KR930008956B1 - 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법 - Google Patents

서방형 이부프로펜 제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

서방형 이부프로펜 제제의 제조방법
본 발명은 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법에 관한 것이다.
이부프로펜이라는 이름으로 알려진 활성화합물 2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산은, 진통 및 소염성이 좋아서 미약한 진통의 처리, 비관절성 류마티즘, 염증성 퇴행성 관절이상에 널리 사용된다. 다른 비스테로이드 소염제와 비교해 보면, 이부프로펜은 그중에서도, 위가 잘 견디는 특징이 있다.
특히, 변형관절염 및 골관절염의 치료에의 사용권장량은 900 내지 1600㎎/일이다(L.S.Goodman 및 A.Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5판, 맥밀란 출판사, 뉴욕, 1975, 페이지 343). 아르쯔나이미텔-프로필레/바시스인포르마티온 위베르 아르즈나일리헤 비르크스토페(Arzneimittel-Profile/Basisinformation
Figure kpo00001
ber arzneiliche Wirkstoffe : 약의 모습/의약 활성화합물에 대한 기본정보)[Goviverlag GmbHund Pharmazeutischer Verlag. Frankfurt a/Main(FRG). 2번째 증보, 1983년 11월, 이부프로펜]에 의하면, 1일 사용량은 1200 내지 1600㎎이다 ; 독특한 경우에 그 양은 2,400mg/일 까지 증가될 수 있으나, 그 양 이상으로 증가시키면 안된다.
이렇게 높은 양으로는 염려없이 사용할 수 있는데, 이는 활성화합물이 빠르고 완전하게 몸밖으로 누출되기 때문이다 ; 이부프로펜 및 그의 대사산물이 최종주사 후 24시간 만에 완전히 제거되는 것으로 믿어진다(아르즈나이미텔-프로필레, 상동).
확실히, 이렇게 빨리 제거되는 데에 대한 다른면이 있다. 인체내의, 특별히는 혈장내의, 하루를 통하여 활성화합물의 유효농도를 확실히 하기 위하여, 이부프로펜을 몇시간 마다 반복주사하여야 한다. 성인의 용량용법은, 예를들어, 1 내지 2×200㎎ 정제를 하루에 세번, 1×400㎎ 정제를 하루에 세번 내지 네번, 또는 네시간 내지 여섯시간마다 400㎎씩 복용하는 등이다.
이렇게 자주 복용하면, 환자가 약물에 빨리 자극되고 또는 약물에 대한 감수성이 없어져 치료가 성공적이지 못하게 된다. 그리고, 유효 혈중농도를 넘는 양을 자주 복용하면 부작용의 위험을, 특히 위도에서 일으킨다.
이러한 이유로, 약 300㎎ 또는 400㎎의 활성화합물 보다 많은 양을 함유하고 내용물을 좀더 긴시간동안 방출하는 약학적 형태를 얻는 것이 바람직하다. 이렇게 하면, 복용의 횟수 및 일일 복용단위의 수를 줄일 수 있고, 동시에 혈중 이부프로펜 농도가 매우 높은곳과 매우 낮은곳 사이로 변동하는 것(변동지수)를 줄일 수 있다.
실제로, 위에에 언급한 의미의 많은 제안이 있었다. 독일특허 제2,908,794호 및 일본국 특허 제81-30, 402 A호 에서 이부프로펜 및 다른 생리활성화합물의 서방형 고형제제가 서술되었다 ; 상기 제제에서는, 활성화합물이 위액 또는 장액내에서만 녹는 고분자 매트릭스에 함입된다. 그것들은, 광조사, 적절하게는 X-선으로, 활성화합물 및 하나 이상의 확인할 수 있는 단량체로 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 또는 트리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트를 0℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 -20℃ 및 -80℃ 사이에서 중합하여 제조한다. 제제는 미세구 또는 견고한 피막으로 얻어진다.
벨기에 왕국 특허 제903,540호에 따르면, 서방형 분말은 모든 종류의 활성화합물 및 모든 형태의 활성을 갖는 것으로부터, 그중에서도 특히, 이부프로펜, 사카린, 아스파르탐 등으로부터 제조된다. 이런 목적을 위해서, 용매 또는 분산제는 활성화합물을 비독성 고분자, 예를들어 셀룰로오즈 유도체, 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산 유도체, 폴리비닐화합물, 폴리실록산, 폴리우레탄 등에 분산 또는 용해시킨 것으로부터 제거한다 ; 이렇게 하여 미세구가 얻어진다.
그러나, 상기 언급된 방법은 현재까지 기술에 응용되지 않고 있음이 확실한다. 이러한 실패는 상당한 장치비 그리고 -20℃와 -80℃ 사이에서 중합을 개시 및 조절함이 어렵고 또는 용액으로부터 용매를 거의 완전히 제거하기 어려운데 그 첫번째 원인을 들수 있다. 실제로는, 무엇보다도, 이러한 방법으로는 고함량의 이부프로펜을 갖는 고형제제를 제조하는 것이 실제적으로 불가능하다.
그럼에도 불구하고, 방출 조절 산물이 나타나고 있는데, 돌기트
Figure kpo00002
리타드 또는 노보겐트
Figure kpo00003
N(로테 리스테, 에디티오 칸토르, 아울렌도르프/FRG 1984)등으로, 이것들내에는 400 및 300㎎의 이부프로펜이 각각 캅슐 형태로 포함되어 있다. 정상적으로 이들 두 캅슐제는 하루 두번 투여된다 : 하루 총 투여량은 6 캅슐이나 된다. 그리고 유럽 특허출원 제61,217호는 활성화합물의 서방형제제로서, 300㎎의 이부프로펜을 함유하는 고형겔라틴 캅슐로 구성되어 있는 것을 서술하고 있다. 약량학에서는, 하루에, 12시간마다 2번씩 2 캅슐을 복용하라고 권장한다. 제조는 제피기에서 수행한다. 분말 형태의 이부프로펜을 저점도 폴리비닐피롤리돈으로, 당 및 전분으로 구성된 구형 핵심부에 결합시키고, 구형체를 고점도 폴리비닐피롤리돈으로 피복하여, 마지막 구형체를 캅슐로 싼다.
공지된 바와같이, 시장에서 구할 수 있는 가장 큰 캅슐-표준크기 O 또는 OO-은 구형체 또는 펠렛으로서 기껏해야 활성화합물 350㎎에 해당하는 용량을 갖는다. 이러한 이유로, 상기 언급된 처리기작이, 비록 서두에 언급한 요구조건을 결코 만족시켜 주지 못해도, 필요하다. 더욱이, 제조방법은 피복 및 용매 증발작업이 많은 시간과 반복작업을 요구하여 상당한 경비가 필요하다.
비록 이러한 제제가 요구되는 방출조절 기능을 갖고 있다고 해도, 그것들은 통상의 정제에서와 같은 용량 단위(300 또는 400㎎)의 수준정도에 도달하지 못하여 복용을 줄이지 못한다.
반면에, 예를들어 600 내지 800㎎의 활성화합물을 함유하는 방출 조절제제를 제조하려는 시도는 실패하여 왔다. 실제로, 이부프로펜은 융점이 낮고(75~77℃), 부형제와 혼합되면 더욱 낮아진다. 그 결과로, 정제화하는 중의 압력은 활성화합물이 부분적으로 녹이기에 충분하다. 이러한 현상이 고형조성물에 점성을 주어, 정제 제조를 크게 방해한다. 이러한 상황이 흔히 지방조성물 또는 경화유 또는 일본특허 제 84-122, 425A호에 의한 파라핀 등의 지질과 같은 융점이 낮은 보조제를 함유하는 방출 조절제제의 제조에 특히 나쁜 영향을 미친다.
이와같이, 지금까지의 모든 시도에도 불구하고, 활성화합물을 고함량 갖고 있고 체내에서 지연 방출되어, 하루에 두번씩 단 한단위만 투여할 수 있는 이부프로펜의 약학적 제제를 제공할 수 없었다.
놀라울 정도로 높아, 믿기 힘든 정도로 이부프로펜을 함유하고, 체내에서 장시간에 걸쳐 활성화합물을 일정하게 방출하여 오래전부터 요구되어 왔던 조건을 만족시켜 주는 약학적 제제가 발견되었다.
그 제제는 정제형태로 활성화합물을 미세구에 함유하고, 수용매질에서 빨리 풀어지고, 하기 조성을 갖는다 : a) 이부프로펜을 최소한 600㎎ ; b) 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 유도체를 바탕으로 한 결합제 또는 결합제 혼합물, 이들 둘은 균일상의 형태로 혼합되어 미세구로 형태화되어, 다음에 c)층으로 피복된다.
c) 중성특성 및 평균분자량 800,000 근처의 아크릴수지로, 하기 부분식의 아크릴 및 메타크릴에스테르의 중합체로 구성된것 또는 유사한 특성의 아크릴수지 :
Figure kpo00004
(상기식에서 R 및 R'의 각각은 수소 또는 메틸을 나타내고 R'' 및 R''' 각각은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.) 그리고 피복된 미세구를 d)와 균일하게 혼합한다. d) 팽화제, 또는 팽화제의 혼합물, 그런후에 정제로 압력 성형한다.
본 발명의 정제는 이부프로펜과 셀룰로오즈 유도체를 바탕으로 한 결합제 또는 결합제 혼합물을 섞어서 균일상 혼합물을 제조한 후 물을 적시어 혼합물을 압출하여 미세구로 성형하고, 미세구를 건조한 후, 상기 정의된 아크릴수지 분산 수용액으로 피복하고 건조한 후, 피복된 미세구를 팽화제 또는 팽화제 혼합물과 혼합하여 압력을 가하여 정제로 성형한다.
바람직한 형태로는, 정제가 래커층으로 피복된다. 특별히 적절한 결합제를 셀룰로오즈 및 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈(셀룰로오즈 글리콜레이트라고도 불린다), 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 및 셀룰로오즈에탄술폰산과 같은 수용성 셀룰로오즈 유도체이다. 본 명세서에서는, 울만스 엔시클로페디에 데어 테크니쉔 케미(Ullmanns Encyklip
Figure kpo00005
die der technischen Chemie : 울만의 공업화학 백과사전), 4판, 9권, 192~212면, 베르락 케미 GmbH, 바인하임(FRG), 1975를 참조하라.
이들 중에서, 에우드라기트 E 30 D(Eudragit E 30 D : Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, FRG)이란 상품명으로 구할 수 있는 것이 본 발명의 목적에 특히 적절함이 증명되었다.
사용할수 있는 팽화제로, 특히, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 전분에테르, 카르복시메틸전분(전분 글리콜레이트라고도 불리운다), 팩틴 및 셀룰로오즈와 같은 통상적인 팽윤제 등이 있다.
본 발명의 정제는 이부프로펜을 예를들어 600 내지 1200㎎과 같은 많은 양을, 또는 그 이상을 함유할 수 있다. 실제로, 이러한 양은, 예를들어, 환자가 팽윤하리라고 기대하는 부피에 의존하는 것이 아니라 통상의 상용캅슐의 용량과 같이 작고, 단지 정제프레스의 펀치 규격에 의존한다.
[실시예]
하기 조성의 정제를 제조한다.
Figure kpo00006
[실시예](계속)
Figure kpo00007
(1) 제조원 : FMC회사, 시카고(IL, 미국)
(2) 제조원 : 신-에쓰 화학사, 셀룰로오즈부, 도오꾜(일본국)
(3) 제조원 : 룀 파트마 GmbH, 다름슈타트(서독)
(4) 제조원 : 데구싸 AG, 프랑크푸르트 아/마인(서독)
(5) 제조원 : GAF회사, 와인(NJ, 미국)
(6) 제조원 : 아베베 인터내쇼날 마켓팅 엔드 세일즈, 폭스홀(네덜란드)
A로 표시된 물질을 함께 혼합하고, 물 또는 결합제 수용액으로 적시고, 습윤 혼합물을 압출 성형기를 통하여 미세구로 성형하여, 약 45℃의 공기로 건조시킨다. 건조된 미세구를 표시된 아크릴수지의 분산수용액으로 약 30℃의 온도에서 유동층 공법으로 피복한다. 이 후에, 피복 미세구를 혼합기에서, B라고 나열된 물질과 혼합하고, 그 혼합물을 정제로 성형한다. 바람직하게는 정제를 제피기에서 래커층으로 피복한다.
실시예 1, 2 및 3에서 제조한 정제가 물에 용해하는 비율은 다음 방법으로 결정한다.
-방법 : 유.에스.파라코포에이아 XXI, 1243(1985)
-기구 : 기구 1, 150rpm으로 회전하는 양동이 첨부
-매질 : 인산완충수용액, pH 6.5
-부피 : 900㎖
-시료의 부피 : 1㎖
-시료 채취시간 : 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 및 420분후
-측정 : 221㎚에서 UV 분광분석
그 결과는 하기 비율의 양(평균)의 이부프로펜이 시간 경과에 따라 분비되었음을 보여준다.
Figure kpo00008
다시 말하면, 수용액에서 활성화합물이 본 발명의 정제에서 약 10시간 내에 정량적으로 분비되는 것이다.
그리고, 시간 경과에 따른 누출로 볼때 정제는 빠르게 해체되고 누출은 정확하게 진행됨을 알수 있다. 이러한 이유로, 유효하고 지속적인 혈중농도가 복용직후에 체내에서 유지될 수 있고, 임상 실험에서 확인되었다.
산물의 역가를 시험하기 위해서, 별도로 된 2개의 생체 내 시험에서 생이용성을 결정하여 이부프로펜의 다른 약학적 제제와 비교하였다. 상기 생체내 시험은 1984년 8월, 9월 및 10월 그리고 11월 및 12월에 IPHAR, 인스티투트 퓌르 클리니쉐 파르마콜리기에 GmbH, 회엔키르헨(서독)에 의해 각각 5 및 8명의 건장한 남성 지원자에게 행해졌다.
하기 누출 조절산물이 처음 생체내 시험과의 비교를 위해 사용되었다 :
(A) 노보겐트
Figure kpo00009
N, 300㎎ 캅슐
제조원 : 템플레르-베르케, 베레이니그테 케미쉐 파브리켄, 마르부르그(서독)
(B) 돌기트
Figure kpo00010
리타드, 400㎎ 캅슐
제조원 : 돌로르기에트 아르쯔나이미텔파프릭 페테르돌 KG. 본(서독)
(C) MP 031, 600㎎. 실시예 3의 래커 정제 및 지연작용이 없는 산물, 즉 :
(D) 브루펜
Figure kpo00011
, 400㎎ 피복정제
제조원 : 아돌프 클린게 유. 주식회사, 뮤니히(서독)
각 시험은 일주일 간격으로 1회 경구 투여량을 돌기트
Figure kpo00012
리타드(B) 또는 브루펜(D)의 경우 400㎎, 노보겐트 N(A)는 600㎎(2×300㎎캅슐) 그리고 MP 031 래커 정제는 (C) 600㎎ 1번으로 하였다.
두번째 생체내 시험은 하기 누출-조절산물과 비교하였다 :
-MP 031. 600㎎. 실시예 3의 래커 정제(본 발명산물)
-MP 031. 800㎎ 실시예 1의 래커 정제(본 발명산물)
-펜비드리타드, 300㎎ 캅슐
제조원 : 스미스, 클라인 엔드 프렌치 라보라토리즈 주식회사, 웰빈 가든 시티(허트포드셔, 잉글랜드) 및 상기 지연작용이 없는 산물
-브루펜
Figure kpo00014
, 400㎎ 피복정제
제조원 : 아돌프 클린게 유.주식회사, 뮤니히(서독) 일주일 간격으로, 일회 투여량을 600㎎ MP 031, 800㎎ MP 031', 600㎎ 펜비드 리타드(2×300㎎캅슐) 또는 800㎎ 브루펜(2×400㎎ 피복정제)로 하여 8명에게 시험하였다.
각 사람으로부터 정해진 시간표에 따라 채혈하여, 그로부터 혈장을 취하여 이부프로펜 농도를 분석하였다. 이의 측정은 에스. 에프. 록우드 및 제이. 씨. 와그너[S.F.Lockwood 및 J. C. Wagner, Journal of Chromatography 232 (1982), 335~343]의 방법에 따라 고압 액체크로마토그래피로 측정하였다.
하기 표에 나열된 변수는 여러시간에서 혈장에서 측정한 이부프로펜의 농도로부터 계산하였다.
-최고 농도, Cmax
-최고 농도 도달시간, tmax
-농도 곡선 하부면적, AUC
-평균 잔류시간, MRT 및
-반 누출시간, t1/2
[표 1]
Figure kpo00015
건강한 5사람에게 노보겐트 N(A, 600㎎), 돌기트 리타드(B, 400㎎), MP 031(C, 600㎎) 및 브루펜(D, 400㎎)을 경구투여한 후 결정한 약동력학적 변수
Cmax=최고 혈장농도(㎍·㎖-1)
Tmax=최고 혈정농도에 도달하는 시간(h)
AUC=혈정농도 곡선 하부면적(㎍·㎖-1·h)
MRT=평균 잔류시간(h)
t1/2=반누출시간(h)
Figure kpo00016
=평균
SD=표준편차
[표 2]
Figure kpo00017
건강한 8사람에게 MP 031(600㎎), MP 031'(800㎎), 펜비드 리타드(600㎎) 브루펜(800㎎)을 경구투여한 후 결정한 약동력학적 변수
투여된 개개의 약학적 형태의 혈장농도의 시간에 따른 변화곡선 사이에는 현저한 차이가 있다. 부르펜(D)은 최고 혈장농도Cmax가 가장 높고 최고 혈장농도에 도달하는 시간이 가장 짧고, 평균 잔류시간 MRT 및 반감기 t1/2가 가장 낮고, 이것은 조절되지 않은 제제에 기대하던 그대로이다.
농도 곡선하부의 면적 AUC는 각 제제의 생이용성을 나타낸다. 표 1에서부터 생이용성은 본 발명화합물(C)가 가장 큰 AUC 131.40이고, 이것은 활성화합물의 고함율 및 그의 지연방출 효과가 결합되어 나타난 것이 확실하다. 표 2에 있어서, 누출 조절제제 중에서 본 발명화합물 MP 031 및 MP 031'이 가장 높은 AUC, 170.67 및 213.14를 각각 갖는데, 이는 생이용성이 높음을 나타낸다.
그러나, 가장 중요한 이점은 본 발명이 현재까지 가능했던 것보다 최소한 두배 내지 세배 많은 활성화합물의 양을 하나의 단위 정제로 장시간 동안 활성을 지속시킬 수 있다는 것이다. 그러나, 단지 10 내지 15%만의 외부상(즉, 실시예 1, 2 및 3에서 B로 표시된 전체)을 가입하여 미세구가 600㎎ 또는 훨씬 많은 이부프로펜을 함유하여도, 너무 크지 않아서 삼킬 수 있을 정도의 크기이고 수용매질에서 통상의 정제(즉, 과립 또는 분말을 압착하여 제조한 정제)와 같이 빨리 풀어지기를 전적으로 바라지는 못한다. 미세구는 위에서 풀어져 분비되고, 연속적으로 위의 주기적인 배출과는 거의 독립적인 방식으로 장으로 "흘러"들어가 총 통과기간에 걸쳐 그의 지연된 작용을 나타낸다. 이와같이, 탁월한 효능으로 인해서, 생이용성에서 보면 확실하듯이, 상기 언급된 증상을 환자에 최소의 요구를 하며 성공적으로 치료할 수 있는 길(매일 복용횟수 및 매복용 또는 매일당 복용단위)이 의과학에 주어졌다.

Claims (6)

  1. 정제당 최소한 600㎎에 해당하는 양의 이부프로펜과 셀룰로오즈 및 셀룰로오스 유도체를 바탕으로 하는 결합제 또는 결합제 혼합물을 혼합하여 균일상 혼합물을 만들고 물로 습기를 가한 후, 혼합물을 사출하여 미세구로 성형하고, 미세구를 건조시킨 후, 중성이며 평균분자량이 약 800,000인 것으로, 하기 부분식(I)의 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체로 구성된 아크릴수지 또는 유사한 특성의 아크릴수지의 분산수용액으로 피복하고, 건조시킨 후 피복된 미세구를 팽화제 또는 팽화제 혼합물과 섞어서 균일하게 하고, 이를 압착하여, 미세구내에 활성성분을 함유하고 수용액에서 상기 미세구로 빨리 풀어지는 정제로 성형하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서 R 및 R'의 각각은 수소 또는 메틸을 나타내고, R'' 및 R'''의 각각은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 최종정제에 래커층으로 덧붙여 피복함을 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 정제당 이부프로펜을 600 내지 1200㎎의 양으로 사용함으로 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합제가 미세 결정 셀룰로오즈 및 수용성 셀룰로오즈 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아크릴수지로 에우드라키트 이 30 디(Eudragit
    Figure kpo00019
    E 30 D)를 사용함을 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팽화제로서 셀룰로오즈, 전분, 전분에테르, 팩틴 또는 유사활성을 갖는 팽윤제를 사용함을 특징으로 하는 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법.
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