JPH107552A - 持続放出性製剤 - Google Patents
持続放出性製剤Info
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- JPH107552A JPH107552A JP6078197A JP6078197A JPH107552A JP H107552 A JPH107552 A JP H107552A JP 6078197 A JP6078197 A JP 6078197A JP 6078197 A JP6078197 A JP 6078197A JP H107552 A JPH107552 A JP H107552A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用が少なく所望の溶解プロフィールを与
える塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を提供する
こと。 【解決手段】 治療上有効量の塩酸ベンラファキシン細
粒剤を充填した硬質ゼラチンカプセルからなる持続放出
性製剤。ここで、細粒剤は、塩酸ベンラファキシン、微
結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを含有し、エチルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースでコーティングされている。１日
１回の投与で所望の溶解プロフィールが得られ、悪心や
嘔吐の発生が減少する。
える塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を提供する
こと。 【解決手段】 治療上有効量の塩酸ベンラファキシン細
粒剤を充填した硬質ゼラチンカプセルからなる持続放出
性製剤。ここで、細粒剤は、塩酸ベンラファキシン、微
結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを含有し、エチルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースでコーティングされている。１日
１回の投与で所望の溶解プロフィールが得られ、悪心や
嘔吐の発生が減少する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、塩酸ベンラファキ
シン（venlafaxine）の持続放出性製剤に関する。
シン（venlafaxine）の持続放出性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、持続放出性の医薬製剤は、ヒドロ
ゲル錠剤技術によって圧縮錠として製造されてきた。こ
れらの徐放性錠剤という医薬製剤を製造するには、有効
成分を、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエ
ーテルと、必要に応じて他の賦形剤を用いて調合し、得
られた混合物を錠剤に圧縮成形することが行われてき
た。このような錠剤を経口投与すると、錠剤中のセルロ
ースエーテルが消化系の水分で水和して膨潤し、それに
よって有効成分が水分と接触することが制限される。セ
ルロースエーテルが水分によって徐々に除去されるにつ
れて、水がゲルマトリクスにより深く浸透し、有効成分
がゆっくり溶解し、ゲルを通じて拡散することによっ
て、体吸収されるようになる。鎮痛薬／抗炎症薬である
エトドラク［ロジン（Lodine）］の徐放性製剤の一例が
米国特許第4,966,768号に開示されている。
ゲル錠剤技術によって圧縮錠として製造されてきた。こ
れらの徐放性錠剤という医薬製剤を製造するには、有効
成分を、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエ
ーテルと、必要に応じて他の賦形剤を用いて調合し、得
られた混合物を錠剤に圧縮成形することが行われてき
た。このような錠剤を経口投与すると、錠剤中のセルロ
ースエーテルが消化系の水分で水和して膨潤し、それに
よって有効成分が水分と接触することが制限される。セ
ルロースエーテルが水分によって徐々に除去されるにつ
れて、水がゲルマトリクスにより深く浸透し、有効成分
がゆっくり溶解し、ゲルを通じて拡散することによっ
て、体吸収されるようになる。鎮痛薬／抗炎症薬である
エトドラク［ロジン（Lodine）］の徐放性製剤の一例が
米国特許第4,966,768号に開示されている。
【０００３】医薬品工業の分野では、錠剤の製造が容易
でなければ、持続放出性または徐放性を与える医薬カプ
セル製剤を調製するのが普通である。この場合、持続放
出性カプセル製剤は、例えば、薬物を１種またはそれ以
上の結合剤と混合して均一な混合物を形成し、これを水
または溶媒（例えば、エタノール）で湿潤させて押出し
可能な可塑物を形成し、これから径の小さい（典型的に
は、１ｍｍ）の円筒形の薬物／マトリクスを押出し、適
当な長さに切断し、標準的な細粒化装置を用いて細粒剤
に成形することによって製造される。これらの細粒剤
は、溶解を遅らせるために、乾燥後にフィルムコーティ
ングしてもよい。フィルムコーティングした細粒剤は、
所望の治療効果を得るのに必要な量をゼラチンカプセル
に充填する。所望の放出速度および血中レベルを得るた
めに、様々な速度で薬物を放出する細粒剤を組み合わせ
てゼラチンカプセルに充填してもよい。米国特許第4,13
8,475号には、プロパノロールを微結晶セルロースと混
合してなるフィルムコーティング細粒剤を充填した硬質
ゼラチンカプセルからなる徐放性医薬組成物が開示され
ている。ここで、フィルムコーティングは、エチルセル
ロース、所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／または可塑剤からなる。
でなければ、持続放出性または徐放性を与える医薬カプ
セル製剤を調製するのが普通である。この場合、持続放
出性カプセル製剤は、例えば、薬物を１種またはそれ以
上の結合剤と混合して均一な混合物を形成し、これを水
または溶媒（例えば、エタノール）で湿潤させて押出し
可能な可塑物を形成し、これから径の小さい（典型的に
は、１ｍｍ）の円筒形の薬物／マトリクスを押出し、適
当な長さに切断し、標準的な細粒化装置を用いて細粒剤
に成形することによって製造される。これらの細粒剤
は、溶解を遅らせるために、乾燥後にフィルムコーティ
ングしてもよい。フィルムコーティングした細粒剤は、
所望の治療効果を得るのに必要な量をゼラチンカプセル
に充填する。所望の放出速度および血中レベルを得るた
めに、様々な速度で薬物を放出する細粒剤を組み合わせ
てゼラチンカプセルに充填してもよい。米国特許第4,13
8,475号には、プロパノロールを微結晶セルロースと混
合してなるフィルムコーティング細粒剤を充填した硬質
ゼラチンカプセルからなる徐放性医薬組成物が開示され
ている。ここで、フィルムコーティングは、エチルセル
ロース、所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび／または可塑剤からなる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ベンラファキシン（す
なわち、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール）は、う
つ病の治療に用いられる神経薬理学的な手段における重
要な薬物である。ベンラファキシンおよびその酸付加塩
は、米国特許第4,535,186号に開示されている。塩酸ベ
ンラファキシンは、現在のところ、成人に対して、圧縮
錠の形態で、７５〜３５０ｍｇ／日の投与量および１日
に２〜３回の分割量で投与されている。塩酸ベンラファ
キシンの錠剤を治療で投与する際には、急速に溶解する
と、投与直後に有効成分の血漿レベルが急速に上昇した
後、数時間で血漿レベルが減少する。なぜなら、投与し
てから約１２時間後に治療上有効な血漿レベル以下に達
するまで、有効成分が除去または代謝されるからであ
る。かくして、さらに薬物を投与する必要性が生じる。
毎日複数回投与する方法を用いた場合の最も一般的な副
作用は悪心であり、塩酸ベンラファキシンで治療してい
る患者の約４５％が経験する。また、約１７％の患者は
嘔吐を起こす。
なわち、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール）は、う
つ病の治療に用いられる神経薬理学的な手段における重
要な薬物である。ベンラファキシンおよびその酸付加塩
は、米国特許第4,535,186号に開示されている。塩酸ベ
ンラファキシンは、現在のところ、成人に対して、圧縮
錠の形態で、７５〜３５０ｍｇ／日の投与量および１日
に２〜３回の分割量で投与されている。塩酸ベンラファ
キシンの錠剤を治療で投与する際には、急速に溶解する
と、投与直後に有効成分の血漿レベルが急速に上昇した
後、数時間で血漿レベルが減少する。なぜなら、投与し
てから約１２時間後に治療上有効な血漿レベル以下に達
するまで、有効成分が除去または代謝されるからであ
る。かくして、さらに薬物を投与する必要性が生じる。
毎日複数回投与する方法を用いた場合の最も一般的な副
作用は悪心であり、塩酸ベンラファキシンで治療してい
る患者の約４５％が経験する。また、約１７％の患者は
嘔吐を起こす。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、塩酸ベ
ンラファキシンを有効な医薬成分として含有するカプセ
ル剤形態の持続放出性製剤が提供される。この製剤は、
一回量で２４時間にわたって治療上有効な血清レベルを
与える。
ンラファキシンを有効な医薬成分として含有するカプセ
ル剤形態の持続放出性製剤が提供される。この製剤は、
一回量で２４時間にわたって治療上有効な血清レベルを
与える。
【０００６】本発明の塩酸ベンラファキシン製剤を投与
することによって、時間に対して平坦な薬物血漿濃度プ
ロフィールが得られ、それによって、毎日多数回投与し
て得られる場合に比べて、より堅実で治療上有効な血漿
レベルの範囲を制御し得る方法が提供される。言い換え
れば、本発明は、従来の塩酸ベンラファキシン速放性錠
剤を毎日多数回投与することによって生じる血漿薬物レ
ベルの急峻なピークやトラフ（濃度の高い所や低い所）
をなくす方法を提供する。本質的には、塩酸ベンラファ
キシンの血漿レベルは、本発明の持続放出性製剤を投与
してから約５〜約８時間（最適には約６時間）は上昇
し、次いで、２４時間の残りの期間はピーク血漿レベル
から延びる実質的に直線的な減少によって低下し、２４
時間全体にわたって少なくとも薬物の治療上有効な閾値
レベルを維持する。これとは対照的に、従来の塩酸ベン
ラファキシン速放性錠剤は、２〜４時間でピーク血漿レ
ベルを与える。従って、本発明の用途態様によれば、塩
酸ベンラファキシンを用いた治療を必要とする患者に、
１日１回の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を投
与することによって、塩酸ベンラファキシンを毎日多数
回投与する錠剤の薬物速度論的な利用に伴う複数の血漿
レベルピークやトラフを緩和する方法が提供される。
することによって、時間に対して平坦な薬物血漿濃度プ
ロフィールが得られ、それによって、毎日多数回投与し
て得られる場合に比べて、より堅実で治療上有効な血漿
レベルの範囲を制御し得る方法が提供される。言い換え
れば、本発明は、従来の塩酸ベンラファキシン速放性錠
剤を毎日多数回投与することによって生じる血漿薬物レ
ベルの急峻なピークやトラフ（濃度の高い所や低い所）
をなくす方法を提供する。本質的には、塩酸ベンラファ
キシンの血漿レベルは、本発明の持続放出性製剤を投与
してから約５〜約８時間（最適には約６時間）は上昇
し、次いで、２４時間の残りの期間はピーク血漿レベル
から延びる実質的に直線的な減少によって低下し、２４
時間全体にわたって少なくとも薬物の治療上有効な閾値
レベルを維持する。これとは対照的に、従来の塩酸ベン
ラファキシン速放性錠剤は、２〜４時間でピーク血漿レ
ベルを与える。従って、本発明の用途態様によれば、塩
酸ベンラファキシンを用いた治療を必要とする患者に、
１日１回の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を投
与することによって、塩酸ベンラファキシンを毎日多数
回投与する錠剤の薬物速度論的な利用に伴う複数の血漿
レベルピークやトラフを緩和する方法が提供される。
【０００７】本発明の１日１回投与用の塩酸ベンラファ
キシン製剤を用いると、調節によって、毎日複数回投与
に伴う悪心のレベルや嘔吐の発生が減少する。塩酸ベン
ラファキシンの持続放出性に関する臨床試験において、
試験の間に悪心を起こす割合は最初の一週間を過ぎれば
大きく減少した。ベンラファキシンの持続放出性は、２
回の８週間および１回の１２週間にわたる臨床研究にお
いて、従来の塩酸ベンラファキシン錠剤に比べて、統計
的に有意な向上を示した。かくして、このような本発明
の用途態様によれば、塩酸ベンラファキシンを用いた治
療を必要とする患者に、塩酸ベンラファキシンの持続放
出性製剤を治療上有効量で１日１回投与することからな
る、塩酸ベンラファキシンの投与に伴う悪心のレベルや
嘔吐の発生を減少させる方法が提供される。
キシン製剤を用いると、調節によって、毎日複数回投与
に伴う悪心のレベルや嘔吐の発生が減少する。塩酸ベン
ラファキシンの持続放出性に関する臨床試験において、
試験の間に悪心を起こす割合は最初の一週間を過ぎれば
大きく減少した。ベンラファキシンの持続放出性は、２
回の８週間および１回の１２週間にわたる臨床研究にお
いて、従来の塩酸ベンラファキシン錠剤に比べて、統計
的に有意な向上を示した。かくして、このような本発明
の用途態様によれば、塩酸ベンラファキシンを用いた治
療を必要とする患者に、塩酸ベンラファキシンの持続放
出性製剤を治療上有効量で１日１回投与することからな
る、塩酸ベンラファキシンの投与に伴う悪心のレベルや
嘔吐の発生を減少させる方法が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】１−［２−（ジメチルアミノ）−
１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノ
ール塩酸塩は多形である。今日までに単離されて特性決
定された形態のうち、形態Ｉは結晶化による速度論的な
生成物であると考えられ、結晶化溶媒中で加熱すること
によって形態ＩＩに変換することができる。形態Ｉおよ
びＩＩは、それらの融点によって区別することはできな
いが、それらの赤外スペクトルおよびＸ線回折パターン
にいくつかの差異を示す。形態Ｉまたは形態ＩＩなどの
多形体のいずれを本発明の製剤に用いてもよい。
１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノ
ール塩酸塩は多形である。今日までに単離されて特性決
定された形態のうち、形態Ｉは結晶化による速度論的な
生成物であると考えられ、結晶化溶媒中で加熱すること
によって形態ＩＩに変換することができる。形態Ｉおよ
びＩＩは、それらの融点によって区別することはできな
いが、それらの赤外スペクトルおよびＸ線回折パターン
にいくつかの差異を示す。形態Ｉまたは形態ＩＩなどの
多形体のいずれを本発明の製剤に用いてもよい。
【０００９】本発明の持続放出性製剤は、微結晶セルロ
ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合
した１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩からな
る。ビーズまたは細粒剤として形成され、薬物を含有す
る製剤は、完成品について重量／重量（ｗ／ｗ）の基準
で、一般的には約２％〜約１２％、より好ましくは約５
％〜約１０％の所望コーティングレベルを与えるよう
に、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースの混合物でコーティングされる。なお、最良
の結果は約６％〜約８％（ｗ／ｗ）で得られる。より詳
しくは、本発明の持続放出性細粒剤は、すべて重量／重
量の基準で、約３０％〜約４０％の塩酸ベンラファキシ
ン、約５０％〜約７０％の微結晶セルロース，ＮＦ（ア
メリカ国民医薬品集）、約０.２５％〜約１％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ＵＳＰ（米国薬局方）
および約５％〜約１０％のフィルムコーティングからな
る。また好ましくは、これら細粒剤は、約３５％の塩酸
ベンラファキシン、約５５％〜約６０％の微結晶セルロ
ース，ＮＦ［アビセル（Avicel）ＰＨ１０１］、約０.
５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２
２０８，ＵＳＰ［Ｋ３、ダウ（Dow）、（２％水溶液の
粘度が３ｃｐｓ、メトキシ基の含有量が１９％〜２４％
およびヒドロキシプロポキシ基の含有量が４％〜１３
％）］および約６％〜約８％のフィルムコーティングか
らなる。
ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合
した１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩からな
る。ビーズまたは細粒剤として形成され、薬物を含有す
る製剤は、完成品について重量／重量（ｗ／ｗ）の基準
で、一般的には約２％〜約１２％、より好ましくは約５
％〜約１０％の所望コーティングレベルを与えるよう
に、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースの混合物でコーティングされる。なお、最良
の結果は約６％〜約８％（ｗ／ｗ）で得られる。より詳
しくは、本発明の持続放出性細粒剤は、すべて重量／重
量の基準で、約３０％〜約４０％の塩酸ベンラファキシ
ン、約５０％〜約７０％の微結晶セルロース，ＮＦ（ア
メリカ国民医薬品集）、約０.２５％〜約１％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ＵＳＰ（米国薬局方）
および約５％〜約１０％のフィルムコーティングからな
る。また好ましくは、これら細粒剤は、約３５％の塩酸
ベンラファキシン、約５５％〜約６０％の微結晶セルロ
ース，ＮＦ［アビセル（Avicel）ＰＨ１０１］、約０.
５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２
２０８，ＵＳＰ［Ｋ３、ダウ（Dow）、（２％水溶液の
粘度が３ｃｐｓ、メトキシ基の含有量が１９％〜２４％
およびヒドロキシプロポキシ基の含有量が４％〜１３
％）］および約６％〜約８％のフィルムコーティングか
らなる。
【００１０】フィルムコーティングは、重量／重量の基
準で、８０％〜９０％のエチルセルロース，ＮＦおよび
１０％〜２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
・タイプ２９１０，ＵＳＰからなる。このエチルセルロ
ースは、エトキシ基の含有量が４４.０％〜５１.０％で
あり、５％水溶液の粘度が５０ｃｐｓであることが好ま
しい。このヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メ
トキシ基の含有量が２８.０％〜３０.０％で、かつ、ヒ
ドロキシプロポキシ基の含有量が７.０％〜１２.０％で
あり、２％水溶液の粘度が６ｃｐｓのＵＳＰ２９１０で
あることが好ましい。ここで用いられるエチルセルロー
スは、アクアロン（Aqualon）ＨＧ２８３４である。
準で、８０％〜９０％のエチルセルロース，ＮＦおよび
１０％〜２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
・タイプ２９１０，ＵＳＰからなる。このエチルセルロ
ースは、エトキシ基の含有量が４４.０％〜５１.０％で
あり、５％水溶液の粘度が５０ｃｐｓであることが好ま
しい。このヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メ
トキシ基の含有量が２８.０％〜３０.０％で、かつ、ヒ
ドロキシプロポキシ基の含有量が７.０％〜１２.０％で
あり、２％水溶液の粘度が６ｃｐｓのＵＳＰ２９１０で
あることが好ましい。ここで用いられるエチルセルロー
スは、アクアロン（Aqualon）ＨＧ２８３４である。
【００１１】フィルムコーティングの典型例としては、
４.８１重量％のエチルセルロースおよび０.８５重量％
のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィル
ムコーティング、４.０４重量％のエチルセルロースお
よび０.７１４重量％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースからなるフィルムコーティング、２.４８重量％
のエチルセルロースおよび０.４３７重量％のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティ
ングなどが挙げられる。
４.８１重量％のエチルセルロースおよび０.８５重量％
のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィル
ムコーティング、４.０４重量％のエチルセルロースお
よび０.７１４重量％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースからなるフィルムコーティング、２.４８重量％
のエチルセルロースおよび０.４３７重量％のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティ
ングなどが挙げられる。
【００１２】上記名称の特定商品と同一の化学的および
物理的な特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース・タイプ２２０８および２９１０ＵＳＰ、ならび
に、エチルセルロース，ＮＦの等価物は、発明の概念を
変更することなく、製剤中に代用してもよい。
物理的な特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース・タイプ２２０８および２９１０ＵＳＰ、ならび
に、エチルセルロース，ＮＦの等価物は、発明の概念を
変更することなく、製剤中に代用してもよい。
【００１３】本発明の好ましい毎日１回投与用の塩酸ベ
ンラファキシンの持続放出性製剤は、３７.３重量％の
塩酸ベンラファキシン、６２.１７重量％の微結晶セル
ロースおよび０.５重量％のヒドロキシプロピルメチル
セルロース・タイプ２２０８を含有し、２４時間にわた
って所望の放出速度を与える溶解プロフィールを有する
コーティング細粒剤を与えるのに充分な量の、１５重量
％のエチルセルロース・タイプＨＧ２８３４および８５
重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース・タイ
プ２９１０からなる混合物でコーティングされた細粒剤
からなる。この持続放出性製剤は、例えば、２４時間に
わたって、１５０ｎｇ／ｍｌまでのより低いピーク血清
レベルおよび持続した治療上有効な血漿レベルを与える
ことができる。
ンラファキシンの持続放出性製剤は、３７.３重量％の
塩酸ベンラファキシン、６２.１７重量％の微結晶セル
ロースおよび０.５重量％のヒドロキシプロピルメチル
セルロース・タイプ２２０８を含有し、２４時間にわた
って所望の放出速度を与える溶解プロフィールを有する
コーティング細粒剤を与えるのに充分な量の、１５重量
％のエチルセルロース・タイプＨＧ２８３４および８５
重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース・タイ
プ２９１０からなる混合物でコーティングされた細粒剤
からなる。この持続放出性製剤は、例えば、２４時間に
わたって、１５０ｎｇ／ｍｌまでのより低いピーク血清
レベルおよび持続した治療上有効な血漿レベルを与える
ことができる。
【００１４】塩酸ベンラファキシンを含有する持続放出
性製剤が得られたことは、ベンラファキシンの塩酸塩が
水に易溶性であることが判明したので、全く予想されな
かった。持続放出性錠剤をヒドロゲル技術によって製造
する数多くの試みは、圧縮錠が物理的に不安定であり
（圧縮性が劣ったり、キャッピングの問題が発生す
る）、溶解の研究では非常に急速に溶解したので、実を
結ばないことが判明した。ヒドロゲルを用いた徐放性製
剤として調製された錠剤は、典型的には、２時間で４０
％〜５０％、４時間で６０％〜７０％および８時間で８
５％〜１００％が溶解した。
性製剤が得られたことは、ベンラファキシンの塩酸塩が
水に易溶性であることが判明したので、全く予想されな
かった。持続放出性錠剤をヒドロゲル技術によって製造
する数多くの試みは、圧縮錠が物理的に不安定であり
（圧縮性が劣ったり、キャッピングの問題が発生す
る）、溶解の研究では非常に急速に溶解したので、実を
結ばないことが判明した。ヒドロゲルを用いた徐放性製
剤として調製された錠剤は、典型的には、２時間で４０
％〜５０％、４時間で６０％〜７０％および８時間で８
５％〜１００％が溶解した。
【００１５】良好な押出しが可能である適当な造粒用混
合物を与える処方を見い出すために、様々な等級の微結
晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、様々な割合の塩酸ベンラファキシンおよび充填剤、
様々な結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、メチ
ルセルロース、水、および様々な分子量範囲のポリエチ
レングリコールを用いて、数多くの細粒剤を調製した。
押出し工程では、発熱によって押出物が乾燥し、押出し
た円筒状物を細粒剤に変換するのが困難であった。塩酸
ベンラファキシンおよび微結晶セルロースの混合物にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８を
添加することによって、細粒剤の製造が実用化された。
合物を与える処方を見い出すために、様々な等級の微結
晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、様々な割合の塩酸ベンラファキシンおよび充填剤、
様々な結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、メチ
ルセルロース、水、および様々な分子量範囲のポリエチ
レングリコールを用いて、数多くの細粒剤を調製した。
押出し工程では、発熱によって押出物が乾燥し、押出し
た円筒状物を細粒剤に変換するのが困難であった。塩酸
ベンラファキシンおよび微結晶セルロースの混合物にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８を
添加することによって、細粒剤の製造が実用化された。
【００１６】
【実施例】以下の実施例は、本発明の持続放出性製剤の
製造を例示するものであって、本発明を限定することを
意図したものではない。
製造を例示するものであって、本発明を限定することを
意図したものではない。
【００１７】実施例１ 塩酸ベンラファキシンの持続放出性カプセル製剤 ４４.８部（遊離塩基は８８.４％）の塩酸ベンラファキ
シン、７４.６部の微結晶セルロース，ＮＦおよび０.６
０部のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２
２０８，ＵＳＰの混合物に、４１.０部の水を添加して
配合する。この可塑性材料を押出し、細粒化し、乾燥さ
せて、薬物を含有する非コーティング細粒剤を得る。
シン、７４.６部の微結晶セルロース，ＮＦおよび０.６
０部のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２
２０８，ＵＳＰの混合物に、４１.０部の水を添加して
配合する。この可塑性材料を押出し、細粒化し、乾燥さ
せて、薬物を含有する非コーティング細粒剤を得る。
【００１８】３８.２５部のエチルセルロース・タイプ
ＨＧ２８３４，ＮＦおよび６.７５部のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース・タイプ２９１０，ＵＳＰを、塩
化メチレンおよび無水エタノールの１：１（ｖ／ｖ）混
合物中で、フィルムコーティング剤の溶液が完成するま
で撹拌する。
ＨＧ２８３４，ＮＦおよび６.７５部のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース・タイプ２９１０，ＵＳＰを、塩
化メチレンおよび無水エタノールの１：１（ｖ／ｖ）混
合物中で、フィルムコーティング剤の溶液が完成するま
で撹拌する。
【００１９】非コーティング細粒剤の流動床に、非コー
ティング細粒剤１部あたり０.６６７部のコーティング
溶液を添加して、コーティングレベルが３％の持続放出
性フィルムコーティング細粒剤を得る。
ティング細粒剤１部あたり０.６６７部のコーティング
溶液を添加して、コーティングレベルが３％の持続放出
性フィルムコーティング細粒剤を得る。
【００２０】この細粒剤を分級して、粒経が０.８５〜
１.７６ｍｍのコーティング細粒剤を得る。分級したフ
ィルムコーティング細粒剤は、常法によって、硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
１.７６ｍｍのコーティング細粒剤を得る。分級したフ
ィルムコーティング細粒剤は、常法によって、硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
【００２１】実施例２ 非コーティング細粒剤１部あたり１.１１部のフィルム
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが５％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得る。
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが５％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得る。
【００２２】実施例３ 非コーティング細粒剤１部あたり１.３３部のフィルム
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが６％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプ
セルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤
を得る。
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが６％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプ
セルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤
を得る。
【００２３】実施例４ 非コーティング細粒剤１部あたり１.５５部のフィルム
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが７％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプ
セルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤
を得る。
コーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様
にして、コーティングレベルが７％の持続放出性フィル
ムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプ
セルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤
を得る。
【００２４】コーティングレベルの許容性に関する試験
は、カプセルに充填する前に、完成したコーティング細
粒剤の溶解速度を分析することで行う。溶解試験は、Ｕ
ＳＰ装置１（バスケット）を用いて、３７℃の純水中、
１００ｒｐｍで行う。表１に示した溶解速度によれば、
カプセル剤の形態である本発明の持続放出性製剤の薬物
成分につき、２４時間にわたって治療上有効な血中濃度
を与える。なお、コーティング細粒剤の薬物放出速度が
遅すぎて、所望の溶解プロフィールに適合しない場合に
は、非コーティング細粒剤またはコーティングレベルの
低い細粒剤を一部添加して充分に混合すれば、血中の薬
物レベルを急速に上昇させるための充填物が得られる。
逆に、薬物放出速度が速すぎるコーティング細粒剤は、
さらにフィルムコーティングを施すことによって、所望
の溶解プロフィールが得られる。
は、カプセルに充填する前に、完成したコーティング細
粒剤の溶解速度を分析することで行う。溶解試験は、Ｕ
ＳＰ装置１（バスケット）を用いて、３７℃の純水中、
１００ｒｐｍで行う。表１に示した溶解速度によれば、
カプセル剤の形態である本発明の持続放出性製剤の薬物
成分につき、２４時間にわたって治療上有効な血中濃度
を与える。なお、コーティング細粒剤の薬物放出速度が
遅すぎて、所望の溶解プロフィールに適合しない場合に
は、非コーティング細粒剤またはコーティングレベルの
低い細粒剤を一部添加して充分に混合すれば、血中の薬
物レベルを急速に上昇させるための充填物が得られる。
逆に、薬物放出速度が速すぎるコーティング細粒剤は、
さらにフィルムコーティングを施すことによって、所望
の溶解プロフィールが得られる。
【００２５】
【表１】
【００２６】表１に示すような溶解速度を有するコーテ
ィング細粒剤（塩酸ベンラファキシン含有）を、所望の
単位用量レベルを与えるのに必要な量で、硬質ゼラチン
カプセルに充填する。ここで用いた標準的な単位用量の
速放性錠剤は、２５ｍｇ、３７.５ｍｇ、５０ｍｇ、７
５ｍｇおよび１００ｍｇのベンラファキシンに相当する
量の塩酸ベンラファキシンを与える。本発明において
は、ここで用いた錠剤と同様の量から約１５０ｍｇまで
の塩酸ベンラファキシンを与えるように、コーティング
細粒剤をカプセルに充填する。
ィング細粒剤（塩酸ベンラファキシン含有）を、所望の
単位用量レベルを与えるのに必要な量で、硬質ゼラチン
カプセルに充填する。ここで用いた標準的な単位用量の
速放性錠剤は、２５ｍｇ、３７.５ｍｇ、５０ｍｇ、７
５ｍｇおよび１００ｍｇのベンラファキシンに相当する
量の塩酸ベンラファキシンを与える。本発明において
は、ここで用いた錠剤と同様の量から約１５０ｍｇまで
の塩酸ベンラファキシンを与えるように、コーティング
細粒剤をカプセルに充填する。
【００２７】塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル
剤の溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）に規定されているよ
うに、装置１を用いて、０.９リットルの水中、１００
ｒｐｍで測定する。溶解媒体の濾過試料を、指定された
時間に採取する。透明な溶液の吸光度を溶解媒体に対し
て２４０〜４５０ｎｍで測定する。ベースラインは、４
５０ｎｍから４００ｎｍまで描いて、２４０ｎｍまで延
長する。最大吸光度の波長（約２７４ｎｍ）における吸
光度は、このベースラインに関して測定する。６個の硬
質ゼラチンカプセルに、理論量の塩酸ベンラファキシン
細粒剤を充填し、溶解度を測定する。標準試料は、塩酸
ベンラファキシンの標準溶液と、ゼラチンカプセル補正
溶液とからなる。ベンラファキシンの放出率（％）は、
次式から求める。
剤の溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）に規定されているよ
うに、装置１を用いて、０.９リットルの水中、１００
ｒｐｍで測定する。溶解媒体の濾過試料を、指定された
時間に採取する。透明な溶液の吸光度を溶解媒体に対し
て２４０〜４５０ｎｍで測定する。ベースラインは、４
５０ｎｍから４００ｎｍまで描いて、２４０ｎｍまで延
長する。最大吸光度の波長（約２７４ｎｍ）における吸
光度は、このベースラインに関して測定する。６個の硬
質ゼラチンカプセルに、理論量の塩酸ベンラファキシン
細粒剤を充填し、溶解度を測定する。標準試料は、塩酸
ベンラファキシンの標準溶液と、ゼラチンカプセル補正
溶液とからなる。ベンラファキシンの放出率（％）は、
次式から求める。
【００２８】
【数１】
【００２９】ここで、Ａｓは試料製剤の吸光度、Ｗｒは
参照標準の重量（ｍｇ）、Ｓは参照標準の強度（小数
値）、Ｖ１は製剤を溶解するのに用いる溶解媒体の容量
（ｍｌ）、０.８８４は遊離塩基の割合、Ａｒは標準製
剤の吸光度、Ｖ２は参照標準溶液の容量（ｍｌ）、およ
びＣはカプセルクレーム（capsule claim）（ｍｇ）で
ある。
参照標準の重量（ｍｇ）、Ｓは参照標準の強度（小数
値）、Ｖ１は製剤を溶解するのに用いる溶解媒体の容量
（ｍｌ）、０.８８４は遊離塩基の割合、Ａｒは標準製
剤の吸光度、Ｖ２は参照標準溶液の容量（ｍｌ）、およ
びＣはカプセルクレーム（capsule claim）（ｍｇ）で
ある。
【００３０】表２は、ヒト男性被験者に対して、従来の
速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に１個ずつ、
持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）を２４時間毎に
２個ずつ、および持続放出性カプセル剤（１５０ｍｇ／
個）を２４時間毎に１個ずつ投与した場合におけるベン
ラファキシンの血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）の時間的変化
を示す。被験者は、すでに投与プロトコルに従って塩酸
ベンラファキシンを服用しており、それゆえ、投与を開
始する時間０におけるベンラファキシンの血漿レベルは
０ではない。
速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に１個ずつ、
持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）を２４時間毎に
２個ずつ、および持続放出性カプセル剤（１５０ｍｇ／
個）を２４時間毎に１個ずつ投与した場合におけるベン
ラファキシンの血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）の時間的変化
を示す。被験者は、すでに投与プロトコルに従って塩酸
ベンラファキシンを服用しており、それゆえ、投与を開
始する時間０におけるベンラファキシンの血漿レベルは
０ではない。
【００３１】
【表２】
【００３２】表２から明らかなように、２個の塩酸ベン
ラファキシン持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）お
よび１個の塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤
（１５０ｍｇ／個）は、非常に類似した血漿レベルを与
えた。また、いずれの持続放出性カプセル剤について
も、２４時間後の血漿レベルが、塩酸ベンラファキシン
速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に２個ずつ投
与した場合における２４時間後の血漿レベルと非常に類
似していることがわかる。
ラファキシン持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）お
よび１個の塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤
（１５０ｍｇ／個）は、非常に類似した血漿レベルを与
えた。また、いずれの持続放出性カプセル剤について
も、２４時間後の血漿レベルが、塩酸ベンラファキシン
速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に２個ずつ投
与した場合における２４時間後の血漿レベルと非常に類
似していることがわかる。
【００３３】さらに、持続放出性カプセル剤を用いて得
られるベンラファキシンの血漿レベルは、従来の速放性
錠剤を１２時間毎に投与して得られるピークレベルまで
上昇していない。塩酸ベンラファキシン速放性錠剤を用
いて現在治療中の患者に持続放出性カプセル剤を上記の
特定量で投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベル
は、約６時間±２時間でピーク（１５０ｎｇ／ｍｌより
若干低い）に達する。速放性錠剤を投与した場合、ベン
ラファキシンの血漿レベルは、２時間でピーク（２００
ｎｇ／ｍｌより若干高い）に達し、その後は急速に低下
する。
られるベンラファキシンの血漿レベルは、従来の速放性
錠剤を１２時間毎に投与して得られるピークレベルまで
上昇していない。塩酸ベンラファキシン速放性錠剤を用
いて現在治療中の患者に持続放出性カプセル剤を上記の
特定量で投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベル
は、約６時間±２時間でピーク（１５０ｎｇ／ｍｌより
若干低い）に達する。速放性錠剤を投与した場合、ベン
ラファキシンの血漿レベルは、２時間でピーク（２００
ｎｇ／ｍｌより若干高い）に達し、その後は急速に低下
する。
【００３４】表３は、初期血漿レベルが０であるヒト男
性被験者におけるベンラファキシンの血漿レベル（ｎｇ
／ｍｌ）を示す。やはり、塩酸ベンラファキシン持続放
出性カプセル剤を上記の特定量で投与した場合、ベンラ
ファキシンの血漿レベルは、約６時間でピークに達す
る。速放性錠剤（５０ｍｇ／個）を１個投与した場合、
ベンラファキシンの血漿レベルは、約４時間でピークに
達する。なお、比較のために述べると、従来の速放性錠
剤（５０ｍｇ／個）を投与した場合におけるベンラファ
キシンの血漿レベルは、従来の速放性錠剤（１５０ｍｇ
／個）を投与した場合に予想される血漿レベルの約３分
の１である。
性被験者におけるベンラファキシンの血漿レベル（ｎｇ
／ｍｌ）を示す。やはり、塩酸ベンラファキシン持続放
出性カプセル剤を上記の特定量で投与した場合、ベンラ
ファキシンの血漿レベルは、約６時間でピークに達す
る。速放性錠剤（５０ｍｇ／個）を１個投与した場合、
ベンラファキシンの血漿レベルは、約４時間でピークに
達する。なお、比較のために述べると、従来の速放性錠
剤（５０ｍｇ／個）を投与した場合におけるベンラファ
キシンの血漿レベルは、従来の速放性錠剤（１５０ｍｇ
／個）を投与した場合に予想される血漿レベルの約３分
の１である。
【００３５】
【表３】
【００３６】ベンラファキシンの血漿レベルは、以下の
方法で測定した。ヘパリン処理した採血管に被験者の血
液試料を採取し、これらの採血管を数回静かに反転させ
た。できるだけ迅速に、これらの採血管を２５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心した。血漿をピッペットでプラスチッ
クチューブに入れ、分析が終了するまで−２０℃で保存
した。
方法で測定した。ヘパリン処理した採血管に被験者の血
液試料を採取し、これらの採血管を数回静かに反転させ
た。できるだけ迅速に、これらの採血管を２５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心した。血漿をピッペットでプラスチッ
クチューブに入れ、分析が終了するまで−２０℃で保存
した。
【００３７】プラスチックチューブ中における１ｍｌの
各血漿試料に、１５０μｌの保存内部標準溶液（１５０
μｇ／ｍｌ）を添加した。飽和ホウ酸ナトリウム溶液
（０.２ｍｌ）を各チューブに添加し、ボルテックスミ
キサーにかけた。５ｍｌのエチルエーテルを各チューブ
に添加した後、蓋をして、高速度で１０分間振盪した。
これらのチューブを３０００ｒｐｍで５分間遠心した。
水層をドライアイスで凍結させ、有機層を透明なネジ蓋
のチューブに移した。０.３ｍｌの０.０１Ｎ ＨＣｌ溶
液を各チューブに添加し、高速度で１０分間振盪した。
水層を凍結させ、有機層を除去して捨てた。５０μｌの
移動層（アセトニトリル：０.１Ｍ一塩基性リン酸アン
モニウム緩衝液（ｐＨ４.４）＝２３：７７）を各チュ
ーブに添加し、ボルテックスミキサーにかけ、５０μｌ
の試料を、ウォーターズ・ラムダ・マックス（Waters L
ambda Max）４８１検出器（２２９ｎｍ）またはその同
等品を装備した高速液体クロマトグラフィー装置のスペ
ルコ・スペルコイル（Supelco Supelcoil）ＬＣ−８−
ＤＢ、５ｃｍ×４.６ｍｍ、５μカラムに注入した。様
々な濃度の塩酸ベンラファキシンの溶液を標準として用
いた。
各血漿試料に、１５０μｌの保存内部標準溶液（１５０
μｇ／ｍｌ）を添加した。飽和ホウ酸ナトリウム溶液
（０.２ｍｌ）を各チューブに添加し、ボルテックスミ
キサーにかけた。５ｍｌのエチルエーテルを各チューブ
に添加した後、蓋をして、高速度で１０分間振盪した。
これらのチューブを３０００ｒｐｍで５分間遠心した。
水層をドライアイスで凍結させ、有機層を透明なネジ蓋
のチューブに移した。０.３ｍｌの０.０１Ｎ ＨＣｌ溶
液を各チューブに添加し、高速度で１０分間振盪した。
水層を凍結させ、有機層を除去して捨てた。５０μｌの
移動層（アセトニトリル：０.１Ｍ一塩基性リン酸アン
モニウム緩衝液（ｐＨ４.４）＝２３：７７）を各チュ
ーブに添加し、ボルテックスミキサーにかけ、５０μｌ
の試料を、ウォーターズ・ラムダ・マックス（Waters L
ambda Max）４８１検出器（２２９ｎｍ）またはその同
等品を装備した高速液体クロマトグラフィー装置のスペ
ルコ・スペルコイル（Supelco Supelcoil）ＬＣ−８−
ＤＢ、５ｃｍ×４.６ｍｍ、５μカラムに注入した。様
々な濃度の塩酸ベンラファキシンの溶液を標準として用
いた。
【００３８】こうして、ヒドロゲル錠剤技術では達成す
ることができない塩酸ベンラファキシンの徐放性製剤に
よる所望の溶解速度は、フィルムコーティング細粒剤を
含有するカプセル製剤の形態である本発明の持続放出性
製剤によって達成された。
ることができない塩酸ベンラファキシンの徐放性製剤に
よる所望の溶解速度は、フィルムコーティング細粒剤を
含有するカプセル製剤の形態である本発明の持続放出性
製剤によって達成された。
【００３９】
【発明の効果】本発明によれば、塩酸ベンラファキシン
の持続放出性製剤が得られる。この持続放出性製剤は、
１日１回の投与で血漿薬物レベルの急峻なピークやトラ
フを生じない所望の溶解プロフィールを与えるので、毎
日多数回投与する従来の速放性錠剤を用いた場合に生じ
る悪心や嘔吐などの副作用を低減することができる。
の持続放出性製剤が得られる。この持続放出性製剤は、
１日１回の投与で血漿薬物レベルの急峻なピークやトラ
フを生じない所望の溶解プロフィールを与えるので、毎
日多数回投与する従来の速放性錠剤を用いた場合に生じ
る悪心や嘔吐などの副作用を低減することができる。
Claims (8)
- 【請求項１】 塩酸ベンラファキシン、微結晶セルロー
スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有
し、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースでコーティングされた治療上有効量の細粒剤
を充填した硬質ゼラチンカプセルからなることを特徴と
する、塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。 - 【請求項２】 細粒剤が、約３７.３重量％の塩酸ベン
ラファキシン、約０.５重量％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロース・タイプ２２０８および約６２.１７重
量％の微結晶セルロースからなる請求項１記載の持続放
出性製剤。 - 【請求項３】 フィルムコーティングがエチルセルロー
ス（全重量の４.８１％）およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（全重量の０.８５％）からなる請求項
１記載の持続放出性製剤。 - 【請求項４】 フィルムコーティングがエチルセルロー
ス（全重量の４.０４％）およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（全重量の０.７１４％）からなる請求
項１記載の持続放出性製剤。 - 【請求項５】 フィルムコーティングがエチルセルロー
ス（全重量の２.４８％）およびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（全重量の０.４３７％）からなる請求
項１記載の持続放出性製剤。 - 【請求項６】 エトキシ基の含有量が４４.０％〜５１.
０％のエチルセルロース（全重量の１５％）と、メトキ
シ基の含有量が２８.０％〜３０.０％およびヒドロキシ
プロポキシ基の含有量が７.０％〜１２.０％のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（全重量の８５％）とから
なるフィルムコーティング組成物。 - 【請求項７】 ３７.３重量％の塩酸ベンラファキシ
ン、６２.１７重量％の微結晶セルロースおよび０.５重
量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２
２０８を含有し、２４時間にわたって所望の放出速度を
与える溶解プロフィールを有するコーティング細粒剤を
与えるのに充分な量の、１５重量％のエチルセルロース
・タイプＨＧ２８３４および８５重量％のヒドロキシプ
ロピル−メチルセルロース・タイプ２９１０からなる混
合物でコーティングされた細粒剤からなる毎日１回投与
用の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。 - 【請求項８】 ２４時間にわたって、１５０ｎｇ／ｍｌ
までのより低いピーク血清レベルおよび持続した治療上
有効な血漿レベルを与える請求項７記載の塩酸ベンラフ
ァキシンの持続放出性製剤。
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