JPS618A - ニフエジピン含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は速溶性及び徐放性の両面を満足するニフェジピ
ン含有製剤に関するものである。

［従来の技術］ ニフェジピンは冠血管拡張作用を有し、平滑筋収縮に必
須とされるＣａイオンの細胞内流入を阻止するいわゆる
カルシウムイオン拮抗剤であって、きわめて有用な狭心
症治療剤である為広く実用に供されている。更に末剤は
いったん生体に吸収されると速効性を発揮する薬剤であ
る為狭心症の発作等の様な緊急時でもかなり有効である
という長所を有している。しかし反面では薬効の持続性
に乏しいという欠点があった。その他ニフェジピンを固
型状態で経口投与した場合は消化管からの吸収がきわめ
て遅く、更にバイオアベイラビリティ−も低いことが知
られている。

そこでニフェジピンの吸収性を可能な限り向上させたい
という願望の下で研究が行なわれ、例えば特開昭５７−
２０６６１２号公報や特開昭５６−３２２９３号公報等
にみられるようにニフェジピンを適当な溶媒に溶解させ
て製剤するという手法が報告されている。しかしながら
ニフェジピンは血中での半減期そのものが短く、又代謝
速度も比較的速いことから、１回の投与で長時間にわた
って薬効を期待するには無理があった。実際、現在市販
されているニフェジピン含有製剤は、狭心症の発作等の
緊急時にはかなり有効であるが、就寝中の様に服用が困
難な場合などに発生する発作に対してはこれを予防又は
抑制できかねる面もあり、狭心症患者はこのような発作
に対し常に危惧を抱いていなければならなかった。そこ
で１回の投与で速効性を発揮するだけでなく薬効を長時
間に亘って期待できる様な互フェジビン製剤が望まれて
いた。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし上述したようにニフェジピン経口剤は。

常法に従って微粉砕したり或は通常の添加剤、更には吸
収性を期待する目的で加えられる濡れ改善剤の添加程度
では吸収性が改善されず、且つバイオアベイラビリティ
−も低いことから服用後速効性を示し、しかも臨床的薬
効発現を長時間に亘って充分に発揮し得る様な製剤は実
現されていなかった。

尚一般の持続性製剤は薬剤の投与回数を削減するととも
に、消化管等に対する副作用の低減効果や作用持続時間
の維持効果など医療］二、多くの利点が期待される。し
かしこれまでに開発された持続性製剤の多くは、薬物の
溶出コントロールのみが強調され投与直後の速効性をも
期待した持続性製剤の開発は極めて少なく、一般的には
持続性の向上は遅効性の発現を余儀なくするものと考え
られていた。又、投与直後の速効性を期待した製剤とし
てはマイクロカプセル化法を利用したものが知られてお
り、種々の溶出コントロール手段で調製した粒体を硬カ
プセル等に充填し製剤するのが通例であったが、この方
法では消化管内での薬物滞留時間と分布が粒体の分散に
依存するものである為に不均一となり易く、持続性製剤
として必ずしも良好とはいえなかった。このようなこと
から、狭心症に用いるニフェジピン製剤については投与
後の速効性と持続性をいずれも十分に発揮できる様な新
たな製剤技術を開発する必要があった。

［問題点を解決する為の技術的手段］ 上記の目的に適うものとしてここに提供されるニフェジ
ピン含有製剤とは、ニフェジピンに界面活性剤を加えて
調製された第１造粒物と、該第１造粒物の一部を粉砕し
更に有機高分子固着剤を加えて調製された第２造粒物を
含み、第１造粒物と第２造粒物の混合物を腸溶性コーテ
ィングしてなる核層の周囲に、第１造粒物と第２造粒物
の混合物を被覆して被覆層を形成したものである点に要
旨が存在する。

［作用］ 本発明のニフェジピン製剤における各構成の作用につい
て述べると次の様になる。

第１造粒物はニフェジピンに界面活性剤を配合したもの
であるから、内服後は消化液との接触によって速やかに
溶解され速溶性に基づく速効性を発揮することになる。

この様な条件を満足する界面活性剤の種類や量、更には
配合手段については特に制限されていないが、好適な界
面活性剤を代表的に例示しておくと、ポリンルベ−１−
８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキ
シル４０．ポリアクリル酸等が例示され、これらは単独
で使用しても良く或は２以上を併用しても良い。尚これ
に配合されるニフェジピンは、速溶性を高めるという主
旨に鑑み、できる限り微細化しておくことが望まれる。

第２造粒物は有機高分子固着剤を配合したものであるか
らニフェジピン同士を強く固着させ合うことによって崩
解性乃至溶解性を低下させ、それに基づいて徐放性乃至
持続性を発揮する。ここで使用される有機高分子固着剤
の種類や量、更には配合手段については特に制限されな
いが、好適な有機高分子固着剤を代表的に例示しておく
とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エ
チルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル、セラック
等が例示され、これらは単独で使用しても良く、或は２
以」−を併用しても良い、尚これに配合されるニフェジ
ピンは第１造粒物の一部を微細化したものでなければな
らない、即ちいったん固着から開放された後は消化液中
へ速やかに溶解していく必要があるから、予め界面活性
剤と混合されたものでなければならず、もし未処理のニ
フェジピンをそのまま或はせいぜい微細化した程度で有
機高分子固着剤と混合したものであれば、元々溶解性の
悪いニフェジピンが全く溶解しないままで体外へ排泄さ
れることになり薬効を発揮する間もない。

以上述べた如く 第１造粒物：速溶性 第２造粒物：徐放性 という２種類の造粒物に分けた点に本発明の第１ポイン
トが存在するが、本発明はこれに止まらず、これらの作
用部位を主として胃、ヒニ脂腸以前（胃、−二脂腸等）
で作用させる部分と、七二脂陽以降（小腸、大腸、結腸
、直腸等）で作用させる部分に分けるという配慮も払っ
ている。即ち後者の一二脂腸以降で作用させる部分とは
、前記第１造粒物と第２造粒物を混合して腸溶性コーテ
ィングすることにより形成される核層であり、前者の一
二脂腸以前で作用させる部分とは、前記核層のまわりに
第１造粒物と第２造粒物を被覆して形成される被覆層で
ある。尚核層はいったん打錠されたものでもよく、又被
覆層は更にコーティングされてもよい。

即ち被覆層は一二脂腸以前で崩壊されるが、この中には
速溶性の第１造粒物と徐放性の第２造粒物が混在してい
るため、この部位においてまず速溶性と徐放性が発揮さ
れる。モして腸溶性コーティングの施された核層は、−
二脂腸以降に至ってはじめて崩壊されるが、この中には
速溶性の第１造粒物と徐放性の第２造粒物が混在してい
るため、この部位においても速溶性と徐放性が発揮され
、結局全体を通じてまんべんなく速溶性と徐放性が発揮
されることになる。

尚核層に形成される腸溶性コーティングの素材について
全く制限されず常用されているものは全て使用できるが
、代表的なものを例示しておくと、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、エチルセルロース、グリ
セリン脂肪酸エステル、セラック等を挙げることができ
る。

上記各説明によって本発明に係るニフェジピン製剤の基
本的構成部分並びにそれによる作用を明らかにしたが、
次に本発明製剤の構成及び製剤手段について補足的説明
を加える。

第１及び第２の核造粒物な製造する手段については制限
を受けず、ペースト秋材ネ；１にして混練造粒する方法
、揮発性液体中に分散させて噴霧造粒する方法、或はそ
の他の汎用造粒法を採用することができる。核層につい
ては前に打錠して良いと述べたが、必要に°より更に界
面活性剤を加えて混練後球状乃至丸状にしてもよく、単
なる圧縮成形でもよい。被覆層についてはニフェジピン
の光安定性を考慮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、マクロゴール、タール色素、酸化チタン等からな
る保護コーティングを形成することもできる。

本発明では造粒や圧縮成形のために常用の範囲で賦形剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤を加えることがで
きる。又１本発明において配合される界面活性剤や有機
高分子固着剤の配合割合は、界面活性剤の度合いや固着
能力によって異なる為−律的に規定されるべきではない
が、特に代表的なものについて述べておくと、ニフェジ
ピン１重量部に対し、ラウリル硫酸ナトリウムでは０．
１〜２．０重量部、好ましくは０．１〜０．５重量部、
ポリソルベート８０．ステアリン酸ポリオキシル４０．
ポリアクリル酸などではｏ　、　ｏ　０１〜１重量部、
好ましくは０．０１〜０．５重量部、又固着剤としては
ニフェジピン１重量部に対し０．０１〜１．０重量部、
好ましくは０．Ｏ１〜０．５重量部が適当である。尚被
覆層及び核層に対するニフェジピンの分配比率はニフェ
ジピン総重量の２〜８：８〜２の比率で配合するのが好
ましいが、より好ましくは７〜５：３〜５である。又各
層のニフェジピンの溶出速度のコントロールは固着剤の
増減でも調整できるが、上述したように被覆層と核層の
ニフェジピン配合比率によっても可能である。

尚１本発明の徐放性製剤は通常法のように製造される。

但しこれは代表的な製剤例を示すものであって本発明は
これによって制限される訳ではない。まず微細化したニ
フェジピンを乳糖、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリアク
リル酸等と均一に混合したものに、ポリソルベート８０
．ステアリン酸ポリオキシル４０をヒドロキシプロピル
セルロース水溶液に溶解させたものを加え、練合し乾燥
する（第１造粒物）。そしてこのものの一部を粉砕及び
微細化する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、エチルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル
、セラックを塩化メチレンやエチルアルコール等の混合
溶媒に溶解後前記微細化物を分散せしめ、噴霧造粒法に
て造粒し粉末とする（第２造粒物）、この第１造粒物と
第２造粒物を混合したものに、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム等を加え、圧縮成形法にて錠剤を製する。続いて
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチ
ルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル等を塩化メチ
レン、エチルアルコールの混合溶媒に溶解後前記錠剤に
コーティングし核層とする。又、別途調製した第１造粒
物及び第２造粒物の混合物にその他の賦形剤、結合剤、
滑沢剤を加え、核層のまわりに被覆させて圧縮成形し、
二重構造を有する錠剤とする。更にこの成形された錠剤
をヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、酸化
チタン、タール色素等にて構成されるフィルム層でコー
ティングし、フィルムコーティング錠を製造する。

［実施例］ 実施例１ 第１表の組成に従って核層を製造した。即ちニフェジピ
ン、乳糖、結晶セルロース、ポリアクリル酸及びラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合したものと、５％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液にポリソルベート８０とステア
リン酸ポリオキシル４０を溶解したものを、練合法によ
り造粒し乾燥する（第１造粒物）、その乾燥物の重量比
５０％を微細化したのちヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、グリセリン脂肪酸エステル。

エチルセルロースを塩化メチレン、エチルアルコール（
１：　１）の混合溶媒に溶解したものに前記微細化物を
加え噴霧造粒法にて造粒する（第２造粒物）、これらの
造粒物を混合した後、硬化油、ステアリン酸マグネシウ
ムを加え４５ｍｇで打錠する。続いて打錠された錠剤を
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、グ
リセリン脂肪酸エステル、エチルセルロースを溶解させ
た塩化メチレン、エチルアルコール（１：　１）溶液で
フィルムコーティングし、５０−ｇの核層とした。

次に第２表の組成に従って第１造粒物及び第２造粒物を
製造した。そして両者を混合し更にノイシリン（富士化
学社製、登録商標）、ステアリン酸マグネシウムを加え
よく混合したのち、核層のまわりへ被覆する様に１錠約
２００ｍｇで打錠する。続いて７％ヒドロキシプロピル
メチルセルロースのエチルアルコール液にマクロゴール
６０００、酸化チタン、タール色素を加えた溶液を用い
て常法によりフィルムコーティングし橙色のニフェジピ
ン２０■ｇを含む二重構造を有する有核錠を得た。

第　　　１　　　表 第　　　２　　　表 実施例２ 第３表（核層の組成）及び第４表（被覆層の組成）を満
足する様に実施例１と同様の方法で製剤した。

第　　　３　　　表 第　　　４　　　表 これらの製剤を次に示す方法で試験した。

（１）溶出試験 第１０薬局方の溶出試験法に基づき、３７°Ｃの試験液
（第１液、第２液）９００ｍｌを用いて各試料をニフェ
ジピンとして２０ｍｇに対応する個数をとりパドル法に
て行った。一定時間毎に試験液５１をとり、０．４５７
ｔｍメンブランフィルタ−で濾過後、波長３３９ｎｍに
て吸光度を測定した。但し第２液による試験は試験開始
２時間後残留物が認められる製剤のみとした。

（２）血中濃度試験 家兎６羽３群を用いて各試料をニフェジピンとして２０
ｍｇに対応する個数をとり、２０ｆｆ１１の水と共に服
用させ、一定時間毎に耳静脈より採血した。血液は除蛋
白後ニフェジピンを抽出し高速液体クロマトグラフィー
により求めた。

クロマト条件： カラム：　ＺＢｂ６ＨＯ［ＩＳ　４．６ｃｍφＸ１５ｃ
ｍカラム温度：常温 移動層：　０．０１ＭメチルアルコールｐＨ８，１リン
酸水素ナトリウム 溶液（４５：　５５容量比） カラム圧カニ　１２０　ｋｇ／　ｃｍ２流　量：　１．
Ｏｍｌ／ｌｌ１ｉｎ 検出器二島津製作所製　５ＰＤ−２Ａ 感　度：　０．０１　ＡＶＦｓＪｎＦｓ波　長：２５４
ｎｍ チャート速度二５ｍｍ／ｍｉｎ 試　料：ニフェジピン 実施例１により得られた製剤について溶出試験結果を第
１図に示し、血中濃度試験結果を第２図に示す。これに
より１本発明の製剤が速溶性及び持続性の特性に著しく
優れていることが確認された。

［発明の効果］ 本発明のニフェジピン含有製剤は速溶性及び徐放性を遺
憾なく発揮することができ、発作時の服用は勿論、就寝
前の発作予防用としても有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図はニフェジピンの溶出率曲線、第２図はニフェジ
ピンの血中濃度を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ニフェジピンに界面活性剤を加えて調製された第１造粒
   物と、該第１造粒物の一部を粉砕し更に有機高分子固着
   剤を加えて調製された第２造粒物を含み、第１造粒物と
   第２造粒物の混合物を腸溶性コーティングしてなる核層
   の周囲に、第１造粒物と第２造粒物の混合物を被覆して
   被覆層を形成したものであることを特徴とするニフェジ
   ピン含有製剤。