DK170244B1 - Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning - Google Patents
Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning Download PDFInfo
- Publication number
- DK170244B1 DK170244B1 DK114886A DK114886A DK170244B1 DK 170244 B1 DK170244 B1 DK 170244B1 DK 114886 A DK114886 A DK 114886A DK 114886 A DK114886 A DK 114886A DK 170244 B1 DK170244 B1 DK 170244B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phase
- cellulose
- insoluble
- granule
- granules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 170244 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår faste indretninger, der langsomt afgiver en eller flere aktive komponenter, når indretningerne bringes i kontakt med en vandig væske. Opfindelsen tilvejebringer præparater til kontrolleret afgivelse af lægemidler eller næringsstoffer, hvilke præpa-5 rater især er beregnet til administrering via det gastro-intestinale system, og derfor er opfindelsen især rettet mod farmaceutiske præparater.
De farmaceutiske præparater omfatter ikke kun præparater til oral administrering, men også fx. suppositorier og implantater. Indretningerne ifølge opfindelsen kan også anvendes på andre områder såsom inden for 10 landbruget, fx. til langsom og ensartet afgivelse af gødningsstoffer, og inden for bioteknologien, fx. til kontrolleret afgivelse af næringsstoffer. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af disse indretninger.
Opmærksomheden på betydningen af formuleringer med kontrolleret af-15 givelse øges til stadighed inden for lægemiddelområdet. Specielt med hensyn til lægemidler til oral administrering med en relativt kort halveringstid kan opretholdelsen af terapeutisk aktive blodniveauer over et længere tidsrum i praksis ofte kun opnås med sådanne præparater. Desuden tillader anvendelsen af sådanne præparater en begrænsning af forekomsten 20 af uønskede topkoncentrationer og forøger patientens samarbejdsvilje, fordi lægemidlet skal indtages mindre hyppigt.
I almindelighed bør et farmaceutisk præparat være i stand til at frigive lægemidlet i absorberbar form. I det specielle tilfælde, hvor et præparat til oral administrering afgiver lægemidlet med en kontrolleret 25 hastighed, bør præparatet kontinuert afgive det deri indeholdte lægemiddel inden for det tidsrum, der står til rådighed for absorption. Efter oral administrering sætter den samlede gastro-intestinale transittid (hos normale mennesker: ca. 8 timer) en grlénse for afgivelsesperioden, men ved visse lægemidler, som kun kan absorberes i dele af det gastro-30 intestinale system, kan denne periode være kortere. I tilfælde af et lægemiddel, der ikke kan eller bør absorberes i mavesækken, kan et forsinkelsestidsrum før begyndelsen af lægemiddel afgivelsen være ønskværdigt. Sædvanligvis er en linæer (nulte-ordens) lægemiddel afgivelse efter afgivelsens begyndelse ønskværdig.
35 Det vil være klart, at der ikke kan gives nogen almen formulering, som i alle tilfælde præcist opfylder betingelserne, da alle tilstedeværende komponenter inklusive lægemidlet og dets koncentration, bestemmer det endelige resultat. Opfindelsen tilvejebringer imidlertid et alment 2 DK 170244 B1 princip, der muliggør fremstillingen af præparater til kontrolleret afgivelse af én eller flere aktive substanser, der opfylder de ovennævnte krav.
Præparater, der afgiver en aktiv substans med en kontrolleret afgi-5 velseshastighed, har været beskrevet før. W.A. Ritschel beskriver i Drug
Design, Udg. E.J. Ariens, bind IV, side 38-73 (1972) ni forskellige * principper, der angår den kontrollerede afgivelse af aktive substanser fra almindelige kapsler, piller og tabletter, hvorimod det nye princip med en osmotisk indretning fornylig er blevet føjet til arsenalet af 10 præparater med kontrolleret afgivelse (US-patentskrift 4.210.139). Det store antal tilgængelige principper kunne føre til den konklusion, at ingen af disse principper er fri for mangler. Eksempelvis kan de fleste præparater ikke garantere en nulte-ordensafgivelse, nogle kan kun anvendes sammen med hydrofile eller lipofile lægemidler, nogle er afhængige 15 af fordøjelsesenzymer eller af de fysiske virkninger af den intestinåle motilitet eller er pH-følsomme, nogle har en tilbøjelighed til at tabe deres specielle egenskaber eller bliver endda farlige efter nedbrydning (fx. ved tygning), og fremstillingen af mange af disse præparater er meget bekostelig.
20 Den foreliggende opfindelse angår et nyt princip til fremstilling af præparater til langvarig afgivelse, der i princippet ikke udviser de ovennævnte mangler og yderligere har de nedenfor beskrevne fordele.
Indretningerne ifølge opfindelsen omfatter to kontinuerte faser og opnås ved komprimering af en blanding af to forskellige granulater, 25 hvoraf den ene indeholder en aktiv substans dispergeret i en matrix omfattende en polymer, et fedtagtigt materiale og/eller en voks, som er uopløselig i den vandige væske, til hvilken den aktive substans er beregnet til at blive frigivet, og det andet'granulat omfatter en polyal-kylenglycol, der er opløselig i den vandige væske. Formuleringer med 30 kontrolleret afgivelse, der består af mere end én type granulat, er også blevet beskrevet før.
% I belgisk patentskrift 829450 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af tabletter med langsom afgivelse, hvor den aktive ingrediens er inkorporeret i et granulat indeholdende et vanduopløseligt, vokslig- * 35 nende materiale, hvor granulatet blandes med et andet granulat, der let dekomponeres i det gastro-intestinåle system p.g.a. tilstedeværelsen af opløselige binde- og desintegreringsmidler. Mængden af granulaterne i blandingen er valgt på en sådan måde, at det førstnævnte aktive granulat DK 170244 B1 3 efter komprimering af blandingen vil være til stede som separate kerner i det andet granulats masse. En nulte-ordens-afgivelseshastighed kan ikke opnås med disse tabletter, da granulatpartiklerne til langsom afgivelse relativt let vil blive frigjort i det gastro-intestinale system og 5 dernæst vil afgive lægemidlet med aftagende hastighed.
GB-patentansøgning 2.103.486 angår formuleringer, der omfatter hurtigt virkende og langsomt virkende granuler. De hurtigt virkende granuler består af granulkerner, som er overtrukket med en aktiv ingrediens, og de langsomt virkende granuler opnås ved at forsyne de hurtigt virken-10 de granuler med et overtræk af et enteri sk materiale.
I US-patentskrift 3.965.256 beskrives en farmaceutisk tablet med langsom afgivelse omfattende et lægemiddel, og et præparat med langsom afgivelse, der omfatter 2 til 4 dele fedtalkohol ROH, hvori R er al kyl med 8-18 carbonatomer og/eller cetostearylalkohol, og 1 del hydreret 15 hydroxymethyl-, hydroxyethyl- eller hydroxypropylcellulose eller blandinger deraf, hvilken tablet fremstilles ved at granulere fedtalkoholen, granulere den hydrerede hydroxyalkyl cellul oseforbindel se, blande lægemidlet med ét af granulaterne eller med blandinger deraf, tørre blandingen af granuler, granulere blandingen og komprimere de sammenblandede 20 granuler med en tilstrækkelig mængde tabletfortyndingsmiddel. Det langsomt afgivne lægemiddelstof er til stede i en mængde på 20% af tablettens samlede vægt. Disse tabletter omfatter ikke to særskilte faser.
Præparater, der omfatter et granulat med ikke langvarig afgivelse og et granulat med langvarig afgivelse indeholdende fedtholdige materia-25 ler, som er resistente over for desintegration og dispergeres langsomt i det gastro-intestinale system, er beskrevet i US-patentskrift 2.793.979. Granulatet med langvarig afgivelse fremstilles under anvendelse af en vandig opløsning af et vandopløseligt bindémiddel såsom en opløselig sukkerart, gelatine eller et naturligt plantehydrokolloid som granule-30 ringsvæske. Efter kompression af blandingen af granuler med ikke langvarig afgivelse og granuler med langvarig afgivelse vil granulerne med langvarig afgivelse p.g.a. tilstedeværelsen af det vandopløselige granuleringsmiddel ikke danne en kontinuert fase. Når tabletten kommer i brug, nedbrydes den til et stort antal individuelle tidsforsinkede par-35 tikler, i hvilke lægemidlet er indlejret.
Tysk offentliggørelsesskrift 3218150 omhandler formuleringer med langtidsafgivelse, der omfatter et mi kroporøst polymerpulver eller -granulat indeholdende en aktiv substans og dispergeret i en nedbrydelig po- DK 170244 B1 4 lymermatrix. Et præparat omfattende tre granulattyper er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift 2.749.745. Granulaterne har forskellige afgivelseshastigheder, der tilsammen resulterer i et ønsket afgivelsesmønster. Afgivelsesmønsteret af ét granulat er ikke påvirket af et andet 5 granulat. De tre granulater fyldes fortrinsvis i kapsler, men kan også komprimeres til tabletter.
I "Die Pharmazie", 32, 771-777 (1977) beskrives en tablet, der opnås ved at komprimere et forsinkelsesgranulat og et let opløseligt granulat. Forsinkelsesgranulatets forsinkelsessubstans er en acrylsyre-/al-10 kylacrylat-copolymer, der kombineres med en sur substans. Såsnart tabletten forlader mavesækken, danner polymeren en gelbarriere, der skal forsinke lægemiddelafgivelsen. Tabletten desintegreres fuldstændigt i det gastro-intestinåle system p.g.a. polymerens opløsning i tarmene efter afgivelse af den sure substans.
15 Indretningerne ifølge opfindelsen omfatter to forskellige faser.
Den første fase, i det følgende kaldet for indkapslingsfasen, er karakteriseret ved tilstedeværelsen af én eller flere aktive substanser dis-pergeret i en matrix omfattende én eller flere substanser, som er uopløselige i den vandige væske, til hvilken den eller de aktive ingredienser 20 er beregnet til at blive frigivet. Disse uopløselige substanser er polymerer såsom acrylharpikser, cellulosederivater, polyvinyl acetat og polyvinyl chl orid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer og fedtsyrer og/eller vokser. Den anden fase, i det følgende kaldet for restriktionsfasen, er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en polyalkylenglycol, 25 som er opløselig i den vandige væske, til hvilken den eller de aktive ingredienser er beregnet til at blive frigivet, hvilken polyalkylenglycol har en molekylvægt på mindst 500. Indkapslingsfasen indeholder eventuelt et materiale, der begrænser den hastighed, hvormed den vandige væske trænger ind i indkapslingsfasen. I indretningerne er hver af de to 30 faser kontinuert, dvs. at restriktionsfasen danner en kontinuert fase inden for indkapslingsfasen, og at indkapslingsfasen danner en kontinuert fase inden for restriktionsfasen, således at indkapslingsfasen kan anses for at udfylde store kontinuerte porer inden for restriktionsfasen.
35 Indretningen ifølge opfindelsen til kontrolleret afgivelse af én eller flere aktive ingredienser til en vandig væske er en formet genstand opnået ved komprimering af en blanding af to granulater i et vægtforhold på 30:70 til 70:30, hvilke granulater har en parti kel størrelse DK 170244 Bl 5 på 0,4-2,0 mm, hvor det ene granulat, kaldet restriktionsfasegranulatet, omfatter én eller flere aktive ingredienser dispergeret i en matrix omfattende én eller flere substanser, som er uopløselige i den vandige væske, hvilke uopløselige substanser er valgt blandt polymerer såsom 5 acrylharpikser, cel!ulosederivater, polyvinyl acetat og polyvinylchlorid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer og fedtsyrer, og vokser, og det andet granulat, kaldet indkapslingsfasegranulatet, omfatter en poly-alkylenglycol opløselig i den vandige væske og med en molekylvægt på mindst 500, og eventuelt et materiale, der begrænser den hastighed, 10 hvormed den vandige væske trænger ind i indkapslingsfasen, hvilket materiale er valgt blandt carboxyviny1 polymer, stivelsesderivater, polyvinyl pyrrol i doner med en molekylvægt på mindst 10.000, hydroxypropylcel1u-lose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethylcellulose, alginater, gelatiner, magnesiumstearat, calciumstearat, meget rent siliciumdioxid, 15 ethyl cellulose og blandinger deraf.
Ingredienserne i restriktionsfasegranulatet udvælges på en sådan måde, at indretningens restriktionsfase vil danne en kohærent matrix, hvori den aktive ingrediens er dispergeret. Matrixen bør bibeholde sin form og bør i det væsentlige ikke kvælde, i det mindste ikke i største-20 parten af afgivelsesperioden.
Egnede væskeuopløselige materialer, som kan inkorporeres i restriktionsfasen, er uopløselige acrylharpikser, cellulosederivater såsom al-kylcelluloser (fx. ethyl cellulose), andre polymere såsom polyvinyl acetat eller polyvinylchlorid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer (fx.
25 stearylal kohol eller cetostearylal kohol), fedtsyrer (fx. stearinsyre og palmitinsyre), voksarter såsom bivoks eller carnaubavoks og blandinger af disse substanser.
Uopløselige materialer, som er meget velegnede til restriktionsfasen, er de under varemærket "Eudragit" kendte acrylharpikser, fx. "Eu-30 dragit RS" eller "RL", ikke-ioniske polymere, der uafhængigt af pH-vær-dien er uopløselige i vandige medier.
Det uopløselige materiale i restriktionsfasen kan modificeres ved inkorporering af én eller flere langsomt nedbrydelige substanser, især i tarmenes alkaliske miljø. En sådan modifikation kan fx. være fordelag-35 tig, når opløseligheden af en aktiv ingrediens er lavere i alkalisk medium end i surt medium. Afgivelseshastigheden fra den modificerede re-striktionsfasematrix vil så øges i alkalisk medium, hvilket vil kompensere for den formindskede opløselighed.
DK 170244 B1 6
Egnede nedbrydelige ingredienser for restriktionsfasen er fx. celluloseestere såsom celluloseacetatphthalat, hydroxyalkyl cellul oseestere såsom hydroxypropylcellulosephthalat (HPCP) eller hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat (HPMCP) eller fedtestere såsom glycerolmonostearat.
5 Mest foretrukket som substanser, der modificerer restriktionsfasens uopløselige matrixdannelsessubstans, er anioniske polyelektrolyter, der er * uopløselige i sure vandige opløsninger, og langsomt opløselige i neutrale eller svagt alkaliske medier såsom "Eudragit LH og "Eudragit S".
Det opløselige materiale i indkapslingsfasen kan være en polyalky-10 lenglycol, fx. polyethylenglycol (PEG) med en molekylevægt på 500 eller mere (fortrinsvis mellem 1000 og 6000).
Det indtrængningshastighedsbegrænsende materiale i indkapslingsfasen er valgt blandt a) substanser, der forøger viskositeten, fx. stivelsesderivater, 15 carboxyvinylpolymere (fx. "Carbopol M), polyvinylpyrrol idon (molekylvægt på mindst 10.000), hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPCM), carboxymethylcellulose, algi-nater og gelatiner, b) hydrofobe substanser, fx. magnesiumstearat, calciumstearat, 20 meget rent siliciumdioxid (fx. "Aerosil R 972"), c) hydrofile uopløselige polymere, der udgør en barriere for væsketransport, såsom ethyl cellulose, og meget rent siliciumdioxid (fx. "Aerosil 200®").
Når det indtrængningshastighedsbegrænsende materiale i indkaps-25 lingsfasen er en carboxyvinylpolymer såsom "Carbopol 934 ", vil denne polymer danne en gel, når den kommer i kontakt med et alkalisk medium såsom i tarmene. Denne gel vil begrænse indtrængning af væske i de porer, der er opfyldt af indkapslingsfasen. Dgså i dette tilfælde kan det være fordelagtigt at modificere det uopløselige matrixmateriale i re-30 strikti onsfasen ved at indkorporere én eller flere af de ovennævnte substanser, som er nedbrydelige i alkalisk medium.
Mange andre excipienser, der sædvanligvis anvendes inden for farmacien, kan også inkorporeres i restriktions- og/eller indkapslingsfaserne, såsom laktose, talkum, "Emcompress" (en excipiens, 35 der hovedsagelig består af dicalciumphosphatdihydrat), inulin og andre polysaccharider, polyalkoholer såsom sorbitol, smagsmidler, farvemidler og smøremidler. Disse yderligere ingredienser bør naturligvis ikke anvendes i sådanne mængder i restriktionsfasegranulatet, at restriktions DK 170244 B1 7 fasen i den komprimerede indretning ikke kan bibeholde sin stabilitet som en matrix for den aktive ingrediens.
Restriktionsfasen indeholder altid én eller flere aktive ingredienser. Når systemet med det samme skal afgive en del af den aktive sub-5 stans, kan det aktive materiale også være inkorporeret i andre dele, fx. i indkapslingsfasen eller i et hurtigt-afgivelseslag uden på indretningen. Den samlede mængde aktiv(e) forbi ndel se(r) i indkapslingsfasen og i restriktionsfasen bør ikke overstige 80 vægt-%. Fortrinsvis overstiger koncentrationen ikke 60 vægt-%.
10 Selvom restriktionsfasen i indretningen ifølge opfindelsen er en kohærent og kontinuert fase, kan den være blevet dannet af forskellige restriktionsfasegranuler, der indeholder hver sin aktive ingrediens.
Dette kan fx. være tilfældet, når en til én af de aktive ingredienser velegnet restriktionsfasegranulatformulering er mindre egnet til en an-15 den ingrediens.
Indretningerne ifølge opfindelsen kan have forskellige former og kan fx. være i tabletform. Det vil være klart, at indretningerne yderligere kan være underkastes andre kendte farmaceutiske behandlinger såsom overtrækning eller indkapsling for at tilpasse dem til specielle krav, 20 fx. beskyttelse over for atmosfæriske indvirkninger, fugt, gastriske fluider, etc.
Afgivelsen af den aktive ingrediens fra restriktionsfasen er afhængig af, hvor meget af restriktionsfasens samlede overfladeareal der er udsat for ekstraktionsvæsken, og af restriktionsfasens diffusionsegen-25 skaber. Når det udsatte areal er konstant, såsom i fravær af en indkapslingsfase, vil afgivelseshastigheden af den aktive ingrediens fra restriktionsfasen gradvis aftage p.g.a., at afstanden, som væsken og den aktive ingredient må tilbagelægge inden i restriktionsfasen, bliver længere. I indretningen ifølge opfindelsen bestemmes den hastighed, hvormed 30 ekstraktionsvæsken når restriktionsfasens overflade, i princippet af indkapslingsfasens indtrængningsegenskaber. Efterhånden som væske trænger ind i indkapslingsfasen, forøges restriktionsfasens udsatte areal. Forøgelsen af restriktionsfasens udsatte areal kompenserer for den formindskelse af afgivelseshastigheden, der sædvanligvis forekommer, når 35 restriktionsfasens udsatte areal er konstant. Ifølge opfindelsen fungerer de to faser i fællesskab, således at der opnås en i det væsentlige konstant afgivelseshastighed.
I de fleste kendte præparater spiller desintegration en vigtig rol- DK 170244 B1 8 le ved den kontrollerede afgivelse af aktiv substans. I modsætning hertil er indretningerne ifølge opfindelsen i det væsentlige ikke desintegrerende. Overraskende udviser de stadig et kontrolleret afgivel sesmøn-ster. I nogle tilfælde kan desintegration af indretningerne stadig finde 5 sted, fx., når hele den aktive substans eller størsteparten deraf er blevet afgivet. Dette fænomen er imidlertid ikke essentielt for afgivel- * sesmekanismen.
Ved et passende valg af materialer i de rette indbyrdes mængder samt af størrelsen og mængden af restriktionsfasepartikler kan et ønsket 10 afgivelsesmønster opnås.
Det er essentielt for indretningerne ifølge opfindelsen, at de omfatter to kontinuerte faser. Dette tilvejebringes ved kompression af de to granulater i et vægtforhold på 30:70 til 70:30. Hvis én af faserne er til stede i en mængde på mindre end 30 vægt-%, vil denne fase ikke være 15 kontinuert og indretningen vil ikke udvise den ønskede, i det væsentlige konstante afgivelseshastighed.
Fortrinsvis er vægtforholdet mellem indkapslingsfasegranulat og restriktionsfasegranulat 30:70 til 55:45.
Desuden skal granulaternes partikelstørrelse være 0,4-2,0 mm. Mind-20 re parti kel større!ser resulterer i en for hurtig ekstraktion af indretningerne, og anvendelse af partikelstørrelser over 2,0 mm har den virkning, at det bliver vanskeligt at opnå en kohærent restriktionsfase.
Farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen kan tilvejebringe en nulte-ordens-afgivelse af den aktive ingrediens, men om ønsket kan en 25 formulering også tilvejebringe en indledningsvis hurtig afgivelse af en del af den aktive ingrediens. Når der ønskes en nulte-ordens-afgivelse, er det fordelagtigt, at restriktionsfasegranulatpartiklerne har en diameter mellem 0,6 og 1,6 mm. Indretninger fremstillet ud fra granulater med disse partikelstørrelser er derfor foretrukne udførelsesformer af 30 opfindelsen.
Indretningerne ifølge opfindelsen kan indeholde mange forskellige aktive ingredienser. Indretningerne kan fx. være tilpasset til de påkrævede koncentrationer af aktive substanser og til deres opløsningsegen- « skaber. Således vil afgivelsehastigheder udtrykt som afgivet procentdel 35 af indhold af aktiv ingrediens per tidsenhed være højere, når indretningerne er af mindre størrelse, når restriktionsfasegranulatpartikel størrelserne er mindre, når de relative mængder af indkapslingsfasegranulat i granulatblandingen er større, og mængderne af uopløselig matrixdannel- DK 170244 Bl 9 sessubstans i restriktionsfasen er mindre. Naturligvis er afgivelseshastigheden også afhængig af opløseligheden af den aktive ingrediens, men ønskværdige afgivelseshastigheder kan etableres ved at variere de ovennævnte parametre i systemet.
5 Opfindelsen omfatter også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor beskrevne indretninger. Denne fremgangsmåde omfatter, at man fremstiller et første granulat, kaldet restriktionsfasegranulatet, omfattende én eller flere aktive ingredienser dispergeret i en matrix omfattende én eller flere substanser, som er uopløselige i den væske, til 10 hvilken indretningen er beregnet til at afgive den eller de aktive ingredienser, hvilke uopløselige substanser er valgt blandt polymerer såsom acrylharpikser, cellulosederivater, polyvinyl acetat og polyvinyl -chlorid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer og fedtsyrer og vokser, fremstiller et andet granulat, kaldet indkapslingsfasegranulatet, 15 omfattende en polyalkylenglycol, der er opløselig i den vandige væske og har en molekylvægt på mindst 500, og eventuelt et materiale, der begrænser den hastighed, hvormed væsken trænger ind i indkapslingsfasen, hvilket materiale er valgt blandt carboxyvinylpolymer, stivelsesderivater, polyvinylpyrrolidoner med en molekylvægt på mindst 10.000, hydroxypro-20 pylcellulose, hydroxypropylmethyl cel lul ose, carboxymethylcellulose, al-ginater, gelatiner, magnesiumstearat, calciumstearat, meget rent silici-umdioxid, ethyl cellulose og blandinger deraf, blander de to granulater med partikelstørrelser på 0,4-2,0 mm i et vægtforhold på 30:70 til 70:30 og komprimerer granulatblandingen til dannelse af en formet genstand.
25 Fortrinsvis er de to granulater i det væsentlige af samme partikelstør-relse.
Restriktionsfasepartiklerne kan opnås som følger. En blanding af lægemiddel, uopløselige materialer og om ønsket excipienser såsom lakto-se, talkum, "Emcompress", cetylalkohol o.l. befugtes i en egnet beholder 30 med en granulationsvæske. Granulationsvæsken kan fx. være et opløsningsmiddel for det uopløselige matrixdannelsesmateri ale eller en opløsning eller dispersion af matrixdannelsesmateri al et i et opløsningsmiddel. Granulationsvæsken bør ikke efterlade en matrix af et vandopløseligt materiale efter afdampning af opløsningsmidlet, fordi dette ville hindre 35 restriktionsfasegranulatet i at danne en kohærent, kontinuert fase i indretningen. Den fugtige masse omrøres kontinuert og inddampes, indtil der opnås en granulerbar masse. Efter granulering tørres, knuses og sigtes partiklerne til opnåelse af den ønskede partikelstørrelse. Der kan DK 170244 B1 10 også anvendes tørre granuleringsmetoder eller overtrækningsteknikker til fremstilling af restriktionsfasegranulatet.
Indkapslingsfasepartiklerne kan fremstilles ved at blande de udvalgte materialer og derefter underkaste blandingen en tør eller våd 4 5 granuleringsproces. Er der polyethylenglycoler i blandingen, er det fx.
passende at fremstille indkapslingsfasepartiklerne ved at opvarme bland- ~ ingen af indkapslingsfasekomponenter til over polyethylenglycolens smeltepunkt og dernæst ekstrudere massen. Valse-komprimeringsmetoder kan også anvendes.
10 De følgende eksempler belyser fremstillingen af indretningerne ifølge opfindelsen. Hedmindre andet er angivet, blev afgivelseshastighederne målt i padle-apparatet iht. USP XX ved 100 opm i 0,1 N HC1 (pH 1,0).
15 Eksempel 1
Restriktionsfasen fremstilledes ud fra følgende ingredienser: "Eudragit RSPM" 25 g
Theophyllinmonohydrat 44 g 20 Cetyl al kohol 5 g
Talkum 25 g
Polymer, theophyllin og talkum blandedes i en egnet beholder. Cetyl al kohol en opløstes i 100 g chloroform, og opløsningen sattes til pul-25 verblandingen. Blandingen omrørtes, og opløsningsmidlet afdampedes, indtil der opnåedes en granulerbar masse. Massen ekstruderedes og tørredes, og de opnåede partikler knustes og sigtedes. Forskellige sigtefraktioner opsamledes og tørredes i 24 timer ved 40°C.
Indkapslingsfasen fremstilledes ud fra følgende ingredienser: 30 "Carbopol 934" 7,5 g "PEG 6000" 35 g
Laktosemonohydrat 37 g "Emcompress" 21,8 g % 35 Magnesiumstearat 1,8 g "PEG 6000" (partikelstørrelse mindre end 180 μχα) blandedes med "Carbopol", 1 aktose (<180 μιη) og "Emcompress" (<180 μχα) i en "Turbula" DK 170244 B1 π blander. Magnesiumstearatet sattes til blandingen, og der blandedes i yderligere 2 minutter. Pulverblandingen opvarmedes til 90°C indtil den blev granulerbar. Massen ekstruderedes, størknede ved afkøling og findeltes. Forskellige sigtefraktioner opsamledes.
5 460 dele af restriktionsfasen blandedes med 530 dele af indkaps lingsfasen, og blandingen komprimeredes med en kompressionskraft på 10 kN til cylindriske indretninger på 990 mg, en diameter på 13 mm og en højde på 5,3 mm. Processen udførtes med restriktionsfase- og indkaps-1 ingsfasegranulatpartikel størrelser på hhv. 0,425-0,5 og 0,5-0,85 mm, 10 0,6-0,71 og 0,5-0,85 mm, 0,71-0,85 og 0,851,0 mm og 1,4-1,6 og 1,0-1,6 mm. Ved måling af indretningens afgivelsesmønster blev det fundet, at den konstante lægemiddel afgi vel seshastighed forøges, når restriktionsfasepartiklerne er mindre.
15 Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 1 og under anvendelse af restriktionsfase- og indkapslingsfasepartikelstørrelser på hhv. 0,6-0,71 og 0,5-0,85 mm fremstilledes indretninger med forskellige størrelser. Vægten, diameteren og højden var hhv. 125 mg, 7 og 2,3 mm, 330 mg, 9 og 20 3,7 mm, og 990 mg, 13 og 5,3 mm. Det blev fundet, at tidsrummet med konstant lægemiddel afgivelse forøgedes med tiltagende indretningsstørrelse (0 7 mm: 4 h, 0 9 mm: 6 h, 0 13 mm: 8 h). Se afgivelseskurvene i fig. 1. Kurve A: diameter 7 mm, kurve B: diameter 9 mm, kurve C: diameter 13 mm.
25 Eksempel 3
Restriktionsfasen fremstilledes ud fra følgende ingredienser: "Eudragit RSPM" 15 g
Theophyllinmonohydrat 44 g 30 Talkum 40 g
Fremstillingen af restriktions- og indkapslingsfasegranulaterne og af tabletterne var stadig som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af, at granulaterne anvendtes i forskellige forhold. Granullatpartikelstør-35 relserne var 1,0-1,6 mm (indkapslingsfasen) og 1,4-1,6 mm (restriktionsfasen). Vægtforholdet mellem indkapslings- og restriktionsfaserne var 530:460, 445:545 og 345:645. Afgivelseshastigheden udtrykt i procent per time viste sig at aftage, når restriktionsfaseindholdet forøgedes. Se DK 170244 B1 12 fig. 2, hvor kurve A, B og C repræsenterer de ovennævnte vægtforhold.
Eksempel 4
Fire forskellige restriktionsfasegranulater fremstilledes som be- ^ 5 skrevet i eksempel 1 ud fra følgende ingredienser:
R.G. I R.G. II R.G. Ill R.G. IV
"Eudragit RSPM" 30,0 g 25,0 g 15,0 g 5,0 g 10 Theophyllinmonohydrat 44,0 g 44,0 g 44,0 g 44,0 g
Cetyl al kohol 10,0 g 5,0 g — —
Talkum 15,0 g 25,0 g 40,0 g "Emcompress " —- --- --- 50,0 g 15 (R.G. = restriktionsfasegranulat)
Tabletter på 990 mg fremstilledes ud fra blandinger af hvert af granulaterne med et indkapslingsfasegranulat som beskrevet i eksempel 1 med parti kel større!ser på hhv. 1,4-1,6 og 1,0-1,6 mm, og i et forhold på 20 460 til 530. Fremstilling af tabletter ud fra blandingen udførtes som beskrevet i eksempel 1. Det blev fundet, at lægemiddel afgivelseshastigheden forøgedes i rækkefølge for præparater med R.G. I, R.G. II, R.G.
III og R.G. IV. Alle præparater udviste nulte-ordens-afgivelse.
25 Eksempel 5
Tre restriktionsfasegranulater fremstilledes med forskellige mængder theophyllin ud fra følgende ingredienser:
R.G. V R.G. VI R.G. II
30 _ "Eudragit RSPM" 20,0 g 25,0 g se eksempel 4
Theophyllinmonohydrat 70,9 g 22,0 g
Cetyl al kohol 5,0 g 5,0 g
Talkum 10,0 g 25,0 g f.
35 "Emcompress" --- 20,0 g
Fremstilling af granuler og tabletter, partikelstørrelser og forholdet mellem restriktions- og indkapslingsfasen var som beskrevet i ek- DK 170244 B1 13 sempel 4. Alle tre præparater udviste nulte-ordens-afgivelsesprofiler.
Se fig. 3, hvor kurve A repræsenterer R.G. II, kurve B R.G. V og kurve C R.G. VI.
5 Eksempel 6
Ved at følge fremgangsmåderne fra eksempel 1 fremstilledes granulater ud fra følgende ingredienser:
H.G. I H.G. II
10 _
Theophyllinmonohydrat 21,7 g "Carbopol 934" 7,5 g 7,5 g "FEG 6000" 35,2 g 36,2 g
Laktose 36,6 g 58,4 g 15 Magnesiumstearat 1,8 g 1,8 g (H.G. = indkapslingsgranulat)
R.G. I R.G. II
20 __ "Eudragit RSPM" 25,0 g 25,0 g
Theophyllinmonohydrat 44,0 g
Cetyl al kohol 5,0 g 5,0 g
Talkum 25,0 g 25,0 g 25
Tabletter på 990 mg fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ud fra følgende blandinger: H.G. I + R.G. II, H.G. II + R.G. 1.
Ud fra resultaterne af afgivelsesbestemmelserne kunne drages de følgende konklusioner.
30 Lægemiddel afgivelsen er konstant, når lægemidlet kun inkorporeres i systemets restriktionsfase. Lægemiddel afgivelseshastigheden er ikke lineær, men aftager med tiden, når lægemidlet kun er inkorporeret i indkapslingsfasen (dette præparat ligger ikke inden for opfindelsens rammer; det fremstilledes til sammenligningsformål).
35 Derudover gennemførtes bestemmelser med A. granulat H.G. I ikke komprimeret til en kohærent masse, B. granulat H.G. I komprimeret til en kohærent masse, C. granulat R.G. I ikke komprimeret til en kohærent masse, DK 170244 B1 14 D. blanding af granulat H.G. I og R.G. I komprimeret til en kohærent masse, E. granulat R.G. I komprimeret til en kohærent masse.
Som det fremgår af fig. 4, viste ingen af præparaterne sig at udvi- * 5 se den ønskede nulte-ordens-afgivelse med undtagelse af den komprimerede blanding D af H.G. I og R.G. I. Indledningsvis afgives en mængde læge- ^ middel forholdsvis hurtigt, og derefter er lægemidlets afgivelseshastighed konstant (kurve D i fig. 4).
10 Eksempel 7
Tabletter på 990 mg fremstilledes ud fra formulering R.G. III (partikelstørrelse 1,4-1,6 mm) iht. eksempel 4, og indkapslingsfasegranuleringen iht. eksempel 1 (partikelstørrelse 1,0-1,6 mm) i et vægtforhold på 460 til 530. Undersøgelser af lægemiddel afgivelsen udførtes med hele 15 tabletter og med tabletter, der var brækket i to eller flere dele. Det blev fundet, at lægemiddel afgivelsen kun er lidt påvirket af, at indretningen var brækket i stykker. Det ser derfor ud til, at indretningerne ifølge opfindelsen er beskyttet imod en for hurtig afgivelse af lægemidlet, som ville kunne resultere i toxiske eller andre negative virkning-20 er.
Eksempel 8
Restriktionsfasegranulerne fremstilledes ved at blande ingredienserne og dernæst befugte blandingen med chloroform, indtil der dannedes 25 en dejagtig masse. Massen pressedes gennem en 2 mm sigte og efter tørring og findeling i soleredes partiklerne på 1,0-1,6 mm for at blive presset til tabletter.
Indkapsl ingsfasegranulerne fremstilledes ved at blande ingredienserne og dernæst smelte blandingen ved ca. 90°C. Den dejagtige masse 30 passeredes gennem en 2 mm sigte, og efter størkning og findeling isole-redes partiklerne på 1,0-1,6 mm.
Granulaternes sammensætning er anført nedenfor:
RG-A RG-B RG-C
35 _ "Eudragit RLPH" - - 25 g "Eudragit RSPH" 25 g 25 g
Theophyllinhydrat 44 g 44 g 44 g DK 170244 B1 15
Cetyl al kohol 5 g
Talkum 25 g - 15 g "Precirol" - 30 g "Cetaceum" - 5 Lanette 0" - - 15 g
HG-A HG-B
Theophyllinhydrat 21,7 g 21,7 g 10 "Carbopol 934" 7,5 g "PEG 6000" 35,6 g 35,6 g
Laktose 36,8 g 36,6 g
Magnesiumstearat 1,8 g 1,8 g "PVP K17PF" - 7,5 g 15 "Carbopol 940"
De følgende blandinger fremstilledes og komprimeredes til tabletter: HG-A + RG-B, HG-A + RG-C, HG-B + RG-A.
Alle tabletter indeholdt 300 mg theophyllin og bestod af 560 mg HG 20 og 430 mg RG. Ekstraktionstestene gennemførtes ved en pH-værdi på 1,2 (fortyndet saltsyre) og 6,8 (Sorensen-puffer). Den langvarige og i det væsentlige konstante afgivelse af theophyllin blev næsten ikke påvirket af ændringer i pH-værdien.
25 Eksempel 9
Indkapslingsfasen fremstilledes ved at blande 7,5 g ethyl cellul ose, 35 g "PEG 6000" (< 180 /im), 35,7 g laktose (< 180 μτα) og 20 g "Emcom-press" (< 180 /im). Blandingen opvarmedes ved ca. 90°C, indtil der dannedes en formbar masse. Massen ekstruderedes gennem en "Frewitt" granula-30 tor (screenåbning 2,0 mm). Der isoleredes partikler på 0,5-0,85 mm til anvendelse i tabletter.
Restriktionsfasen fremstilledes ved at blande 15 g "Eudragit RSPM", 44 g theophyllinmonohydrat og 40 g talkum. Blandingen fugtedes med chloroform, indtil der dannedes en dejagtig masse. Massen pressedes gennem 35 en 1,6 mm sigte og passeredes efter tørring gennem en "Frewitt" granulator (sigteåbning 2,0 mm). Der isoleredes partikler på 0,6-0,71 mm.
Der fremstilledes tabletter med en diameter på 13 mm bestående af 560 mg restriktionsfasepartikler og 430 mg indkapslingsfasepartikler.
DK 170244 B1 16
Tabletterne indeholdt ca. 240 mg theophyllinmonohydrat.
Afgivelsesmønsteret er vist i fig. 5.
Eksempel 10 4 5 Dette eksempel angår anvendelsen af den våde granulationsmetode.
A. Fremstilling af indkapslingsfasegranuler (HG). ^ 10,8 g theophyllinmonohydrat, 3,8 g "Carbopol", 17,6 g "PEG 6000" og 18,4 g laktose sammenblandedes i ca. 10 minutter. Dernæst tilsattes 0,9 g magnesiumstearat, og efter blanding i yderligere 2 minutter til -10 sattes dichlormethan, indtil der dannedes en dejagtig masse. Massen pressedes gennem en 2 mm sigte, og efter tørring isoleredes partikler på 1,0 til 1,6 mm ved sigtning.
B. Fremstilling af restriktionsfasegranuler (RG).
12,5 g "Eudragit RSPM", 22 g theophyllinmonohydrat og 12,5 g talkum 15 blandedes i ca. 10 minutter. Dernæst blandedes blandingen med en opløsning af 2,5 g ætylalkohol i 50 g di chl ormethan. Efter afdampning af en del af dichlormethanen dannedes en dejagtig masse, der pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter tørring isoleredes partikler på 1,0 til 1,6 mm ved sigtning.
20 C. Fremstilling af tabletter.
460 dele RG-granulat blandedes grundigt med 530 dele HG-granulat.
Ud fra blandingen pressedes tabletter på 990 mg på en "Corsch" tabletpresse. Tabletterne indeholdt ca. 300 mg theophyllin. Ekstraktionstests gennemførtes ved pH 1,2 (fortyndet saltsyre) og 6,8 (Sdrensen-puffer).
25 En lille mængde lægemiddel afgives relativt hurtigt, og dernæst etableres en konstant hastighed.
Eksempel 11
De følgende ingredienser blandedes grundigt: 12,5 g "Eudragit 30 RSPM", 32,8 g theophyllinmonohydrat, 2,5 g cetyl al kohol, 12,5 g talkum, 3,8 g "Carbopol", 17,6 g "PEG 6000", 18,4 g laktose og 0,9 g magnesiumstearat. Blandingen opdel tes i to portioner A og B. Portion A pressedes direkte til tabletter på 990 mg indeholdende ca. 300 mg theophyllin.
Blanding B granuleredes ved smeltning ved 90°C, og den dejagtige masse i 35 pressedes dernæst gennem en 2 mm sigte. Efter størkning isoleredes partikler på 1,0-1,6 mm ved sigtning og pressedes til tabletter på 990 mg. Tabletternes opløsningshastighed sammenlignedes med granulernes. Afgivelseshastigheden fra tabletterne af blanding A måltes ved pH 6,8 DK 170244 B1 17 (Sorensen-puffer) og 1,2; afgivelseshastigheden fra granuler og tabletter af blanding B måltes ved pH 1,2.
Resultaterne af disse tests er vist i fig. 6. Kurve Aj repræsenterer tablet A ved pH 6,8, kurve A2 repræsenterer tablet A ved pH 1,2, 5 kurve Bj repræsenterer granulat B ved pH 6,8 og kurve B2 repræsenterer tablet B ved pH 1,2.
De i dette eksempel beskrevne præparater liggen uden for opfindelsens rammer. De direkte pressede tabletter udviste et ikke-lineært opløsningsprofil, og forskellen mellem afgivelsen ved pH 1,2 og 6,8 var 10 betydelig.
Granulerne af den samlede blanding afgiver substansen hurtig, og tabletterne fremstillet ud fra disse granuler udviser en meget langsom afgivelse.
15 Eksempel 12 A. Fremstilling af restriktionsfasegranuler med "Eudragit RSPM" (RG).
En blanding af 53,6 g amoxycillintrihydrat, 25 g "Eudragit RSPM" og 23,3 g talkum fugtedes med en opløsning af 5 g cetyl al kohol i 100 ml 20 chloroform. Blandingen omrørtes, indtil der dannedes en dejagtig masse. Massen pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter tørring i soleredes partikler på 1,0-1,6 mm.
B. Fremstilling af indkapslingsfasegranuler (HG).
En blanding af 15 g "Carbopol 934", 26,5 g amoxycillintrihydrat, 30 25 g "PEG 6000", 1,8 g magnesiumstearat og 28 g "Emcompress" opvarmedes ved ca. 90°C, indtil den blev granulerbar. Den dejagtige masse pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter størkning isoleredes partikler på 1,0-1,6 mm.
Tabletter med en diameter på 13 mm bestående af 530 mg HG og 460 mg 30 RG komprimeredes med en kraft på 20 kN. Tabletterne indeholdt ca. 370 mg amoxycillintrihydrat. Afgivelsesprofilet i surt medium (pH 1) er vist i fig. 7.
Eksempel 13 35 Fremstilling af indkapslingsfasen:
Dich!ormethan sattes til en blanding af 10,8 g coffein, 3,8 g "Carbopol 934", 17,6 g "PEG 6000", 18,4 g laktose og 0,9 g magnesiumstearat, indtil der dannedes en dejagtig masse. Massen pressedes gennem en 2 mm DK 170244 B1 18 sigte. Efter tørring i soleredes partikler på 1,0-1,6 mm.
Fremstilling af restriktionsfasen:
En opløsning af 2,5 g ætylalkohol i 50 ml dichlormethan sattes til en blanding af 12,5 g "Eudragit RSPM", 22 g koffein og 12,5 g talkum. « 5 Den dejagtige masse pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter tørring isole-redes partikler på 1,0-1,6 mm.
Der pressedes tabletter bestående af 310 mg indkapslingsfasegranulat og 672 mg restriktionsfasegranulat. Tabletterne indeholdt ca. 360 mg koffein. Ekstraktionshastighederne bestemtes ved pH 1,2 og 6,8 (Soren-10 sen-puffer).
Fig. 8 viser afgivelsesprofilerne. Profil A ved pH 1,2 og profil B ved pH 6,8.
Eksempel 14 15 Restriktionsfasegranulerne fremstilledes ved at blande 12,5 g "Eudragit RSPM", 11 g salicylsyre, 12,5 g talkum og 16,5 g laktose. Blandingen blandedes til en dejagtig masse ved tilsætning af en opløsning af 2,5 g cetyl al kohol i 50 g dichlormethan. Massen pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter tørring isoleredes partikler på 1,0-1,6 mm.
20 Indkapslingsfasegranulaterne fremstilledes ved at blande 25 g salicylsyre, 5 g "Carbopol 934", 17,6 g "PEG 6000" og 10 g laktose. Ved tilsætning af dichlormethan dannedes en dejagtig masse, der pressedes gennem en 2 mm sigte. Efter tørring isoleredes partikler på 1,0-1,6 mm.
Tabletter bestående af 500 mg restriktionsfasegranuler og 460 mg 25 indkapslingsfase pressedes på en "Corsch" tabletpresse (0 13 mm). Opløsningshastighederne måltes ved pH 1,2 og 6,8 (Sorensen-puffer). En ligeligt retarderet afgivelseshastighed fandtes i begge medier.
Eksempel 15 30 Tabletter med en diameter på 13 mm fremstilledes på den ene side ud fra en blanding af 643 mg RGIII (se eksempel IV) med 347 mg HGIII, hvis sammensætning er anført nedenfor, og på den anden side ud fra 643 mg ' RGII (se eksempel IV) og 347 mg HGIII. Granulaterne RGIII og RGII havde en partikelstørrelse på 0,6-0,71 mm, og granlatet HGIII havde en parti- ? 35 kelstørrelse på 0,5-0,85 mm. Fremstillingen af indkapslingsfasen tilvejebragtes ved hjælp af den i eksempel 1 for indkapslingsfasen beskrevne smeltemetode. Kompressionskraften, der anvendtes til fremstilling af tabletterne, var 29 kN.
DK 170244 B1 19
Sammensætningen af HGIII var som følger: "PVP K90" 50,00 g "PEG 6000" 36,20 g 5 "Emcompress" 13,80 g
Resultaterne af ekstraktionstestene er vist i fig. 9. Kurve A repræsenterer kombinationen af RGIII med HGIII, og kurve B repræsenterer kombinationen af RGII med HGIII.
Når tabletterne var blevet fuldstændig udvasket, blev der en kohæ- 10 rent, porøs remanens tilbage, som var resistent over for de mekaniske belastninger, som tabletterne udsattes for under ekstraktionstesten. Det må antages, at tabletterne heller ikke vil desintegrere i det gastro-in-testinale system.
15 Eksempel 16
Dette eksempel belyser modifikationen af det uopløselige matrixma-teriale, i dette tilfælde "Eudragit RSPM", af restriktionsfasen ved inkorporering af et materiale, der er opløseligt i neutralt eller alkalisk medium, i dette tilfælde "Eudragit L".
20 Et restriktionsfasegranulat fremstilledes ud fra de følgende ingredienser under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne metode bortset fra, at der anvendtes acetone i stedet for chloroform som granulationsvæske. Det til fremstilling af tabletterne anvendte granulat havde en partikelstørrelse på 1,4-1,6 mm.
25
Restriktionsfase: "Eudragit RSPM" 5 g "Eudragit L" 20 g
Theophyllinmonohydrat 44 g 30 Talkum 30 g
Et indkapslingsfasegranulat fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ud fra de følgende ingredienser. Parti kel størrelse 1,0-1,6 mm.
35 Indkapsl ingsfase: "Carbopol 934" 7,5 g "PEG 6000" 92,5 g DK 170244 B1 20
Cylindriske tabletter fremstilledes ud fra en blanding af 460 mg restriktionsfase og 530 mg indkapslingsfase. Kompressi onsstyrke: 10 kN.
Afgivelseshastigheden af lægemiddel fra tabletterne var afhængig af pH-værdien. Afgivelseshastigheden var højere i phosphatpuffer med pH 6,8 · 5 end i 0,1 N HC1 (pH 1,0).
Det er åbenlyst, at mængder og vægtforhold mellem "Eudragit RSPM" og "Eudragit L" i restriktionsfasegranulatet kan varieres, således at der opnås andre pH-værdi-afhængige eller pH-værdi-uafhængige afgivelsesprofiler.
Claims (16)
1. Indretning til kontrolleret afgivelse af én eller flere aktive ingredienser til en vandig væske, KENDETEGNET ved, at den er en formet 5 genstand opnået ved komprimering af en blanding af to granulater i et vægtforhold på 30:70 til 70:30, hvilke granulater har en partikelstørrelse på 0,4-2,0 mm, hvor det ene granulat, kaldet restriktionsfasegranulatet, omfatter én eller flere aktive ingredienser dispergeret i en matrix omfattende én eller flere substanser, som er uopløselige i den 10 vandige væske, hvilke uopløselige substanser er valgt blandt polymerer såsom acrylharpikser, cellulosederivater, polyvinyl acetat og polyvinyl-chlorid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer og fedtsyrer, og vokser, og det andet granulat, kaldet indkapslingsfasegranulatet, omfatter en polyalkylenglycol opløselig i den vandige væske og med en molekylvægt 15 på mindst 500, og eventuelt et materiale, der begrænser den hastighed, hvormed den vandige væske trænger ind i indkapslingsfasen, hvilket materiale er valgt blandt carboxyvinylpolymer, stivelsesderivater, polyvinyl pyrrol i doner med en molekylvægt på mindst 10.000, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cellul ose, carboxymethylcellulose, alginater, 20 gelatiner, magnesiumstearat, calciumstearat, meget rent siliciumdioxid, ethyl cel lul ose og blandinger deraf.
2. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at indkapslingsfasen også indbefatter én eller flere aktive substanser. 25
3. Indretning ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den er beregnet til brug inden for human eller veterinær medicin.
4. Indretning ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at den er beregnet 30 til oral administrering.
5. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at vægtforholdet mellem indkapslingsfasegranulatet og restriktionsfasegranulatet er 30:70 til 55:45. 35
6. Indretning ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at mængden af aktiv ingrediens i indretningen ikke er større end 80 vægt-%. DK 170244 Bl 22
7. Indretning ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at mængden af aktiv ingrediens i indretningen ikke er større end 60 vægt-%.
8. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at polyalkylengly-5 colen i indkapslingsfasegranulatet er en polyethylenglycol med en molekylvægt på mindst 500, fortrinsvis mellem 1000 og 6000.
9. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den uopløselige polymer i restriktionsfasegranulatet er en acrylharpiks, en al kyl cell u- 10 lose, fx. ethyl cellulose, polyvinyl acetat eller polyvinylchlorid.
10. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det uopløselige fedtagtige materiale i restriktionsfasegranulatet er stearylal kohol, stearinsyre eller palmi ti nsyre. 15
11. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at en uopløselige voks i restriktionsfasegranulatet er bivoks eller carnaubavoks.
12. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det uopløselige 20 materiale i restriktionsfasegranulatet er blevet modificeret ved inkorporering af en substans, som er nedbrydelig i neutralt eller alkalisk medium, hvilken substans er valgt blandt cel!uloseestere, fx. cellulose-acetatphthalat, hydroxyal kyl celluloseestere, fx. hydroxypropylcellulose-phthalat eller hydroxypropylmethyl cellulosephthalat, fedtestere, fx. 25 glycerolmonostearat, og anioniske polyelektrolyter, der er uopløselige i sure vandige opløsninger og langsomt opløselige i neutrale eller svagt alkaliske medier.
13. Indretning ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, at den anioniske 30 elektrolyt, der er uopløselig i sure vandige opløsninger og langsomt opløselig i neutrale eller svagt alkaliske medier, er "Eudragit LH eller , "Eudragit S".
14. Indretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at granulaterne i 35 det væsentlige har de samme parti kel størrelser. DK 170244 B1 23
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en indretning til kontrolle-, ret afgivelse af én eller flere aktive ingredienser til en vandig væske, KENDETEGNET ved, at man fremstiller et første granulat, kaldet restriktionsfasegranulatet, omfattende én eller flere aktive ingredienser dis- 5 pergeret i en matrix omfattende én eller flere substanser, som er uopløselige i den væske, til hvilken indretningen er beregnet til at afgive den eller de aktive ingredienser, hvilke uopløselige substanser er valgt blandt polymerer såsom acrylharpikser, cellulosederivater, polyvinyl acetat og polyvinylchlorid, fedtagtige materialer såsom fedtalkoholer og 10 fedtsyrer og vokser, fremstiller et andet granulat, kaldet indkapslingsfasegranulatet, omfattende en polyalkylenglycol, der er opløselig i den vandige væske og har en molekylvægt på mindst 500, og eventuelt et materiale, der begrænser den hastighed, hvormed væsken trænger ind i indkapslingsfasen, hvilket materiale er valgt blandt carboxyvinylpolymer, 15 stivelsesderivater, polyvinyl pyrrol idoner med en molekylvægt på mindst 10.000, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxyme-thylcellulose, alginater, gelatiner, magnesiumstearat, calciumstearat, meget rent siliciumdioxid, ethyl cellulose og blandinger deraf, blander de to granulater med partikelstørrelser på 0,4-2,0 mm i et vægtforhold 20 på 30:70 til 70:30 og komprimerer granulatblandingen til dannelse af en formet genstand.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, at partiklerne af begge granulater i det væsentlige har samme partikelstørrelser. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8500724A NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1985-03-13 | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
NL8500724 | 1985-03-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK114886D0 DK114886D0 (da) | 1986-03-12 |
DK114886A DK114886A (da) | 1986-09-14 |
DK170244B1 true DK170244B1 (da) | 1995-07-17 |
Family
ID=19845674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK114886A DK170244B1 (da) | 1985-03-13 | 1986-03-12 | Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4708874A (da) |
EP (1) | EP0196700B1 (da) |
JP (1) | JPH0776171B2 (da) |
AT (1) | ATE71521T1 (da) |
AU (1) | AU578577B2 (da) |
CA (1) | CA1265449C (da) |
DE (1) | DE3683385D1 (da) |
DK (1) | DK170244B1 (da) |
NL (1) | NL8500724A (da) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4507832A (en) * | 1982-09-23 | 1985-04-02 | Technology Consulting Corporation | Method and apparatus for the continuous treatment of yarn |
SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
US4837032A (en) * | 1986-02-04 | 1989-06-06 | Farval Ag | Theophylline sustained release tablet |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) * | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
NZ222698A (en) * | 1987-01-08 | 1990-02-26 | Squibb & Sons Inc | Bioadhesive suppository formulations comprising a medicament, water, a hydrocolloid and low melting point base |
US5015480A (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-14 | Eli Lilly And Company | Film coating formulations |
JP2643222B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5002774A (en) * | 1989-06-08 | 1991-03-26 | Erbamont, Inc. | Sustained release pharmaceutical tablet |
DE4127665A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Beiersdorf Ag | Galenische matrix |
DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
KR950007873A (ko) * | 1993-09-20 | 1995-04-15 | 후꾸하라 요시하루 | 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제 |
FR2718020B1 (fr) * | 1994-04-01 | 1996-05-31 | Biotec Centre Sa | Composition galénique mucoadhésive hétérofonctionnelle. |
AT403988B (de) * | 1994-05-18 | 1998-07-27 | Lannacher Heilmittel | Festes orales retardpräparat |
WO1995034200A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Fernz Corporation Limited | Biodegradable sustained release composition |
US5744164A (en) * | 1994-12-16 | 1998-04-28 | Nestec S.A. | Sustained release microparticulate caffeine formulation |
DE29502547U1 (de) * | 1995-02-16 | 1995-03-30 | Röhm GmbH, 64293 Darmstadt | Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen |
US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
US6251430B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
HU230454B1 (hu) * | 1998-11-02 | 2016-07-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Metilfenidátot tartalmazó módosított felszabadulású sokszemcsés készítmény |
US20090149479A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
US20090297597A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Gary Liversidge | Modified Release Ticlopidine Compositions |
US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
US6340478B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-01-22 | Bio Dar Ltd. | Microencapsulated and controlled-release herbal formulations |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
IL131508A (en) | 1999-08-19 | 2006-12-10 | David Cohen | Micronexulatory formulations and controlled dispersion of isoflavins from rich masses of sesame and other plants |
JP4806507B2 (ja) | 1999-10-29 | 2011-11-02 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 制御放出ヒドロコドン処方 |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
AT414205B (de) * | 2000-06-20 | 2006-10-15 | Vis Vitalis Lizenz & Handels | Verfahren zur herstellung von ungesättigtem fettsäure-trockenkonzentrat |
DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CN101317825A (zh) | 2000-10-30 | 2008-12-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
US20110104214A1 (en) * | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
KR20030060730A (ko) * | 2002-01-09 | 2003-07-16 | 하나제약 주식회사 | 난용성 약물의 서방화 제제 조성물 |
HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
KR100540037B1 (ko) * | 2003-06-27 | 2005-12-29 | 하나제약 주식회사 | 펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법 |
BRPI0512786B1 (pt) * | 2004-08-06 | 2020-02-04 | Nippon Soda Co | composição de resina que contém substância agrícola, processos de produção da referida composição e formulação química agrícola |
US20060121112A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceutical composition |
US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
AU2005320547B2 (en) | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
WO2006081347A2 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent |
US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
AU2006235483B2 (en) * | 2005-04-12 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection |
WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
US20070224233A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-09-27 | Nippon Soda Co., Ltd | Controlled-Release Agricultural Chemical Formulation |
EP2377396B1 (en) * | 2006-02-06 | 2017-08-30 | Nippon Soda Co., Ltd. | Resin composition containing release-controlled agricultural chemical, production method thereof, and agricultural chemical formulation |
US20070286903A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Becicka Brian T | Composition and method for taste masking |
US20080075768A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-27 | Vaughn Jason M | Hydrophobic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists |
US8992898B2 (en) | 2010-04-17 | 2015-03-31 | Shannon Elizabeth Klingman | Antiperspirants and deodorants |
US20140179615A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-06-26 | Hainan Weikang Pharmaceutical (Qianshan) Co., Ltd. | Glutathione and Acetaminophen Composition and Preparation Method Thereof |
US10835495B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-11-17 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US10645931B2 (en) | 2016-12-15 | 2020-05-12 | Wellmark International | Extended release formulation |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2793979A (en) * | 1953-03-30 | 1957-05-28 | Smith Kline French Lab | Method of making a sustained release pharmaceutical tablet and product of the method |
US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
US3166476A (en) * | 1961-09-01 | 1965-01-19 | Lowey Hans | Powder based tablets |
BE640616A (da) * | 1962-12-19 | |||
IE32806B1 (en) * | 1968-05-21 | 1973-12-12 | American Home Prod | Sustained release drug composition |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
DE2426811A1 (de) * | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von retard-tabletten |
US4139589A (en) * | 1975-02-26 | 1979-02-13 | Monique Beringer | Process for the manufacture of a multi-zone tablet and tablet manufactured by this process |
GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
FR2403080A1 (fr) * | 1977-09-15 | 1979-04-13 | Heyden Chem Fab | Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication |
US4210139A (en) * | 1979-01-17 | 1980-07-01 | Alza Corporation | Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device |
JPS55153715A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Nikken Kagaku Kk | Prolonged granule of theophylline |
JPS5661311A (en) * | 1979-10-25 | 1981-05-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Thial amide or prolonged pharmaceutical preparation comprising its salt |
JPS56122311A (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-25 | Eisai Co Ltd | Lasting theophylline pharmaceutical composition |
JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
JPS5883613A (ja) * | 1981-11-10 | 1983-05-19 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | 硝酸イソソルビト−ル製剤 |
DE3218150C2 (de) * | 1982-05-14 | 1986-09-25 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Wirkstoff enthaltender Körper für die Langzeitabgabe sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
-
1985
- 1985-03-13 NL NL8500724A patent/NL8500724A/nl not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-03-10 AT AT86200384T patent/ATE71521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 US US06/838,248 patent/US4708874A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 DE DE8686200384T patent/DE3683385D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-10 EP EP86200384A patent/EP0196700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-12 DK DK114886A patent/DK170244B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-12 CA CA503919A patent/CA1265449C/en not_active Expired
- 1986-03-12 AU AU54651/86A patent/AU578577B2/en not_active Ceased
- 1986-03-13 JP JP61058020A patent/JPH0776171B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU578577B2 (en) | 1988-10-27 |
EP0196700B1 (en) | 1992-01-15 |
DK114886A (da) | 1986-09-14 |
ATE71521T1 (de) | 1992-02-15 |
AU5465186A (en) | 1986-09-18 |
NL8500724A (nl) | 1986-10-01 |
CA1265449A (en) | 1990-02-06 |
EP0196700A1 (en) | 1986-10-08 |
DK114886D0 (da) | 1986-03-12 |
CA1265449C (en) | 1990-02-06 |
JPS61251617A (ja) | 1986-11-08 |
US4708874A (en) | 1987-11-24 |
JPH0776171B2 (ja) | 1995-08-16 |
DE3683385D1 (de) | 1992-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170244B1 (da) | Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning | |
US5780055A (en) | Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension | |
EP0698389B1 (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
EP0797435B1 (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
CA2707980C (en) | Misuse preventative, controlled release formulation | |
JP2000508649A (ja) | 速崩解性経口剤形物 | |
JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
JPH0122245B2 (da) | ||
BRPI0707044A2 (pt) | comprimidos matriciais, processo de fabricação dos comprimidos matriciais e uso de uma composição farmacêutica na forma de comprimidos | |
WO2014174073A1 (en) | Sustained release formulations of tofacitinib | |
JPS6212717A (ja) | エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法 | |
JP3725474B2 (ja) | 固体成形品製造用の緩衝ワックスビーズ | |
US20080031947A1 (en) | Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected | |
US7364755B2 (en) | Modified calcium phosphate excipient | |
US20010001658A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
JPH0513132B2 (da) | ||
HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
JP2001335469A (ja) | 固体製剤の製造方法 | |
AU728754B2 (en) | Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (PCMs), method of manufacturing and use thereof | |
Chaudhary et al. | Recent Development in Floating Drug Delivery System: An Overview | |
JP4224866B2 (ja) | 溶解時間を制御した基剤 | |
WO1997025029A1 (en) | Preparation of tablets comprising a combination of active pellets, deformable pellets and disintegratable pellets | |
El-Mahdi et al. | Studies and evaluation of compressed microspheres | |
El-Mahdi et al. | Original Research Article Studies and Evaluation of Compressed Microspheres | |
Mane et al. | INTERNATIONAL JOURNAL OF INSTITUTIONAL PHARMACY AND LIFE SCIENCES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |