KR20100103629A

KR20100103629A - 레베티라세탐을 함유하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물

Info

Publication number: KR20100103629A
Application number: KR1020107016266A
Authority: KR
Inventors: 라즈쉬 크쉬르사가르; 애쉬윈 라오; 아툴 케이시리야
Original assignee: 알렘빅 리미티드
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2010-09-27
Also published as: BRPI0822053A2; AU2008346118A1; EP2229153A2; US20100310652A1; JP2011507829A; WO2009087675A3; IL206341A0; WO2009087675A2; CA2709521A1

Abstract

본 발명은 1일 1회 투여하기 위한, 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

레베티라세탐을 함유하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물{COATED EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF LEVETIRACETAM}

본 발명은 레베티라세탐을 포함하는 방출연장형(extended-release) 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 코어가 속도 제어 조성물에 의해 코팅되어 있는, 레베티라세탐을 포함하는 신규 코팅된 방출연장형 약제 조성물에 관한 것이다.

레베티라세탐은 화학적으로 분자식 C₈H₁₄N₂O₂와 분자량 170.21을 갖는 (-)-(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아마이드이다. 이것은 백색 내지 백색을 띄는 결정성 분말이며 또 1.04 g/mL의 수용해성을 갖는다. 레베티라세탐은 간질에 걸린 성인에서 부분적인 발작 발병의 치료에서 부가 요법(adjunctive therapy)으로서 제시된다. 이것은 또한 소아 간대성근경련 간질에 걸린 성인 및 12세 이상의 청소년에서 간대성근경련 발작의 치료에서 부가 요법으로서 또 전신 특발성 간질에 걸린 성인 및 6세 이상의 어린이에서 원발성 긴장간대발작의 치료에서 부가 요법으로서 제시된다. 이것은 250 ㎎, 500 ㎎, 750 ㎎ 및 1000 ㎎ 정제 및 100 ㎎/mL 용액으로서 상품명 Keppra^®로 미국에서 시판되고 있다. Keppra^®는 또한 경구 투여 대신 500 ㎎/5 ㎖ 주사로서 정맥 주사용으로 유용하다. 레베티라세탐은 3개의 상이한 pH 매질에서 고 용해성(1.04 g/ml), 고 투과성(F>90%)이고 또 15분 이내에 약물의 85% 이상이 방출되기 때문에 BCS(the Biopharmaceutics Classification System)에 따라 클래스 I 분자이다.

레베티라세탐은 비교적 낮은 정도의 독성과 비교적 높은 치료 지수를 갖는다. 즉각 방출형 레베티라세탐 정제에 대한 1일 2회 복용 처방에도 잘 견디지만, 졸음증, 피로, 조정력의 어려움 및 비정상적 행위와 같은 신경정신병적 유해 사례가 일부 발생한다. 이들 유해 사례는 약물 혈장 수준에 비례하므로 레베티라세탐의 연장방출형의 1일 1회 처방이 요청되고 있다.

WO 01/51033호는 경구적으로 투여될 수 있어서 활성 물질; 불활성 매트릭스, 친수성, 또는 지질 매트릭스, 불활성 및 지질 매트릭스의 혼합물 및 친수성 및 불활성 매트릭스의 혼합물로부터 선택되는 적어도 1개의 매트릭스 부형제를 화합물의 총합 중량에 대하여 5 내지 95 중량%; 적어도 1개의 장용해성 중합체를 화합물의 총합 중량에 대하여 2 내지 50 중량%; 및 생리학적 pH 조건하의 수상에서 용해성인 적어도 1개의 알칼리화제를 화합물의 총합 중량에 대하여 적어도 0.5 내지 50 중량% 포함하는 균질 혼합물로 이루어진, 레베티라세탐일 수 있는 적어도 1개의 활성 물질의 제어 방출을 허용하는 고형 약제 화합물을 제공한다.

WO 03/101428호는 레베티라세탐일 수 있는, 지연 방출의 활성 원리를 갖는 약제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 지연 방출을 제공하는, 활성 물질 및 중합체의 혼합물은 이들을 40℃ 이상의 온도를 갖는 2개 로울러를 통하게 두고 그 위에 15 내지 40 kN/㎝ 로울러 폭 이상으로 압축력이 발휘되게 함으로써 압축된다. 압축된 혼합물은 소망하는 입자 크기로 분말화되며 또 필요한 경우 상기 과정은 반복된다.

그러나, 고 투여량의 레베티라세탐은 제형에 사용할 다량의 속도 제어 부형제를 필요로 하는데, 이는 투여 형태의 크기를 증가시켜서 환자가 그것을 삼키는 동안 환자에 불편을 끼칠 수 있다. 또한 레베티라세탐은 잘 녹는 약물이고, 또한 잘 녹는 약물에 있어서 충분히 느린 용해(dissolution) 속도를 갖는 약제 조성물을 개발하는 것이 매우 어려운 것은 당해 분야에 공지되어 있다.

본 발명의 목적은 1일 1회 투여하기 위한, 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 1일 1회 투여하기 위한, 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물을 제공한다.

본 발명은 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 코어에서 최소량의 부형제를 사용하여 투여 형태의 크기를 최소화하는, 레베티라세탐을 포함하는 신규 코팅된 방출연장형 약제 조성물을 제공한다.

코팅은 탁월한 탄성 특성을 나타내므로, 용량 덤핑(dose dumping)을 피하며 또 레베티라세탐과 같은 고용해성 약물의 매트릭스 방출연장형 약제 조성물을 제형화할 때 보통 관찰되는 파열 효과(burst effect)를 방지한다.

본 발명은 코어가 속도 제어 조성물에 의해 코팅되어 있는, 레베티라세탐을 포함하는 신규 코팅된 방출연장형 약제 조성물을 제공한다.

본 발명을 위한 용어 "방출연장형"은 장시간 동안, 예컨대 8, 12, 16 또는 24 시간에 걸친 활성 약제의 방출을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "방출연장형"은 서방형, 변형된 방출, 지연 방출 및 제어 방출을 포함한다.

바람직한 구체예로서, 본 발명의 약제 조성물은 50 ~ 99%의 레베티라세탐을 포함하며; 바람직하게는 본 발명은 60 ~ 95%의 레베티라세탐 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.

본 발명의 약제 조성물은 임의 고체 투여 형태일 수 있지만, 비제한적으로 과립, 펠릿 및 정제를 예로 들 수 있다. 코어 투여 형태는 당업자에게 잘 공지된 부형제를 사용하여 임의 수단에 의해 제조될 수 있다.

바람직한 구체예로서, 레베티라세탐을 포함하는 신규 코팅된 방출연장형 약제 조성물은 정제 형태이다. 코팅된 방출연장형 정제 조성물의 코어는 레베티라세탐 및 최소량의 통상의 부형제를 포함한다.

본 발명에 따른 통상적인 부형제는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 또 당업자에게 공지된 부형제이다. 이들은, 비제한적으로, 충전제, 결합제, 윤활제, 가소제, 활택제 등을 포함한다.

충전제 또는 희석제의 예는, 비제한적으로, 옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 염화나트륨, 말티톨, 자일리톨 등을 포함한다.

결합제의 예는, 비제한적으로, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스,　폴리비닐피롤리돈,　　수크로오스, 녹말, 에틸셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 아라비아 검, 코포비돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 한천, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 알긴산 등을 포함한다. 예컨대 모노-, 다이- 또는 트라이글리세리드와 같은 글리세리드; 스테아린, 팔미틴, 라우린, 미리스틴, 수소화된 피마자유 또는 면실유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 등, 지방산 및 알코올, 예컨대 스테아르산, 팔미트산 또는 라우르산, 스테아릴, 세틸 또는 세토스테릴 알코올 등 및 예컨대 백랍, 밀랍, 카르나우바 왁스 등과 같은 왁스를 포함한다.

윤활제 및 활택제의 예는, 비제한적으로, 스테아레이트 및 스테아르산, 실리콘액, 탈크, 왁스, 오일, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화된 식물유, 글리세릴 베헤네이트, 삼규산 마그네슘, 미세결정성 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍 등을 포함한다.

통상 사용되는 상술한 첨가제들 사이에는 상당한 중첩이 있는데, 이는 특정 첨가제는 사용 분야에서 다른 사용자에 의해 다르게 분류되거나, 또는 몇 개의 상이한 작용에 대해 공통적으로 사용되기 때문임을 알아야 한다. 따라서, 상술한 첨가제는 단순히 예시적으로 예로 든 것이고, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것은 아니다. 이들 첨가제의 하나 이상이 선택될 수 있으며 또 어떠한 과도한 부담없이 통상적인 실험에 의해 투여 형태의 특정의 소망하는 특성을 갖도록 당업자에 의해 사용될 수 있다. 각 유형의 첨가제의 사용량은 당해 분야에 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다.

바람직한 구체예로서, 본 발명의 코어는 레베티라세탐, 결합제 및 윤활제와 함께 제형화된다. 더욱 바람직한 구체예로서, 본 발명의 코어는 레베티라세탐, 결합제인 폴리비닐 피롤리돈 및 윤활제인 스테아르산 마그네슘과 함께 제형화된다.

레베티라세탐을 포함하는 코어 정제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 코어 정제는 습윤 과립화, 건조 과립화, 용융 과립화 등에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구체예로서, 레베티라세탐을 포함하는 코어 정제는 습윤 과립화에 의해 제조된다.

다른 구체예로서, 상기 코어 정제는 용융 과립화에 의해 제조된다.

레베티라세탐을 포함하는 코어 투여 형태는 이어 레베티라세탐의 방출 속도를 제어하기 위한 적합한 속도 제어 조성물에 의해 코팅된다. 속도 제어 조성물은 하나 이상의 친수성 물질 및 하나 이상의 소수성 물질을 포함할 수 있다.

적합한 친수성 물질은, 비제한적으로, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 예컨대 Plasdone^®S-630으로 시판되는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 수용성 중합체를 포함한다. 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류와 같은 당류 또는 당 알코올은, 비제한적으로, 수크로오스, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 말티톨, 락토오스, 말토덱스트린을 포함한다. 수용성 유기산, 유기산의 수용성 염, 수용성 유기 염기, 유기 염기의 수용성 염은, 비제한적으로, 시트르산 또는 그의 염, 아미노산 또는 그의 염, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 염화 칼륨 및 염화 나트륨 등과 같은 무기 염 등을 포함한다.

적합한 소수성 물질은, 비제한적으로, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 예컨대 Eudragit^®RL이란 상품명으로 시판되는 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 Eudragit^®RS이란 상품명으로 시판되는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 Kollicoat^®SR이란 상품명으로 시판되는 폴리비닐 아세테이트 등을 포함한다.

바람직한 구체예로서, 상기 코팅은 친수성 물질 및 소수성 물질의 조합물을 포함한다. 소수성 물질에 대한 친수성 물질의 비율은 1:5 내지 5:1이다.

본 발명의 더욱 바람직한 구체예로서, 상기 코팅은 코어의 약 2 내지 15% w/w를 포함하고, 더욱 바람직하게는 상기 코팅은 코어의 약 2 내지 8% w/w를 포함한다.

상기 코팅 조성물은 경우에 따라 다른 부형제를 함유할 수 있으며, 이들은 비제한적으로, 가소제, 불투명화제, 착색제 및 소포제를 포함한다.

가소제의 예는, 비제한적으로, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트와 같은 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.

불투명화제 및 착색제의 예는, 비제한적으로, 이산화티탄, 탈크, 알루미늄 레이크 염료, 불용성 안료, 수용성 염료 등을 포함한다. 소포제는, 비제한적으로, 실리콘, 시메티콘 등을 포함한다.

상기 코어 정제는 당업자에게 잘 공지된 수법을 이용하여 코팅될 수 있다. 바람직한 구체예로서, 레베티라세탐의 코어 정제의 코팅은 천공된(perforated) 코팅 팬 중의 코어 정제 층(bed) 상에 상기 코팅 조성물 부형제의 비수성 분산액을 분무하는 것에 의해 실시된다.

본 발명의 약제 조성물의 방출연장 특성은 활성 성분의 용출을 모니터링하는 것에 의해 나타내어 질 수 있다. 활성 성분의 용출은 당업자에게 잘 공지된 표준 과정을 이용하여, 예컨대 미국 약전(USP)에 기재된 회전 배스킷 방법(장치 I) 또는 패들 방법(장치 II)과 같은 용출 시험 과정을 이용하여 모니터링될 수 있다. 이러한 과정은 물 또는 염산과 같은 수성 매질에 상기 제형을 침지시키고 또 24시간 동안에 걸쳐 다양한 시점에서 매질의 일정부분(aliquots)을 취하는 것을 포함한다. 이들 일정부분은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 함께 UV 검출을 이용하여 분석하여 표준 방법을 이용하여 용출된 활성 성분의 농도를 측정하였다.

특정 구체예로서, 용출 특성은 정제를 pH 6.8인 완충액 900 ㎖에 100 rpm의 속도로 침지하는 것에 의한 회전 배스킷 방법에 의해 결정한다.

상술한 바와 같이, 레베티라세탐은 유용한 항간질 활성을 나타내므로 본 발명의 제형은 예컨대 발작 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 특수 구체예에 의해 기재하였지만, 특정 변형 및 등가물도 당업자에게 분명하며 또 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다. 본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명된다.

실시예 1

과정:

레베티라세탐은 폴리비닐 피롤리돈의 수용액을 사용하여 과립화하며 또 건조시켰다. 얻어진 과립을 체질하고, 스테아르산 마그네슘에 의해 윤활시킨 다음 16.5 x 8 mm 캡슐 형상 펀치(punches)를 이용하여 정제로 압축하여 515.1 ㎎의 정제를 생성하였다.

에틸 셀룰로오스를 아이소프로필 알코올에 분산시키고 또 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어 상기 분산액에 다이클로로메탄을 부가하였다. 폴리에틸렌 글리콜을 물에 용해시켜서 상기 에틸 셀룰로오스 분산액에 부가하여 코팅 용액을 얻으며, 이것을 정제 중량의 6% w/w 이하의 건조 코팅 중량으로 정제 상에 분무하였다.

실시예 2

과정:

레베티라세탐 및 글리세릴 베헤네이트를 적절히 혼합하고 용융 과립화하였다. 냉각한 후, 덩어리를 체질하고 스테아르산 마그네슘에 의해 윤활시켰다. 윤활처리된 블렌드를 압축처리하여 미코팅된 정제를 얻었다. 이어 코어를 하기 코팅 용액에 의해 코팅하였다.

에틸 셀룰로오스 및 히프로멜로오스(Methocel E3 LV)를 아이소프로필 알코올에 분산시키고 또 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어 상기 분산액에 다이클로로메탄을 부가하였다. 폴리에틸렌 글리콜을 물에 용해시켜서 상기 에틸 셀룰로오스 분산액에 부가하여 코팅 용액을 얻으며, 이것을 정제 중량의 6% w/w 이하의 건조 코팅 중량으로 정제 상에 분무하였다.

용출 연구 데이터:

장치: USP 타입 I - 배스킷, 100 rpm

상기 결과는 첫 2시간 내에 % 방출이 실시예 1에서는 단 19%이고, 또 실시예 2에서는 36%임을 보여준다. 이것은 용량 덤핑이 없음을 나타낸다.

Claims

코어가 속도 제어 조성물에 의해 코팅되어 있는, 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 속도 제어 조성물은 하나 이상의 친수성 물질 및 하나 이상의 소수성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 친수성 물질은 수용성 중합체, 당 알코올 또는 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류와 같은 당류, 수용성 유기산 또는 그의 염, 수용성 유기 염기 또는 그의 염 및 무기 염일 수 있는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 친수성 물질은 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 예컨대 Plasdone^®S-630으로 시판되는 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌, 수크로오스, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 말티톨, 락토오스, 말토덱스트린, 시트르산 또는 그의 염, 아미노산 또는 그의 염, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 염화 칼륨 및 염화 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 소수성 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 50 ~ 99% w/w의 레베티라세탐을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 60 ~ 95% w/w의 레베티라세탐을 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 정제는 코어의 약 2 내지 15% w/w로 되는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 정제는 코어의 약 2 내지 8% w/w로 되는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.
i) 레베티라세탐 및 경우에 따라 하나 이상의 부형제를 혼합하는 단계;
ii) 상기 혼합물을 과립화한 다음 얻어진 과립을 체질하고 윤활시키는 단계;
iii) 체질되고 윤활된 과립을 압축하여 정제를 얻는 단계; 및
iv) 상기 정제를 속도 제어 조성물로 코팅하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 코팅된 방출연장형 약제 조성물의 제조 방법.
본 명세서에 실질적으로 기재되고 또 실시예에 의해 예시된 레베티라세탐을 포함하는 코팅된 방출연장형 약제 조성물.