
なるまで約９０℃で加熱した。ペースト状の固まりが２
ｍｍスクリーンへ圧入された。凝固後１．Ｑ−１，５ｍ
ｍの粒子が分離された。

ＨＣ，５３０η及びＲＧ４６０■から成る直径１３ｍｍ
の錠剤が２０　ＫＮの力で圧縮された。錠剤はアモキシ
シリントリハイドレート約３７０ｆを含んでいた。酸性
媒質中（ｐｆ（１）の放出挙動が第７図に与えられてい
る。

実施例　■ 収容相の調製 ジクロルメタンがＣ：ａｒｂｏｐｏｌ　９３４　３．８
１％ＰＥＧ６０００１７．６　ｆｊ　、ラクトース１Ｂ
、４ｆ及びステアリン酸マグネシウム０．９５Ｆの混合
物にペースト状の固まりかえられるまで添加された。固
まりは２ｍｍスクリーンへ圧入された。乾燥後、１．０
−１゜５ｍｍの粒子が分離された。

抑制相の調製 ジクロルメタル５０ｔｔｔｌにセチルアルコール２．５
ｇを含む溶液をＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　１２．５
　ｆ　、カフェイン２２ｆ及びタルク１２．５ｆを含む
混合物に添加し、ペースト状の固まりが２ｍｍスクリー
ンへ圧入された。乾燥後１．０−１．６ｍｍの粒子が分
離された。

収容相粒状物３１０■、抑制相粒状物６７２ηから成る
錠剤がプレス成形された。錠剤はカフェイン約３６０■
を含んでいた。抽出率がｐＨ１，２及び６．８（ゼーレ
ンセン緩衝液〕で定量された。

第８図は放出分布を示している。分布ＡはｐＨ１，２２
分分布はｐＨ６，８におけるものである。

実施例　ＸｔＶ 抑制相粒状物をＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭ　１２．５
ダ、サルチル酸１１ｙ、タルク１２，５ｙ及び、ラクト
ース１６．５グを混合して調製した。混合物は、ジクロ
ルメタン５０ｙにセチルアルコール２．５９ヲ含ｔＪ溶
液を添加して、ペースト状の固まりにブレンドした。固
まりは２ｍｍスクリーンへ圧入された。

乾燥後、１．０．−１．６ｍｍの粒子が分離された。

収容相粒状物は、サルチル酸２５　ｇ、　Ｃａｒｂｏｐ
ｏ１９３４　５Ｆｊ、ＰＥＧ６０００　１７．６ｆ／及
びラクトース１０ｙを混合して調製した。ジクロルメタ
ンを添加し、ペースト状の固まりが２ｍｍスクリーンへ
圧入された。乾燥後、１．０−１．６ｍｍの粒子が分離
された。

錠剤は抑制相粒状物５ｏｏＴＦ９と収容相粒状物４６０
■から成り、ニーシュ錠剤プレス機（φ１３　ｍｍ　）
でプレス成形した。溶解速度をｐＨ１，２及び６．８（
ゼーレンセン緩衝液〕で測定した。両媒質中で同じよう
に遅延した放出率が見出される。

実施例　双 直径１３ｍｍの錠剤をＲＧＩＩＩ（実施例■参照〕とＨ
Ｇｎｌ　３４７■の混合物から調製したが、その組成は
下記の通りで一万ではＲＧｎ６４３〜（実施例■参照）
、他方ではＨＣ，ｌｌｌ３４７１１９である。

粒状物ＲＧｎＩ及びＲＧＩＩ　の粒子径は０．６−０．
７１ｍｍで粒状物ＨＧｎＩの粒子径は０．５〜０．８５
ｍｍである。収容相の調製は実施例Ｉに説明した溶解法
により行なわれた。錠剤の調製に使用した圧縮力は２９
　ＫＮであった。

ＨＧＩＩＩの組成は次の通りである。

ＰＶＰ　　　Ｋ２Ｏ５０，０Ｏｐ Ｐ　Ｆ、Ｇ　　　６０００　　　　　　　３６．２０ｇ
Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓ　Ｓ　　　　　　　　　１３．８　
Ｏｆ抽出試験の結果が第９図に示される。曲線ＡはＲＧ
ＩとＨＧ　Ｉｎの組み合わせ、曲線ＢはＲＧＩＩ　　と
ｆ（ＧＩＩＩの組み合わせに関する。

錠剤が浸出されると、抽出試験中に錠剤に印加された機
械的応力に耐えたコヒレントな多孔質の残澤が残った。

錠剤は食道腹器管内で分解しないと考えるべきであろう
。

実施例　ＸＶＩ この実施例は中性あるいはアルカリ性媒質中で可溶性の
材料、この場合にはＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　を組み込む
ことによる、抑制相の不溶性マトリックス材料、この場
合はＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭの変質を説明している
。

クロロフォルムの代りにアセトンが造粒液に使用される
点を除き、実施例工に説明した方法で下記の成分から抑
制相粒状物を調製した。錠剤に使用される粒状物は１．
４−１．６　ｍｍの粒子寸法であつた。

抑制相 Ｅｕｄｒａｇｉ　ｔ　Ｒ５ＰＭ　　　　　　　５　ｆ／
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　　　　　　　　２０ｆｌテオフ
イリンモノハイトレー）　　　４４ＦＩタルク　　　　
　　　　　３０ダ 収容粒状物は次の成分から実施例Ｉの説明により調製し
た。粒子寸法：　１．０−１．６　ｍｍ収収容 Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　　　　　　　　７．５ｆＰＥＧ　
６０００　　　　　　　９２．５ｇ円柱状の錠剤を抑制
相４６０η、収容相５３０ηから調製した。圧縮カニ１
０ＫＮ 錠剤の薬剤放出率はｐＨにより変化した。放出率は０．
１　ＮＨＣｌ　（ＰＨ１，０）　よりも燐酸塩緩衝液ｐ
Ｈ６，８における場合が高かった。

抑制相粒状物におけるＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ５ＰＭおよ
びＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　の量および重量比が他のｐＨ
依存あるいはｐＨ非依存放出特性を得るように変更でき
るのは明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は第２実施例の組成物の放出曲線を示す図、第２
図は第３実施例の組成物の放出曲線を示す図、第３図は
第５実施例の組成物の放出曲線を示す図、第４図は圧縮
混合物りの放出曲線を示す図、第５図は第９実施例の放
出パターンを示す図、第６図は第１１実施例の混合物Ａ
、Ｂの放出率の試験結果、第７図は第１２実施例の組成
物の酸性媒質中における放出挙動を示す図、第８図は第
１３実施例の放出分布を示す図、第９図は第１５実施例
の組成物の抽出試験結果である。 特許出願人　　レイクスニフエルシティト　グロニンゲ
ン同　代理人　　鎌　　　　、１）　　　文　　　　−
０１１０２１＋０　　　　　　　　　　　　３６０　　
　　　　　　　　　４ＭＯ時　　　間　　（分） ｃ３　　　−　　　り　　２　　り　　　訃ｍ　　截　
哩ヨ冊 瞭　堀哩ヨ　斧 胡　ヨ　斧　　（犠） ｑ：！　　ヨ　俯　　（職） 関　ヨ　斧　　（齢 課　　ヨ　冊 。　　　ｄ　　　　コ　　）　　ロ Ｑ　　　　′ｔＬ、６ ０　　　　　　ｄ 胡　五　俯 胡　ヨ　冊

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）重量比が３０：７０乃至７０：３０の２つの粒状
   物の混合物を圧縮して得られる所定形状の物質であり、
   その粒状物は０．４−２．０ｍｍの粒度を有し、抑制相
   粒状物と呼ばれる一方の粒状物が液に溶けない１つまた
   はそれ以上の物質から成るマトリックスに分散した１つ
   またはそれ以上の活性成分から成り、収容相粒状物と呼
   ばれるもう一方の粒状物が液可溶材と浸透度限定材から
   成り、一方の材料は２つの機能を選択的に有することを
   特徴とする１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出
   する組成物。 （２）収容相も１つまたはそれ以上の活性物質から成る
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の１つ又
   はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物。 （３）人間または家畜の薬剤に使用するためのものであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に
   記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する
   組成物。 （４）経口投与することを特徴とする特許請求の範囲第
   ３項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放
   出する組成物。 （５）収容相粒状物と抑制相粒状物との重量比が３０：
   ７０乃至７０：３０であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に
   調整放出する組成物。 （６）物質内の活性成分の量が８０重量％以下であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
   の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成
   物。 （７）物質内の活性成分の量が６０重量％以下であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の１つ又は
   それ以上の活性成分を液に調整放出する組成物。 （８）収容相粒状物内の液可溶材が少なくとも分子量５
   ００（１０００から６０００までの間が好ましい）を有
   するポリアルキレングリコール又は少なくとも分子量１
   ０，０００（１０，０００から３６０，０００までの間
   が好ましい）を有するポリビニルピロロリドンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の１つ又は
   それ以上の活性成分を液に調整放出する組成物。 （９）液可溶材が少なくとも分子量５００（１，０００
   から６，０００までの間が好ましい）を有するポリエチ
   レングリコールであることを特徴とする特許請求の範囲
   第８項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整
   放出する組成物。 （１０）収容相粒状物内の浸透度限定材をａ）増粘度物
   質、ｂ）ヒドロフォビック物質、及びｃ）液の移動を妨
   げる親水性不可溶重合体から選択することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性
   成分を液に調整放出する組成物。 （１１）浸透度限定剤が増粘度物質であり、カルボキシ
   ビニールポリマーでんぷん誘導体、少なくとも分子量５
   ００を有するポリエチレングリコール、少なくとも分子
   量１０，０００を有するポリビニルピロリドン、ハイド
   ロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルメチ
   ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
   酸及びゼラチンから選択することを特徴とする特許請求
   の範囲第１０項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を
   液に調整放出する組成物。 （１２）浸透限定材がステアリン酸塩マグネシウム、ス
   テアリン酸塩カルシウム、および高純度二酸化ケイ素の
   中から選ばれるヒドロフォビック物質であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１０項に記載の１つ又はそれ以
   上の活性成分を液に調整放出する組成物。 （１３）浸透限定材が液の移動を妨げる非可溶重合体で
   あり、かつエチルセルローズ及び高純度の二酸化ケイ素
   の中から選ばれるものであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１０項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を
   液に調整の放出する組成物。 （１４）抑制相粒状物における非可溶材がアクリル樹脂
   、セルローズ誘導体、重合体のグループ、即ちポリビニ
   ールアセテートまたは塩化ポリビニール、脂肪材および
   ワックスから選ばれるものであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分
   を液に調整放出する組成物。 （１５）非可溶材がアクリル樹脂であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１４項に記載の１つ又はそれ以上の
   活性成分を液に調整放出する組成物。 （１６）非可溶材がアルキルセルローズ、例えばエチル
   セルローズであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   ４項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放
   出する組成物。 （１７）非可溶材がポリビニールアセテートと塩化ポリ
   ビニールのグループから選ばれる重合体であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の１つ又はそれ
   以上の活性成分を液に調整放出する組成物。 （１８）非可溶材が脂肪アルコール、例えばステアリル
   アルコールまたはセトステアリルアルコール及び脂肪酸
   、例えばステアリン酸またはパルミチン酸から選ばれる
   脂肪材であることを特徴とする特許請求の範囲第１４項
   に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出す
   る組成物。 （１９）非可溶材が密ろうまたはカルナウバろうから選
   ばれるワックスであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１４項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調
   整放出する組成物。 （２０）抑制相粒状物の非可溶材が、中性またはアルカ
   リ性媒体において分解できる物質を加えて変質せしめた
   ものであることを特徴とする特許請求の範囲第１４項に
   記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する
   組成物。 （２１）分解性物質がセルローズエステル、例えばフタ
   ル酸塩セルローズアセテートと、ヒドロキシアルキルセ
   ルロースのエステル、例えばヒドロキシプロピルセルロ
   ースフタレート、又はヒドロキシプロピルエチルセルロ
   ースフタレートと、脂肪エステル、例えばグリセロール
   モノステアレート及び酸性水溶液には溶けず、中性又は
   弱アルカリ性媒体にはゆつくりと溶けるアニオン高分子
   電解質から成るグループから選択されることを特徴とす
   る特許請求の範囲第２０項に記載の１つ又はそれ以上の
   活性成分を液に調整放出する組成物。 （２２）酸性水溶液には溶けないで、中性または弱アル
   カリ性媒体にはゆつくり溶けるアニオン高分子電解質が
   Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓであることを特徴とする特許請求
   の範囲第２１項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を
   液に調整放出する組成物。 （２３）粒状物がほぼ均等の粒度を有することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の
   活性成分を液に調整放出する組成物。 （２４）抑制相粒状物と呼ばれ、活性成分を放出するの
   に用いる液体内で可溶性の１つ又はそれ以上の物質から
   成るマトリックス中に分散された１つ又はそれ以上の活
   性成分から成る第一の粒状物を調製し、 収容相粒状物と呼ばれ、液可溶材及び浸透度限定材から
   成り、一方の材は両方の機能を選択的に有する第二の粒
   状物を調製し、 ０．４−２．０ｍｍの粒度を有する２つの粒状物を３０
   ：７０乃至７０：３０の重量比で混合し、そして この粒状混合物を圧縮して所定形状の物質を形成するこ
   とを特徴とする１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整
   放出する組成物の調製方法。 （２５）両粒状物の粒子がほぼ均等の粒度を有すること
   を特徴とする特許請求の範囲第２４項に記載の１つ又は
   それ以上の活性成分を液に調整放出する組成物の調製方
   法。