KR101096512B1 - 벤라팍신하이드로클로라이드의서방성제형및이를사용하여벤라팍신의치료적혈장농도를제공하는방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항우울제인 벤라팍신 하이드로클로라이드의 24시간 서방성 투여 제형 및 이의 단위 투여형에 관한 것으로서, 이는 하루에 두 번 이상 투여되어야 하는 종래의 정제 제형보다 혈중 혈장 수준의 조절이 우수하고 더욱이 종래의 정제보다 오심 및 구토의 회수를 더 낮춰준다.

Description

벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 제형 및 이를 사용하여 벤라팍신의 치료적 혈장 농도를 제공하는 방법
서방성(extended release) 약제 제형은 종래에는 하이드로겔 정제 기술에 의해 압착된 정제로서 제조되었다. 이러한 지효성(sustained release) 정제형 약제 투여형을 제조하기 위하여, 활성 성분을 종래에는 다른 부형제를 포함하거나 포함하지 않으면서, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르와 함께 혼합하고, 그 결과로 수득한 혼합물을 정제로 압착하였다. 상기 정제가 경구 투여되면, 상기 정제중의 셀룰로즈 에테르는 소화계내의 수분으로 인한 수화에 의해 팽윤되고, 이에 의해 활성 성분이 수분에 노출되는 것이 제한된다. 셀룰로즈 에테르가 수분에 의해 점진적으로 침출되어짐에 따라, 물이 더욱 깊이 겔 매트릭스로 침투하고 활성 성분이 천천히 용해되어 겔을 통해 확산되어지므로, 신체에 의해 흡수되어질 수 있다. 알레르기성/소염성 약제 에토돌락(Lodine?)과 같은 지효 투여형의 예가 미국 특허 제4,966,768호에 기재되어 있다.
정제의 제조가 쉽지 않으면, 서방성 또는 지효성을 나타내는 캡슐화된 약제 제형을 제조하는 것이 제약업계의 관례이다. 이러한 상황에서, 서방성 캡슐 투여형은, 약제를 하나 이상의 결합제와 혼합하여 제형화시킴으로써 균질한 혼합물을 형성시킬 수 있으며, 이를 물 또는 에탄올과 같은 용매로 가습시켜 압출가능한 가소성 괴(plastic mass)를 형성시키고, 이로부터 작은 직경, 전형적으로 1mm의 원통형 약제/매트릭스를 압출시키고, 적당한 길이로 절단하고, 표준 스페로이드화 장치를 사용하여 스페로이드(spheroid)로 변환시킨다. 상기 스페로이드는, 건조시키고 나서, 필름-코팅하여 용해를 지연시킬 수 있다. 젤라틴 캡슐에는, 필름-코팅된 스페로이드가 목적하는 치료 효과를 얻기에 필요한 양만큼 충전된다. 상이한 속도로 상기 약제를 방출하는 스페로이드를 젤라틴 캡슐내에 배합시켜 목적하는 방출 속도 및 혈액 수준을 얻을 수 있다. 미국 특허 제4,138,475호에는, 미정질 셀룰로즈와 혼합된 프로판올로 이루어진 필름-코팅된 스페로이드로 충전된 경질 젤라틴 캡슐로 구성된, 지효성 약제 조성물이 기술되어 있는데, 여기서, 상기 필름 코팅은 에틸 셀룰로즈, 임의로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및/또는 가소제로 구성된다.
벤라팍신, 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥사놀은, 우울증의 치료에 사용되는 신경약리학적 치료제중 중요한 약제이다. 벤라팍신 및 이의 산 부가 염이 미국 특허 제4,535,186호에 기술되어 있다. 현재, 벤라팍신 하이드로클로라이드는, 70 내지 350mg/일 범위의 투여량을 하루에 두 번 또는 세 번으로 나누어서 압착된 정제형으로 성인에게 투여하고 있다. 벤라팍신 하이드로클로라이드 정제를 투여하는 치료법의 경우에, 신속한 용해는 투여후 즉시 활성 화합물의 혈장내 수준을 신속하게 증가시키고, 이어서 활성 화합물이 제거되어지거나 대사되어짐에 따라 수 시간에 걸쳐 혈장내 수준이 감소되어 투여후 약 12시간 후에 치료효과를 나타내지 못하는 혈장 수준에 도달하므로, 상기 약제를 추가적으로 투여하는 것이 요구된다. 매일 수차례 투여하는 투약 방식의 경우, 가장 일반적인 부작용은, 벤라팍신 하이드로클로라이드로 치료한 환자중의 약 45%에서 경험된 오심이다. 또한, 구토는 환자중 약 17%에서 일어난다.
본 발명에 따르면, 벤라팍신 하이드로클로라이드를 활성 약제 성분으로서 함유하는, 서방성(ER) 캡슐형 제제가 제공되는데, 이는 한 번의 투여로 24시간 동안 치료적 혈청 수준을 제공한다.
본 발명의 벤라팍신 제형의 투여를 통하여, 시간의 프로파일에 대해 약제의 일정한 혈장 농도를 수득함으로써, 매일 수 차례 투여하여 수득할 수 있는 것보다도 더 엄격하게 혈장내 치료적 범위를 조절할 수 있는 방법이 제공된다. 환언하면, 본 발명은, 종래의 즉시 방출되는 벤라팍신 하이드로클로라이드 정제를 매일 수 차례 투여함으로써 유도되는 혈장내 약제 수준의 급격한 피크 및 트로프(trough) (언덕 및 골)를 제거하는 방법을 제공한다. 본질적으로, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 혈장 수준은, 본 발명의 서방성 제형의 투여 후, 약 5 내지 8시간(최적으로는 약 6시간) 동안 상승하고 나서, 24시간의 기간 중 나머지 기간 동안 피크 혈장 수준으로부터 서서히 실질상 직선적으로 감소됨으로써 저하되기 시작하므로, 전체 24시간의 기간동안 내내 상기 약제의 치료적 수준의 한계치 이상을 유지한다. 반대 로, 종래의 즉시 방출되는 벤라팍신 하이드로클로라이드 정제는 2 내지 4시간이 지나면 피크 혈장 수준에 도달한다. 따라서, 본 발명의 사용측면에 따르면, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 정제를 매일 수 차례 투여하는 약력학적 이용에 수반된 복수의 혈장 피크 및 골을 조절하는 방법이 제공되는데, 이는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 치료가 요구되는 환자에게, 하루에 한 번, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 벤라팍신 하이드로클로라이드 제형을 하루에 한 번 사용하는 것은, 매일 수 차례 투여함에 따른 오심의 정도 및 구토의 회수를 점차 감소시킨다. 벤라팍신 하이드로클로라이드 ER의 임상 시험에서, 시험과정 중 오심이 일어날 가능성은 첫 주후 크게 감소된다. 벤라팍신 ER은, 두 번의 8주 및 한 번의 12주의 임상연구에서 종래의 벤라팍신 하이드로클로라이드 정제에 비해 통계학적으로 유의한 개선을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 이러한 사용측면에 따르면, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 투여에 따른 오심의 정도 및 구토의 횟수를 감소시키는 방법이 제공되는데, 이는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 치료가 필요한 환자에게 하루에 한 번 치료학적 유효량의 벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥사놀 하이드로클로라이드는 다형적이다. 지금까지 분리되고 특성이 결정된 형증, I형은 결정화의 카이네틱 산물로 여겨지며, 이는 결정화 용매에서 가열하면 Ⅱ형으로 전환될 수 있다. I형 및 Ⅱ형은 융점으로는 구별될 수 없지만 적외선 스펙트럼 및 X-선 회절 패턴에서 약간의 상이점을 나타낸다. I형 또는 Ⅱ형과 같은 다형적 형증의 어느 것도 본 발명의 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 제형은, 미정질 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 혼합된 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥사놀 하이드로클로라이드를 포함한다. 비드 또는 스페로이드로서 형성된, 상기 약제를 함유하는 제형은, 에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈의 혼합물로 코팅시킴으로써 목적하는 수준의 코팅, 일반적으로 최종 산물의 중량/중량을 기준으로 약 2 내지 12%, 더 바람직하게는 약 5 내지 10%(w/w)이 제공되며, 약 6 내지 8%(w/w)로부터 가장 좋은 결과가 수득된다. 더 구체적으로, 본 발명의 서방성 스페로이드 제형은, 중량/중량을 기준으로, 벤라팍신 하이드로클로라이드 약 30 내지 40%, 미정질셀룰로즈, NF 약 50 내지 70%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, USP 약 0.25 내지 1%, 및 필름 코팅 약 5 내지 10%를 포함한다. 그리고 바람직하게는, 상기 스페로이드 제형은 벤라팍신 하이드로클로라이드 약 35%, 미정질 셀룰로즈 NF(AvicelR PH101) 약 55 내지 60%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 USP(K3, Dow, 이는 2% 수용액에서 점도 3cps, 메톡시 함량 19 내지 24% 및 하이드록시프로폭시 함량 4 내지 13%를 갖는다) 약 1/2% 및 필름 코팅 약 6 내지 8%를 함유한다.
상기 필름 코팅은, 중량/중량을 기준으로, 에틸 셀룰로즈, NF 80 내지 90% 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(2910), USP 10 내지 20%를 포함한다. 바람직하 게는 에틸 셀룰로즈는 44.0-51%의 에톡시 함량 및 5% 수용액에서의 점도 50cps를 가지며, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 2% 수용액에서의 점도 6cps와 메톡시 함량 28 내지 30% 및 하이드록시프로폭시 함량 7 내지 12%를 갖는 USP 2910이다. 본원에서 사용된 에틸 셀룰로즈는 Aqualon HG 2834이다.
상기 상표명 제품과 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 및 2910 USP 및 에틸 셀룰로즈, NF의 다른 등가물이 발명의 개념을 변경시키지 않으면서 상기 제형에서 대체될 수 있다.
벤라팍신의 하이드로클로라이드는 극도로 수용성이라고 알려져 있었기 때문에 벤라팍신 하이드로클로라이드를 함유하는 서방성 제형이 얻어질 수 있으리라는 점은 완전히 예기치 못한 것이었다. 압착된 정제는 물리적으로 불안정하거나(낮은 압착성 또는 캡핑 문제) 용해 연구에서 너무 빨리 용해되기 때문에, 하이드로겔 기술에 의해 서방성 정제를 제조하기 위한 수많은 시도는 헛된 것으로 판명되었다. 전형적으로, 하이드로겔 지효성 제형으로서 제조된 정제는 2시간에 40 내지 50% 용해, 4시간에 60 내지 70% 용해 및 8시간에 85 내지 100% 용해를 나타내었다.
적당히 압출될 수 있는 적합한 과립 혼합물을 제공하는 제형을 찾아내기 위해, 상이한 등급의 미정질 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 상이한 비율의 벤라팍신 하이드로클로라이드 및 충전제, 및 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈 또는 물과 같은 상이한 결합제, 및 상이한 분자량 범위의 폴리에틸 글리콜을 사용하여 수많은 스페로이드 제형을 제조했다. 압출 과정에서, 열 조립(buildup)이 일어나는데, 이로 인해 너무 많은 압출물이 건조되어 나오므로 압출된 원통형을 스페 로이드로 전환시키는 것이 어려웠다. 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208을 벤라팍신 하이드로클로라이드-미정질 셀룰로즈 혼합물에 첨가함으로써 실제로 스페로이드를 제조하게 되었다.
다음의 실시예는, 상기 발명의 제형을 포함하는 서방성 제형의 제조에 대한 출원인의 해결책을 설명하기 위하여 제시된 것이다.
실시예 1
벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 캡슐
벤라팍신 하이드로클로라이드 44.8부(88.4% 유리 염기), 미정질 셀룰로즈, NF, 74.6부 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 2208, USP, 0.60부의 혼합물에 물 41.0부를 첨가하여 혼합한다. 상기 물질의 가소성 괴를 압출하고, 스페로이드화하고 건조시켜 스페로이드를 포함하는 코팅되지 않은 약제를 제공한다.
에틸 셀룰로즈, NF, HG 2834 38.25부 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910, USP 6.75부를 메틸렌 클로라이드 및 무수 메탄올의 1:1 V/V 혼합물에서, 필름 코팅 물질의 용액이 완성될 때까지, 교반한다.
코팅되지 않은 스페로이드의 유동 베드에 코팅되지 않은 스페로이드의 부당 코팅 용액 0.667부를 도포시켜, 3%의 코팅 수준을 갖는 서방성 필름 코팅된 스페로이드를 수득한다.
상기 스페로이드를 체과(sieving)하여 0.85mm 내지 1.76mm 직경의 입자 크기를 갖는 코팅된 스페로이드를 보유시킨다. 이렇게 선별된 코팅된 스페로이드를 종래의 방법에 따라 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 2
코팅되지 않은 스페로이드 부당 필름 코팅 용액 1.11부를 도포시켜 5%의 코팅 수준을 수득하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 3
코팅되지 않은 스페로이드 1부에 필름 코팅 용액 1.33부를 도포시켜 6%의 코팅 수준을 수득하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 4
코팅되지 않은 스페로이드 1부에 필름 코팅 용액 1.55부를 도포시켜 7%의 코팅 수준을 수득하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
코팅 수준의 허용성에 대한 테스트를, 캡슐화 전에 완료되어진 코팅된 스페로이드의 용출률을 분석하여 결정한다. 이어진 용해 과정은 37℃의 정제수에서 100rpm의 USP Apparatus 1(바스켓)을 사용한다. 표 1에 주어진 용출률에 따르면, 캡슐 형태의 본 발명의 서방성 캡슐의 약제 성분에 대한 치료적 혈액 수준이 24시간 동안 제공된다. 코팅된 스페로이드의 일정 배치가 너무 천천히 약제를 방출하여 목적하는 용출률 연구에 따르지 않는 경우, 코팅되지 않은 스페로이드 또는 보다 낮은 코팅 수준의 스페로이드 일부를 상기 배치에 첨가하여, 철저한 혼합 후, 혈액 약제 수준의 빠른 증가를 위한 부하용량(loading dose)을 제공할 수 있다. 약제를 너무 빠르게 방출하는 코팅된 스페로이드의 배치는 추가로 필름-코팅을 첨가하여 목적하는 용해 프로파일을 수득할 수 있다.
Figure pat00001
표 1의 용출률에 상응하는 용출률을 갖는 스페로이드를 함유하는 코팅된 벤라팍신 하이드로클로라이드의 배치를 목적하는 단위 투여량 수준의 제공에 필요한 양만큼 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 현재, 사용되는 즉시 방출성(IR) 정제의 표준 단위 투여량은 벤라팍신 25mg, 37.5mg, 50mg, 75mg 및 100mg에 해당하는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 양을 제공한다. 본 발명의 캡슐을, 현재 정제 형태로 사용되고 있고 또한 벤라팍신 하이드로클로라이드 약 150mg 이하의 벤라팍신 하이드로클로라이드에 해당하는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 양이 제공되도록 충전시킨다.
벤라팍신 하이드로클로라이드 ER 캡슐의 용해를, 물 0.9L에서 100rpm으로 장치 1을 사용하여 미국약전(USP)에 지시된 바와 같이 측정한다. 용해 매질의 여과된 샘플을 특정 시간에 취한다. 청명한 용액의 흡광도를, 용해 매질에 대한 240 내지 450 나노미터(nm)로 결정한다. 기준선은 450nm로부터 400nm를 거쳐 그어지며 240nm까지 연장된다. 최대 흡수 파장(약 274nm)에서의 흡광도를 상기 기준선에 대하여 결정한다. 6개의 경질 젤라틴 캡슐을 벤라팍신 하이드로클로라이드 스페로이드의 이론적 양으로 충전시키고 용출을 측정한다. 표준 샘플은 벤라팍신 하이드로클로라이드 표준 용액 및 젤라틴 캡슐 교정 용액으로 구성된다. 방출된 벤라팍신의 퍼센트를 다음 식으로부터 결정한다.
Figure pat00002
상기식에서, As는 샘플 제조물의 흡광도이고, Wr은 기준적 표준 중량, mg이고; S는 소수(小數)의 기준적 표준 강도이고; V1은 투여형을 용해시키기 위하여 사용된 용해 매질의 부피, mL이고; 0.884는 퍼센트 유리 염기이고, Ar은 표준 제조물의 흡광도이고, V2는 기준적 표준 용액의 부피, mL이고; C는 캡슐 요구량 mg이다.
표 2는, 남자 피험자에게, 종래의 75mg의 즉시 방출성(IR) 정제 한개를 12시간마다 투여한 것, 75mg의 서방성(ER) 캡슐 두 개를 24시간마다 동시에 투여한 것, 및 150mg의 서방성(ER) 캡슐 한개를 24시간마다 한번씩 투여한 것에 관한 시간에 대한 벤라팍신의 혈장 수준을 보여준다. 상기 피험자는 투여량 프로토콜에 따라 이미 벤라팍신 하이드로클로라이드를 투여받았으므로, 투여량이 투여되었을 때, 즉 0시간일 때의 혈장 수준은 0이 아니다.
표 2는, 두개의 벤라팍신 하이드로클로라이드 ER 캡슐 75mg/캡슐 및 한개의 벤라팍신 하이드로클로라이드 ER 캡슐 150mg/캡슐의 혈장 수준이 매우 유사한 혈액 수준을 제공해 준다는 것을 보여준다. 상기 자료는 또한, 서방성 투약방식의 어느 것의 24시간 후의 혈장 수준도 12시간 간격으로 투여되는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 두개의 즉시 방출성 75mg 정제에 의해 제공된 것과 매우 유사하다는 것을 보여준다.
더욱이, 서방성 제형에 의해 수득된 벤라팍신의 혈장 수준은, 12시간마다 주어지는 종래의 즉시 방출성 정제에 의해 수득된 피크 수준까지 증가되지 않는다. 150ng/ml에 다소 못미치는, (ER)로부터의 벤라팍신의 피크 수준은, 현재 벤라팍신 하이드로클로라이드(IR)로 치료중인 환자에게 투여된 경우의 상기 구체적 투여량을 토대로 할때에, 약 6시간(2시간 증감 가능) 경과시에 도달된다. 200ng/ml를 다소 넘는, 벤라팍신의 피크 혈장 수준은, (IR)의 투여후, 두 시간 경과시에 도달하고 이후 급격히 저하된다.
표 3은, 시초의 혈장 수준이 0인 남자 피험자의 벤라팍신 혈장 수준을 보여준다. 벤라팍신의 피크 혈장 농도가, 지시된 양의 벤라팍신 하이드로클로라이드 서방성 캡슐을 투여한 후 약 6시간 경과시에 보여진다. 즉시 방출성 정제 50mg을 한 번 투여받은 피험자는 약 4시간 경과시에 피크 혈장 수준이 나타난다는 것을 보여주었다. 비교 목적으로, 종래 제형의 정제를 투여받은 피험자의 벤라팍신의 혈장 수준에 3을 곱해야 종래 제형의 단일 투여량 150mg에 대해 기대되는 혈장 수준에 근접할 수 있다.
Figure pat00004
벤라팍신의 혈장 수준을 다음의 방법에 따라 측정했다. 피험자로부터의 혈액 샘플을 헤파린 처리된 비워진 혈액 시험관에 수거하고 상기 시험관을 수차례 부드럽게 전회시켰다. 가능한한 신속하게, 상기 시험관을 2500rpm으로 15분간 원심 분리했다. 혈장을 피펫으로 플라스틱 시험관에 넣고, 분석이 완료될 수 있을 때까지 -20℃에서 보관했다.
플라스틱 시험관중의 각 혈장 샘플 1mL에 내부 표준 스톡 용액(150㎍/ml) 150μL을 첨가했다. 포화된 붕산 나트륨(0.2mL) 용액을 각 시험관에 첨가하고 와동시켰다. 에틸 에테르 5mL을 각 시험관에 첨가하고 이어서 상기 시험관의 마개를 닫고 10분간 고속으로 진탕시켰다. 상기 시험관을 3000rpm으로 5분간 원심분리했다. 수성 층을 드라이아이스로 동결시키고 유기층을 깨끗한 스크루 캡 시험관으로 옮겼다. 0.01N HCl 용액의 일부 0.3mL을 각 시험관에 첨가하고 10분간 고속으로 진탕시켰다. 수층을 동결시키고 유기층을 제거한 후 폐기했다. 이동상(23:77 아세토니트릴:0.1M 단일 염기성 인산암모늄 완충액, pH 4.4)의 일부 50μL를 각 시험관에 첨가하고, 와동시키고, 샘플 50μL을 290nm에서의 Waters Lambda Max 481 검출기 또는 등가물이 설비된 고압 액체 크로마토그래피 장치중의 Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5cm × 4.6mm, 5μ 컬럼상에 주사했다. 다양한 농도의 벤라팍신 하이드로클로라이드 용액을 표준치로서 사용했다.
따라서, 하이드로겔 정제 기술로는 이룰수 없었던, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 투여형의 목적하는 용출률이 본 발명의 필름-코팅된 스페로이드 조성물을 사용하여 달성되었다.
본 발명은, 시간의 프로파일에 대해 약제의 일정한 혈장농도를 수득함으로써, 매일 수 차례 투여하여 수득할 수 있는 것보다도 더 엄격하게 혈장내 치료적 범위를 조절할 수 있는 방법을 제공해준다.

Claims (7)

  1. 벤라팍신 하이드로클로라이드, 미정질 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 스페로이드(spheroid)의 치료학적 유효량을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 포함하는, 벤라팍신 하이드로클로라이드의 캡슐화된 서방성 제형으로서, 상기 스페로이드는 에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 조성물을 함유하는 필름 코팅으로 코팅된 것인 서방성 제형.
  2. 제1항에 있어서, 스페로이드가 벤라팍신 하이드로클로라이드 _ 37.3중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 _ 0.5중량% 및 미정질 셀룰로즈 _ 62.17중량% 를 포함하는 서방성 제형.
  3. 제1항에 있어서, 필름 코팅이 총 중량의 4.81%의 에틸 셀룰로즈 및 총 중량의 0.85%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 서방성 제형.
  4. 제1항에 있어서, 필름 코팅이 총 중량의 4.04%의 에틸 셀룰로즈 및 총 중량의 0.714%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 서방성 제형.
  5. 제1항에 있어서, 필름 코팅이 총 중량의 2.48%의 에틸 셀룰로즈 및 총 중량의 0.437%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 서방성 제형.
  6. 벤라팍신 하이드로클로라이드 30 내지 40중량%, 미정질 셀룰로즈 50 내지 70중량% 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208형 0.25 내지 1중량%를 포함하고, 에틸 셀룰로즈 HG 2834형 85중량%와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910형 15중량%를 포함하는 혼합물 총 제형 중량의 5 내지 10%로 코팅된 스페로이드를 포함하는, 1일 1회 투여용 벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 제형.
  7. 제6항에 있어서, 24시간 동안에 걸쳐 150ng/㎖ 이하의 낮은 피크 혈청 수준 및 지속적인 치료학적 유효 혈장 수준을 제공하는 벤라팍신 하이드로클로라이드의 서방성 제형.
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