PT1473030E - Formulação para um comprimido de libertação prolongada de venlafaxina - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO PARA UM COMPRIMIDO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE VENLAFAXINA" A presente invenção relaciona-se com uma formulação de comprimido revestido de libertação prolongada para venlafaxina, de acordo com a reivindicação 1, com a utilização de uma posologia terapêutica de uma formulação de comprimido revestido de acordo com a reivindicação 31, com um processo para preparar um comprimido revestido contendo venlafaxina, de acordo com a reivindicação 57.

As formulações de libertação prolongada para administração oral de fármacos são preferidas por várias razões. Estas permitem, por exemplo, que o doente tome a formulação com menos frequência, o que pode levar a uma aceitação aumentada do doente com o regime de dosagem. Estas podem também resultar em menos efeitos secundários, uma vez que picos e as depressões do nível do fármaco na corrente sanguínea do doente podem ser diminuídos, conduzindo a um nível de fármaco mais uniforme no sangue durante um período de tempo. Tais formulações também proporcionam um nível de concentração mais prolongado do fármaco no sangue. São conhecidos na técnica muitos tipos diferentes de formulações de libertação prolongada. Actualmente, os sistemas de administração de fármaco de libertação sustentada e controlada administrados por meio da via oral são, de uma maneira geral, baseados numa matriz formadora de gel ou formulações revestidas, ou a combinações destas. A selecção do tipo apropriado de tal formulação de libertação prolongada é crucial para a administração eficaz 2 de fármaco que minimiza os efeitos secundários e, deste modo, para a aceitação do doente. A venlafaxina, 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclo-hexanol, é um importante fármaco no arsenal neurofarmacológico, utilizado para o tratamento da depressão. A venlafaxina e os seus sais de adição de ácido estão descritos no documento US-A-4.535.186. 0 cloridrato de venlafaxina pode ser administrado a adultos na forma de comprimidos prensados com doses que variam de 75 a 350 mg/dia, em doses divididas, duas ou três vezes ao dia. Verificou-se que, em posologia terapêutica com comprimidos de cloridrato de venlafaxina, a dissolução rápida resulta num aumento rápido em níveis do composto activo no plasma sanguíneo logo depois da administração, seguido por uma diminuição nos níveis no plasma sanguíneo durante várias horas, à medida que o composto activo é eliminado ou metabolizado, até que são atingidos níveis sub-terapêuticos no plasma depois de cerca de doze horas após a administração, exigindo, deste modo, dosagem adicional com o fármaco. Com o regime de dosagem diário plural, o efeito secundário mais comum é a náusea, sentida por cerca de quarenta e cinco porcento de doentes sob tratamento com cloridrato de venlafaxina. O vómito também ocorre em cerca de dezassete porcento dos doentes. O documento US-A-6 274 171, publicado em 14 de Agosto de 2001, descreve uma tentativa de solução para o problema da administração frequente de venlafaxina. A descrição apresenta uma formulação de libertação prolongada de esferóides, que apresenta um revestimento de película externo sobre os esferóides contendo venlafaxina e que são colocados numa cápsula de gelatina dura. No entanto, os 3 esferóides são uma forma de dosagem mais dispendiosa e menos eficiente para produzir e também exigem o passo de procedimento adicional de serem colocados numa cápsula de gelatina dura.

Os comprimidos são uma forma de dosagem menos dispendiosa e mais eficaz para produzir, porém, conforme descrito no documento US-A-6 274 171, a produção de comprimidos para uma formulação de libertação prolongada de venlafaxina não proporciona resultados satisfatórios (ver a coluna 4, linhas 60-67, por exemplo), tanto em termos de instabilidade física como de dissolução excessivamente rápida.

Deste modo, o documento US-A-6 274 171 descreve que uma formulação de venlafaxina de esferóides encapsulados é a única solução viável para libertação prolongada.

As formulações de comprimidos de libertação prolongada são conhecidas na técnica. Muitas destas formulações utilizam combinações de polímeros, tais como HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) e etilcelulose. Por exemplo, o documento US-A-4 657 757 descreve a utilização tanto de HPMC individualmente como uma combinação de HPMC e etilcelulose. No entanto, a utilização de um enchimento ou de um revestimento de controlo de libertação especial não são descritos ou sugeridos. O documento US-A-6 274 171 descreve, claramente, que uma formulação de libertação prolongada de venlafaxina melhora os picos acentuados nos níveis sanguíneos, que não são desejados, e que, com a finalidade de evitar efeitos secundários e picos acentuados nos níveis sanguíneos, é 4 necessário uma formulação de libertação prolongada. No entanto, o documento US-A-6 274 171 descreve que não é viável uma formulação de comprimido para a libertação prolongada de venlafaxina. 0 documento US-A-4 601 894 descreve que a HPMC é utilizada, preferencialmente, em combinação com um enchimento. No entanto, o mesmo não descreve a combinação de um polímero celulósico solúvel em água, tal como HPMC, com um polímero celulósico insolúvel em água, tal como etilcelulose. O mesmo não descreve ainda a utilização de um revestimento de controlo de libertação especial. O documento US-A-5 451 409 descreve que uma combinação de HPMC e HEC (hidroxietilcelulose) pode ser utilizada numa formulação de libertação prolongada, mas descreve que um enchimento, tal como a celulose microcristalina, não é adequado em combinação com polímeros celulósicos para uma formulação de libertação sustentada. O mesmo não descreve ainda a utilização de um revestimento de controlo de libertação especial. O documento US-A-6 217 903 descreve a combinação de dois ou mais polímeros celulósicos, mas descreve, especificamente, oposto à combinação de HPMC e etilcelulose. Além disso, descreve a utilização de quantidades relativamente baixas de enchimentos, tais como a celulose microcristalina, por exemplo, de menos de 30% e, tipicamente, apenas cerca de 20%, ou menos, como uma percentagem em peso da formulação total. O mesmo não descreve ainda a utilização de um revestimento de controlo de libertação especial. 5 0 documento US-A-6 350 471 descreve a combinação de uma película formadora de polímero insolúvel em água, mas permeável em água, e um polímero solúvel em água, com um plasticizante, para formar um revestimento de libertação retardada. No entanto, os núcleos descritos são núcleos de libertação imediata ou, pelo menos, não controlam as características de libertação da formulação. Além disso, não descreve que um núcleo de libertação controlada seria adequado para utilização com o revestimento descrito, uma vez que vários efeitos nocivos (tais como "capping", por exemplo) poderiam ser esperados como resultado. A formulação de comprimido revestido de libertação prolongada para venlafaxina está definida na reivindicação 1, a utilização de uma posologia terapêutica de uma formulação de comprimido revestido está definida na reivindicação 31, o processo de preparação de um comprimido revestido contendo venlafaxina está definido na reivindicação 57. A técnica anterior não descreve ou sugere uma formulação de comprimido para a libertação prolongada de venlafaxina. A presente invenção supera esta deficiência da técnica anterior proporcionando uma formulação de libertação prolongada para administração de venlafaxina na forma de um comprimido.

Preferencialmente, a formulação compreende um núcleo, sobre o qual é disposta uma camada externa de revestimento. O termo "núcleo" é aqui definido como um comprimido não revestido. 6 0 núcleo compreende venlafaxina, preferencialmente com um enchimento e um polímero celulósico solúvel em água e, mais preferencialmente, com um polímero celulósico insolúvel em água. 0 núcleo é revestido com um material de revestimento. Preferencialmente, o revestimento compreende uma mistura de polímero celulósico solúvel em água e um polímero celulósico insolúvel em água.

De acordo com uma primeira forma de realização da presente invenção, preferencialmente, o enchimento está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 40% em peso do peso total da formulação. Salvo indicado em contrário, todas as percentagens são dadas como percentagens em peso do peso total. Por "formulação total", entende-se o núcleo e o revestimento em conjunto. Mais preferencialmente, o enchimento compreende celulose microcristalina. Mais preferencialmente, o enchimento compreende, unicamente, celulose microcristalina. Mais preferencialmente também, a celulose microcristalina está presente no núcleo numa gama de cerca de 45% a cerca de 65% em peso do peso total da formulação.

Preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 5% em peso do peso total da formulação. Opcionalmente e preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente no núcleo numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 20% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água compreende HPMC (hidroxipropilmetilcelulose). Opcionalmente e mais preferencialmente, a HPMC compreende uma forma de alto peso molecular deste polímero. Por "alto peso molecular", entende-se uma forma de HPMC tendo uma 7 viscosidade de, pelo menos, cerca de 0,1 Pascal segundo (100 cps) e/ou uma forma de HPMC tendo um peso molecular de, pelo menos, cerca de 1 000 000 g/mol. Um exemplo não limitativo de tal forma de alto peso molecular de HPMC é Methocel K100M™ (Colorcon Inc., EUA). Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de cerca de 8% a cerca de 16% em peso do peso total da formulação.

Alternativamente ou adicionalmente, o polímero celulósico solúvel em água pode compreender uma ou mais de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), hidroxipropilcelulose (mais preferencialmente do tipo de alta viscosidade), hidroxietilcelulose, metilcelulose, várias carboximetilceluloses solúveis em água, incluindo os seus sais sódicos.

Preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de, pelo menos, cera de 5% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água compreende etilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso do peso total da formulação.

Alternativamente ou adicionalmente, o polímero celulósico insolúvel em água pode compreender um ou mais de acetato de celulose e etilcelulose. O polímero celulósico insolúvel em água, tal como etilcelulose, por exemplo, pode ser, opcionalmente misturado seco ou, alternativamente, pode ser granulado húmido com um solvente, tal como etanol, por exemplo. 8

De acordo com as formas de realização preferidas da presente invenção, o polímero celulósico solúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de até cerca de 5% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água compreende HPMC (hidroxipropilmetilcelulose). Opcionalmente e mais preferencialmente, a HPMC compreende uma forma de baixo peso molecular deste polímero. Por uma forma de HPMC de "baixo peso molecular", entende-se um polímero tendo, preferencialmente, uma viscosidade de menos de cerca de 10 cps e, mais preferencialmente, menos de cerca de 0,005 Pascal segundo (5 cps) e/ou um polímero tendo um peso molecular de menos de cerca de 10.000 g/mol. Um exemplo não limitativo de tal forma de baixo peso molecular de HPMC é Methocel E5™ (Colorcon Inc., EUA) . Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso do peso total da formulação e, mais preferencialmente, de cerca de 0,3% a cerca de 1% em peso do peso total da formulação.

Preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de até cerca de 15% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água compreende etilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de cerca de 2% a cerca de 12% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente também, a etilcelulose no revestimento está presente numa gama de cerca de 2 a cerca de 12% em peso do peso total da formulação. 9

De acordo com ainda outra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um comprimido que apresenta um núcleo contendo venlafaxina e, pelo menos, 40% de um enchimento, sobre cujo núcleo é disposto um revestimento, o revestimento compreendendo uma mistura de um polímero celulósico insolúvel em água e um polímero celulósico solúvel em água, em que o comprimido revestido é caracterizado como tendo um perfil de libertação de venlafaxina tal que é obtido um perfil de libertação prolongada para venlafaxina in vivo. Surpreendentemente, o comprimido revestido proporciona um perfil de libertação semelhante à forma de dosagem esferóide encapsulada da técnica anterior. A capacidade da forma de dosagem do comprimido em proporcionar um perfil de libertação tão semelhante é altamente surpreendente.

Adicionalmente, conforme descrito na técnica anterior e, especialmente, conforme descrito no documento US-A-6 274 171, os esferóides são, essencialmente, diferentes dos comprimidos.

Preferencialmente, a presente invenção compreende uma quantidade relativamente alta do enchimento no núcleo. A combinação dos polímeros celulósicos solúvel em água e insolúvel em água, tanto para o núcleo como para o revestimento, proporciona a biodisponibilidade e o perfil de libertação prolongada desejados da formulação de acordo com a presente invenção. Esta combinação é, preferencialmente, utilizada para uma forma de dosagem em comprimido, que a técnica anterior descreve como não sendo viável para utilização para uma formulação de libertação prolongada de venlafaxina (ver, por exemplo, o documento 10 US-A-6 274 171, que descreve, claramente, de forma oposta de tal combinação na forma de dosagem em comprimido).

De acordo com ainda outra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um método para tratar um indivíduo administrando venlafaxina ao indivíduo em necessidade da mesma, compreendendo administrar um comprimido contento venlafaxina no núcleo, no qual o núcleo também compreende, preferencialmente, pelo menos cerca de 40% de um enchimento. 0 comprimido também apresenta um revestimento sobre o núcleo, que, preferencialmente, apresenta uma mistura de um polímero celulósico insolúvel em água e um polímero celulósico solúvel em água, em que o comprimido é caracterizado como tendo um perfil de libertação prolongada de venlafaxina in vivo.

De acordo com outra forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma formulação compreendendo: (a) um núcleo de comprimido compreendendo: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de venlafaxina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (ii) celulose microcristalina; (iii) HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) numa forma de alto peso molecular; e (iv) etilcelulose; e (b) um revestimento de comprimido sobre o núcleo, o revestimento compreendendo: (i) etilcelulose; e (ii) HPMC numa forma de baixo peso molecular.

De acordo com ainda outra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um processo para preparar um comprimido revestido contendo venlafaxina, o processo compreendendo: preparar uma granulação de venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose, em que uma quantidade de HPMC é superior a 8% em peso do peso do 11 comprimido, uma quantidade de celulose microcristalina é superior a cerca de 40% em peso do peso do comprimido e uma quantidade de etilcelulose é superior a cerca de 5% em peso do peso do comprimido; comprimir a granulação para formar núcleos; e revestir os núcleos com uma mistura aquosa de etilcelulose e HPMC para se obter os comprimidos revestidos.

Opcionalmente, o processo pode compreender: preparar uma granulação de venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose; adicionar um lubrificante ao granulado; comprimir a granulação para formar núcleos; e revestir os núcleos com uma mistura de etilcelulose e HPMC para se obter os comprimidos revestidos.

Opcionalmente também, o processo pode compreender: misturar venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose para formar uma mistura; adicionar um lubrificante à mistura; comprimir a mistura para formar núcleos; e revestir os núcleos com uma mistura de etilcelulose e HPMC para formar os comprimidos.

Preferencialmente, a venlafaxina é administrada como cloridrato de venlafaxina, embora, opcionalmente, possa ser utilizada qualquer forma farmaceuticamente adequada e, opcionalmente e preferencialmente qualquer sal farmaceuticamente adequado. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma estão descritos, por exemplo, no documento US-A-4.535.186. As gamas de dosagem adequadas são, tipicamente, de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg de base de venlafaxina por dia. Todas as dosagens dadas neste pedido, salvo especificado em contrário, são calculadas de acordo com o peso da base de venlafaxina contida na mesma. 12

Por exemplo, as gamas de dosagens adequadas de cloridrato de venlafaxina são, tipicamente, de cerca de 84,8 mg a cerca de 169,5 mg de cloridrato de venlafaxina por dia, o que corresponde à gama de dosagem dada acima para a base de venlafaxina. Preferencialmente, a quantidade de cloridrato de venlafaxina, dada como uma percentagem em peso do peso total da formulação, está na gama de cerca de 5% a cerca de 40%. Mais preferencialmente, a quantidade de cloridrato de venlafaxina está na gama de cerca de 10% a cerca de 30% em peso do peso total. Mais preferencialmente, a quantidade de cloridrato de venlafaxina é de cerca de 22,5% em peso do peso total. A formulação de comprimidos da presente invenção pode ser utilizada, opcionalmente, para qualquer tipo de tratamento para o qual a venlafaxina e/ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis é recomendado e/ou é adequado. As utilizações que são conhecidas na técnica incluem, mas não se limitam a todas as formas de depressão, seja no hospital ou em clinicas de doentes externos, doenças depressivas com ou sem melancolia, depressão acompanhada por ansiedade, depressão relacionada com o envelhecimento, episódios de depressão num sentido limitado, especialmente um episódio com sintomas vitais, depressão maior, incluindo episódios graves em doentes hospitalizados, novos episódios depressivos, transtorno do pânico, distúrbio de ansiedade generalizada - tratamento a curto ou longo prazo e ansiedade incluindo tratamento a longo prazo para a melancolia.

Surpreendentemente, a formulação de comprimidos da presente invenção foi bastante eficaz com a venlafaxina, dado que a técnica anterior ensina de forma oposta à utilização de 13 comprimidos e, ao contrário, ensina que os esferóides são uma forma de dosagem sólida adequada. Os esferóides e os comprimidos são bastante diferentes, conforme descrito na técnica anterior. A invenção é aqui descrita, apenas a titulo de exemplo, com referência aos desenhos associados, em que:

As FIGS. 1A-1C ilustram perfis de dissolução in vitro de venlafaxina de várias formulações exemplificativas, de acordo com a presente invenção; a FIG. 2 ilustra um perfil de dissolução in vitro de venlafaxina de uma formulação de comprimido que difere da presente invenção; a FIG. 3 ilustra um perfil de dissolução in vitro de venlafaxina de acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, e; as FIGS. 4-5 ilustram perfis de libertação in vivo de venlafaxina na formulação de acordo com a presente invenção. A formulação apresenta um núcleo, sobre o qual é disposta uma camada de revestimento externa. 0 núcleo contém venlafaxina e um enchimento e um polímero celulósico solúvel em água, e um polímero celulósico insolúvel em água. 0 núcleo é revestido com um material de revestimento. 0 revestimento contém uma mistura de polímero celulósico solúvel em água e um polímero celulósico insolúvel em água.

De acordo com a presente invenção, o enchimento está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 40% em 14 peso do peso total da formulação. Preferencialmente, o enchimento compreende celulose microcristalina. Mais preferencialmente, a celulose está presente no núcleo numa gama de cerca de 45% a cerca de 65% em peso do peso total da formulação. 0 polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 5% em peso do peso total da formulação. 0 polímero celulósico solúvel compreende HPMC (hidroxipropilmetilcelulose). A HPMC compreende uma forma de alto peso molecular deste polímero, conforme definido anteriormente. Preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 5% a cerca de 20% em peso do peso total da formulação. Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de cerca de 8% a cerca de 16% em peso do peso total da formulação. O polímero celulósico solúvel em água compreende um ou mais de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), hidroxipropilcelulose (mais preferencialmente, do tipo de alta viscosidade), hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose, incluindo os seus sais de sódio. O polímero celulósico insolúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 5% em peso do peso total da formulação. O polímero celulósico insolúvel em água é etilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no núcleo está presente numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso do peso total da formulação. 15 0 polímero celulósico solúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de até cerca de 5% em peso do peso total da formulação. 0 polímero celulósico solúvel em água compreende HPMC (hidroxipropilmetilcelulose). Opcionalmente e preferencialmente, a HPMC compreende uma forma de baixo peso molecular deste polímero, conforme definido anteriormente. Mais preferencialmente, o polímero celulósico solúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 3% e, mais preferencialmente, de cerca de 0,3% a cerca de 1% em peso do peso total da formulação.

Preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de até cerca de 15% em peso do peso total da formulação. O polímero celulósico insolúvel em água compreende etilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero celulósico insolúvel em água no revestimento está presente numa quantidade de cerca de 2% a cerca de 12% em peso do peso total da formulação. O núcleo é na forma de um comprimido e, preferencialmente, o núcleo compreende ainda um lubrificante. Mais preferencialmente, o lubrificante compreende estearato de magnésio, que, mais preferencialmente, está presente numa quantidade de até cerca de 2% em peso do peso do núcleo, embora, opcionalmente, possa ser utilizada uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 5% em peso do peso do núcleo. Alternativamente ou preferencialmente, o lubrificante pode ser, opcionalmente, seleccionado do grupo que consiste em sais estearatos (magnésio, cálcio, etc.); ácido esteárico, talco, óleo de rícino, óleo de palma hidrogenado, algum tipo de amido, polietilenoglicol, fumarato de estearil 16 sódico, compritol (behenato de glicerol), ceras, ou uma combinação destes.

Opcionalmente e mais preferencialmente, o núcleo compreende ainda um agente regulador de fluxo. Preferencialmente, o agente regulador de fluxo inclui, pelo menos, um de dióxido de silício coloidal, talco, amido de milho, dimeticona e silicato de alumínio. Mais preferencialmente, o agente regulador de fluxo compreende dióxido de silício coloidal, mais preferencialmente numa quantidade de até cerca de 1% em peso do peso total da formulação.

De acordo com outras formas de realização preferidas da presente invenção, preferencialmente, o revestimento compreende ainda um plasticizante. Mais preferencialmente, o plasticizante inclui, pelo menos um de sebacato de dibutilo, polietilenoglicol e polipropilenoglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, acetil tributil citrato, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de benzilo, ésteres de ácidos gordos de butilo e/ou glicol, óleos minerais refinados, ácido oleico, óleo de rícino, óleo de milho, cânfora, glicerol e sorbitol ou uma combinação destes. Mais preferencialmente, o plasticizante compreende sebacato de dibutilo, particularmente para combinação ou utilização com etilcelulose. Mais preferencialmente, o plasticizante também compreende polietilenoglicol, do qual um exemplo não limitativo é o Macrogol 400™ (Uniqema, EUA), particularmente para utilização ou combinação com HPMC. Mais preferencialmente, o plasticizante está presente numa quantidade de até cerca de 5%, que é mais preferencialmente numa gama de cerca de 0,01 a cerca de 3% em peso do peso total da formulação. 17

De acordo com ainda outra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um comprimido que apresenta um núcleo contendo venlafaxina (base ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e, pelo menos, cerca de 40% de um enchimento, sobre cujo núcleo é disposto um revestimento, o revestimento compreendendo uma mistura de um polímero celulósico insolúvel em água e um polímero celulósico solúvel em água, em que o comprimido é caracterizado como a proporcionar um perfil de libertação de venlafaxina tal que é proporcionada uma concentração de venlafaxina terapeuticamente eficaz no plasma sanguíneo durante um período de vinte e quatro horas, com picos de níveis de plasma sanguíneo de venlafaxina não superiores a 150 ng/mL.

De acordo com ainda outra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um método para tratar um indivíduo administrando venlafaxina ao indivíduo em necessidade desta, compreendendo administrar um comprimido contendo venlafaxina (base ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) num núcleo, em que o núcleo também contém, pelo menos, cerca de 40% de um enchimento. O comprimido também apresenta um revestimento sobre o núcleo, o qual, preferencialmente, apresenta uma mistura de um polímero celulósico insolúvel em água e um polímero celulósico solúvel em água. Preferencialmente, o comprimido é caracterizado como tendo o perfil de libertação de venlafaxina descrito anteriormente.

Preferencialmente, a presente invenção é também caracterizada de acordo com um perfil de dissolução adequado. Um exemplo de tal perfil de dissolução é como a seguir. O perfil de dissolução é determinado, 18 preferencialmente, em Apparatus USP 1 (cesto) a 100 rpm em tampão fosfato a um pH 6,8 conforme apresentado na tabela adiante:

Tabela 1: Perfil de Dissolução Exemplificativo

Tempo (horas) % Média de Venlafaxina libertada 2 <30 4 25-45 8 55-75 12 75-95 24 >80

De acordo com uma forma de realização exemplificativa da presente invenção, a formulação de venlafaxina pode, opcionalmente, ser preparada como a seguir. Este processo é para o preparo com as seguintes substâncias: núcleo etilcelulose, cloridrato de venlafaxina, celulose microcristalina, HPMC, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio; revestimento - polietilenoglicol, HPMC, etilcelulose e sebacato de dibutilo.

Para o preparo do núcleo, a etilcelulose é dissolvida num solvente orgânico adequado, tal como, por exemplo, álcool etílico, para formar uma solução de granulação. São, então, misturados o cloridrato de venlafaxina, a HPMC e a celulose microcristalina. A etilcelulose dissolvida é, então, adicionada à mistura para formar um granulado. O granulado é seco, por exemplo, com um secador de leito fluido. O granulado seco é, então, moído, e, depois, opcionalmente, misturado para formar uma mistura.

Em seguida, o dióxido de silício coloidal e o estearato de magnésio são peneirados. Preferencialmente, os materiais 19 peneirados são misturados com a mistura previamente preparada. A mistura é, em seguida, prensada para formar os comprimidos.

Para o revestimento, PEG e HPMC são dissolvidos em água para formar uma solução. A solução é, então, adicionada à suspensão de etilcelulose com sebacato de dibutilo e agitada durante cerca de 45 minutos para formar a solução de revestimento.

Os núcleos preparados previamente são, então, revestidos com a solução de revestimento.

EXEMPLOS

Para as finalidades dos exemplos adiante, o termo "venlafaxina" refere-se ao cloridrato de venlafaxina.

Exemplo 1: Testes in vitro

Estes exemplos são de implementações ilustrativas do método e formulação de acordo com a presente invenção. Deve ser observado que todos os exemplos dados aqui utilizam cloridrato de venlafaxina, aqui referido como "venlafaxina" a titulo de brevidade. Várias formulações foram testadas in vitro para determinar o perfil de libertação, conforme descrito adiante, em mais pormenor.

Em resumo, a dissolução dos comprimidos de venlafaxina foram testados utilizando o método do cesto in vitro (USP), no qual cada comprimido, contendo 75 mg de cloridrato de venlafaxina (calculado em relação ao peso da base de venlafaxina) foi colocado num recipiente contendo 900 mL de um tampão fosfato adequado, a um pH 6,8. 0 cesto foi girado 20 a 100 rpm. As amostras foram tomadas a 2, 4, 8, 12 e 24 horas depois do comprimido ter sido colocado no cesto.

As formulações testadas estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Formulações diferentes de venlafaxina (75 mg)

Teor do comprimido A B c mg/comp o "O mg/comp o "0 mg/comp o "0 Núcleo: Venlafaxina 84, 85 22,3 84, 85 18,6 84, 85 21,9 Celulose microcristalina PH 101 214,15 56,4 244,15 53, 7 207,15 53, 4 Etilcelulose 100 CPS 20 5,3 25 5,5 20 5, 15 HPMC 2208 30 7,9 60 13,2 37 9,5 Dióxido de Silício Coloidal 2,0 0,53 2,0 0, 44 2, 0 0,52 Estearato de Magnésio 4,0 1,0 4,0 0,88 4,0 1,0 Peso total do comprimido não revestido 355 93 420 92 355 91 Revestimento Etilcelulose 18 4,7 25 5, 5 25 6,4 Sebacato de dibutilo 4,3 1,1 6 1,3 5, 5 1,4 HPMC 2910/5 2,9 0,76 4,0 0,88 1,9 0,5 Macrogol 400 (PEG) 0, 09 0,02 0, 12 0,03 0,6 0,15 Peso total do revestimento 25 6,6 35 7,7 33 8,5 Peso total da formulação 380 100 455 100 388 100

Conforme ilustrado na Figura IA em relação à formulação "A", foi obtida uma formulação de libertação controlada adequada, com um perfil de dissolução adequado. Foram obtidos resultados semelhantes para as formulações "B" e "C", conforme ilustrado nas Figuras 1B e 1C. Para cada uma 21 das Figuras 1A-1C, é apresentado o perfil de dissolução in vitro em comparação com a formulação de referência, Effexor™ XL em cápsulas de 75 mg da Wyeth (EUA). A Tabela 3 apresenta a dissolução comparativa em termos da concentração do cloridrato de venlafaxina obtida em cada ponto de tempo, dada como a percentagem da concentração total do cloridrato de venlafaxina na formulação.

Tabela 3

Tempo (h) Formulação A Formulação B Formulação C 2 21 7 10 4 42 27 32 8 74 56 65 12 94 78 86 24 100 100 100

Em contraste, a Figura 2 apresenta os resultados para uma formulação de comprimido que apresenta uma formulação de núcleo não revestido de acordo com a Tabela 4 (formulação de comprimido não revestido).

Tabela 4

Teor do comprimido Formulação de comprimido nao revestido mg/comprimido o, 0 Núcleo: Venlafaxina 84, 85 23,5 Celulose microcristalina PH 101 244,15 58,1 Etilcelulose 100 CPS 60 14,2 HPMC 2208 25 6, 0 Dióxido de Silício Coloidal 2,0 0, 48 Estearato de Magnésio 4,0 1,0 Peso total do comprimido não revestido 420 22

Os resultados do cesto in vitro para a Figura 2 demonstram que o perfil de dissolução da formulação de comprimido não revestido é, claramente, excessivamente rápida para proporcionar uma formulação de libertação controlada, uma vez que 50% da libertação de venlafaxina ocorre em 2 horas, ao passo que a formulação de comprimido revestido de acordo com a presente invenção, preferencialmente, proporciona cerca de 20% de libertação em 2 horas, conforme ilustrado na Figura 3. Deste modo, a combinação do revestimento e do núcleo para a formulação da presente invenção proporciona o perfil de dissolução desejado e é, portanto, importante.

Exemplo 2: Testes in vivo

Este exemplo é de uma implementação ilustrativa de uma forma de realização preferida da formulação de acordo com a presente invenção com venlafaxina. Deve ser observado que este exemplo dado aqui utiliza o cloridrato de venlafaxina, aqui referido como “venlafaxina" a titulo de brevidade. Deve ser observado que a forma de dosagem sólida testada continha 75 mg de base de venlafaxina. A formulação foi testada in vitro para determinar o perfil de dissolução. O perfil de dissolução in vitro foi determinado de acordo com o Exemplo 1 acima, de acordo com a formulação apresentada na Tabela 5. 23

Tabela 5

Formulação da presente invenção mg/comprimido 0, "0 Núcleo: Venlafaxina 84, 85 22,3 Celulose microcristalina PH 101 204,15 53,7 Etilcelulose 100 CPS 20 5,26 HPMC 2208 40 10,5 Dióxido de Silício Coloidal 2,0 0,52 Estearato de Magnésio 4,0 1,04 Peso total do comprimido não revestido 355 93 Revestimento Etilcelulose 18 4, 73 Sebacato de dibutilo 4,0 1,05 HPMC 2910/5 1,9 0,5 Macrogol 400 (PEG) 0,6 0, 15 Peso total do revestimento 24,5 6,6 Peso total da formulação 379,5 100 0 perfil de dissolução in vitro está ilustrado na Figura 3. Os resultados estão tabulados na Tabela 6. Conforme pode ser observado, foi obtido um perfil de dissolução apropriado, diferente daqueles obtidos pelos exemplos não revestidos.

Tabela 6

Tempo (h) Formulação da presente invenção 2 21 4 40 8 70 12 87 24 97 A libertação in vivo de venlafaxina da formulação acima referenciada foi determinada como a seguir. Foi realizado 24 um estudo de bioequivalência, com a finalidade de avaliar a biodisponibilidade relativa do produto de teste a de Venlafaxina ER em comprimido de 75 mg da presente invenção ("formulação da presente invenção"; ver a Tabela 5 acima) em comparação com o produto de referência Effexor™ XL em cápsulas de 75 mg da Wyeth ("formulação de referência"). 0 estudo foi concebido como um estudo cruzado, randomizado, de duas vias com um periodo de eliminação de uma semana. Trinta e oito voluntários concluíram o estudo. Devido a uma exclusão estatística, um voluntário foi removido do cálculo estatístico da AUC(o-oo) e AUC(o-t) ·

No início de cada período, um comprimido/cápsula de cada formulação foi administrado a voluntários em jejum e foram colhidas amostras de sangue de acordo com o seguinte esquema: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 15, 24, 36, 48 e 60 horas após a dose.

Foram determinadas as concentrações no plasma de venlafaxina e do seu metabolito principal 0-desmetilvenlafaxina (ODV), utilizando o método analítico de HPLC com detecção de UV. 0 limite de quantificação (LOQ) , definido como a concentração mais baixa determinada com exactidão e a precisão de teste para teste inferior a 20% foi de 1,5 ng/mL.

Todos os valores abaixo do limite de quantificação (BLQ) foram ajustados em zero para as computações farmacocinéticas e estatísticas.

Foi construída uma curva de concentração-tempo para cada voluntário para cada período. A concentração máxima (Cmax) e o tempo da sua ocorrência (Tmax) foram directamente 25 observados a partir das curvas e a área sob a curva (AUC) foi computada para cada voluntário.

Para todos os parâmetros, as propriedades de distribuição dos residuais do modelo linear foram investigadas directamente e depois de transformações logarítmicas (modelo multiplicativo) . Conforme recomendado por Steinijans et al. [Steinijans V. W., Hauschke D. An Update on the statistical analysis of bioequivalence studies, Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. And Toxicol., 1989, (28(3): 105-110.], por razões de farmacocinética, os resultados do modelo multiplicativo são apresentados mesmo quando se verificou que ambos os modelos são adequados. Deste modo, as proporções apresentadas de AUC e Cmax são médias geométricas das proporções individuais.

Os valores médios e as diferenças entre o Tmax de teste e de referência foram registados e foi computado um Intervalo de Confiança não paramétrico de 90% por meio do método proposto por Hauschke et al., que não exige a suposição restritiva de um efeito de período igual.

CONCLUSÃO A extensão da absorção, conforme reflectido pela proporção AUC(o-co) de 1,06, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança ANOVA de 90% de 0,97—»1,15. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. A extensão da absorção, conforme reflectido pela proporção AUC(o-t) de 1,08, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança 26 ANOVA de 90% de 0,99—»1,17. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. A taxa de absorção, conforme reflectido pelos valores de Cmax, com uma proporção de 0,99, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança ANOVA de 90% de 0,91—»1,07. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. A diferença na concentração de Tempo para Máximo, conforme reflectido pelos valores Tmax, tem a diferença média estimada de 0,50 horas com um Intervalo de Confiança não paramétrico de 90% de -0,25—»1,25. Isto indica uma taxa de absorção equivalente.

Conclusões para o metabolito ODV A extensão da absorção, conforme reflectido pela proporção AUC(o-oo) de 1,08, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança ANOVA de 90% de 1,01—»1,15. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. A extensão da absorção, conforme reflectido pela proporção AUC(o-t) de 1,09, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança ANOVA de 90% de 1,02—»1,17. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. 27 A taxa de absorção, conforme reflectido pelos valores de Cmax, com uma proporção de 1,02, suporta a determinação de bioequivalência entre as duas preparações, com um Intervalo de Confiança ANOVA de 90% de 0,93—>1,13. O Intervalo de Confiança ANOVA de 90% depois da transformação logarítmica está incluído na gama de 0,80-1,25. A diferença na concentração de Tempo para Máximo, conforme reflectido pelos valores Tmax, tem a diferença média estimada de 1,50 horas com um Intervalo de Confiança não paramétrico de 90% de 0,50—>2,50. Isto indica uma taxa de absorção equivalente.

Deste modo, a formulação da presente invenção e a formulação de referência exibem perfis farmacocinéticos muito semelhantes e devem ser consideradas como bioequivalentes.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste estudo estão apresentados nas seguintes tabelas e figuras: 28 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS (Tabela 7) AUC(o-oo) (ng x hora/mL) (n=37) AUC(o-t) (ng x hora/mL) (n=37) Cmax (ng/mL) (n=38) Tmax (ng/mL) (n=38) VENLAFAXINA 75 mg (presente invenção) 677,56 ± 434,28 (160,10; 2085,51) 646,65 ± 434,39 (140,09; 2029,58) 37,80 ± 20,09 (11,11; 88,42) 7,74 ± 2,69 (5,00,-15,00) FORMULAÇÃO DE REFERÊNCIA XL 75 mg (originador) 626,40 ± 378,36 (202,46; 1868,75) 589,23 ± 371,98 (143,71; 1785,91) 37,46 ± 17,42 (9,96; 75,19) 7,12 ± 1,95 (5,00; 12,00) CV% (Coeficiente de Variação) 22% 22% 21% PROPORÇÃO* (I.C. ANCVA de 90%) 1,06 (0,97; 1,15) 1,08 (0,99; 1,17) 0,99 (0,91; 1,07) ESTIMATIVA DA DIFERENÇA** (gam a) (I.C. não paramétrico de 90%) 0,50 (-7,00; 9,00) (-0,25; 1,25)

Os presentes valores para todos os parâmetros farmacocinéticos são a média ±

Desvio Padrão e (gama).

As proporções apresentadas são a média geométrica das proporções entre os parâmetros do teste e da referência. São dados estimadores paramétricos e Intervalos de Confiança Paramétricos, com base no modelo linear com transformação logarítmica (modelo multiplicativo). A diferença apresentada é a diferença média com a sua gama correspondente. Os Intervalos de Confiança não paramétricos de 90% para a diferença média com a sua estimativa média foram computados por meio do método de Hauschke et al. [Hauschke D., Steinijans V. W., Diletti E. A distríbutíon free procedure for the statistícal analysís of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1990, 28(2) : 72-78], que não exige a suposição restritiva de um efeito de período igual como os métodos anteriores. 29 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA ODV (metabolito; Tabela 8) AUC(o_00) (ng x hora/mL) (n=37) AUC(0_t) (ng x hora/mL) (n=37) Qnax (ng/mL) (n=38) Tmax (ng/mL) (n=38) VENLAFAXINA 75 mg (presente invenção) 2626,94 ± 927,52 (722,99; 4554,44) 2521,34 ± 890,38 (695,76; 4255,25) 92,49 ± 31,43 (30,79; 153,00) 11,74 ± 4,05 (5,00; 24,00) FORMULAÇÃO DE REFERÊNCIA XL 75 mg (originador) 2399,42 ± 745,34 (539,99; 4002,54) 2266,02 ± 715,75 (511,43; 3702,41) 90,62 ± 30,18 (24,63; 157,78) 10,14 ± 2,45 (5,00; 15,00) CV% (Coeficiente de Variação) 16% 17% 25% proporção’ (I.C. ANOVA de 90%) 1,08 (1,01; 1,15) 1,09 (1,02; 1,17) 1,02 (0,93; 1,13) ESTIMATIVA DA DIFERENÇA** (gama) (I.C. não paramétrico de 90%) 0,50 (-6,00; 12,00) (1, 50; 2,50)

Os presentes valores para todos os parâmetros farmacocinéticos são a média ± Desvio Padrão e (gama).

As proporções apresentadas são a média geométrica das proporções entre os parâmetros do teste e da referência. São dados estimadores paramétricos e Intervalos de Confiança Paramétricos, com base no modelo linear com transformação logarítmica (modelo multiplicativo). A diferença apresentada é a diferença média com a sua gama correspondente. Os Intervalos de Confiança não paramétricos de 90% para a diferença média com a sua estimativa média foram computados por meio do método de Hauschke et al., que não exige a suposição restritiva de um efeito de período igual como os métodos anteriores.

As Figuras 4 e 5 ilustram os valores da concentração sanguínea para a formulação de venlafaxina de acordo com a presente invenção depois da administração, para a formulação de acordo com a presente invenção. Conforme pode ser observado, os perfis de libertação in vivo para a 30 30 para a formulação de acordo com a presente invenção referência são altamente semelhantes.

Lisboa, 14 de Dezembro de 2006

Claims (59)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de comprimido revestido de libertação prolongada para venlafaxina, compreendendo: (a) um núcleo, compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de venlafaxina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo o referido núcleo na forma de um comprimido e o referido núcleo compreendendo ainda: (i) pelo menos 40% em peso, de um enchimento, do peso total da formulação; (ii) pelo menos 5% em peso de um polímero celulósico solúvel em água seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, do peso total da formulação; (iii) pelo menos 5% em peso de etilcelulose, do peso total da formulação; (b) um revestimento para o referido núcleo, o referido revestimento compreendendo: (i) um polímero celulósico solúvel em água seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose; e 2 (ii) um polímero celulósico insolúvel em água seleccionado de etilcelulose e acetato de celulose.

2. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido enchimento estar presente numa quantidade de 45 a 65% em peso do peso total da formulação.

3. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido enchimento compreender celulose microcristalina.

4. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida HPMC no referido núcleo estar presente numa gama de 5 a 20% em peso do peso total da formulação.

5. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida HPMC no referido núcleo estar presente numa gama de 8 a 16% em peso do peso total da formulação.

6. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 4-5, caracterizado por a referida HPMC no referido núcleo compreender uma forma de HPMC de alto peso molecular.

7. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a referida forma de HPMC de alto peso molecular ter uma viscosidade de, pelo menos, 0,1 Pascal segundo.

8. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida etilcelulose estar presente 3 numa quantidade de 2 a 12% em peso do peso total da formulação.

9. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida HPMC estar presente numa gama de 0,1 a 3% em peso do peso total da formulação.

10. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida HPMC estar presente numa gama de 0,3 a 1% em peso do peso total da formulação.

11. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 8-10, caracterizado por a referida HPMC compreender uma forma de HPMC de baixo peso molecular.

12. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a referida HPMC ter uma viscosidade inferior a 0,01 Pascal segundo.

13. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a referida HPMC ter uma viscosidade inferior a 0,005 Pascal segundo.

14. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1-13, caracterizado por o referido núcleo compreender ainda um agente regulador de fluxo.

15. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido agente regulador de fluxo compreender dióxido de silício coloidal.

16. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido dióxido de silício coloidal 4 estar presente numa quantidade de até 1% em peso do peso total da formulação.

17. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1-16, caracterizado por o referido núcleo compreender ainda um lubrificante.

18. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o referido lubrificante compreender estearato de magnésio.

19. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o referido estearato de magnésio estar presente numa quantidade de até 2% em peso do peso total da formulação.

20. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido lubrificante ser seleccionado do grupo que consiste em sais estearatos; ácido esteárico, talco, fumarato de estearil sódico e compritol (behenato de glicerol) ou uma combinação destes.

21. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1-20, caracterizado por o referido revestimento compreender ainda um plasticizante.

22. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido plasticizante compreender pelo menos um de sebacato de dibutilo, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, acetil tributil citrato, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de benzilo, 5 ésteres de ácidos gordos de butilo e/ou glicol, óleos minerais refinados, ácido oleico, óleo de ricino, óleo de milho, cânfora, glicerol e sorbitol ou uma combinação destes.

23. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o referido plasticizante estar presente numa quantidade de até 5%.

24. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o referido plasticizante estar presente numa gama de 0,01% a 3% em peso do peso total da formulação.

25. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 21-24, caracterizado por o referido plasticizante compreender sebacato de dibutilo.

26. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o referido plasticizante compreender ainda PEG (polietilenoglicol).

27. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação proporcionar uma concentração terapêutica de venlafaxina no plasma sanguíneo durante um período de vinte e quatro horas, tendo a concentração terapêutica de venlafaxina no plasma sanguíneo um nível de pico não superior a 150 ng/mL.

28. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1-27, caracterizado por a venlafaxina compreender cloridrato de venlafaxina. 6

29. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter o seguinte perfil de dissolução em Apparatus USP 1 (cesto) a 100 rpm em tampão fosfato a um pH de 6,8, de acordo com uma tabela: Tempo (horas) % Média de Venlafaxina libertada 2 <30 4 25-45 8 55-75 12 75-95 24 >80

30. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, que compreende: (a) um núcleo de comprimido compreendendo: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de venlafaxina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (ii) celulose microcristalina; (iii) HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) numa forma de alto peso molecular; e (iv) etilcelulose; e (b) um revestimento de comprimido sobre o referido núcleo, o referido revestimento compreendendo: (i) etilcelulose; e (ii) HPMC numa forma de baixo peso molecular.

31. Utilização de uma posologia terapêutica de uma formulação de comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para 7 proporcionar uma concentração terapêutica no plasma sanguíneo de venlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, num indivíduo, durante um período de vinte e quatro horas, tendo a referida concentração terapêutica no plasma sanguíneo de venlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um nível de pico não superior a 150 ng/mL.

32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a referida venlafaxina compreender cloridrato de venlafaxina.

33. Utilização de uma posologia terapêutica de uma formulação de comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1-30, para a preparação de um medicamento para tratar um indivíduo administrando ao indivíduo em necessidade do mesmo.

34. Utilização de acordo com a reivindicação 33, caracterizada por a referida formulação de comprimido revestido proporcionar uma concentração terapêutica de venlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no plasma sanguíneo, durante um período de vinte e quatro horas, tendo a concentração terapêutica de venlafaxina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no plasma sanguíneo um nível de pico não superior a 150 ng/mL.

35. Utilização de acordo com as reivindicações 33 ou 34, caracterizada por a referida venlafaxina compreender cloridrato de venlafaxina. 8

36. Formulação de comprimido revestido de libertação prolongada de venlafaxina de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: (a) um núcleo de comprimido compreendendo: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de venlafaxina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (ii) celulose microcristalina numa quantidade numa gama de 45% a 65% em peso do peso da formulação total; (iii) um polímero celulósico solúvel em água seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, estando o referido polímero presente numa gama de 5% a 20% em peso do peso total da formulação; e (iv) um polímero celulósico insolúvel em água seleccionado de etilcelulose e acetato de celulose estando presente numa gama de 5% a 10% em peso do peso total da formulação; e (b) um revestimento a circundar o referido núcleo, o referido revestimento compreendendo: (i) um polímero celulósico insolúvel em água seleccionado de etilcelulose e acetato de celulose, estando o referido polímero presente numa gama de 2% a 12% em peso do peso total da formulação; e (ii) um polímero celulósico solúvel em água seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), 9 hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose.

37. Formulação de comprimido revestido de libertação prolongada de venlafaxina de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: (a) um núcleo contendo a venlafaxina, o referido núcleo compreendendo: (i) celulose microcristalina, numa gama de 45 a 65% em peso do peso total da formulação; (ii) HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) , numa gama de 8 a 16% em peso do peso total da formulação; e (iii) etilcelulose, numa gama de 5 a 10% em peso do peso total da formulação; e (b) um revestimento para revestir o referido núcleo, o revestimento compreendendo: (i) etilcelulose, numa gama de 2 a 12% em peso do peso total da formulação; e (ii) HPMC, numa gama de 0,3 a 1% em peso do peso total da formulação.

38. Formulação de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o referido núcleo compreender dióxido de silício coloidal.

39. Formulação de acordo com a reivindicação 38, caracterizada por o referido dióxido de silício coloidal estar presente numa quantidade de até 1% em peso do peso do referido núcleo. 10

40. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-39, caracterizada por o referido núcleo compreender ainda um lubrificante.

41. Formulação de acordo com a reivindicação 40, caracterizada por o referido lubrificante compreender estearato de magnésio.

42. Formulação de acordo com a reivindicação 41, caracterizada por o referido estearato de magnésio estar presente numa quantidade de até 2% em peso do peso do núcleo.

43. Formulação de acordo com a reivindicação 40, caracterizada por o referido lubrificante ser seleccionado do grupo que consiste em sais estearatos; ácido esteárico, talco, fumarato de estearil sódico e compritol (behenato de glicerol) ou uma combinação destes.

44. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-43, caracterizada por o referido núcleo compreender ainda um agente regulador de fluxo.

45. Formulação de acordo com a reivindicação 44, caracterizada por o referido agente regulador de fluxo compreender, pelo menos, um de dióxido de silício coloidal e silicato de alumínio.

46. Formulação de acordo com a reivindicação 44, caracterizada por o referido agente regulador de fluxo compreender dióxido de silício coloidal numa quantidade de até 1% em peso do peso total da formulação. 11

47. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-45, caracterizada por o referido revestimento compreender ainda um plasticizante.

48. Formulação de acordo com a reivindicação 46, caracterizada por o referido plasticizante compreender, pelo menos, um de sebacato de dibutilo, polietilenoglicol e polipropilenoglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, acetil tributil citrato, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de benzilo, ésteres de ácidos gordos de butilo e/ou glicol, óleos minerais refinados, ácido oleico, óleo de rícino, óleo de milho, cânfora, glicerol e sorbitol ou uma combinação destes.

49. Formulação de acordo com a reivindicação 47, caracterizada por o referido plasticizante estar presente numa quantidade de até 5%.

50. Formulação de acordo com a reivindicação 48, caracterizada por o referido plasticizante estar presente numa gama de 0,5% a 3% em peso do peso total da formulação.

51. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 46-49, caracterizada por o referido plasticizante compreender sebacato de dibutilo.

52. Formulação de acordo com a reivindicação 50, caracterizada por o referido plasticizante compreender ainda PEG (polietilenoglicol). 12

53. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-51, caracterizada por o referido revestimento e o referido núcleo formarem um comprimido revestido.

54. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-52, caracterizada por a referida HPMC no referido núcleo compreender uma forma de HPMC de alto peso molecular.

55. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-53, caracterizada por a referida HPMC no referido núcleo compreender uma forma de HPMC de baixo peso molecular.

56. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 37-54, que tem o seguinte perfil de dissolução em Apparatus USP 1 (cesto) a 100 rpm em tampão fosfato a um pH de 6,8, de acordo com uma tabela: Tempo (horas) % Média de Venlafaxina libertada 2 <30 4 25-45 8 55-75 12 75-95 24 >80

57. Processo para a preparação de um comprimido revestido contendo venlafaxina, o processo compreendendo: preparar uma granulação de venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose, em que uma quantidade de HPMC é superior a 8% em peso do peso total do comprimido, uma quantidade de celulose microcristalina é superior a 40% em peso do peso total do comprimido e uma quantidade de etilcelulose é superior a 5% em peso do peso total do comprimido; 13 comprimir a referida granulação para formar núcleos; e revestir os referidos núcleos com uma mistura aquosa de etilcelulose e HPMC para se obter os comprimidos revestidos.

58. Processo para a preparação de um comprimido revestido contendo venlafaxina, de acordo com a reivindicação 56, o processo compreendendo: preparar uma granulação de venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose; adicionar um lubrificante ao referido granulado; comprimir a referida granulação para formar núcleos; e revestir os referidos núcleos com uma mistura de etilcelulose e HPMC para se obter os comprimidos revestidos.

59. Processo para a preparação de um comprimido revestido contendo venlafaxina, de acordo com a reivindicação 56, o processo compreendendo: misturar venlafaxina, HPMC, celulose microcristalina e etilcelulose para formar uma mistura; adicionar um lubrificante à referida mistura; comprimir a referida mistura para formar núcleos; e revestir os referidos núcleos com uma mistura de etilcelulose e HPMC para formar os comprimidos. Lisboa, 14 de Dezembro de 2006