JPS59122425A - 持続性製剤およびその製造法 - Google Patents
持続性製剤およびその製造法Info
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- JPS59122425A JPS59122425A JP23452182A JP23452182A JPS59122425A JP S59122425 A JPS59122425 A JP S59122425A JP 23452182 A JP23452182 A JP 23452182A JP 23452182 A JP23452182 A JP 23452182A JP S59122425 A JPS59122425 A JP S59122425A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は持続性製剤およびその製造法に関する。
持続性製剤、とくに持続性の医薬品は投与回数を減らす
、すなわち効力を持続させる目的、また必要以上に血中
濃度を上げない、すなわち副作用を軽減する目的から種
々の検討がなされてきた。しかしながら、従来より行な
われているいわゆるコーティング法、湿式造粒法、熔融
造粒法などでは、放出特性においてロフト間、ロット内
のバラツキが大きく、また技術的にみても満足しつるも
のではなかった。たとえば、コーティング法については
フィルムの厚さく釦（８） を全ての顆粒または錠剤に均一でしかもピンホールなし
に施すことは不可能であり、湿式造粒法については造粒
物の一粒子からみれば不均一で医薬の放出をコントロー
ルするところまでいたらなかった。また熔融造粒法につ
いてはわずかな脂質の量の違いで放出量が異なったり、
錠剤の大きさ、圧力、硬度によっても放出量にかなり影
響を受けていた。
、すなわち効力を持続させる目的、また必要以上に血中
濃度を上げない、すなわち副作用を軽減する目的から種
々の検討がなされてきた。しかしながら、従来より行な
われているいわゆるコーティング法、湿式造粒法、熔融
造粒法などでは、放出特性においてロフト間、ロット内
のバラツキが大きく、また技術的にみても満足しつるも
のではなかった。たとえば、コーティング法については
フィルムの厚さく釦（８） を全ての顆粒または錠剤に均一でしかもピンホールなし
に施すことは不可能であり、湿式造粒法については造粒
物の一粒子からみれば不均一で医薬の放出をコントロー
ルするところまでいたらなかった。また熔融造粒法につ
いてはわずかな脂質の量の違いで放出量が異なったり、
錠剤の大きさ、圧力、硬度によっても放出量にかなり影
響を受けていた。
成上の持続性製剤の欠点を解決するため、種々の検討が
なされており、たとえば特開昭５７−３４８５４号公報
に記載の徐放性粉体の製造法がある。
なされており、たとえば特開昭５７−３４８５４号公報
に記載の徐放性粉体の製造法がある。
しかしながら、前記方法は、あくまで被覆重合体中に医
薬と溶出調節剤を含有するいわゆる広義のコーティング
法である。そのため被覆重合体が溶出の際に体内に残る
という欠点があり、また重合体中に医薬を溶解させる際
あるいは被覆された医薬を分離する際に種々の有機溶媒
を用いるため、該有機溶媒による大気汚染、体内残留の
危険性など種々の欠点がみられる。
薬と溶出調節剤を含有するいわゆる広義のコーティング
法である。そのため被覆重合体が溶出の際に体内に残る
という欠点があり、また重合体中に医薬を溶解させる際
あるいは被覆された医薬を分離する際に種々の有機溶媒
を用いるため、該有機溶媒による大気汚染、体内残留の
危険性など種々の欠点がみられる。
（４）
かかる現状に鑑み、本発明者らは被覆重合体を用いずに
溶出調節剤の脂質を加温溶融させたものを媒体として用
い、さらにいまひとつの溶出調節剤として界面活性剤を
加えることによって、被覆重合体を用いなくても医薬の
溶出が確実に制御され、しかも人体に有害な溶媒を使用
することなく加温熔融という操作のみで簡単でかつ経済
的に持続性製剤を製造しうろことを見出し、本発明を完
成するにいたった。
溶出調節剤の脂質を加温溶融させたものを媒体として用
い、さらにいまひとつの溶出調節剤として界面活性剤を
加えることによって、被覆重合体を用いなくても医薬の
溶出が確実に制御され、しかも人体に有害な溶媒を使用
することなく加温熔融という操作のみで簡単でかつ経済
的に持続性製剤を製造しうろことを見出し、本発明を完
成するにいたった。
すなわち、本発明は脂質の中に医薬および界面活性剤が
均一に熔融および（または）分散されてなることを特徴
とする持続性製剤およびその製造法に関する。
均一に熔融および（または）分散されてなることを特徴
とする持続性製剤およびその製造法に関する。
本発明の脂質とは製剤上許容しりろ水不溶性物質で、医
薬の溶出を遅らせる作用を有し、好らに詳しくは、カル
ナバ四つ、合成および天然パラフィン、密ロウ、鯨ロウ
、カスターワックス、牛脂、水素添加植物油（たとえば
ラブＩＪ−ワックス１０１ （フロイント産業■製）、
ラブリーワックス１０２（７０インド産業■製））、脂
肪アルコール、ステアリン酸などのＩＪｉｔ肪酸ＩＪ＃
肪酸の塩、グリセライドなどがあげられる。
薬の溶出を遅らせる作用を有し、好らに詳しくは、カル
ナバ四つ、合成および天然パラフィン、密ロウ、鯨ロウ
、カスターワックス、牛脂、水素添加植物油（たとえば
ラブＩＪ−ワックス１０１ （フロイント産業■製）、
ラブリーワックス１０２（７０インド産業■製））、脂
肪アルコール、ステアリン酸などのＩＪｉｔ肪酸ＩＪ＃
肪酸の塩、グリセライドなどがあげられる。
前記脂質を加温熔融させ、該脂質中に医薬おヨヒアビセ
ル、スターチ、アエージルなどの賦形剤の微粒子を適量
加えて均一に熔融および（または）分散させることによ
っても持続性製剤をうろことができるが、通常、脂質の
みで溶出を調節しようとすると、脂質量のわずかな違い
または操作の違いにより溶出率、血中濃度等のバラツキ
が大きく再現性が乏しい。このことは、たとえば医薬と
して消炎鎮痛剤のフルルビプロフェン（以下、■という
）、脂質として硬化油を用いて仮に３時間値の薬物溶出
率を５０％に制御するばあいについて調べた結果を示す
第１図または第１表から明らかである。ただし溶出試験
は第９改正日本薬局方（以下、９局という）の崩壊試験
法に準じた。
ル、スターチ、アエージルなどの賦形剤の微粒子を適量
加えて均一に熔融および（または）分散させることによ
っても持続性製剤をうろことができるが、通常、脂質の
みで溶出を調節しようとすると、脂質量のわずかな違い
または操作の違いにより溶出率、血中濃度等のバラツキ
が大きく再現性が乏しい。このことは、たとえば医薬と
して消炎鎮痛剤のフルルビプロフェン（以下、■という
）、脂質として硬化油を用いて仮に３時間値の薬物溶出
率を５０％に制御するばあいについて調べた結果を示す
第１図または第１表から明らかである。ただし溶出試験
は第９改正日本薬局方（以下、９局という）の崩壊試験
法に準じた。
第 １ 表
すなわち、医薬量に対して９％（重量％、以下同様）の
硬化油を用いることにより医薬の溶出を制御できるよう
になるが、１２％では溶出率が３８％、８％では溶出率
が６０％になったりして、わずかな脂質量の違いにより
溶出率のバラツキが大きいことが明らかである。
硬化油を用いることにより医薬の溶出を制御できるよう
になるが、１２％では溶出率が３８％、８％では溶出率
が６０％になったりして、わずかな脂質量の違いにより
溶出率のバラツキが大きいことが明らかである。
そこで、いまひとつの溶出調節剤の界面活性剤を加えた
ところ、これが溶出を速める制御因子となり医薬の溶出
を確実に制御しえた。たとえば第１図に示すように医薬
量に対し２０％以上の硬化油を用いて多少の硬化油量の
差が溶出率へほぼ影響を与えないようにしたのち、界面
活性剤を加えることにより溶出率を自由に制御しえた。
ところ、これが溶出を速める制御因子となり医薬の溶出
を確実に制御しえた。たとえば第１図に示すように医薬
量に対し２０％以上の硬化油を用いて多少の硬化油量の
差が溶出率へほぼ影響を与えないようにしたのち、界面
活性剤を加えることにより溶出率を自由に制御しえた。
つまり、第１図に示す非直線部分でのみ制御せずに勾配
の少ない直線部分を利用してそのレベルを界面活性剤で
制御するわけである。
の少ない直線部分を利用してそのレベルを界面活性剤で
制御するわけである。
本発明の界面活性剤とは医薬に用いたばあい生体に有害
でないもの、たとえばショ糖脂肪酸エステル、ツイン８
０、ラウリル硫酸ナトリウム、翳す６０叩などがあげら
れる。
でないもの、たとえばショ糖脂肪酸エステル、ツイン８
０、ラウリル硫酸ナトリウム、翳す６０叩などがあげら
れる。
また本発明の持続性製剤は以上のごとく薬物を脂質の中
に均一に熔融および（または）分散せしめたものである
ため、水溶性医薬、たとえば塩酸ベフノ四−ル（以下、
ＢＦという）、塩酸イソプルテレノール、塩酸エタンブ
トール、塩酸ブプラノロールなどはもちろんのこと、難
溶性医薬、たとえば７Ｆ、イブプロフェン（以下、工Ｐ
という）、リファンピシン、アモキシシリン、テガフル
、フルオロウラシル、インドメタシン、ニフェジピンな
ども９局■液中でコアの外周がら徐々に溶解せしめるこ
とができ、しかも被覆重合体を用いていないため通常の
持続性製剤を溶出させる際にみられる外皮が残る、顆粒
状になった粒子が溶出後も残るなどの欠点を有さ、ない
。
に均一に熔融および（または）分散せしめたものである
ため、水溶性医薬、たとえば塩酸ベフノ四−ル（以下、
ＢＦという）、塩酸イソプルテレノール、塩酸エタンブ
トール、塩酸ブプラノロールなどはもちろんのこと、難
溶性医薬、たとえば７Ｆ、イブプロフェン（以下、工Ｐ
という）、リファンピシン、アモキシシリン、テガフル
、フルオロウラシル、インドメタシン、ニフェジピンな
ども９局■液中でコアの外周がら徐々に溶解せしめるこ
とができ、しかも被覆重合体を用いていないため通常の
持続性製剤を溶出させる際にみられる外皮が残る、顆粒
状になった粒子が溶出後も残るなどの欠点を有さ、ない
。
なお、該持続性製剤は造粒物のままでも持続効果を有す
るが、ヒトへの服用という観点からはカプセル剤吏たは
錠剤とするのが好ましい。
るが、ヒトへの服用という観点からはカプセル剤吏たは
錠剤とするのが好ましい。
本発明の持続性製剤を製造するには、加温できる容器中
に脂質を適量、医薬量に対し１７４０〜４０倍、好まし
くは１７２５〜２０倍を投入し、４０〜１５０°０で加
温熔融させ、該脂質中に医薬および医薬量に対し０．０
１〜２．０倍、好ましくは０．０２〜１．０倍の界面活
性剤を加え、さらに必要に応じて賦形剤、滑沢剤を加え
て均一に熔融および（または）分散させたのち、スプレ
ークーラー法により目的とする粒度に噴霧冷却するか、
あるいは一度冷却固化させたのち目的とする粒度にする
。
に脂質を適量、医薬量に対し１７４０〜４０倍、好まし
くは１７２５〜２０倍を投入し、４０〜１５０°０で加
温熔融させ、該脂質中に医薬および医薬量に対し０．０
１〜２．０倍、好ましくは０．０２〜１．０倍の界面活
性剤を加え、さらに必要に応じて賦形剤、滑沢剤を加え
て均一に熔融および（または）分散させたのち、スプレ
ークーラー法により目的とする粒度に噴霧冷却するか、
あるいは一度冷却固化させたのち目的とする粒度にする
。
以上のごとく本発明の方法においては脂質の軟化点また
は融点を利用し、加温熔融した脂質の中に医薬を均一に
熔融および（または）分散させる方法を用いるため、Ｉ
Ｐ１工Ｐ１インドメタシン、ニアニジビン、す７アンピ
シン、アモキシシリン、テガフル、フルオロウラシルな
どの融点が１００６０以上の難溶性医薬を医薬自身の融
点よりも低い温度で溶かすことができ、医薬の安定性の
面からも好ましい。また水溶性医薬に関しては融点以上
に加温してもよいが、安定性と安全性の面からみて好ま
しくないため、たと工！ｆ１００メツシュ、２００メツ
シユあるいはそれ以上の細かい粒子に粉砕してから熔融
した脂質に均一に分散させるのが好ましい。
は融点を利用し、加温熔融した脂質の中に医薬を均一に
熔融および（または）分散させる方法を用いるため、Ｉ
Ｐ１工Ｐ１インドメタシン、ニアニジビン、す７アンピ
シン、アモキシシリン、テガフル、フルオロウラシルな
どの融点が１００６０以上の難溶性医薬を医薬自身の融
点よりも低い温度で溶かすことができ、医薬の安定性の
面からも好ましい。また水溶性医薬に関しては融点以上
に加温してもよいが、安定性と安全性の面からみて好ま
しくないため、たと工！ｆ１００メツシュ、２００メツ
シユあるいはそれ以上の細かい粒子に粉砕してから熔融
した脂質に均一に分散させるのが好ましい。
以上のごとく本発明の方法は、有機溶媒を一切用いてい
ないため、製造過程において大気汚染を生じることがな
く、えられる製剤自身にも残留有機溶媒の危険性が全く
なく、また、溶媒を蒸発させるための乾燥装置も不要で
あり、工程が非常に簡単であるため特別な注意事項をも
つた作業標準、特別な装置なども不要であり、単純で経
済的な方法である〇 本発明はまた脂質の中に医薬および界面活性剤が均一に
熔融および（または）分散されてなる徐放部と通常の医
薬で構成された易溶部とからなる持続性製剤に関する。
ないため、製造過程において大気汚染を生じることがな
く、えられる製剤自身にも残留有機溶媒の危険性が全く
なく、また、溶媒を蒸発させるための乾燥装置も不要で
あり、工程が非常に簡単であるため特別な注意事項をも
つた作業標準、特別な装置なども不要であり、単純で経
済的な方法である〇 本発明はまた脂質の中に医薬および界面活性剤が均一に
熔融および（または）分散されてなる徐放部と通常の医
薬で構成された易溶部とからなる持続性製剤に関する。
すなわち、成上の持続性製剤からなる徐放部に易溶部を
追加することにより、速かに有効血中濃度に到達せしめ
たのち、代謝されていく量を徐放部で補う持続性製剤で
、徐放部と易溶部の比率を変えることにより有効血中濃
度を自由に制御しうるものであり、速効性と持続性の両
方が要求される薬物に好適である。たとえば、β−ブｐ
ツカーのＢ］１１’、塩酸ブプラノロールなどは速効性
が要求され、予防製剤としても重要なものであるが、と
くに昼間の投与のわずられしさをなくすためには持続性
製剤にする必要がある。
追加することにより、速かに有効血中濃度に到達せしめ
たのち、代謝されていく量を徐放部で補う持続性製剤で
、徐放部と易溶部の比率を変えることにより有効血中濃
度を自由に制御しうるものであり、速効性と持続性の両
方が要求される薬物に好適である。たとえば、β−ブｐ
ツカーのＢ］１１’、塩酸ブプラノロールなどは速効性
が要求され、予防製剤としても重要なものであるが、と
くに昼間の投与のわずられしさをなくすためには持続性
製剤にする必要がある。
さらに該医薬は心臓病薬として用いる場合には医薬放出
のバラツキが生じては目的を達しえないが、本発明の持
続性製剤によれば医薬の放出はバラツキなく一定である
。
のバラツキが生じては目的を達しえないが、本発明の持
続性製剤によれば医薬の放出はバラツキなく一定である
。
なお、該持続性製剤は錠剤たとえば三層錠（第２ａｌｆ
ｆｌ）、三層ｌ１ｉｉ！（第２ｂ２ｂ１または有核錠（
第２ｃ図）、もしくはカプセル剤として用いる。
ｆｌ）、三層ｌ１ｉｉ！（第２ｂ２ｂ１または有核錠（
第２ｃ図）、もしくはカプセル剤として用いる。
一般に持続性製剤において、とくに錠剤とするばあいに
は、いくら精度よく重量調整をしたり、打錠圧を調整し
ても、厚さのバラツキや硬度のバラツキが生じてくるた
め、溶出量にバラツキを生ぜしめないようにすることは
困難である。それに対し、本発明の持続性製剤は錠剤と
する際に打錠圧、硬質、大きさなどの影響が少なく、工
程も極めて単純でありながら溶出量を自在に制御するこ
とができる。
は、いくら精度よく重量調整をしたり、打錠圧を調整し
ても、厚さのバラツキや硬度のバラツキが生じてくるた
め、溶出量にバラツキを生ぜしめないようにすることは
困難である。それに対し、本発明の持続性製剤は錠剤と
する際に打錠圧、硬質、大きさなどの影響が少なく、工
程も極めて単純でありながら溶出量を自在に制御するこ
とができる。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。
なお、実施例中の溶出率は９局の崩壊試験に準じて行な
った溶出試験により求め、溶出液としては９局の■液も
しくはＩ液を用いた。
った溶出試験により求め、溶出液としては９局の■液も
しくはＩ液を用いた。
実施例１
（１） （２） （８）アビセル
１０ １０ １０叙上の成分を用
いてつぎに示す方法にしたがって持続性製剤を製造した
。
１０ １０ １０叙上の成分を用
いてつぎに示す方法にしたがって持続性製剤を製造した
。
すなわち、ラブリーワックス１０１を約９ｏ０ｏテ熔融
させ、ついで？Ｐおよび躊す６０叩を加えて均一に熔融
せしめ、さらにアビセルを加えて充分混合した。冷却固
化後、粉砕して１２メツシユ以下に篩過し、さらにステ
アリン酸カルシウムを加工て均一に混合したのち、８．
５ｍｍφの杵で打錠し、えられた３種類の錠剤からの薬
物の溶出率を調べた。結果を第２表および第６図に示す
。
させ、ついで？Ｐおよび躊す６０叩を加えて均一に熔融
せしめ、さらにアビセルを加えて充分混合した。冷却固
化後、粉砕して１２メツシユ以下に篩過し、さらにステ
アリン酸カルシウムを加工て均一に混合したのち、８．
５ｍｍφの杵で打錠し、えられた３種類の錠剤からの薬
物の溶出率を調べた。結果を第２表および第６図に示す
。
第２表
第２表および第３図から明らかなように、溶出調節剤の
劇＋６１００の量により目標とする溶出率の３時間値が
界面活性剤（対貯比１０．２０．６０％と増すこと）に
より約１０％ずつ溶出量が増えていくことが判った。ま
た溶出試験においては錠剤が外側から順に徐々に溶は出
し、溶出が終了した時点では全てが完全に溶解している
のが観察された。
劇＋６１００の量により目標とする溶出率の３時間値が
界面活性剤（対貯比１０．２０．６０％と増すこと）に
より約１０％ずつ溶出量が増えていくことが判った。ま
た溶出試験においては錠剤が外側から順に徐々に溶は出
し、溶出が終了した時点では全てが完全に溶解している
のが観察された。
実施例２
（１） （２）
アビセル １０１０
ステアリン酸カルシウム ４４１８２ｍ９
７錠 １８２ ｍｙ／錠 ラグラブリーワックス１０１９０％で熔融させ、ついで
ｐＰおよびショ糖脂肪酸エステルを加えて均一に熔融せ
しめ、さらにアビセルおよびステアリン酸カルシウムを
加えて充分混合した。冷却固化後、粉砕して１２メツシ
ユ以下に篩過したのち、常法にしたがい８．５−φの杵
で打錠し、えられた２種類の錠剤からの薬物の溶出率を
調べた。結果を第３表および第４図に示す。
７錠 １８２ ｍｙ／錠 ラグラブリーワックス１０１９０％で熔融させ、ついで
ｐＰおよびショ糖脂肪酸エステルを加えて均一に熔融せ
しめ、さらにアビセルおよびステアリン酸カルシウムを
加えて充分混合した。冷却固化後、粉砕して１２メツシ
ユ以下に篩過したのち、常法にしたがい８．５−φの杵
で打錠し、えられた２種類の錠剤からの薬物の溶出率を
調べた。結果を第３表および第４図に示す。
第 ３ 表
第６表および第４図から明らかなように、溶出調節剤の
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢの違いは用いた範囲内の
ものであれば、溶出率に影響はなく、徐放効果も充分で
あり、再現性も高かった。また溶出試験においては錠剤
が外側から順に徐々に溶は出し、溶出が終了した時点で
は全てが完全に溶解しているのが観察された。
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢの違いは用いた範囲内の
ものであれば、溶出率に影響はなく、徐放効果も充分で
あり、再現性も高かった。また溶出試験においては錠剤
が外側から順に徐々に溶は出し、溶出が終了した時点で
は全てが完全に溶解しているのが観察された。
実施例３
（対ＢＦ比２００坤
アビセル１０１ １０
ステアリン酸マグネシウム
４１６８ｍｇ／錠 ＢＰ原末（呻：１６２〜１６５°０）をより均一に混合
させるため粉砕機で１０〜１００μの粒径に微粒化した
。ラブリーワックス１０１を約９０°０で熔融させ、つ
いで前記微粒化したＢＰ末を加えて練合し、さらにアビ
セル、ショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸マグネ
シウムを加えて充分練合し、ステンレス製の皿に移して
冷却固化したのち、粉砕して２０メツシユに篩過し、つ
いで常法にしたがい８ｆｆＩｍφ１０Ｈの杵で打錠した
。さらに外観や包装時のすべりをよくするため、Ｔｏ−
５を錠剤重量比で約０．３％用いてコーティングし、え
られた錠剤の溶出率をＩ液およびｎ液中で調べた。
４１６８ｍｇ／錠 ＢＰ原末（呻：１６２〜１６５°０）をより均一に混合
させるため粉砕機で１０〜１００μの粒径に微粒化した
。ラブリーワックス１０１を約９０°０で熔融させ、つ
いで前記微粒化したＢＰ末を加えて練合し、さらにアビ
セル、ショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸マグネ
シウムを加えて充分練合し、ステンレス製の皿に移して
冷却固化したのち、粉砕して２０メツシユに篩過し、つ
いで常法にしたがい８ｆｆＩｍφ１０Ｈの杵で打錠した
。さらに外観や包装時のすべりをよくするため、Ｔｏ−
５を錠剤重量比で約０．３％用いてコーティングし、え
られた錠剤の溶出率をＩ液およびｎ液中で調べた。
結果を第４表および第５図に示す。
第 ４ 表
えられた結果から明らかなように、脂質量が対薬物比で
２００％となっても溶出率を自在に制御できることがわ
かった。
２００％となっても溶出率を自在に制御できることがわ
かった。
実施例４
アビセルＲＯ５９１５０
乳 糖 ７０ＫＯＧ５０５
６．５ ステアリン酸カルシウム ４
１４０．５ アビセル１０１１０ シ日糖ｆｌ巳を酸エステル
２０（対貯比６７％） 成上の易溶部（１４０，５ｍｇ）と徐放部（６９−５ｍ
ｇ）を用いて１錠２１０ｍｇの有核錠とした。
６．５ ステアリン酸カルシウム ４
１４０．５ アビセル１０１１０ シ日糖ｆｌ巳を酸エステル
２０（対貯比６７％） 成上の易溶部（１４０，５ｍｇ）と徐放部（６９−５ｍ
ｇ）を用いて１錠２１０ｍｇの有核錠とした。
すなわち、易溶部を公知の方法によって、徐放部を実施
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで通常の
打錠機を用いて５閣φの杵で内核錠を作り、さらに内核
錠供給可能な打錠機（畑鉄工所■製のｏ−１８）を用い
て８．５ｍｍφの杵で打錠し、易溶部と徐放部の７Ｐ量
の比が１：１の有核錠とし、その溶出率を調べた。結果
を第５表および第６図に示す。
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで通常の
打錠機を用いて５閣φの杵で内核錠を作り、さらに内核
錠供給可能な打錠機（畑鉄工所■製のｏ−１８）を用い
て８．５ｍｍφの杵で打錠し、易溶部と徐放部の７Ｐ量
の比が１：１の有核錠とし、その溶出率を調べた。結果
を第５表および第６図に示す。
第 ５ 表
実施例６
アビセルＲＯ５９１１２，２５
乳 糖 １８
’ＨＯＧ５０５ ２
ステアリン酸マグネシウム ２ステアリン酸
マク°ネシウム ２８ 成上の易溶部（５３ｍｐ）と徐放部（４ａｍ９）を用い
て１錠１０１ｒｎｙの三層錠とした。
マク°ネシウム ２８ 成上の易溶部（５３ｍｐ）と徐放部（４ａｍ９）を用い
て１錠１０１ｒｎｙの三層錠とした。
すなわち、易溶部を公知の方法によって、徐放部を実施
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで打錠機
（畑鉄工所■製の０−１８）を用いて６．５胴φの杵で
打錠し、易溶部と徐放部のインドメタシン量の比が１：
１の三層錠とし、その溶出率を調べた。結果を第６表お
よび第７図に示す。
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで打錠機
（畑鉄工所■製の０−１８）を用いて６．５胴φの杵で
打錠し、易溶部と徐放部のインドメタシン量の比が１：
１の三層錠とし、その溶出率を調べた。結果を第６表お
よび第７図に示す。
第 ６ 表
実施例６
アビセルＲＯ５９１２０
乳 Ｍ ３０
見ＯＧ ５０５ ３
ステアリン酸カルシウム ２アビセル１０
１ ２２．５ ステアリン酸カルシウム ２６ 成上の易溶部（８５哩）と徐放部（８６ｍり）を用いて
１錠１７１ｍｇの三層錠とした。
１ ２２．５ ステアリン酸カルシウム ２６ 成上の易溶部（８５哩）と徐放部（８６ｍり）を用いて
１錠１７１ｍｇの三層錠とした。
すなわち、易溶部を公知の方法によって、徐放部を実施
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで実施例
５と同様にして７．０ｍｍφの杵で打錠し、易溶部と徐
放部のＩＰ量の比が１：１の三層錠とし、その溶出率を
調べた。結果を第７表および第８図に示す。また該錠剤
をピーグル犬に経口投与して、その血中濃瑠を投与後１
２時間まで調べた。結果を第８表および第９図に示す。
例１または実施例２と同様にして製造し、ついで実施例
５と同様にして７．０ｍｍφの杵で打錠し、易溶部と徐
放部のＩＰ量の比が１：１の三層錠とし、その溶出率を
調べた。結果を第７表および第８図に示す。また該錠剤
をピーグル犬に経口投与して、その血中濃瑠を投与後１
２時間まで調べた。結果を第８表および第９図に示す。
なお、比較のためにＩＰの市販錠を用いて同様の試験を
行なった。
行なった。
第 ７ 表
第 ８ 表
第８表および第９図の結果から明らかなように、市販錠
では初期値が高く、８時間後には血中濃度がかなり低下
したが、本発明の持続性製剤の三層錠では初期値が低く
抑えられ、血中濃度が８時間以降も下がらなかった。
では初期値が高く、８時間後には血中濃度がかなり低下
したが、本発明の持続性製剤の三層錠では初期値が低く
抑えられ、血中濃度が８時間以降も下がらなかった。
実施例７
アビセルＲＯ５９１２０
乳 糖 ３０
ステアリン酸マグネシウム ２．５ラブリー
ワツクス１０１ ４５ （対ＢＰ比２００％） アビセル１０１５ ショ糖脂肪酸エステル ９．５鮒ＢＦ比４２．
２％） ステアリン酸マグネシウム ２叙上の易溶部
（７５ｍｐ）と徐放部（８４ｍｇ）を用いて１錠１５９
ｍｇの三層錠とした。
ワツクス１０１ ４５ （対ＢＰ比２００％） アビセル１０１５ ショ糖脂肪酸エステル ９．５鮒ＢＦ比４２．
２％） ステアリン酸マグネシウム ２叙上の易溶部
（７５ｍｐ）と徐放部（８４ｍｇ）を用いて１錠１５９
ｍｇの三層錠とした。
すなわち、易溶部を公知の方法によって、徐放部を実施
例３と同様にして製造し、ついで実施例５と同様にして
８．０ｍφの杵で打錠し、易溶部と徐放部のＢＩＦ置の
比が１：１の三層錠とし、その溶出率を調べた。結果を
第９表および第１０図に示す。
例３と同様にして製造し、ついで実施例５と同様にして
８．０ｍφの杵で打錠し、易溶部と徐放部のＢＩＦ置の
比が１：１の三層錠とし、その溶出率を調べた。結果を
第９表および第１０図に示す。
第 ９ 表
実施例８
医薬としてＦＰ、溶出調節剤としてラブリーワックスと
ショ糖脂肪酸エステルを用いて行なった溶出試験の結果
をまとめることにより推定式鍾回帰式） ： ｙｉ
−ａ ＋ｈｘ、＋ａｘ２ （式中、ｙｌは各時間に
おける医薬の溶出率（支））、ｘ工は医薬に対する脂質
の重量比（１００％を越えてもよい）、ｘ２は医薬に対
する界面活性剤の重量比（１００％を越えてもよい）、
ａ、ｂ、ａは医薬および時間ごとに異なる係数を示す）
をうることができた。
ショ糖脂肪酸エステルを用いて行なった溶出試験の結果
をまとめることにより推定式鍾回帰式） ： ｙｉ
−ａ ＋ｈｘ、＋ａｘ２ （式中、ｙｌは各時間に
おける医薬の溶出率（支））、ｘ工は医薬に対する脂質
の重量比（１００％を越えてもよい）、ｘ２は医薬に対
する界面活性剤の重量比（１００％を越えてもよい）、
ａ、ｂ、ａは医薬および時間ごとに異なる係数を示す）
をうることができた。
すなわち、第１０表に示す各成分を用いて実施例１また
は実施例２と同様にしてｙｐの持続性製剤を製造し、そ
の各々について溶出率を求め、えられた１６例の結果を
前記推定式に代入し、最小二乗法により係数ａＳｂ、ａ
を求めた。結果を第１１表に示す。
は実施例２と同様にしてｙｐの持続性製剤を製造し、そ
の各々について溶出率を求め、えられた１６例の結果を
前記推定式に代入し、最小二乗法により係数ａＳｂ、ａ
を求めた。結果を第１１表に示す。
第１１表
さらに該推定式を用いて算出した推定値と実験値との比
較を試みた。
較を試みた。
すなわち、つぎに示す処方例１〜４の成分を用いて実施
例１または実施例２と同様にして持続性製剤を製造し、
さらに通常の方法で打錠したのち、各々の溶出率を求め
た。一方、前記推定式のｘｌおよびｘ２に用いた脂質、
界面活性剤の値を代入して推定溶出率を求め、実験値と
推定値を比較した。
例１または実施例２と同様にして持続性製剤を製造し、
さらに通常の方法で打錠したのち、各々の溶出率を求め
た。一方、前記推定式のｘｌおよびｘ２に用いた脂質、
界面活性剤の値を代入して推定溶出率を求め、実験値と
推定値を比較した。
ＦＰ ６０ステアリン酸カ
ルシウム ４１２０ｍ９／錠 杵の種類： ７ｍｍφ９Ｒ％ ７．５ｍｍφ９Ｒ錠剤の
厚さ’ Ｘ””５．５５ｍｍ マ＝３．２３ｍｍ錠剤
の硬度’ ｘ＝４．０９ｋｇ／ａｍ２Ｘ：４．７３ｘｙ
／ａｍ２（モンサント硬度） 結果を第１１図に示す。
ルシウム ４１２０ｍ９／錠 杵の種類： ７ｍｍφ９Ｒ％ ７．５ｍｍφ９Ｒ錠剤の
厚さ’ Ｘ””５．５５ｍｍ マ＝３．２３ｍｍ錠剤
の硬度’ ｘ＝４．０９ｋｇ／ａｍ２Ｘ：４．７３ｘｙ
／ａｍ２（モンサント硬度） 結果を第１１図に示す。
１４０ｍ１Ｊ／錠
杵の種類ニア、５ｍｍφ９Ｒ
錠剤の厚さ： Ｘ ＝ ３．７ｍｍ
結果を第１２図に示す。
第１１および第１２図から、溶出率は推定値と実験値と
でほぼ一致しており、また錠剤の大きさ１硬度などによ
ってもあまり影響を受けないことがわかった。また第１
１図と第１２図とでは処方が異なるのに同じような溶出
率を示しているが、これは２種類の溶出調節剤で溶出を
制御しているため錠剤の大きさ、硬度などに関係なく溶
出率を調節できることを意味し、投与量を増加させたい
ばあい、所望の大きさの錠剤にすることも可能であり自
在である。
でほぼ一致しており、また錠剤の大きさ１硬度などによ
ってもあまり影響を受けないことがわかった。また第１
１図と第１２図とでは処方が異なるのに同じような溶出
率を示しているが、これは２種類の溶出調節剤で溶出を
制御しているため錠剤の大きさ、硬度などに関係なく溶
出率を調節できることを意味し、投与量を増加させたい
ばあい、所望の大きさの錠剤にすることも可能であり自
在である。
工Ｐ ６０アビセル１０
１２０ ステアリン酸カルシウム ４１２０
豐／錠 杵の種類： ７ｍｍφ９Ｒ 錠剤の厚さ：フ＝ ６．５２ｍｍ 錠剤の硬度’ ｘ ” ４．５ｋｐ／ａｍ２（モンサン
ト圃 結果を第１３図に示す。えられた結果より、ＩＰＩＰを
用いて求めた推定式がＩＰのばあいにも応用されること
がわかった。
１２０ ステアリン酸カルシウム ４１２０
豐／錠 杵の種類： ７ｍｍφ９Ｒ 錠剤の厚さ：フ＝ ６．５２ｍｍ 錠剤の硬度’ ｘ ” ４．５ｋｐ／ａｍ２（モンサン
ト圃 結果を第１３図に示す。えられた結果より、ＩＰＩＰを
用いて求めた推定式がＩＰのばあいにも応用されること
がわかった。
つまり８、目的とする医薬ごとに推定式を求めることに
よって、それぞれの医薬について溶出率の推定をするこ
とができる。
よって、それぞれの医薬について溶出率の推定をするこ
とができる。
ＦＰ １２０ １２０ラブ
リーワツクス１０１ ３６ ３６ス
テアリン酸カルシウム ４４１８２ｍ
ｇ／錠１８２ｍｐ／錠 杵の種類ｉ８．５ｍｍφ１０．５Ｒ 錠剤の厚さ：マ＝ ３．７０ｍｍ 錠剤の硬度： ｘ ＝ ６．１に９／ａｍ２（モンサン
ｌ赳の 結果を第１４図に示す。本処方例ではｙｐ量を処方例１
〜２の２倍（１２０ｍｇ）にしたが、推定値と実験値は
よく一致し、推定式の正しさがうかがえた。
リーワツクス１０１ ３６ ３６ス
テアリン酸カルシウム ４４１８２ｍ
ｇ／錠１８２ｍｐ／錠 杵の種類ｉ８．５ｍｍφ１０．５Ｒ 錠剤の厚さ：マ＝ ３．７０ｍｍ 錠剤の硬度： ｘ ＝ ６．１に９／ａｍ２（モンサン
ｌ赳の 結果を第１４図に示す。本処方例ではｙｐ量を処方例１
〜２の２倍（１２０ｍｇ）にしたが、推定値と実験値は
よく一致し、推定式の正しさがうかがえた。
第１図は脂質量と溶出率の関係を示すグラフ、第２ａ図
、第２ｂ図および第２０図はそれぞれ本発明の製剤にお
いて徐放部と易溶部を組合せた三層錠、三層錠、有核錠
の見取図、第３〜８図および第１０図はそれぞれ実施例
１〜７でえられた持続性製剤の溶出試験の結果を示すグ
ラフ、第９図は実施例６でえられた持続性製剤の血漿中
濃度曲線を示すグラフ、第１１〜１４図は実施例７でえ
られた持続性製剤の溶出試験の結果および推定溶出率を
示すグラフである。 依韻脣（×） 第２６図 第２ｂ図 第２Ｃ図 Ｅ］ ：徐放部 ロ：易溶郁 溶出時間（ｈｒ） 名士呼量 （ｈｒ） 一、！ ＝ 隣 間 （ｍｌｎ） ２９図 −、ｐ線 。−や二１１定 血 漿 ｌ ／ 中 ｆ ・８、〜 濃 ｌ ｌ ′ゞ〜 度 ｌ ′−−−〜 ゝ、 ｔ ′ ′″″″〜 ／
−−４−ノ Ｉ Ｏすζ旧 第１０図 溶出ｖｔ間（ｍｉｎ） 遅出 吟間（ｈｒ） 溶出料量（ｈｒ） 溶出吋間（ｈｒ） 手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和５７ 年特許願第 ２６４５２１ 号２発明
の名称 持続性製剤およびその製造法 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人〒５４０ 住 所 大阪市東区京橋３丁１１６０番地 乳用ビル
氏名 （６５２２）弁理士朝日令室＜′碧■１□、０−
′・９訟パ ５−６３゜ヨ９ 、・５８．Ａ、凹゛″゛、〆ごコ
ニ・ 、ｌノ ６補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄（２） 図
面（第２ａ図、第２ｂ図および第２０図）７補正の内容 （リ 明細書１２頁４行の「（第２０図）」をＵ（第２
０図Ｘただし第２ａ〜２０図中の（１）は徐放部、（２
）は易溶部である）」と補正する。 （２） 図面（第２ａ図、第２ｂ図および第２０図）
を別紙添付の「補正された図面（第２ａ図、第２ｂ図お
よび第２０図）」のとおり補正する。 ８添付書類の目録 （１）補正された図面 １通第２ａ図 第
２ｂＥｌ 第２ｃＥａ溶出蒔間（ｈｒ）
、第２ｂ図および第２０図はそれぞれ本発明の製剤にお
いて徐放部と易溶部を組合せた三層錠、三層錠、有核錠
の見取図、第３〜８図および第１０図はそれぞれ実施例
１〜７でえられた持続性製剤の溶出試験の結果を示すグ
ラフ、第９図は実施例６でえられた持続性製剤の血漿中
濃度曲線を示すグラフ、第１１〜１４図は実施例７でえ
られた持続性製剤の溶出試験の結果および推定溶出率を
示すグラフである。 依韻脣（×） 第２６図 第２ｂ図 第２Ｃ図 Ｅ］ ：徐放部 ロ：易溶郁 溶出時間（ｈｒ） 名士呼量 （ｈｒ） 一、！ ＝ 隣 間 （ｍｌｎ） ２９図 −、ｐ線 。−や二１１定 血 漿 ｌ ／ 中 ｆ ・８、〜 濃 ｌ ｌ ′ゞ〜 度 ｌ ′−−−〜 ゝ、 ｔ ′ ′″″″〜 ／
−−４−ノ Ｉ Ｏすζ旧 第１０図 溶出ｖｔ間（ｍｉｎ） 遅出 吟間（ｈｒ） 溶出料量（ｈｒ） 溶出吋間（ｈｒ） 手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和５７ 年特許願第 ２６４５２１ 号２発明
の名称 持続性製剤およびその製造法 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人〒５４０ 住 所 大阪市東区京橋３丁１１６０番地 乳用ビル
氏名 （６５２２）弁理士朝日令室＜′碧■１□、０−
′・９訟パ ５−６３゜ヨ９ 、・５８．Ａ、凹゛″゛、〆ごコ
ニ・ 、ｌノ ６補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄（２） 図
面（第２ａ図、第２ｂ図および第２０図）７補正の内容 （リ 明細書１２頁４行の「（第２０図）」をＵ（第２
０図Ｘただし第２ａ〜２０図中の（１）は徐放部、（２
）は易溶部である）」と補正する。 （２） 図面（第２ａ図、第２ｂ図および第２０図）
を別紙添付の「補正された図面（第２ａ図、第２ｂ図お
よび第２０図）」のとおり補正する。 ８添付書類の目録 （１）補正された図面 １通第２ａ図 第
２ｂＥｌ 第２ｃＥａ溶出蒔間（ｈｒ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 脂質の中に医薬および界面活性剤が均一に熔融およ
び（または）分散されてなることを特徴とする持続性製
剤。 ２ 前記脂質が硬化油またはパラフィンである特許請求
の範囲第１項記載の持続性製剤。 ６ 前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル、ツイン８
０またはラウリル硫酸ナトリウムである特許請求の範囲
第１項または第２項記載の持続性製剤。 ４ 前記持続性製剤の剤形がカプセル剤または錠剤であ
る特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の持
続性製剤。 ５ 脂質を加温熔融したものに医薬および界面活性剤を
均一に熔融および（または）分散させることを特徴とす
る持続性製剤の製造法。 ６４０〜１５０°ａの温変で行なう特許請求の範囲第５
項記載の製造法。 ７ 前記脂質が硬化油またはパラフィンである特許請求
の範囲第５項または第６項記載の製造法。 ８ 前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル、ツイン８
０マたはラウリル硫酸ナトリウムである特許請求の範囲
第５項、第６項または第７項記載の製造法。 ９ 脂質の中に医薬および界面活性剤が均一に熔融およ
び（または）分散されてなる徐放部と通常の医薬で構成
された易溶部とからなる持続性製剤。 １０ 前記脂質が硬化油またはパラフィンである特許
請求の範囲第９項記載の持続性製剤。 １１ 前記界面活性剤がシロ糖脂肪酸エステル、ツイ
ン８０またはラウリル硫酸ナトリウムである特許請求の
範囲第９項または第１０項記載の持続性製剤。 １２ 前記持続性製剤の剤形がカプセル剤または錠剤
である特許請求の範囲第９項、第１０項または第１１項
記載の持続性製剤。 １６ 前記錠剤が三層錠、三層錠または有核錠である
特許請求の範囲第９項、第１０項、第１１項または第１
２項記載の持続性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23452182A JPS59122425A (ja) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 持続性製剤およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23452182A JPS59122425A (ja) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 持続性製剤およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59122425A true JPS59122425A (ja) | 1984-07-14 |
| JPH0460090B2 JPH0460090B2 (ja) | 1992-09-25 |
Family
ID=16972323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23452182A Granted JPS59122425A (ja) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 持続性製剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59122425A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158921A (ja) * | 1984-10-13 | 1986-07-18 | ドロルギ−ト・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニ−・コマンデツト・ゲゼルシヤフト | イブプロフエン含有ゼラチン軟カプセルおよびその製造方法 |
| JPS62111922A (ja) * | 1985-10-03 | 1987-05-22 | ザ ブ−ツ カンパニ− ピ−エルシ− | 薬用組成物 |
| US4867987A (en) * | 1986-06-25 | 1989-09-19 | Mepha Ag | Pharmaceutical product for the sustained release of ibuprofen |
| JPH11322621A (ja) * | 1998-04-30 | 1999-11-24 | Ved Vesely Renata Maria Anna Cavaliere | 乳酸杆菌属の菌類を含有する膣感染症を治療するための薬学的組成物 |
| WO2004058137A3 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-04-14 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
| US7815934B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
-
1982
- 1982-12-27 JP JP23452182A patent/JPS59122425A/ja active Granted
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES=1966 * |
| JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES=1968 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158921A (ja) * | 1984-10-13 | 1986-07-18 | ドロルギ−ト・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニ−・コマンデツト・ゲゼルシヤフト | イブプロフエン含有ゼラチン軟カプセルおよびその製造方法 |
| JPS62111922A (ja) * | 1985-10-03 | 1987-05-22 | ザ ブ−ツ カンパニ− ピ−エルシ− | 薬用組成物 |
| JPH0428243B2 (ja) * | 1985-10-03 | 1992-05-13 | Boots Co Plc | |
| US4867987A (en) * | 1986-06-25 | 1989-09-19 | Mepha Ag | Pharmaceutical product for the sustained release of ibuprofen |
| JPH11322621A (ja) * | 1998-04-30 | 1999-11-24 | Ved Vesely Renata Maria Anna Cavaliere | 乳酸杆菌属の菌類を含有する膣感染症を治療するための薬学的組成物 |
| US7815934B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| WO2004058137A3 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-04-14 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
| AU2003299360B2 (en) * | 2002-12-23 | 2009-10-29 | Aventis Pharma S.A. | Compounds for oral dosage of active substances requiring a taste masking |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0460090B2 (ja) | 1992-09-25 |
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