RU2176912C2 - Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства - Google Patents

Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2176912C2
RU2176912C2 RU97103563A RU97103563A RU2176912C2 RU 2176912 C2 RU2176912 C2 RU 2176912C2 RU 97103563 A RU97103563 A RU 97103563A RU 97103563 A RU97103563 A RU 97103563A RU 2176912 C2 RU2176912 C2 RU 2176912C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
venlafaxine
composition
hours
cellulose
venlafaxine hydrochloride
Prior art date
Application number
RU97103563A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97103563A (ru
Inventor
Дебора М. Шерман
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2176912(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Publication of RU97103563A publication Critical patent/RU97103563A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2176912C2 publication Critical patent/RU2176912C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Abstract

Изобретение относится к дозированному составу длительного высвобождения в течение 24 ч и разовой дозированной форме этого состава в виде капсулы, включающей сфероиды, содержащие венлафаксин гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Изобретение касается также пленочного покрытия частиц, содержащего этилцеллюлозу с 44,0-51,0% этоксигрупп, и гидроксипропилметилцеллюлозу с 28,0-30,0% метоксигрупп и 7,0-12% гидроксипропоксигрупп. Композиция обеспечивает лучший контроль уровней плазмы крови, чем обычные таблетированные составы, которые нужно вводить два или более раз в день, и которая, кроме того, снижает количество случаев тошноты и рвоты по сравнению с обычными таблетками. 5 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Лекарственные составы длительного высвобождения обычно изготавливают в виде спрессованных таблеток по гидрогелевой технологии таблетирования. Для получения таких лекарственных дозированных форм в виде таблеток с пролонгированным высвобождением активных ингредиент обычно смешивают с эфирами целлюлозы, такими как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, с другими наполнителями или без них, и полученную смесь прессуют в таблетки. При оральном применении таблеток эфиры целлюлозы в таблетках набухают в результате гидратации от влаги в пищеварительной системе, тем самым ограничивая действие влаги на активный ингредиент. По мере постепенного выщелачивания влагой эфиров целлюлозы вода глубже проникает в гелевую матрицу, и активный ингредиент медленно растворяется и диффундирует через гель, что делает возможным его абсорбцию организмом. Пример такой лекарственной формы длительного высвобождения аналгезирующего/противовоспалительного препарата etodolac (Lodine®) представлен в патенте США 4966768.
Когда производство таблеток невозможно, в лекарственной промышленности обычно практикуется выпуск инкапсулированных лекарственных форм, обеспечивающих свойства длительного или замедленного высвобождения. В такой ситуации можно приготовить лекарственные формы пролонгированного высвобождения в виде капсул путем смешивания лекарственного средства с одним или более связующими веществами для образования однородной смеси, которая затем смачивается водой или растворителем, таким как этанол с образованием пластической массы, которую можно шприцевать, из которой шприцуют лекарственное средство/матрицу в форме цилиндров небольшого диаметра, обычно 1 мм, разделяют на кусочки нужной длины и придают им сфероидальную форму, используя стандартное оборудование для сферонизации. После высушивания сфероиды можно покрыть пленкой, чтобы замедлить растворение. Желатиновые капсулы наполняют покрытыми пленкой сфероидальными частицами в количестве, необходимом для достижения желаемого терапевтического эффекта. Сфероидальные частицы, высвобождающие лекарственное средство с различной скоростью, можно объединить в желатиновой капсуле для получения нужных скоростей высвобождения и уровней содержания в крови. Патент США 4138475 раскрывает фармацевтическую композицию длительного высвобождения, состоящую из твердой желатиновой капсулы, наполненной покрытыми пленкой сфероидальными частицами, включающими пропанолол в смеси с микрокристаллической целлюлозой, у которых пленочное покрытие состоит из этилцеллюлозы, необязательно с гидроксипропилметилцеллюлозой и/или пластификатором.
Венлафаксин, 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)- этил]циклогексанол является важным лекарственным средством в нейрофармакологическом арсенале, используемым для лечения депрессии. Венлафаксин и его кислотно-аддитивные соли раскрыты в патенте США 4535186. Венлафаксин назначают взрослым в дозах от 75 до 350 мг/день в форме спрессованных таблеток, в дробных дозах для приема два-три раза в день. При терапевтическом дозировании таблеток венлафаксин гидрохлорида быстрое растворение препарата дает быстрое повышение уровней активного соединения в плазме крови вскоре после приема лекарства, затем через несколько часов следует снижение этих уровней в плазме крови, поскольку активное соединение удаляется из организма или метаболизирует, пока уровни плазмы не приблизятся к предтерапевтическим через примерно двенадцать часов после приема лекарства, требуя таким образом дополнительную дозу лекарства. При многократном приеме лекарства в день наиболее частым побочным эффектом является тошнота, которую испытывают около сорока пяти процентов пациентов, принимающих венлафаксин гидрохлорид. У около семнадцати процентов пациентов также бывает рвота.
В соответствии с изобретением обеспечивается инкапсулированное лекарственное средство длительного высвобождения (ER), содержащее венлафаксин гидрохлорид в качестве активного лекарственного компонента, которое при однократной дозе обеспечивает терапевтический уровень сыворотки крови в течение двадцати четырех часов.
Путем введения состава венлафаксина по изобретению обеспечивают способ получения выровненной концентрации лекарственного средства в плазме в разрезе времени, таким образом возможен более жесткий контроль терапевтического уровня плазмы, нежели при многократном дневном приеме. Другими словами, изобретение обеспечивает способ исключения острых пиков и прямых линий (холмы и низменности) в уровнях лекарственного средства в плазме крови, вызванных многократным дневным дозированием таблеток с обычным немедленным высвобождением венлафаксина гидрохлорида. В сущности уровни венлафаксина гидрохлорида в плазме повышаются после введения составов длительного высвобождения согласно изобретению на период времени от около пяти до около восьми часов (оптимально около шести часов), а затем начинают падать путем растянутого, по существу линейного снижения от пика уровня лекарственного средства в плазме в течение оставшегося времени двадцатичетырехчасового периода, достигая по меньшей мере порогового значения терапевтического уровня лекарственного средства в течение всего 24-часового периода. Для сравнения, обычные таблетки венлафаксин гидрохлорида с немедленным высвобождением лекарственного средства дают пиковые уровни содержания в плазме крови через 2 - 4 часа. Следовательно, в соответствии с аспектом использования изобретения обеспечивается способ усреднения многочисленных пиковых и низших уровней плазмы крови, сопровождающих фармакокинетический метод многократного дневного дозирования таблеток венлафаксин гидрохлорида, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении венлафаксин гидрохлоридом, однократной дневной дозы состава длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида.
Применение одноразовой дневной дозы составов венлафаксин гидрохлорида по изобретению снижает путем адаптации уровень тошноты и случаев рвоты, которые сопутствуют многократному дневному дозированному введению лекарства. При клинических испытаниях венлафаксин гидрохлорида длительного высвобождения возможность развития тошноты была заметно снижена в ходе испытаний уже через неделю. Венлафаксин гидрохлорид длительного высвобождения показал статистически значимое улучшение по сравнению с обычными таблетками венлафаксин гидрохлорида в двух восьминедельных и одном 12-недельном клинических исследованиях. Таким образом, в соответствии с аспектом использования изобретения данное изобретение обеспечивает способ снижения уровня тошноты и случаев рвоты, сопровождающих введение венлафаксин гидрохлорида, который включает дозированное введение пациенту, нуждающемуся в лечении венлафаксин гидрохлоридом, состава длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида один раз в день в терапевтически эффективном количестве.
1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил] циклогексанол гидрохлорид является полиморфным. Из форм, выделенных и охарактеризованных на сегодняшний день. Форма I считается кинетическим продуктом кристаллизации, который можно превратить в Форму II путем нагревания в растворителе кристаллизации. Формы I и II не различаются по температурам плавления, но представляют некоторые отличия в результатах исследования образцов методами инфракрасной спектрометрии и дифракции рентгеновских лучей. В составах по изобретению можно использовать любую из полиморфных форм, такую как Форму I или Форму II.
Составы длительного высвобождения по изобретению включают 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил] циклогексанол гидрохлорид в смеси с микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой. Сформированный в виде шариков или сфероидальных частиц, содержащий лекарственное средство состав покрывают смесью этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы для обеспечения нужного уровня покрытия, обычно от около двух до около двенадцати процентов в расчете на вес/вес конечного продукта, или более предпочтительно от около пяти до около десяти процентов (вес/вес), и с лучшими результатами, получающимися при от около 6 до около 8 процентов (вес/вес). Более конкретно, составы длительного высвобождения в форме сфероидальных частиц по изобретению включают от около 30 до 40 процентов венлафаксин гидрохлорида, от около 50 до около 70 процентов микрокристаллической целлюлозы, NF, от около 0.25 до около 1 процента гидроксипропилметилцеллюлозы, USP, и от около 5 до около 10 процентов пленочного покрытия, все в расчете на вес/вес. Предпочтительно составы в форме сфероидальных частиц содержат около 35 процентов венлафаксин гидрохлорида, около 55 до 60 процентов микрокристаллической целлюлозы NF (Avicel® PH 101), около половины процента гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (К3, Dow, имеющей вязкость 3 сП в 2% водном растворе, содержание метоксигрупп 19-24% и содержание гидроксипропоксигрупп 4-13%), и от около 6 до 8 процентов пленочного покрытия.
Пленочное покрытие включает от 80 до 90 процентов этилцеллюлозы, NF, и 10-20 процентов гидроксипропилметилцеллюлозы (2910), USP, в расчете на вес/вес. Предпочтительно этилцеллюлоза имеет содержание этоксигрупп 44,0-51% и вязкость 50 сП в 5%-ном водном растворе, а гидроксипропилметилцеллюлоза является USP 2910 и имеет вязкость 6 сП в 2%-ном водном растворе с содержанием метоксигрупп 28-30% и содержанием гидроксипропоксигрупп 7-12%. Этилцеллюлоза, используемая по изобретению, представляет Aqualon HG 2834.
При формулировании состава, не меняя концепции изобретения, могут быть использованы другие эквиваленты гидроксипропилметилцеллюлоз 2208 и 2910 USP и этилцеллюлозы NF, имеющие такие же химические и физические свойства.
Получение состава длительного высвобождения, содержащего венлафаксин гидрохлорид, было совершенно неожиданным, поскольку известно, что гидрохлорид венлафаксина обладает сильной растворимостью в воде. Многочисленные попытки создания таблеток с длительным высвобождением с использованием гидрогелевой технологии оказались безуспешными, так как спрессованные таблетки были физически нестойкими (плохая прессуемость или проблемы с покрытием) или слишком быстро растворялись при исследованиях растворимости. Обычно таблетки, изготовленные как гидрогелевые составы замедленного высвобождения, показывали 40-50%-ную растворимость за 2 часа, 60-70%-ную растворимость за 4 часа и 85-100%-ную растворимость за 8 часов.
Многочисленные составы в виде сфероидальных частиц были получены с использованием различных сортов микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, различных соотношений венлафаксин гидрохлорида и наполнителя, различных связующих веществ, таких как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, вода и полиэтиленгликоль с различными значениями молекулярного веса с тем, чтобы найти состав, который бы обеспечивал подходящую грануляционную смесь, которую можно нужным образом шприцевать. В процессе шприцевания происходил разогрев при деформировании, что высушивало экструдат до такой степени, что трудно было преобразовывать экструдат цилиндрической формы в сфероидальные частицы. Добавление гидроксипропилметилцеллюлозы к смеси венлафаксин гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой сделало осуществимым производство сфероидальных частиц.
Следующие примеры представлены для иллюстрации способа решения заявителем проблемы получения лекарственного средства длительного высвобождения, содержащего составы по настоящему изобретению.
Пример 1.
КАПСУЛЫ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ВЕНЛАФАКСИН ГИДРОХЛОРИДА
Смесь, состоящую из 44,8 части (88,4% свободного основания) венлафаксин гидрохлорида, 74,6 части микрокристаллической целлюлозы, NF, и 0,60 части гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, USP, смешивают с добавлением 41,0 части воды. Пластическую массу материала шприцуют, придают сфероидальную форму и высушивают для получения непокрытых сфероидальных частиц, содержащих лекарственное средство.
Перемешивают 38,25 част. этилцеллюлозы, NF, HG 2834 и 6,75 част. гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, USP в 1:1 об/об смеси метиленхлорида и безводного метанола до полного растворения материала пленочного покрытия.
К флюидизированному слою непокрытых сфероидальных частиц подают 0,667 част. раствора материала покрытия на часть непокрытых частиц для получения покрытых пленкой сфероидальных частиц с длительным высвобождением, имеющих уровень покрытия 3%.
Сфероидальные частицы просеивают через сито для задержания покрытых частиц с диаметром от 0,85 мм до 1,76 мм. Такими отобранными покрытыми пленкой сфероидальными частицами заполняют твердые желатиновые капсулы с помощью обычных технологических способов.
Пример 2
То же, что и для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,11 част. раствора пленочного покрытия на часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 5%-ного уровня покрытия.
Пример 3
То же, что и для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,33 част. раствора пленочного покрытия на 1 часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 6%-ного уровня покрытия.
Пример 4.
То же, что для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,55 част. раствора пленочного покрытия на 1 часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 7%-ного уровня покрытия.
Испытание на приемлемость уровня покрытия осуществляют с помощью анализа скорости растворения готовых сфероидальных частиц с покрытием перед их инкапсулированием. Процедуру растворения осуществляют с использованием USP Apparatus I (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37oC. Соответствие скорости растворения, приведенной в таблице 1, обеспечивает 24-часовые терапевтические уровни крови для лекарственного компонента капсул с длительным высвобождением по изобретению для препарата в форме капсул. Когда данная партия сфероидальных частиц с покрытием высвобождает лекарственное средство слишком медленно, чтобы соответствовать желаемой скорости растворения, к этой партии можно добавить порцию непокрытых сфероидальных частиц или частиц с более низким уровнем покрытия для обеспечения после тщательного смешивания загрузочной дозы для быстрого повышения уровней лекарственного средства в крови. Партия сфероидальных частиц с покрытием, которые высвобождают лекарственное средство слишком быстро, может получить дополнительное пленочное покрытие, что даст желаемый профиль растворения.
Порциями содержащих венлафаксин гидрохлорид сфероидальных частиц с покрытием, имеющих скорость растворения, соответствующую скорости, приведенной в таблице 1, заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве, необходимом для обеспечения желаемого уровня разовой дозы. Стандартная таблетка, содержащая разовую дозу с немедленным высвобождением (IR), используемая в настоящее время, обеспечивает количество венлафаксин гидрохлорида, эквивалентные 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг и 100 мг венлафаксина. Капсулы по настоящему изобретению наполняются так, чтобы обеспечить количество венлафаксин гидрохлорида, эквивалентное тому, которое в настоящее время используется в форме таблетки, а также до 150 мг венлафаксин гидрохлорида.
Растворимость капсул венлафаксин гидрохлорида с длительным высвобождением определяют, как указано в Фармакопее США (USP) с использованием аппарата 1 при 100 об/мин и 0,9 л воды. Отфильтрованный образец среды растворения берут в определенные промежутки времени. Спектральную поглощательную способность чистого раствора определяют от 240 до 450 нанометров (нм) по отношению к среде растворения. Основную линию проводят от 450 нм через 400 нм и продлевают до 240 нм. Спектральную поглощательную способность на длине волны максимального поглощения (около 274 нм) определяют по отношению к этой основной линии. Шесть твердых желатиновых капсул заполняют теоретическим количеством сфероидальных частиц венлафаксин гидрохлорида и измеряют для растворения. Стандартные образцы состоят из стандартных растворов венлафаксин гидрохлорида плюс корректирующий раствор желатиновой капсулы. Количество высвобожденного венлафаксин гидрохлорида, выраженное в процентах, определяют из следующего уравнения:
Figure 00000001

где As - спектральная поглощательная способность образца;
Wг - вес эталона, мг;
S - концентрация эталона, в виде десятичной дроби;
V1 - объем среды растворения, используемой для растворения дозированной формы, мл;
0.884 - процент свободного основания;
Aг - спектральная поглощательная способность стандартного препарата;
V2 - объем эталонного раствора, мл; и
C - заполняемость капсул в мг.
Таблица 2 показывает уровень венлафаксина в плазме по отношению ко времени для одной обычной таблетки немедленного высвобождения весом 75 мг, вводимой каждые 12 часов, двух капсул длительного высвобождения весом 75 мг, вводимых одновременно каждые 24 часа, и одной капсулы длительного высвобождения весом 150 мг, вводимой раз в 24 часа человеческим мужским субъектам. Эти субъекты уже получали венлафаксин гидрохлорид в соответствии с протоколом дозирования, таким образом его уровень в плазме крови в нулевое время, когда вводили дозы, не был нулевым.
Таблица 2 показывает, что две капсулы весом по 75 мг венлафаксин гидрохлорида с длительным высвобождением и одна капсула весом 150 мг венлафаксин гидрохлорида длительного высвобождения обеспечивают очень близкие уровни крови. Данные также показывают, что уровень плазмы после 24 часов для каждого из двух режимов длительного высвобождения очень близок к уровню, который обеспечивают две таблетки венлафаксин гидрохлорида немедленного высвобождения весом по 75 мг, вводимые с 12-часовыми интервалами.
Кроме того, уровни венлафаксина в плазме, полученные с помощью состава длительного высвобождения, не поднимаются до пиковых уровней, полученных с обычными таблетками немедленного высвобождения, вводимыми каждые 12 часов. Пиковый уровень венлафаксина от препаратов длительного высвобождения несколько ниже 150 нг/мл достигается примерно через 6 часов, плюс или минус два часа, в расчете на эту конкретную дозу, вводимую пациентам, проходящим в настоящее время лечение препаратами венлафаксин гидрохлорида немедленного высвобождения. Пиковый уровень венлафаксина в плазме, несколько выше 200 нг/мл, после введения препарата немедленного высвобождения достигается через два часа и затем быстро падает.
Таблица 3 показывает уровни венлафаксина в плазме крови мужских человеческих субъектов, имеющих нулевой начальный уровень венлафаксина в плазме крови. Снова пиковое значение концентрации венлафаксина в плазме крови наблюдается через примерно 6 часов после введения дозы венлафаксин гидрохлорида длительного высвобождения в форме капсул в указанных количествах. Субъекты, получающие одну таблетку с немедленным высвобождением весом 50 мг, показывали пиковый уровень плазмы через примерно 4 часа. Для сравнения уровни венлафаксина в плазме для субъектов, принимающих обычные таблетки, можно умножить на коэффициент 3, чтобы приблизительно получить уровни, ожидаемые для единичной дозы в 150 мг обычного состава.
Уровни венлафаксина в плазме крови измеряли по следующему методу. Образцы крови субъектов собирали в гепаринизированные эвакуированные пробирки для сбора крови, и пробирки осторожно перевертывали несколько раз. Быстро как только возможно, пробирки центрифугировали при 2500 об/мин в течение 15 минут. С помощью пипетки плазму помещали в пластиковые пробирки и хранили при -20oC до завершения анализа.
К 1 мл каждого образца плазмы в пластиковой пробирке добавляли 150 мкл основного внутреннего стандартного раствора (150 мкг/мл). Насыщенный раствор бората натрия (0,2 мл) добавляли в каждую пробирку и перемешивали с завихрением. 5 мл этилового эфира добавляли в каждую пробирку, которую потом закрывали колпачком и взбалтывали в течение 10 минут с высокой скоростью. Пробирки затем центрифугировали в течение 5 минут со скоростью 3000 об/мин. Водный слой замораживали в сухом льду, а органический слой переносили в чистую пробирку с завинчивающейся крышкой. 0,3 мл порцию 0,01 N раствора HCl добавляли в каждую пробирку и взбалтывали в течение 10 минут с высокой скоростью. Водный слой замораживали, а органический слой удаляли и отбрасывали. 50 мкл порцию подвижной фазы (23:77 ацетонитрил:0,1М моноосновный аммоний фосфатный буфер, pH 4,4) добавляли в каждую пробирку, перемешивали с завихрением, и пробы объемом 50 мкл впрыскивали на Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 см х 4,6 мм, 5μ колонка в аппарате жидкостной хроматографии высокого давления, снабженного детектором Waters Lambda Мах 481 или эквивалентным на 229 нм. Растворы венлафаксин гидрохлорида при различных концентрациях использовали в качестве стандартных.
Таким образом желаемая скорость растворения дозированной формы венлафаксин гидрохлорида с длительным высвобождением, которого нельзя достичь с помощью гидрогелевой технологии таблетирования, была получена с композициями в форме покрытых пленкой сфероидальных частиц по настоящему изобретению.

Claims (14)

1. Инкапсулированная композиция длительного высвобождения венлафаксина гидрохлорида, включающая твердую желатиновую капсулу, содержащую терапевтически эффективное количество сфероидальных частиц, включающих венлафаксин гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, покрытых этилцеллюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сфероидальные частицы состоят из около 37,3 вес.% венлафаксина гидрохлорида, около 0,5 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, и около 62,2 вес.% микрокристаллической целлюлозы.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 4,81% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,85% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса).
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 4,04% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,714% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса).
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 2,48% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,437% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса).
6. Композиция пленочного покрытия, состоящая из этилцеллюлозы 85% (от общего веса), имеющей содержание этоксигрупп 44,0-51,0%, и 15% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса), имеющей содержание метоксигрупп 28,0-30,0% и содержание гидроксипропоксигрупп 7,0-12,0%.
7. Состав длительного высвобождения венлафаксина гидрохлорида для однократного ежедневного введения, который включает сфероидальные частицы, содержащие 37,3% венлафаксина, 62,2% микрокристаллической целлюлозы и 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2208, покрытые количеством смеси, включающей 85% этилцеллюлозы типа HG 2834 и 15% гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, достаточным для придания сфероидальным частицам следующего профиля растворимости: за 2 ч высвобождается менее чем 30% венлафаксина, за 4 ч высвобождается 30-55% венлафаксина, за 8 ч высвобождается 55-80% венлафаксина, за 12 ч высвобождается 65-90% венлафаксина и за 24 ч высвобождается более чем 80% венлафаксина.
8. Состав по п.7, отличающийся тем, что обеспечивает более низкие пиковые уровни сыворотки до 150 нг/мл и длительные терапевтически эффективные уровни плазмы в течение 24 ч.
9. Способ обеспечения терапевтически эффективной концентрации венлафаксина в плазме крови в течение 24-часового периода времени при снижении таких эффектов, как тошнота и рвота, который включает оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, инкапсулированного состава длительного высвобождения, обеспечивающего пиковый уровень венлафаксина в плазме крови через период времени от около четырех до около 8 ч, при этом указанный состав содержит от приблизительно 30 до приблизительно 40% венлафаксина гидрохлорида, от приблизительно 50 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы NF, от приблизительно 0,25 до приблизительно 1% гидроксипропилметилцеллюлозы USP и от приблизительно 5 до приблизительно 10% пленочного покрытия.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови в период от приблизительно 5 до приблизительно 8 ч.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови приблизительно через 6 ч.
12. Способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства в плазме крови пациента, характерных для терапевтического метаболизма многократного ежедневного дозированного введения венлафаксина гидрохлорида, который включает оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, инапсулированного состава длительного высвобождения, который обеспечивает пиковый уровень венлафаксина в плазме крови через период времени от около четырех до около восьми часов, при этом указанный состав содержит от приблизительно 30 до приблизительно 40% венлафаксина гидрохлорида, от приблизительно 50 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы NF, от приблизительно 0,25 до приблизительно 1% гидроксипропилметилцеллюлозы USP и от приблизительно 5 до приблизительно 10% пленочного покрытия.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови в период от приблизительно 5 до приблизительно 8 ч.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови приблизительно через 6 ч.
RU97103563A 1996-03-25 1997-03-13 Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства RU2176912C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25
US60/014006 1996-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97103563A RU97103563A (ru) 1999-04-20
RU2176912C2 true RU2176912C2 (ru) 2001-12-20

Family

ID=21762972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97103563A RU2176912C2 (ru) 1996-03-25 1997-03-13 Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP0797991B1 (ru)
JP (2) JP4771565B2 (ru)
KR (1) KR101096512B1 (ru)
CN (2) CN1090018C (ru)
AR (1) AR006519A1 (ru)
AT (1) ATE257011T1 (ru)
AU (1) AU727653B2 (ru)
BR (1) BR9701304A (ru)
CA (1) CA2199778C (ru)
CO (1) CO4761054A1 (ru)
CY (1) CY2442B1 (ru)
CZ (1) CZ291637B6 (ru)
DE (1) DE69727000T2 (ru)
DK (1) DK0797991T3 (ru)
EG (1) EG24198A (ru)
ES (1) ES2210454T3 (ru)
HK (1) HK1056686A1 (ru)
HU (1) HU224617B1 (ru)
IL (1) IL120382A (ru)
IN (1) IN187337B (ru)
NO (2) NO320355B1 (ru)
NZ (1) NZ314442A (ru)
PA (1) PA8426401A1 (ru)
PE (1) PE57198A1 (ru)
PL (2) PL195564B1 (ru)
PT (1) PT797991E (ru)
RU (1) RU2176912C2 (ru)
SK (1) SK281530B6 (ru)
SV (1) SV1997000015A (ru)
TR (1) TR199700190A2 (ru)
TW (1) TW493993B (ru)
UA (1) UA44904C2 (ru)
UY (1) UY24613A1 (ru)
ZA (1) ZA972403B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607595C2 (ru) * 2010-02-03 2017-01-10 Фарма Ту Б Лтд. Составы разагилина с пролонгированным высвобождением и их применение

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ATE367153T1 (de) * 1999-05-20 2007-08-15 Elan Corp Plc Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
CZ20031298A3 (cs) * 2000-10-19 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
AU2003221535A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20030190351A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon Bv Extended release venlafaxine formulations
EA011579B1 (ru) * 2003-02-07 2009-04-28 Актавис Груп Хф Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
PT1473030E (pt) * 2003-05-02 2007-01-31 Dexcel Ltd Formulação para um comprimido de libertação prolongada de venlafaxina
IN2003MU00504A (ru) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE60307819T2 (de) 2003-07-30 2007-10-04 Pharmathen S.A., Pallini Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
SI1711169T1 (sl) 2004-02-04 2007-10-31 Alembic Ltd Obložene minitablete venlafaksin hidroklorida s podaljšanim sproščanjem
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CA2648495C (en) 2006-04-26 2016-07-05 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
ES2673956T3 (es) 2011-01-31 2018-06-26 Serotech, Llc Régimen de dosificación, envase de dispensación de la medicación y usos de los mismos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
DE69434872T2 (de) * 1993-06-28 2007-04-05 Wyeth Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607595C2 (ru) * 2010-02-03 2017-01-10 Фарма Ту Б Лтд. Составы разагилина с пролонгированным высвобождением и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
TW493993B (en) 2002-07-11
IN187337B (ru) 2002-03-30
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
NO320355B1 (no) 2005-11-28
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
CN1090018C (zh) 2002-09-04
NO971206L (no) 1997-09-26
MX9701873A (es) 1997-09-30
KR970064599A (ko) 1997-10-13
IL120382A0 (en) 1997-07-13
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
HK1056686A1 (en) 2004-02-27
SV1997000015A (es) 1997-08-13
PL188444B1 (pl) 2005-02-28
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
EG24198A (en) 2008-10-14
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
AU727653B2 (en) 2000-12-21
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
SK30197A3 (en) 1997-10-08
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
AR006519A1 (es) 1999-09-08
UA44904C2 (uk) 2002-03-15
IL120382A (en) 2003-06-24
PT797991E (pt) 2004-05-31
SK281530B6 (sk) 2001-04-09
NO20050379L (no) 1997-09-26
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
CY2442B1 (en) 2004-11-12
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
PE57198A1 (es) 1998-10-10
HU224617B1 (hu) 2005-11-28
NO971206D0 (no) 1997-03-14
AU1640097A (en) 1997-10-02
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CA2199778C (en) 2005-12-20
JPH107552A (ja) 1998-01-13
BR9701304A (pt) 1998-09-29
CN1164389A (zh) 1997-11-12
UY24613A1 (es) 2000-09-29
PL318954A1 (en) 1997-09-29
CN1403077A (zh) 2003-03-19
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
ZA972403B (en) 1998-09-21
HU9700589D0 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2176912C2 (ru) Композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства
US6274171B1 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP1028718B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxin
US20030215507A1 (en) Extended release formulation
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
AU2003259586B2 (en) Extended release formulation
US20080124392A1 (en) Extended release formulation
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130314