FI88580C

FI88580C - Foerfarande foer framstaellning av ett depotpreparat av ibuprofen

Info

Publication number: FI88580C
Application number: FI865227A
Authority: FI
Inventors: Pyare Lal Seth
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 1986-06-25
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1993-06-10
Also published as: EP0250648A3; CH669523A5; ES2029228T3; EP0250648B1; FI865227A7; KR880000090A; NO865195L; CN86108644A; JPS635020A; FI88580B; ATE66370T1; FI865227A0; AU6680786A; CA1276560C; ZA869586B; IL81045A0; US4867987A; NO173081C; AU590370B2; DK616186A

Description

1 88580

Menetelmä kestovaikutteisen ibuprofeenivalmisteen valmistamiseksi

Ibuprofeenin nimellä tunnetulla tehoaineella 2-(4-5 isobutyylifenyyli)propionihapolla on hyvien kipuja lievittävien ja tulehduksenvastaisten ominaisuuksiensa ansiosta laaja käyttö lievistä keskinkertaisiin vaihtelevien kiputilojen, pehmytosareuman ja tulehduksellisten ja rappeuttavien nivelsairauksien hoidossa. Verrattuna muihin, ei-10 steroidisiin tulehduksenvastaisiin valmisteisiin ibupro-feenille on mm. ominaista hyvä vatsasiedettävyys.

Erityisesti nivelreuman ja luu-niveltulehduksen hoidossa suositellaan annosta 900 - 1600 mg päivässä (L.S. Goodman ja A. Gilman, The Pharmacological Basis of Thera-15 peutics, 5. painos, McMillan Pubi. Co., New York 1975, s. 343). Teoksen Arzneimittel-Profile/Basisinformation uber arzneiliche Wirkstoffe (Govi-Verlag GmbH ja Pharmazeut-ischer Verlag, Frankfurt am Main (BRD), 2. täydennyspai-nos, marraskuu 1983, Ibuprofen) mukaan päiväannos on 1200 20 - 1600 mg ja voi yksittäistapauksissa kohota 2400 mg:aan päivässä, mutta ei saisi olla tätä suurempi.

: Näin suuri annostus on mahdollinen, koska tehoaine poistuu kehosta nopeasti ja täydellisesti eli ibuprofeeni ja sen metaboliitit ovat eliminoituneet täysin 24 tunnin : : :25 kuluttua viimeisestä annosta. (Arzneimittel-Profile, ibi-: : * dem).

Tähän nopeaan eliminoitumiseen liittyy tosin varjopuoliakin. Jotta tehoainekonsentraatio organismissa ja erityisesti plasmassa säilyisi koko päivän riittävänä on 30 ibuprofeenin anto toistettava joka toinen tunti. Annostus-kaavio aikuiselle on päivässä esim. 3 kertaa 1-2 tablettia 200 mg, 3 tai 4 kertaa päivässä 1 tabletti 400 mg tai 400 mg 4 - 6 tunnin välein.

Tällä yleisesti käytetyllä annostuksella saattaa 35 potilaissa ajan mittaan syntyä haluttomuutta tai vasten- 2 88580 mielisyyttä lääkitystä kohtaan ja seurauksena on hoidon laiminlyönti. Tehoainemäärien, joiden pitoisuus veressä ylittää jatkuvasti ja selvästi tarvittavan määrän, tiheään nauttimiseen liittyy lisäksi sivuvaikutusten vaara, eri-5 tyisesti ruoansulatuskanavassa.

Tästä syystä on jo kauan toivottu lääkemuotoa, joka sisältäisi tehoainetta enemmän kuin n. 300 tai 400 mg ja jonka sisältö vapautuisi pitkähkön ajan kuluessa. Tällä tavoin voitaisiin vähentää antotiheyttä ja päivittäisten 10 annosyksikköjen lukumäärää ja samalla pystyttäisiin suu ressa määrin tasaamaan tähän saakka pakostakin esiintyvät suuret pitoisuusvaihtelut veressä ibuprofeenikonsentraa-tion hyvin suuren ja hyvin pienen arvon välillä (fluctuating index).

15 Tämän suuntaisia ehdotuksia onkin riittänyt. Niinpä kuvataan julkaisuissa DE 2 908 794 ja JP 81-30403 A kiinteitä valmisteita ibuprofeenin ja muiden fysiologisesti aktiivisten aineiden vapautumisen hidastamiseksi, jolloin tehoaine on polymeerimatriisissa, joka liukenee mahanes-20 teeseen tai vasta suolinesteeseen. Valmistus tapahtuu siten, että vesiliuoksessa olevaa tehoainetta ja yhtä tai useampaa lasitilaan muutettavissa olevaa monomeriä, esim. etyleeniglykoli- tai trietyleeniglykolidimetakrylaattia polymeroidaan säteilyttämällä, sopivimmin gammasäteillä, 25 lämpötilassa alle 0 °C, edullisesti -20 - -80 °C. Valmisteet saadaan mikropallojen tai kovien kalvojen muodossa.

Julkaisun DE 903 540 mukaan voidaan kaikenlaisia tehoaineita ja kaikkia vaikutustapoja, mm. ibuprofeenia varten ja myös sakariinia, aspartaamia jne. varten valmis-30 taa kestovaikutteisia jauheita. Tällöin liuoksesta tai dispersiosta, joka sisältää tehoainetta myrkyttömässä polymeerissä, esim. selluloosajohdannaisissa, polyakryyli-happoja polymetakryylihappojohdannaisissa, polyvinyyliyh-disteissä, polysiloksaaneissa, polyuretaaneissa jne., 35 poistetaan liuotin tai dispergointiaine ja saadaan näin mikrohiukkasia.

3 88580

Mainituille menetelmille ei näytä löytyneen käyttöä tekniikan tasolla. Tämä johtuu ensiksi huomattavasta lai-tetarpeesta ja vaikeuksista käynnistää ja säätää polyme-rointi lämpötilassa -20 - -80 “C tai poistaa liuotin erit-5 täin tarkoin liuoksesta. Mutta tärkein syy on, että käytännössä on mahdotonta valmistaa näiden menetelmien mukaan kiinteitä, runsaasti ibuprofeenia sisältäviä valmisteita.

Markkinoille on kuitenkin ilmaantunut kestovaikut-teisia valmisteita, mm. tuotteet Dologit Retard tai Novo-10 gent® n (Rote Liste, Editio Cantor, Aulendorf/BRD 1984), jotka kapselimuodossa sisältävät 400 mg tai 300 mg ibuprofeenia kapselia kohti. Kapseleita nautitaan tavallisesti 2 x 2 kapselia päivässä; päivittäinen kokonaisannos voi olla kuuteen kapseliin saakka. EP-patenttihakemuksen 61 217 mu-15 kaiset kestovaikutteiset kovagelatiinikapselit sisältävät myös 300 mg ibuprofeenia; suositeltava annostus on kaksi kapselia kahdesti päivässä 12 tunnin välein. Valmistus tapahtuu päällystyskattilassa; ibuprofeenijauhe sidotaan pallomaisen ytimen, joka muodostuu sokerista ja tärkkelyk-20 sestä, pinnalle pieniviskoosisen polyvinyylipyrrolidonin avulla ja sitten pienet pallot päällystetään suuriviskoo-sisella polyvinyylipyrrolidonilla ja suljetaan kapselei-hin.

Suurimpiin kaupan oleviin kapseleihin - vakiokoko 0 25 tai 00, voidaan tunnetusti sijoittaa pieniä palloja tai pellettejä vastaamaan enintään 350 mg tehoainetta. Tästä ' V syystä yllä kuvattu hoitokaavio on tarpeen, vaikka se ei mitenkään vastaa johdannossa asetettuja vaatimuksia. Valmistusmenetelmä on lisäksi hyvin työläs, koska moninker-• 30 täinen päällystäminen ja liuottimen haihduttaminen vaati vat paljon aikaa.

Näillä valmisteilla aikaansaadaan tosin vaadittu pitkäaikaisvaikutus, mutta ne eivät kuitenkaan ole tarkoituksenmukaisia, koska annosyksikön suuruus (300 tai 400 .35 mg) on niissä yhtä suuri kuin perinteisissä tableteissa 4 38580 eikä näin ollen mahdollista annostuksen pienentämistä halutulla tavalla.

Yritykset valmistaa pitkävaikutteisia valmisteita, jotka sisältävät esim. 600 - 800 mg tehoainetta, ovat toi-5 saalta epäonnistuneet. Ibuprofeenin sulamispiste on matala (75 - 77 °C) ja laskee edelleen sekoitettaessa se tavanomaisten täyteaineiden kanssa. Niinpä tabletointipaine riittää sulattamaan tehoaineen osaksi. Tämä tekee kiinto-massan tahmeaksi ja tabletointi hankaloituu tästä syystä 10 huomattavasti. Nämä seikat ovat erityisen haitallisia valmistettaessa pitkävaikutteisia valmisteita, jotka usein sisältävät rasvoja tai vastaavia matalalla sulavia apuaineita, esim. lipidejä kuten öljyjä tai parafiineja julkaisun JP 84-122 425 A mukaan.

15 Kaikista ponnisteluista huolimatta ei siis tähän saakka ole pystytty valmistamaan ibuprofeenin lääkemuotoa, jota suuren tehoainepitoisuudensa ja organismissa tapahtuvan vapautumisensa ansiosta voitaisiin antaa vain yhtenä yksikkönä tai kaksi kertaa päivässä.

20 Nyt on keksitty farmaseuttinen valmiste, joka si sältää yllättävän suuren ja tähän saakka saavuttamattomissa olleen määrän ibuprofeenia ja josta tehoaine vapautuu organismiin säädellyllä tavalla pitkähkön ajan eli voidaan vihdoinkin täyttää jo kauan sitten asetetut vaatimukset. 25 Valmiste on tablettien muodossa, jotka sisältävät tehoainetta mikropallojen muodossa, jotka vesiväliaineeesa hajoavat nopeasti mikropalloiksi ja joiden koostumus on: a) ibuprofeenia vähintään 600 mg ja b) selluloosaan ja selluloosajohdannaisiin pohjau-30 tuvaa sideainetta tai sideaineseosta, jolloin molemmat muodostavat homogeenisen, mikropallojen muodossa olevan seoksen, jolloin mikropallot on päällystetty kalvolla, joka muodostuu c) neutraalista akryylihartsista, jonka keskimää-35 räinen molekyylipaino on 800 000 ja joka muodostuu akryy- i 5 88580 lihappoja metakryylihappoesterien sekapolymeereista, joiden osakaava on R R’

5 I I

- CH0 - C - CH, - C - z I z ( COOR'' COOR’'' 10 jossa R ja R' ovat vety tai metyyli ja R' ’ ja R' ' ' ovat metyyli tai etyyli, tai vastaavasta akryylihartsista, ja seoksesta, joka muodostuu päällystetyistä mikropalloista ja d) hajotusaineesta tai hajotusaineseoksesta, 15 puristetaan tabletteja.

Edullisen toteuttamismuodon mukaisesti tabletit on päällystetty lakkakalvolla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kestovaikutteisen ibuprofeenivalmisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, 20 että sekoitetaan keskenään ibuprofeeni määränä vähintään 600 mg tablettia kohti ja selluloosaan ja selluloosajohdannaisiin pohjautuva sideaine tai sideaineoseos homogeeniseksi seokseksi ja kostutetaan, seoksesta suulakepuris-tetaan mikropalloja, mikropallot kuivataan, päällystetään 25 neutraalin akryylihartsin vesipitoisella dispersiolla, jolloin akryylihartsin keskimääräinen molekyylipaino on 800 000, ja se muodostuu akryylihappo- ja metakryylihappoesterien sekapolymeereistä, joiden osakaava on 30 R R'

: '* : I I

- CH,, - C - CH0 - C - 2 l 2 i C00R'' C00R''' ... 35 ··· jossa R ja R' ovat vety tai metyyli ja R'1 ja R'' ' ovat metyyli tai etyyli, tai päällystetään vastaavalla akryyli-hartsilla ja kuivataan, päällystetyt mikropallot ja enin- s 38580 tään 15 % hajotusaine tai hajotusaineiden seosta sekoitetaan homogeeniseksi seokseksi ja seoksesta puristetaan tabletteja, joissa tehoaine sijaitsee mikropalloissa ja jotka vesipitoisessa väliaineessa nopeasti hajoavat mikro-5 palloksi. Haluttaessa saadut tabletit päällystetään lakka-kalvolla.

Sopivia sideaineita ovat erityisesti selluloosa ja vesiliukoiset selluloosajohdannaiset kuten metyylisellu-loosa, etyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa (tun-10 netaan myös nimellä selluloosaglykolaatti), hydroksietyy-liselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja selluloosa-etaanisulfonihappo. Ks. myös lisäksi Ullmanns Encyklopä-die der technischen Chemie, 4. painos, osa 9, s. 192-212, Verlag Chemie GmbH, Weinheim (BRD) 1975.

15 Monista yllä mainitunlaisista akryylihartseista on keksinnön tarkoituksia varten osoittautunut erityisen hyväksi akryylihartsi, joka on kaupan nimellä Eudragit E 30 D (Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, BRD).

Hajotusaineina voidaan käyttää mm. polyvinyylipyr-20 rolidonia, tärkkelystä, jotakin tärkkelyseetteriä, karbok-simetyylitärkkelystä (tunnetaan myös nimellä tärkkelysgly-kolaatti), jotakin pektiiniä ja muita tavanomaisia turvo-tusaineita kuten selluloosaa jne.

Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit voivat 25 sisältää niinkin suuria määriä kuin esim. 600 - 1200 mg ibuprofeenia, jopa enemmänkin. Tämä määrä ei itse asiassa riipu niinkään tilavuudesta, jonka voidaan olettaa potilaan enintään pystyvän nielemään tabletin muodossa, eikä kaupan olevien kapselienkaan tilavuudesta, vaan yksinomaan 30 tabletointikoneen meistin muodosta ja koosta.

7 88580 O) O) 0> O) O) co ε ε e e ε . o o o o o e » H O O o o o

woo o CO

U O «H i—I

• · (0 01 Oi O) O) 0> μ, (n e ε e ε ε φ

4J · O CO CO O CO

ε - - * * *

n) -H O CO CO O CO

h w o co co ^ m

Π W CO r—( rS

<0 μ J5 0> O) O) O en > ή ε ε ε ε ε ίο · ο ο ο ο ο a Ε *· * * - - S -H O O O O C0 u w o co οο m ς* W CO 1—I ιΗ ο

W

: ·* ao 2 τη Ξ ^ ^ ^ : · φ jj η ι-ι es οο S W ~ ~ - • - - ·£ Ο <0 «Ο <0 S a: n ιο ι w ' 5 (0 (0 ι—I o ^ C W HI 111 h 0 “(0 O O W CO r-i “ > O O -H in 3

(0 ι—I ι—I rH H

(0 3 3 >i(J H

ύ I-I H /1 K Φ

3 H 1-( +j W

- - φ φ Φ Φ® -H Q

W W W E H H oo

O'} ·Η Φ O (0 O

C SO o *0 w ΰ >ι VO Ή CO

-Η Λ Ph 4-> J* -H qJ W

•μ μ w w ο > ο© μ ω μ πμχ·ΗΛ<μμ μΛ μ φ φ a, φ μ α <ο <οΘ Φ φ μ μ (0 (0 ·Η Ο £ μ μ μ μ@ μ X (0 ω ο ·Η ·Η W O Ji μ Λ W Λ (0 Η Ο) η μοΦθ<#>οοΕ >ι ιο ε ο. μ υ μ ο μ μ >, μ η 3 «ή λοοη οβ μ ο (0 , Λ μ > μ 3 >,£ Λ3 > lM2<S+HKCU etu e 8 88580 μ <0 (0 ε ο

— X

•Η C

C (0 D) σι οι Ο) · Ο) (0 Η <Όεεε ε;ε α <

1 (0 W

• Ο Ο Ο I ΟΙ μ ε »I J, Η •η ο σ> in ιη ι σ> Ο CO τΗ ^ ι ο sz

Cd [ ο ·η χ 1 X Ο O b Ε"

Dl Ο) Οι Ο ι D) * « Ν ε ε ε ε ; ε . $ • ο ο ο ι ο; ~ ·Η ra e * * * * ι ,ί η λ {Λ •H CO CN Ο ο ι m ^ u η ^ ϋ « '-•'-ι^ ^JOcooj^kco ω ^2 to q m c 1 Η ο ο 0ί ·—' (Λ (0

ι—I CQ

* σ ^ c ο σι σι σι σι σι d ΐ! μ ’£{ 5 ^ εεε ε ® j ~ φ £ £ ο μ

-—s · O O O O I CJ(02i(D

ro E v . s o o V B ^ X

O -H IDtSO O -I S' ' p 10 m in X m ή -h CO ID Oio μ td -hio y ° ^ f c Σ to ι λ] ή o σ Vh >1

•o ™ £ Q 3 «J -H

O 1 ^ U h μ S ra ra - x c äo * o ac c * o ^ „ c -h δ ra c -h m ^ LO \ω o ε ε n o μ Ϊ 3. w c, -h raot -h ra V μ Λ μ c ΐ ra o ra v to μ

3 Vh ε O U <D

e o 3 u < o μ .5' ι c a co ra a c

[n ·-> ra -H Id) t-l μ £ (0 t-l M

ω μ o ε c h co o ω λ m o a o ra > o ra x ui w u td

_ Oi ra C *0 Ό .*>1 C ε 3 CQ

rt -H 0) ·Η -rl o H U ·Η μ Dl b Cd ·-© μ ac^h^co) s .e o φ <: > to h μ 3 φ μ o 3 .χ h b en b a o < co-h ra ·η φ ra in j ό .x x lH C0 (0 H 6 > hli. x -hm x ............

<i) o h ii ra e* ζΛ o :ra - rararararara ei 8 ra ή μ a © 3 μ ra ra ό ·γ-> ·<—> ·ι—> ·ι—> <—> coo) ο) ra o co ι φ φ μ ή β φ rararararara ·ή< μ 3 α ο <Ν e e ήηη ei +j+jp+j+j+j X) co μΟΌΐοομ^οο^ν. cocococowco ra ε μ ε ο ·η ο ο η >ι3^@@ ·η ·η ·η ·η -η ·η c-h 3 φ ο 3 η ·η η χι ρ to ra u η εεεεεε ho ·η ra μ .e ε >ι > ra 3 φ ε ε ra φ -η >η η η η η rt--! co ·η ·η son w ε 3 ti μ -π rararararara μ co φ χ o ra ra e a a ra -η ·η ra ο ο >>>>>> μ* e χ η μ χ ·η co >ι ra co in μ η ε •ho σι h h e e > η η -γ-> .χ μ ι a ·η Λ Λ Λ Λ _ μ·η ra ra noo ι 80 ra o ra co x in μχΜοο^ιηνο Ό Σ E* CO μ ·οΖ U b >J3 CDCd

CO

9 88580 A:lla merkityt aineet sekoitetaan keskenään kostuttaen vedellä tai sideaineen vesiliuoksella ja kosteasta seoksesta muodostetaan mikropalloja Spheronizer-laitteella (pyöristyskoneella) ja mikropallot kuivataan lopuksi ilma-5 virrassa 45 °C:ssa. Kuivatut mikropallot päällystetään mainitun äkryylihartsin vesisuspensiolla leijukerrosmene-telmän avulla n. 30 eC:ssa. Tämän jälkeen sekoitetaan päällystetyt mikropallot ja kirjaimella B merkityt aineet sekoituskoneessa ja saadusta seoksesta puristetaan tablet-10 teja. Tämän jälkeen tabletit päällystetään edullisesti lakkakalvolla päällystyskattilassa.

Esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaan valmistettujen tab lettien liukenemisnopeus veteen määritettiin seuraavien menetelmien mukaan: 15 Ohje: Yhdysvaltain farmakopea XXI (1985), s. 1143 Laitteisto: Laite 1, 150 kierr/min, pyörivä kori Väliaine: Vesipitoinen fosfaattipuskuri, pH 6,5 Tilavuus: 900 ml Näytetilavuus: 1 ml 20 Näytteenoton ajankohta: 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 minuutin kuluttua

“ Mittaus: Spektroskooppisesti 221 nm UV

Tulokset osoittavat, että ibuprofeeni vapautuu tableteista ajan funktiona seuraavina määrinä (keskiarvoja): '25 Esim. 1 Esim. 2 1 tunnin kuluttua 21,6 % 27,6 % 1 tunnin kuluttua 37,8 % 42,8 % 4 tunnin kuluttua 61,9 % 64,4 % 7 tunnin kuluttua 80,5 % 76,8 % 30 10 tunnin kuluttua 99,7 % 94,0 %

Vesiväliaineessa tehoaine vapautuu siis n. 10 tunnissa lähes kvantitatiivisesti keksinnön mukaisesti valmistetuista tableteista. Vapautumisen ajallisesta kulusta . voidaan havaita, että tabletit hajoavat nopeasti ja että : 35 vapautuminen jatkuu säännönmukaisesti. Näistä seikoista 10 38580 johtuen organismin veressä syntyy jo lyhyen ajan kuluttua nauttimisesta tehokas ja pysyvä pitoisuustaso, kuten kliiniset tutkimukset osoittivat.

Valmisteiden tehon toteamiseksi määritettiin niiden 5 käyttöosuus (bioavailability) kahdella erillisellä in vivo- tutkimuksella ja verrattiin ibuprofeenin muiden galee-nisten formulaattien vastaaviin tuloksiin. IPHAR, Institut fur Klinische Pharmakologie GmbH, Höhenkirchen (BRD), suoritti mainitut in vivo- tutkimukset elokuussa, syyskuussa 10 ja lokakuussa ja vastaavasti marraskuussa ja joulukuussa 1984 viidellä ja vastaavasti kahdeksalla vapaaehtoisella, terveellä, miespuolisella koehenkilöllä.

Ensimmäisessä in vivo- tutkimuksessa vertailtiin seuraavia kestovaikutteisia valmisteita: 15 (A) Novogent® n, kapseleita 300 mg, valmistaja: Temmler-

Werke, Vereinigte Chemische Fabriken, Marburg (BRD) (B) Dolgitw retard, kapseleita 400 mg, valmistaja: Dolorgiet Arzneimittelfabriken Peter Doll KG, Bonn (BRD) (C) MP 031, lakkatabletteja 600 mg esimerkin 3 mukaan 20 (keksinnön mukainen), ja ei-kestovaikutteinen valmiste eli (D) Brufen® rakeita 400 mg, valmistaja: Afolf Klinge u. Co., Munchen (BRD)

Jokainen koehenkilö sai viikon välein suun kautta yksittäisannoksena 400 mg Dolgit retard (B) tai Brufen (D) 25 ja 600 mg Novogent N (kaksi kapselia 300 mg. A) tai lakka-tabletti MP 031 600 mg (C).

Toisessa in vivo- tutkimuksessa verrattiin keskenään seuraavat kestovaikutteiset valmisteet: MP 031, lakkatabletteja 600 mg esimerkin 3 mukaan (keksin-30 nön mukainen) MP 031', lakkatabletteja 800 mg esimerkin 1 mukaan (keksinnön mukainen) 0

Fenbid retard, kapseleita 300 mg, valmistaja: Smith,

Kline & French Laboratories Ltd., Welwyn Garden City 35 (Hertfordshire, Englanti) li 88580 ja yllä mainittu, ei kestovaikutteinen valmiste Brufen®, rakeita 400 mg, valmistaja; Adolf Klinge u. Co., MUnchen (BRD)

Jokainen kahdeksasta koehenkilöstä sai viikon vä-5 lein suun kautta yksittäisannoksena 600 mg MP 031, 800 mg MP 031*, 600 mg Fenbid retard (kaksi kapselia 300 mg) tai 800 mg Brufen (kaksi raetta 400 mg).

Jokaisesta koehenkilöstä otettiin verinäytteitä määrätyn aikataulun mukaan ja näytteistä erotettiin plas-10 ma ibuprofeenipitoisuuden määritystä varten. Määritys tapahtui menetelmän S.F. Lockwood ja J.C. Wagner (Journal of Chromatography 232 (1982), 335-343)) mukaan suurpainenes-tekromatografisesti.

Plasmasta eri ajankohtina mitatuista ibuprofeeni-15 pitoisuuksista laskettiin seuraavaan taulukkoon kootut parametrit; - maksimipitoisuus, Cmaks - aika maksimpitoisuuden saavuttamiseen, t k

- pitoisuuskäyrien rajoittama pinta-ala, AUC

20 - keskimääräinen viipymisaika, MRT, ja - eliminoitumisen puoliintumisaika, tj^· 12 88580 :(0

H

Η 0) _ ω 2! m ° ω ^ ™ 10 S ο 2 ·“· ^ S η η φ ε Q ^ 00 (S O CO 00 m Ο 00 ' ' s . ~ ' ' ν ." 4-> W - ν ' ' * ' . 0°(ΟΝο [ν eO ^ (η Ο ^ ^ θ' ρ ρ ^ ^ CO Tj. o ^ cv ^ m *0 ο co es η νο Η JP t> (Π ^ ® γμ σι cm Μ 00 ° co ° 00 ^ 2 En 2 ·η ί σι o'^vdco^i ^^cv^cs! ' ' ν ν ν ‘ ‘ ν . ; -η ε ix > Nin''' ^ 00 Ή O en ™ ^ S' S' es >2 p en vo ™ 10 in co <s 1-1 co en o P P P O H :<U P O Ί"

P P CCS <C

_____-rl CU ^ · ^ O m Ln l£ Q s« s· £ _ vo en vo ^ nhq, p O O 5-h in oo ro ° O o p Nv°vi ooin O^n h 5, P > w ε 10 23 N e·' σ' in ^ cvj in ^ 1 <s ^ o' o' eo' ™ 1X1 h en p 2 G en 0> p es p p p H inn 1-1 co -h <D en 3.

Ή P P p Sh (Q P (0 v-r *o +j s ε ® rl h CO (0

„ ro ^ E dl ffl OH

£2 in in p S' ή cv ^ ^Nri^ +j i—( (0 p vo ^ ^ CO CO en 00 10 s< es 2 Pcn -h ai

^ σ' co' (η' σ'" uo o' w ^ ^ cm" ' 1 p 10' ro p' U ε P CP

O' P vO ir fv +j p a)G

HO φβ'-νφ-Η — h E > 01 -p en a .e - x ^9 ό ° o p: In ον ov lo ~ rr, ^ co 00 s' p tn ο ή ε (0 e C ^ CO VO (N) ^ S' S ^-, O CO 1C ^ ^ ^ O O p <0 -PO E (0 E (0

H Λ ^ "NOOvO Cv CS (Y)' vO eo' CO co tv Jv P q' ^ & φ § O) P P JC P

3 <D P S P PrO ^Cn ^S PC 3- O P v_ (0 30 p p p p Φ C > -W > P tn

--1¾ CO(OU(OOfOP

Pv in P «_ (0 (0 -n* ε 2; 0 CO VO rv 2nmp0 p s> p m tv co r. Pp m »(Op 3

H ° n p [s p°eovOeo M ° es co rj 0 00 s< s« m P p p en Sh (0 P

N inin ' v > m'rt ' ' ' m,.' ' ' ' n.'o ' ' > Q) O CO (0 C WC

^ vD co m ^ CO in es <2 ^ rs m es £ ° es es p 0) o EOCpp

^ co p O ^ s m en CfO M Ό 0) E P

p p p ρ+»α<03Ρ>ιΡ JCPSPOMao o 3 a en >1 p 3 :o vo «o v -h «j -h a S ^ co es VO 5 n o [v ^ p in en es S ,n ^ ^ m ta x ^ co o X >

m 10 eo co eo 00 ° o o es ^ ° o t> uo 00 10 in νο νο E en 3 P tn G

P ^rs' » - v ' ‘ v . s ' - . r , * ' r Sh e E 3 P 3 G 0) incsvooooo o^vovoes c^^tvvoco Ti,-,coesl_, (0 3 enaseutn in p o es p P3OPPtnCP(0 tn o oeppE p

G ΊΙ PP 0«D 3 C

p e PenpsnPOO

-----C 3 r ftJiPJOP >-n 0) X GQ P (0 a«D O Sh <0 o) - eehecuj: I p r ή ε p p p p I o « τι to o ;p iHPSHjcjiiotnptntn sh ap eo eo p p a) p o) o

Ip 3 o p ε G aj* ai x x : o) xs p <u I E „ . » e „ . „ „ p P Sh ...... ........

(0 j iU tv Ν -ϊ -ϊU E-1 vi k JiQ h ~ ji iiU H « • tl β β P ty* S β β ^ <y S β β Nv <y N 4 4 H* <y> S. ^4 I l

t H S e »-J M-. p g e ^ U-* p g E pj (X p e eD Uh p CV

(0 UPCSP U P < 2 P UP<2P UP<2P OP

Λ £, (31 . „ I-----Q) P jc xU E-ι iv

0 0 S eD 03 n O

< tn u a j*aop<2Pixw 13 88580 1—1 CO ID FT)

po ^ ts o oo cn ® io o> c-- co oo rn E

qvdvd^^ ^ovoSs oo^S - -”' °l « B

W ' ' ' ' ‘ ' ' ' 2 ° 00 H o ho

^ 1—1 00 H 10 ^ H H ^ H Φ H 1-1 vO HO

CO 00 M O) CO

Q) w m σ' μ 43 ν> Ν' J3 _ s* e^ f- °v rHv°HO co ro h VON 0σ'ΗΓ>» ^ 43 N- 00 , ‘ * ' * v -P 00 IX - - - ' - - - - - ' v - £ H 00 VO N o ® ^ o co o) ^ oo σι ^;nOl· 1/1 in ro

H H H H vo CN H CU

H (S H H 2 ------ro in «.

_ VO o ^ _ o H ^ _ in N 'O o vO y ^ v° o vd oo noNH 110 ° ro es ηιηνοω co a) en co - **·«· --«> w Όε ^ es erv 2^10(31 m es K? ^ es sf ,π £ h vo ^ cd ^ in “>vd ro o h h h es χ o

vO

^l — voes ^ _ Ν' JU.-HTf _ H VO S ~ ^ -C

h ® in >j n O oo s> ® 43 es h 1-1 ° es h m -h h χ: ·

^ k S ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ W ^ ^ S ^ ^ ^ k M ^ ^ H

2 00 Ν' Ό ^ 43 CD CO 01 sf Ν' 1-1 σν VO rjT PO H

'"'es^co^es^N' p ro E

H H H H φ CO

+J s CO O)

Soas “<=22 S^ss SmSS ä 5 i5

0 ^ 43 h o' 2 'o cd" o" JQ ^4 sf vo" 2 n co n es" ero H H

es h 1-1 Ν' h 04 m ^ Ν' +j aro

H H H H P CO I

•H ·Η ·Η (0

g CO -P

So53 SoSS «o g s ««s?: vo ϊ ΐ «5 - 10 2 ^ o' CO H CD 2 CN f-'" J° O CD oo" ,-Γ ro > . 7 H a w ^ Ν' 1-1 o ^ oo 43 sf ρ 3 — h ε ro h es h es ro p co e ro e ro a p e p ro ~ x _ . ro op p £ h

Smvoeo S - o sf Σ5 ^ h £ co Ν' pcoa^p^ro 04 43 sf O 04 ° VO CO ^ ° Ov O 43 43 CS CD σ> ro c o ^ > H (0 sf - - ' ' ,nin - - ', ' ' ' ' ' ' ' ' tn ro co ro o (Oh • H o £ 04 m Ν' JQ ^ in co ^ouo ^ 04 ^ n h w ro to mx e .-..H 04 n- 04 sf 04 in 41 h PH « 0) (0 H 3

-oh h es h es h h c tn s-ι ro P

.·χ χ roororoetne S-c. 0 . _ ro h e ro c h h 3' ro rl _ co cd °_Hin Τ’ _ Ν' oo 2? _ h es C ro 3 tn Ό ro E h . h : jC Ν' m ^° oo co '-• o co vo 2 ° °v cd ® -h p d ro 3 h Sh / ro ' o °° J^ 43 cd co" J^ 43 h oo" JS co^ es co" o 04 nT in ci O 3 03 a ro >i h 3 t4 X 04 00 Ν N- ™ H σ' N- x ro H H ÄH a <s es es co ro x ro tn O x >

E +j 3 p tn c M C 3 «r4 3 C O

2 O 5 ^ ^ o 00 00 iS sj. in S,nsfes ro 3 ^ ro ft3 ® ro ° ° sf N- “>0N'CD n°SMn Ninsf 0 m H 3 OlHHtnCH ro es - - ' ' - ' ' ' - - ' ' - - ' ' . tn E O E h h e p VO sf Ν' CD 2^-inO S H sf vo M c P H O rt 3 c ” O rt NH H N ^ 00 H c O H BP μρ o o es es h es c 3 o aXHrtH>-*-i ro x vo h ro art o ^ ro h, co m ro wEEroscrox:

7J ΙΓ1 es D S,nHvO ~ _ CD es r4 _ Sj< o H ' H E H Ή H H

sf in vo vo 43 1/1 n- o ^ ° n· <d ° ° o o rH o rt Ό rororoxEXX

^ nj ' ' H N - m" ' ' oCh - ' ' μ H 1( Jijcroinnroro 51 es o o 2 04 vo es 5 41 d o 2 H co vo ^ an ro ro h h ro h ro ro

^ VO H ^ CD H ’-t VO H ^ H 30PEroaX(l)JCX

H H H 00 ή H ro

_______H H M II II II M II II II

. .--- x : C Ό - ro h r1 λ a . .

H ro c ·« iUH ~ o ro * Sd k is q | a: t. up<spixui ' : « -5 iU tn 5 |u Eh I |u tn I iu Eh is I id cc Id os g Id os 2 Sd k ^ ro ορ<ς up<s υp<ς ορ<ς p

La_______ τεο dw .τεο dw aisNad Naanaa 14 88580

Eri galeenisten antomuotojen plasmapitoisuuden ai-kakäyrien välillä oli selviä eroja. Brufenilla (D) oli suurimmat maksimipitoisuuden Cmakg-arvot plasmassa ja lyhin aika maksimipitoisuuden tmaJ{S saavuttamiseksi ja kes-5 kimääräisen viipymisen MRT-arvot ja puoliintumisaika ^^./2 olivat pienimmät, mikä olikin odotettavissa ei-kestovai-kutteiselta formulaatilta.

Lasketut arvot pitoisuuskäyrien pinta-alalle AUC ovat mitta eri formulaattien käyttöosuudelle. Taulukosta 10 1 ilmenee, että keksinnön mukaisesti saadulla valmisteel la (C) on suurin AUC-arvo eli 131,40, joka epäilemättä johtuu suuren tehoainemäärän ja sen hidastetun vapautumisen yhteisvaikutuksesta. Taulukon 2 mukaan kestovaikuttei-sista formulaateista keksinnön mukaisesti saaduilla val-15 misteilla MP 031 ja MP 031’ on suurimmat AUC-arvot eli 170,67 ja vastaavasti 213,14, ts. suurin käyttöosuus.

Mutta ratkaisevana etuna on, että keksinnöllä on aikaansaatu valmiste, joka pitkävaikutteisessa yksittäis-annoksessa sisältää vähintään 2-3 kertaa suuremman mää-20 rän tehoainetta kuin tähän saakka on ollut mahdollista. Mutta ei ollut mitenkään odotettavissa, että lisäämällä mikropalloihin vain 10 - 15 % ulkofaasia (esimerkeissä 1, 2 ja 3 B:llä merkittyjen aineiden kokonaismäärä) oli mahdollista valmistaa tabletti, joka, vaikkakin sisältää 600 25 mg tai enemmän ibuprofeenia, ei ole liian suuri nautittavaksi (ts. nieltäväksi) ja joka vesiväliaineessa hajoaa yhtä nopeasti kuin mikä tahansaperinteinen (eli raemassas-ta tai jauheesta puristamalla valmistettu) tabletti.

Mikropallot, jotka hajoamisen seurauksena ovat va-30 pautuneet mahassa, tavallaan "uivat" jatkuvasti suolta kohti suuressa määrin riippumatta mahan ajoittaisesta tyhjentymisestä ja säilyttävät kestovaikutteisuutensa koko läpikulun ajan. Erinomaisen tehonsa ansiosta, joka ilmenee hyvänä käyttöosuutena, on lääketieteen käyttöön siis ase-35 tettu valmiste, joka mahdollistaa yllä kuvattujen oireiden i is 88580 menestyksellisen hoitamisen siten, että potilasta rasitetaan mahdollisimman vähän (päivittäisten annosten lukumäärä ja annosyksikköjen lukumäärä annosta tai päivää kohti).

Claims

1 I - CH0 - C - CH„ -Ο Ι 2 | COOR'' COOR''' 20 jossa R ja R' ovat vety tai metyyli ja R' ' ja R' ' ' ovat metyyli tai etyyli, tai päällystetään vastaavalla akryyli-hartsilla ja kuivataan, päällystetyt mikropallot ja enintään 15 % hajotusaine tai hajotusaineiden seosta sekoite- 25 taan homogeeniseksi seokseksi ja seoksesta puristetaan tabletteja, joissa tehoaine sijaitsee mikropalloissa ja jotka vesipitoisessa väliaineessa nopeasti hajoavat mikro-palloksi .

1. Menetelmä kestovaikutteisen ibuprofeenivalmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoi- 5 tetaan keskenään ibuprofeeni määränä vähintään 600 mg tablettia kohti ja selluloosaan ja selluloosajohdannaisiin pohjautuva sideaine tai sideaineseos homogeeniseksi seokseksi ja kostutetaan, seoksesta suulakepuristetaan mikro-palloja, mikropallot kuivataan, päällystetään neutraalin 10 akryylihartsin vesipitoisella dispersiolla, jolloin akryy-lihartsin keskimääräinen molekyylipaino on 800 000, ja se muodostuu akryylihappo- ja metakryylihappoesterien sekapo-lymeereistä, joiden osakaava on

15. R'

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että saadut tabletit päällystetään lisäksi lakkakalvolla.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ibuprofeenin käyttömäärä on 600 - 1200 mg tablettia kohti.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sideaine sisältää mikroki- 17 88580 teistä selluloosaa ja vesiliukoista selluloosajohdannaista.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että akryylihartsina käytetään 5 tuotetta Eudragit® e 30 D.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotusaineena käytetään selluloosaa, tärkkelystä, tärkkelyseetteriä, pektiiniä tai samalla tavoin toimivaa turvotusainetta. 18 88580