DE60309565T3

DE60309565T3 - Tablettenzubereitung mit verlängerter Freisetzung von Venlafaxin

Info

Publication number: DE60309565T3
Application number: DE60309565.8T
Authority: DE
Inventors: Sima Volpert; Avi Avramoff
Original assignee: Dexcel Ltd Israel
Current assignee: Dexcel Ltd Israel
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2003-05-02
Publication date: 2015-01-15
Anticipated expiration: 2023-05-03
Also published as: PT1473030E; ATE344659T1; DE60309565T2; EP1473030A1; DE60309565D1; HK1070821A1; CA2524241A1; AU2003285739A1; US20070082049A1; EP1473030B2; EP1473030B1; ES2277030T3; WO2004096186A1; US8105627B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine, eine Beschichtung umfassende, Tabletten-Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin gemäß Anspruch 1, die Verwendung einer therapeutischen Dosis einer eine Beschichtung umfassende Tabletten-Formulierung gemäß Anspruch 31, ein Verfahren gemäß Anspruch 56 zur Herstellung einer beschichteten Tablette, die Venlafaxin enthält.
Formulierungen mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung von Medikamenten sind wegen einer Anzahl an Gründen bevorzugt. Zum Beispiel ermöglichen Sie es, dass der Patient die Formulierung weniger häufig zu sich nehmen muss, was zu einer besseren Einhaltung des Einnahmeschemas von Seiten der Patienten führt. Sie können auch weniger Nebenwirkungen mit sich bringen, da sowohl Spitzen und Tiefen des Medikamentenniveaus im Blut des Patienten reduziert werden können und so zu einem gleichmäßigeren Wirkstoffniveau im Blut über einen Zeitraum führen können. Solche Formulierungen können ebenfalls für eine länger anhaltende Plateau-Konzentration des Medikaments im Blut führen.
Viele verschiedene Arten von Formulierungen mit verlängerter Freisetzung sind im Stand der Technik bekannt. Zurzeit basieren Wirkstoff Transportsysteme mit Retardwirkung oder kontrollierter Freisetzung, die oral verabreicht werden, entweder auf einer gel-bildenden Matrix oder auf beschichteten Formulierungen, oder einer Kombination aus beidem. Die Auswahl der richtigen Art für solch eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung ist entscheidend für effektiven Wirkstofftransport, der Nebeneffekte minimiert, und ist damit auch entscheidend für die Verträglichkeit durch den Patienten.
Venlafaxin 1-[(2-Dimethylamino)-1-(4-Methoxyphenyl)-Ethyl]-Cyclohexanol ist ein wichtiges Medikament im neuropharmakologischen Arsenal, das für die Behandlung von Depressionen verwendet wird. Venlafaxin und dessen Säureadditionssalze sind in U.S.-A-4,535,186 offenbart. Venlafaxinhydrochlorid kann Erwachsenen in Form von komprimierten Tabletten in Dosen von 75 bis 350 mg/Tag, in geteilten Dosen zwei oder drei Mal täglich/in zwei oder drei Mal täglicher Gabe/Verabreichung. Es wurde herausgefunden, dass in therapeutischer Behandlung mit Venlafaxinhydrochlorid-Tabletten die schnelle Auflösung zu einem schnellen Anstieg bei der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma kurz nach Verabreichung führt, gefolgt von einem Abfall der Blutplasmakonzentration über mehrere Stunden, da der Wirkstoff eliminiert oder metabolisiert wird, so lange bis etwa zwölf Stunden nach der Verabreichung subtherapeutische Plasmawerte erreicht werden, und so eine zusätzliche Gabe von dem Medikament erforderlich machen. Der häufigste Nebeneffekt, der durch die mehrmalige tägliche Gabe verursacht wird, ist Übelkeit und wurde von ungefähr 45% der Patienten unter Behandlung mit Venlafaxinhydrochlorid berichtet. Ebenso kann es bei ungefähr 17 Prozent der Patienten zu Erbrechen.
US-A-6,274,171 , veröffentlicht am 14. August 2001, beschreibt einen Versuch, eine Lösung zu dem Problem der häufigen Verabreichung von Venlafaxin zu finden. Die Offenbahrung behandelt eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung von Sphäroiden, die eine äußere Filmbeschichtung aufweisen über Sphäroiden, die Venlafaxin beinhalten und die in einer Hartgelatinekapsel platziert sind. Dennoch sind Sphäroide eine kostenaufwendigere und weniger effizient herzustellende feste Arzneiformen und außerdem ist hier der weitere Arbeitsschritt für die Platzierung in der Hartgelatinekapsel nötig.
Die Herstellung von Tabletten als feste Arzneiform ist kostengünstiger und effizienter, aber wie von US-A-6,274,171 gelehrt, zeigt die Herstellung von Tabletten für eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin keine zufrieden stellenden Ergebnisse (siehe zum Beispiel Spalte 4, Zeilen 60–67), sowohl was physikalische Instabilität als auch zu schnelle Auflösung angeht.
Deshalb lehrt US-A-6,274,171 , dass eine Formulierung für Venalfaxin aus eingekapselten Sphäroiden die einzig machbare Lösung für die verlängerte Freisetzung ist.
Tabletten-Formulierungen mit verlängerter Freisetzung sind im Stand der Technik bekannt. Viele dieser Formulierungen verwenden Polymerkombinationen wie HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose) und Ethylcellulose. US-A-4,657,757 behandelt zum Beispiel die Verwendung von entweder HPMC alleine oder einer Kombination von HPMC und Ethylzellulose. Die Verwendung eines Füllstoffs oder einer speziellen Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung werden nicht behandelt oder vorgeschlagen.
US-A-6,274,171 lehrt deutlich, dass eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin die extremen Höchstwerte bei den Konzentrationen im Blut, die unerwünscht sind, verbessert, und dass eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung nötig ist, um Nebenwirkungen und extreme Höchstwerte in Blutkonzentrationen zu vermeiden. US-A-6,274,171 lehrt jedoch, dass eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin nicht machbar ist.
US-A-4,601,894 lehrt dass HPMC vorzugsweise in Kombination mit einem Füllstoff verwendet wird. Es behandelt jedoch nicht die Kombination eines wasserlöslichen Polymers, wie HPMC, mit einem wasserunlöslichen Zellulosepolymer, wie Ethylzellulose. Ebenso wenig behandelt es die Verwendung einer speziellen Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung.
US-A-5,451,409 lehrt, dass eine Kombination von HPMC und HEC (Hydroethylzellulose) in Retardformulierungen verwendet werden kann, lehrt aber auch, dass ein Füllstoff, wie mikrokristalline Zellulose nicht in Verbindung mit Zellulosepolymeren für eine Retardformulierung geeignet ist. Es behandelt auch nicht die Verwendung einer speziellen Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung.
US-A-6,217,903 behandelt die Kombination von zwei oder mehreren Zellulosepolymeren, aber rät spezifisch von der Kombination von HPMC und Ethylzellulose ab. Darüber hinaus wird hier die Verwendung von relativ geringen Mengen von Füllstoffen, wie zum Beispiel mikrokristalliner Zellulose, von weniger als 30%, oder typischerweise nur von ungefähr 20% oder weniger als Gewichtsprozent der gesamten Formulierung behandelt. Außerdem wird hier nicht die Verwendung einer speziellen Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung behandelt.
US-A-6,350,471 behandelt die Kombination eines wasserunlöslichen aber wasserdurchlässigen, film-bildenden Polymers und eines wasserlöslichen Polymers mit einem Plastifizierer, um so eine Beschichtung zu bilden, die verzögerte Freisetzung ermöglicht. Die behandelten Kerne sind jedoch Kerne zur sofortigen Freisetzung, oder die zumindest nicht die Eigenschaften der Formulierung bezüglich der Freisetzung steuern. Darüber hinaus wird darin nicht gelehrt, dass ein Kern für die kontrollierte Freisetzung, für die Verwendung mit der behandelten Beschichtung geeignet wäre, da zahlreiche schädliche Effekte (wie zum Beispiel Kappung) als Ergebnis zu erwarten wären.
Die Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin für eine beschichtete Tablette wird in Anspruch 1 definiert, die Verwendung einer therapeutischen Dosis einer Tablette mit einer Beschichtung umfassenden Formulierung ist in Anspruch 31 definiert, das Verfahren zur Herstellung einer beschichteten Tablette, die Venlafaxin enthält, wird in Anspruch 56 definiert.
Der Stand der Technik behandelt weder eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin noch wird eine solche vorgeschlagen.
Die vorliegende Erfindung überwindet dieses Versäumnis des Stands der Technik, indem sie eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung von Venlafaxin in Tablettenform vorsieht.
Die Formulierung hat vorzugsweise einen Kern, über den eine äußere Beschichtung geschichtet ist. Der Begriff „Kern” wird im Folgenden als unbeschichtete Tablette definiert.
Der Kern umfasst Venlafaxin, vorzugsweise mit einem Füllstoff und einen wasserlöslichen Zellulosepolymer und bevorzugter mit einem wasserunlöslichen Zellulosepolymer. Der Kern ist mit einem Beschichtungsmaterial beschichtet. Die Beschichtung beinhaltet vorzugsweise eine Mischung eines wasserlöslichen Zellulosepolymers und bevorzugter mit einem wasserunlöslichen Zellulosepolymer. Der Kern wird mit einem Beschichtungsmaterial beschichtet. Die Beschichtung umfasst vorzugsweise eine Mischung aus wasserlöslichem Zellulosepolymer und wasserunlöslichem Zellulosepolymer.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Füllstoff vorzugsweise zu einer Menge von wenigstens 40% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Prozentsätze in Gewichtsprozent angegeben. Unter „gesamter Formulierung” ist der Kern gemeinsam mit der Beschichtung gemeint. Bevorzugter umfasst der Füllstoff mikrokristalline Zellulose. Am Bevorzugtesten umfasst der Füllstoff nur mikrokristalline Zellulose. Ebenso ist am Bevorzugtesten mikrokristalline Zellulose im Kern vorhanden, und zwar von ungefähr 45% bis ungefähr 65% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung.
Vorzugsweise ist das wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von wenigstens 5% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Optional und vorzugsweise ist das wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von 5 bis ungefähr 20% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Noch bevorzugter umfasst das wasserlösliche Zellulosepolymer HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose). Optional und noch bevorzugter umfasst HPMC eine Form dieses Polymers mit hohem moleklarem Gewicht/hoher Molmasse. Mit ”hoher Molmasse” ist eine Form von HPMC gemeint, die eine Viskosität von wenigstens ungefähr 0,1 Pascalsekunden (100 cps) aufweist und/oder eine Form von HPMC mit einer Molmasse von wenigstens 1.000.000 g/mol. Ein nicht beschränkendes Beispiel für solch eine Form von HPMC mit hoher Molmasse ist Methocel K100^TM (Colorcon Inc., USA). Am Bevorzugtesten ist der wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von ungefähr 8% bis ungefähr 16% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Alternativ oder zusätzlich kann das wasserlösliche Zellulosepolymer eines oder mehrere von HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose), Hydroxypropylzellulose (noch bevorzugter von hochviskoser Art), Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, zahlreiche wasserlösliche Carboxymethylzellulosen, einschließlich deren Natriumsalze enthalten.
Vorzugsweise ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von mindestens ungefähr 5% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Noch bevorzugter umfasst das wasserunlösliche Zellulosepolymer Ethylzellulose. Am Bevorzugtesten ist der wasserunlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von ungefähr 5% bis ungefähr 10% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Alternativ oder zusätzlich kann das wasserunlösliche Zellulosepolymer eines oder mehrere der Folgenden: Zelluloseacetat und Ethylzellulose umfassen. Das wasserunlösliche Zellulosepolymer, wie zum Beispiel Ethylzellulose kann optional trocken gemischt oder alternativ mit einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol nass granuliert werden.
Gemäß bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das wasserlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung in einer Menge von bis zu 5% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Das wasserlösliche Zellulosepolymer ist HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose). Optional und bevorzugter umfasst HPMC eine Form dieses Polymers mit niedriger Molmasse. Mit einer Form von HPMC mit „niedriger Molmasse” ist ein Polymer gemeint, der vorzugsweise eine Viskosität von weniger als ungefähr 0,010 Pascalsekunden (10 cps) und noch bevorzugter weniger als ungefähr 0,005 Pascalsekunden (5 cps) und/oder ein Polymer mit einer Molmasse von weniger als 10.000 g/mol. Ein nicht begrenzendes Beispiel für solch eine Form von HPMC mit niedriger Molmasse ist Methocel E5^TM (Colorcon Inc., USA). Noch bevorzugter ist das wasserlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 3% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung und am Bevorzugtesten von ungefähr 0,3% bis ungefähr 1% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Vorzugsweise ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung in einer Menge von bis ungefähr 15% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Das wasserunlösliche Zellulosepolymer ist Ethylzellulose. Am Bevorzugtesten ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung in einer Menge von ungefähr 2% bis ungefähr 12% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Ebenso am Bevorzugtesten ist Ethylzellulose in der Beschichtung in einem Bereich von ungefähr 2% bis ungefähr 12% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Tablette vorgesehen, die einen Kern hat, der Venlafaxin und mindestens ungefähr 40% eines Füllstoffs enthält, auf dessen Kern eine Beschichtung angebracht ist, wobei die Beschichtung eine Mischung aus wasserunlöslichen und wasserlöslichen Zellulosepolymer enthält, wobei die beschichtete Tablette dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein solches Profil zu Freisetzung für Venlafaxin hat, so dass ein Profil zur verlängerten Freisetzung für Venlafaxin in vivo erhalten wird. Überraschenderweise bietet die beschichtete Tablette ein ähnliches Freisetzungsprofil wie das der Arzneiform der eingekapselten Sphäroide des Stands der Technik. Die Fähigkeit der Tabletten als Verabreichungsform ein ähnliches Freisetzungsprofil zu bieten, ist überaus überraschend.
Zusätzlich sind Sphäroide wie im Stand der Technik und besonders wie in US-A-6,274,171 dargestellt, grundlegend unterschiedlich zu Tabletten.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine relativ hohe Menge des Füllstoffs im Kern. Die Kombination aus wasserlöslichen und wasserunlöslichen Zellulosepolymeren sowohl für den Kern als auch für die Beschichtung liefert die erwünschte Bioverfügbarkeit und das Profil der verlängerten Freisetzung der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Kombination wird vorzugsweise für eine Verabreichungsform als Tablette verwendet, die laut Stand der Technik nicht machbar ist für die Verwendung einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin (vergleiche zum Beispiel US-A-6,274,171 , die deutlich von solch einer Kombination in der Verabreichungsform als Tablette abrät).
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren vorgesehen zur Behandlung eines Subjekts durch Verabreichung von Venlafaxin an das Subjekt, das es benötigt, was die Verabreichung einer Tablette umfasst, die Venlafaxin in einem Kern umfasst, wobei der Kern vorzugsweise auch mindestens 40% eines Füllstoffs umfasst. Die Tablette weist auch eine Beschichtung auf dem Kern auf, die vorzugsweise aus einer Mischung aus einem wasserunlöslichem Zellulosepolymer und einem wasserlöslichem Zellulosepolymer besteht, wobei die Tablette dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Profil zur verlängerten in vivo Freisetzung für Venlafaxin hat.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine beschichtete Tablette vorgesehen, die Folgendes umfasst: (a) einen Kern umfassend (i) eine therapeutisch effektive Menge von Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; (ii) mikrokristalline Zellulose; (iii) HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose) in einer Form mit hoher Molmasse; und (iv) Ethylzellulose; und (b) eine Beschichtung für den Kern, wobei die Beschichtung umfasst: (i) Ethylzellulose und (ii) HPMC in einer Form mit niedriger Molmasse.
Gemäß einer wieder anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer beschichteten Tablette, die Venlafaxin enthält vorgesehen, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Herstellen einer Granulierung von Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose, wobei eine Menge von HPMC größer ist als 8% Gewicht pro Gewicht der Tablette, eine Menge an mikrokristalliner Zellulose größer ist als ungefähr 40% Gewicht des Gewichts der Tablette und eine Menge an Ethylzellulose größer ist als ungefähr 5% Gewicht pro Gewichts der Tablette; Komprimieren der Granulate zu Kernen und Beschichten der Kerne mit einer Mischung aus wässriger Ethylzellulose und HPMC um die beschichteten Tabletten zu erhalten.
Optional kann das Verfahren Folgendes beinhalten: Herstellen einer Granulierung aus Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose; Hinzufügen eines Schmiermittels zu der Mischung; Komprimieren der Granulierung zu Kernen; und Beschichten der Kerne mit einer Mischung aus Ethylzellulose und HPMC, um die beschichteten Tabletten zu erhalten.
Ebenso optional kann das Verfahren umfassen: Mischen von Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose; um eine Mischung zu bilden; Hinzufügen eines Schmiermittels zu der Mischung; Komprimieren der Mischung zu Kernen; und Beschichten der Kerne mit einer Mischung aus Ethylzellulose und HPMC, um die Tabletten zu bilden.
Venlafaxin wird vorzugsweise als Venlafaxinhydrochlorid verabreicht, obwohl optional jede pharmazeutisch geeignete Form und optional und bevorzugter jedes pharmazeutisch geeignete Salz verwendet werden kann. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind zum Beispiel in der U.S-A-4,535,186 offenbart. Geeignete Dosen gehen typischerweise von ungefähr 75 mg bis ungefähr 150 mg Venlafaxinbase pro Tag. Jede Dosierung, die in dieser Anmeldung angegeben ist, ist wenn nicht anders dargelegt gemäß dem Gewicht der darin enthaltenen Venlafaxinbase berechnet. Geeignete Dosierungen von Venlafaxinhydrochlorid gehen zum Beispiel von ungefähr 84,8 mg bis ungefähr 169,5 mg Venlafaxinhydrochlorid pro Tag, was dem oben angegebenen Dosierungsbereich für Venlafaxinbase entspricht. Vorzugsweise ist die Menge an Venlafaxinhydrochlorid, angegeben als Gewichtsprozent zu dem Gewicht der gesamten Formulierung in einem Bereich von ungefähr 5% bis ungefähr 40%. Bevorzugter ist die Menge von Venlafaxinhydrochlorid in einem Bereich von ungefähr 10% bis ungefähr 30%, Gewicht zu Gewicht. Am Bevorzugtesten ist die Menge von Venlafaxinhydrochlorid bei ungefähr 22,5% Gewicht zu Gewicht.
Die Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung kann optional für jede Art von Behandlung verwendet werden, für die Venlafaxin und/oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze empfohlen und/oder geeignet ist. Verwendungen, die im Stand der Technik bekannt sind, beinhalten, aber nicht ausschließlich, alle Formen von Depression, zur sowohl stationären als auch ambulanten Behandlung, depressive Erkrankungen mit oder ohne Melancholie, Depression, die von Angstzuständen begleitet wird, altersbezogene Depression, Verläufe von Depression in eingeschränktem Sinn, vor allem Verläufe mit vitalen Symptomen, Major Depression, einschließlich schwerwiegender Verläufe bei stationär aufgenommenen Patienten, wiederkehrende depressive Verläufe, Panikstörungen, generalisierte Angststörungen – Kurzzeitbehandlung oder Langzeitbehandlung – und Angst, einschließlich Langzeitbehandlung von Melancholie.
Vor dem Hintergrund, dass der Stand der Technik von der Verwendung von Tabletten abrät und stattdessen lehrt, dass Sphäroide eine geeignete feste Arzneiform sind, war überraschenderweise die Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung mit Venlafaxin ziemlich wirksam. Sphäroide und Tabletten sind, wie im Stand der Technik gelehrt, ziemlich unterschiedlich.
Die Erfindung wird hier mit Bezug auf die lediglich exemplarischen begleitenden Zeichnungen beschrieben, wobei:
1A–1C in vitro Auflöseprofile von Venlafaxin aus verschiedenen beispielhaften Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
2 ein in vitro Auflöseprofil von Venlafaxin von einer Tablettenformulierung zeigt, die sich von der vorliegenden Erfindung unterscheidet;
3 ein in vitro Auflöseprofil von Venlafaxin gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt; und
4–5 ein in vivo Freisetzungsprofil von Venlafaxin in der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
Die Formulierung hat einen Kern, über den eine äußere Beschichtung geschichtet ist.
Der Kern enthält Venlafaxin und ein Füllstoff und einen wasserlöslichen Zellulosepolymer und einen wasserunlöslichen Zellulosepolymer. Der Kern ist mit einem Beschichtungsmaterial beschichtet. Die Beschichtung enthält eine Mischung eines wasserlöslichen Zellulosepolymers und einen wasserunlöslichen Zellulosepolymer.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der Füllstoff in einer Menge von mindestens 40% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Vorzugsweise umfasst der Füllstoff mikrokristalline Zellulose. Am Bevorzugtesten umfasst der Füllstoff nur mikrokristalline Zellulose. Ebenso am Bevorzugtesten ist mikrokristalline Zellulose im Kern vorhanden und zwar von ungefähr 45% bis ungefähr 65% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung.
Das wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern ist zu einer Menge von wenigstens ungefähr 5% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Das wasserlösliche Zellulosepolymer umfasst HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose). HPMC umfasst eine Form dieses Polymers mit hoher Molmasse, wie zuvor definiert. Vorzugsweise ist das wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern zu einer Menge von ungefähr 5% bis ungefähr 20% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Bevorzugter ist das wasserlösliche Zellulosepolymer im Kern zu einer Menge von ungefähr 8% bis ungefähr 16% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Das wasserlösliche Zellulosepolymer umfasst eine oder mehrere Komponenten von HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose), Hydroxypropylzellulose (bevorzugter von hoher Viskosität), Hydroxyethylzellulose und Carboxymethylzellulose, einschließlich deren Natriumsalze.
Das wasserunlösliche Zellulosepolymer im Kern ist zu einer Menge von wenigstens ungefähr 5% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Das wasserunlösliche Zellulosepolymer ist Ethylzellulose. Bevorzugter ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer im Kern in einer Menge von ungefähr 5% bis ungefähr 10% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Das wasserlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung ist in einer Menge von bis zu ungefähr 5% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden. Das wasserlösliche Zellulosepolymer ist HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose). Optional und bevorzugter umfasst HPMC eine Form dieses Polymers mit niedriger Molmasse wie zuvor definiert. Noch bevorzugter ist das wasserlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 3%, und am bevorzugtesten von ungefähr 0,3% bis ungefähr 1% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Vorzugsweise ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung zu einer Menge von ungefähr 15% Gewicht pro Gewicht der Gesamten Formulierung vorhanden. Das wasserunlösliche Zellulosepolymer ist Ethylzellulose. Am Bevorzugtesten ist das wasserunlösliche Zellulosepolymer in der Beschichtung zu einer Menge von ungefähr 2% bis ungefähr 12% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden.
Der Kern ist in Form einer Tablette vorgesehen und der Kern umfasst vorzugsweise des Weitern ein Schmiermittel. Das Schmiermittel umfasst bevorzugter Magnesiumstearat, das am bevorzugtesten in einer Menge von bis zu ungefähr 2% Gewicht pro Gewicht des Kerns vorhanden ist, obwohl optional eine Konzentration von ungefähr 0,25% bis ungefähr 5% Gewicht pro Gewicht verwendet werden kann. Alternativ oder zusätzlich kann das Schmiermittel optional aus der Gruppe bestehend aus Stearatsalzen (Magnesium, Kalzium, etc); Stearinsäure, Talk, Castoröl, hydriertes Palmöl, manche Arten von Stärke, Polyethylenglycol, Sodiumstearyl-Fumarat, Compritol (Glycerolbehenat), Wachsen, oder einer Kombination davon ausgewählt werden.
Optional und bevorzugter umfasst der Kern des Weiteren ein Fließregulierungsmittel. Vorzugsweise beinhaltet das Fließregulierungsmittel mindestens eine Komponente aus kolloidalem Siliziumdioxid, Talk, Maisstärke, Dimethicon und Aluminiumsilikat. Bevorzugter umfasst das Fließregulierungsmittel kolloidales Siliziumdioxid, am Bevorzugtesten in einer Menge von bis zu ungefähr 1% Gewicht pro Gewicht der gesamten Formulierung.
Gemäß anderer bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Beschichtung des Weiteren vorzugsweise einen Plastifizierer. Noch bevorzugter beinhaltet der Plastifizierer mindestens eines der Folgenden: Dibutylsebacat, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, acetyliertes Monoglycerid, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Dimethylphthalat, Benzylbenzoat, Butyl und/oder Glykolester von Fettsäuren, raffinierte Mineralöle, Ölsäure, Castoröl, Maisöl, Campher, Glycerol und Sorbitol oder eine Kombination davon. Noch bevorzugter umfasst der Plastifizierer Dibutylsebacat, besonders zur Kombination oder Verwendung mit Ethylzellulose. Am bevorzugtesten umfasst der Plastifizierer auch Polyethylenglycol, wofür Macrogol 400^TM (Uniqema, USA) ein nicht beschränkendes Beispiel ist, vor allem für Verwendung oder Kombination mit HPMC. Am Bevorzugtesten ist der Plastifizierer in einer Menge von bis zu ungefähr 5% vorhanden, was am bevorzugtesten in einem Bereich von ungefähr 0,01% bis ungefähr 3% der gesamten Formulierung ist, Gewichtsprozent pro Gewicht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Tablette vorgesehen, die einen Kern aufweist, der Venlafaxin enthält (Base oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz) und mindestens ungefähr 40% eines Füllstoffs, wobei auf dem Kern eine Beschichtung angebracht ist, die eine Mischung aus wasserunlöslichen und wasserlöslichen Zellulosepolymeren aufweist, wobei die Tablette dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Freisetzungsprofil von Venlafaxin vorsieht, so dass eine therapeutisch wirksame Blutplasmakonzentration von Venlafaxin über einen Zeitraum von 24 Stunden vorgesehen ist, mit Spitzenwerten im Blutplasma von Venlafaxin von nicht mehr als ungefähr 150 ng/ml.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren vorgesehen zur Behandlung von Subjekten durch Verabreichung von Venlafaxin an Subjekte, die es benötigen, was die Verabreichung von einer Tablette, die Venlafaxin (Base oder pharmazeutisch verträgliches Salz) in einem Kern enthält, wobei der Kern auch mindestens 40% eines Füllstoffs enthält.
Die Tablette weist auch eine Beschichtung auf dem Kern auf, der vorzugsweise eine Mischung eines wasserlöslichen und eines wasserunlöslichen Zellulosepolymer aufweist. Vorzugsweise ist die Tablette dadurch gekennzeichnet, dass sie das zuvor beschriebene Freisetzungsprofil von Venlafaxin aufweist.
Die vorliegende Erfindung ist auch vorzugsweise entsprechend einem geeigneten Auflösungsprofil gekennzeichnet. Ein Beispiel für ein solches Auflösungsprofil ist wie folgt:
Das Auflösungsprofil wird vorzugsweise in USP Apparat 1 (Korb) bei 100 rpm in Phosphatpuffer bei einem pH von 6,8, wie in der unten gezeigten Tabelle, bestimmt: Tabelle 1: exemplarisches Auflösungsprofil

Zeit (Stunden) Durchschnitt % freigesetztes Venlafaxin

2 < 30

4 25–45

8 55–75

12 75–95

24 > 80
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Venlafaxinformulierung optional wie folgt hergestellt werden. Dieser Prozess ist für die Herstellung mit den folgenden Inhaltstoffen: Kern-Ethylzellulose, Venlafaxinhydrochlorid, mikrokristalline Zellulose, HPMC, kolloidales Siliziumdioxid und Magnesiumstearat; Beschichtung-Polyethylenglycol, HPMC, Ethylzellulose und Dibutylsebacat.
Zur Herstellung des Kerns wird Ethylzellulose in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethylalkohol aufgelöst um eine Granulierungslösung zu ergeben. Venlafaxinhydrochlorid, HPMC und mikrokristalline Zellulose werden dann vermischt. Die aufgelöste Ethylzellulose wird dann zu der Mischung hinzugefügt um ein Granulat zu bilden. Das Granulat wird zum Beispiel mit einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gewalzt und anschließend optional vermengt um eine Gemisch zu bilden.
Als nächstes werden kolloidales Siliziumdioxid und Magnesiumstearat gesiebt. Die gesiebten Materialien werden vorzugsweise mit dem zuvor präparierten Gemisch vermischt. Die Mischung wird dann komprimiert um die Tabletten zu bilden.
Zur Beschichtung werden PEG und HPMC in Wasser gelöst um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird dann zu der Suspension von Ethylzellulose mit Dibutylsebacat hinzugefügt und für ungefähr 45 Minuten gerührt um die Beschichtungslösung zu bilden.
Die zuvor präparierten Kerne werden dann mit der Beschichtungslösung beschichtet.
Beispiele
In Bezug auf die unten aufgeführten Beispiele bezieht sich der Begriff ”Venalfaxin” auf Venlafaxinhydrochlorid.
Beispiel 1: in vitro Tests
Diese Beispiele dienen der Veranschaulichung des Verfahrens und der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung. Es ist zu beachten, dass alle hier angegebenen Beispiele Venlafaxinhydrochlorid verwenden, auf das hier als „Venlafaxin” Bezug genommen wird, um den Begriff abzukürzen. Mehrere Formulierungen wurden in vitro getestet um das Freisetzungsprofil zu bestimmen, wie unten detaillierter beschrieben.
Die Auflösung der Venlafaxin-Tabletten wurde gestestet unter Verwendung der in vitro Korbmethode (USP), bei der jede Tablette, die 75 mg Venlafaxinhydrochlorid enthielt (berechnet relativ zu dem Gewicht von Venlafaxinbase) in einem Behältnis platziert wurde, das 900 ml eines geeigneten Phosphatpuffer bei einem pH Wert von 6,8 enthielt. Der Korb wurde mit 100 rpm zum rotieren gebracht. Proben wurden 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden nachdem die Tablette in dem Korb platziert worden war, genommen.

Die getesteten Formulierungen sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Verschiedene Formulierungen von Venlafaxin (75 mg)

Tabletteninhalt	A		B		C
Tabletteninhalt	mg/tab	%	mg/tab	%	mg/tab	%
Kern;
Venlafaxin	84,85	22,3	84,85	18,6	84,85	21,9
Mikrokristalline Zellulose PH101	214,15	56,4	244,15	53,7	207,15	53,4
Ethylzellulose 100 CPS	20	5,3	25	5,5	20	5,15
HPMC 2208	30	7,9	60	13,2	37	9,5
Kolloidales Siliziumdioxid	2,0	0,53	2,0	0,44	2,0	0,52
Magnesiumstearat	4,0	1,0	4,0	0,88	4,0	1,0
Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette	355	93	420	92	355	91
Beschichtung
Ethylzellulose	18	4,7	25	5,5	25	6,4
Dibutylsebacat	4,3	1,1	6	1,3	5,5	1,4
HPMC 2910/5	2,9	0,76	4,0	0,88	1,9	0,5
Macrogol 400 (PEG)	0,09	0,02	0,12	0,03	0,6	0,15
Gesamtgewicht der Beschichtung	25	6,6	35	7,7	33	8,5
Gesamtgewicht der Formulierung	380	100	455	100	388	100

Wie in 1A mit Hinblick auf die Formulierung „A” gezeigt, wurde eine geeignete Formulierung zur kontrollierten Freisetzung erhalten, mit einem geeigneten Auflösungsprofil. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Formulierungen „B” und „C”, wie in 1B und 1C gezeigt, erzielt. Für jede 1A–1C wird das in vitro Auflösungsprofil in Vergleich mit der Referenzformulierung Effexor^TM XL 75 mg Kapseln von Wyeth (USA) gezeigt.
Tabelle 3 zeigt die Vergleichsauflösung in Bezug auf die Konzentration von Venlafaxinhydrochlorid, dass zu jedem Zeitpunkt erhalten wird, angegeben als Prozentsatz der Gesamtkonzentration von Venlafaxinhydrochlorid in der Formulierung. Tabelle 3

Zeit (h) Formulierung A Formulierung B Formulierung C

2 21 7 10

4 42 27 32

8 74 66 66

12 94 78 86

24 100 100 100

Im Gegensatz dazu zeigt 2 die Ergebnisse für eine Tablettenformulierung, die eine unbeschichtete Kernformulierung gemäß Tabelle 4 aufweist (unbeschichtete Tablettenformulierung). Tabelle 4

Tabletteninhalt	unbeschichtete Tablettformulierung
Tabletteninhalt	mg/tab	%
Kern:
Venlafaxin	84,85	23,5
Mikrokristalline Zellulose PH 101	244,15	58,1
Ethylzellulose 100 CPS	60	14,2
HPMC 2208	25	6,0
Kolloidales Silikondioxid	2,0	0,48
Magnesiumstearat	4,0	1,0
Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette	420

Die in vitro Korb Ergebnisse für 2 zeigen, dass das Auflösungsprofil der unbeschichteten Tablettenformulierung deutlich zu schnell ist, um eine geeignete Formulierung zu ergeben, da 50% von Venlafaxin während der Auflösung in 2 Stunden freigesetzt werden, während die beschichtete Tablettenformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ungefähr 20% Freisetzung in 2 Stunden vorsieht, wie in 3 gezeigt. Deshalb sieht die Kombination aus der Beschichtung und dem Kern für die Formulierung der vorliegenden Erfindung das gewünschte Auflösungsprofil vor und ist deshalb wichtig.
Beispiel 2: in vivo Tests

Dieses Beispiel dient der Veranschaulichung einer bevorzugten Ausführungsform der Formulierung mit Venlafaxin gemäß der vorliegenden Erfindung. Es ist zu beachten, dass in diesem hier angegebenen Beispiel Venlafaxinhydrochlorid verwendet wird, dass hier aber mit Venlafaxin abgekürzt wird. Es ist zu beachten, dass die getestete feste Darreichungsform 75 mg Venlafaxinbase enthielt. Die Formulierung wurde in vitro getestet um das Auflösungsprofil zu bestimmen. Das in vitro Auflösungsprofil wurde wie für das oben genannte Beispiel 1 bestimmt, gemäß der Formulierung wie in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5

Tabletteninhalt	Formulierung der vorliegenden Erfindung
Tabletteninhalt	mg/tab	%
Kern:
Venlafaxin	84,85	22,3
Mikrokristalline Zellulose PH 101	204, 15	53,7
Ethylzellulose 100 CPS	20	5,26
HPMC 2208	40	10,5
Kolloidales Silikondioxid	2,0	0,52
Magnesiumstearat	4,0	1,04
Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette	355	93
Beschichtung
Ethylzellulose	18	4,73
Dibutylsebacat	4,0	1,05
HPMC 2910/5	1,9	0,5
Macrogol 400 (PEG)	0,6	0,15
Gesamtgewicht der Beschichtung	24,5	6,6
Gesamtgewicht der Formulierung	379,5	100

Das in vitro Auflösungsprofil ist in 3 gezeigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Wie daraus entnommen werden kann, wurde ein geeignetes Auflösungsprofil, das sich von denjenigen der unbeschichteten Beispiele unterscheidet, erhalten, Tabelle 6

Zeit (h) Formulierung der vorliegenden Erfindung

2 21

4 40

8 70

12 87

24 97
Die in vivo Freisetzung für Venlafaxin von der oben genannten Formulierung wurde wie folgt bestimmt. Eine Bioäquivalenzstudie wurde ausgeführt, um die relative Bioverfügbarkeit des Testprodukts Venlafaxin 75 mg Retardtablette der vorliegenden Erfindung („Formulierung der vorliegenden Erfindung”; siehe oben angeführte Tabelle 5) im Vergleich zu dem Referenzprodukt Effexor^TM XL 75 mg Kapseln von Wyeth („Referenzformulierung”) zu testen. Die Studie war als zweiarmige randomisierte Crossover-Studie mit einer einwöchigen Wash-Out Phase angelegt. Achtunddreißig Freiwillige schlossen die Studie ab. Aufgrund eines statistischen Ausreißers wurde ein Freiwilliger aus der statistischen Berechnung für AUC_(0-∞) und AUC_(0-t) entfernt.
Zu Beginn jedes Abschnitt wurde eine Tablette/Kapsel einer der beiden Formulierungen nüchternen Freiwilligen verabreicht und Blutproben wurden nach dem folgenden Zeitplan genommen: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 15, 24, 36, 48 und 60 Stunden nach Gabe.
Die Konzentration von Venlafaxin und seines Hauptmetaboliten O-Demethylvenlafaxin (ODV) im Plasma wurden durch die analytische Methode HPLC mit UV Detektion bestimm. Die Grenze der Quantifizierung („Limit Of Quantification”, LOQ), definiert als die niedrigste Konzentration, die mit einer Genauigkeit und „run-to-run” Präzision von weniger als 20% bestimmt wurde, war 1,5 ng/ml.
Alle Werte unterhalb der Grenze der Quantifizierung („Below the Limit of Quantifacation, BLQ) wurden für pharmakokinetische und statistische Berechnungen auf null gesetzt.
Eine Konzentration-Zeit-Kurve wurde für jeden Freiwilligen für jeden Abschnitt erstellt. Die maximale Konzentration (Cmax) und der Zeitraum deren Auftretens (Tmax) wurden direkt aus den Kurven ersichtlich und die Fläche unterhalb der Kurve („Area Under the Curve”, AUC) wurde für jeden Freiwilligen berechnet.
Für alle Parameter wurden die Verteilungseigenschaften der Reste von dem linearen Model direkt und nach logarithmischer Transformation (multiplikatives Modell) ermittelt. Wie von Steinijans et al [Steinijans V. W., Hauschke D. An Update on the statistical analysis of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1989, 28(3): 105–110.] empfohlen, werden die Ergebnisse des multiplikativen Modells aus pharmakokinetischen Gründen auch präsentiert, wenn beide Modelle für geeignet befunden wurden. Deshalb sind die dargestellten Verhältnisse von AUC und Cmax geometrische Mittel der individuellen Verhältnisse.
Die mittleren Werte und Unterschiede zwischen Test und Referenz Tmax wurden berichtet und ein 90% nicht-parametrisches Konfidenzintervall wurde mittels der von Hauschke et al. vorgeschlagenen Methode berechnet, bei der keine restriktive Annahme eines Equal-Period-Effekts erforderlich ist.
Schlussfolgerung:
Das Ausmaß der Absorption, wie durch das AUC_(0-∞) Verhältnis von 1,06 dargestellt, unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten, mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 0,97 → 1,15. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 enthalten.
Das Ausmaß der Absorption, wie durch das AUC_(0-t) Verhältnis von 1,08 dargestellt, unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten, mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 0,99 → 1,17. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 enthalten.
Die Absorptionsrate, wie von den Cmax Werten dargestellt, mit einem Verhältnis von 0,99 unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 0,91 → 1,07. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 enthalten.
Der Unterschied in Zeit zu Maximalkonzentration, wie durch die Tmax Werte widergespiegelt, haben den mittieren Differenz-Schätzwert von 0,50 Stunden bei einem 90% nicht-parametrischen Konfidenzintervall von –0,25 → 1,25. Das zeigt eine äquivalente Absorptionsrate an.
Schlussfolgerungen für ODV-Metabolit:
Das Ausmaß der Absorption, wie durch das AUC_(0-∞) Verhältnis von 1,08 widergespiegelt, unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 1,01 → 1,15. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 Bereich.
Das Ausmaß der Absorption, wie durch das AUC_(0-t) Verhältnis von 1,09 widergespiegelt, unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 1,02 → 1,17. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 enthalten.
Die Absorptionsrate, wie von den Cmax Werten dargestellt, mit einem Verhältnis von 1,02 unterstützt die Bestimmung von Bioäquivalenz zwischen den zwei Präparaten mit einem 90% ANOVA Konfidenzintervall von 0,93 → 1,13. Das 90% ANOVA Konfidenzintervall ist nach logarithmischer Transformation in der Spannweite von 0,80–1,25 enthalten.
Der Unterschied in Zeit zu Maximalkonzentration, wie durch die Tmax Werte widergespiegelt haben den mittleren Differenz-Schätzwert von 1,50 Stunden bei einem 90% nicht-parametrischen Konfidenzintervall von 0,50 → 2,50. Das zeigt eine äquivalente Absorptionsrate an.
Deshalb zeigen die Formulierung der vorliegenden Erfindung und die Referenzformulierung sehr ähnliche pharmakokinetische Profile und sollten als bioäquivalent angesehen werden.

Die in dieser Studie erhaltenen pharmakokinetischen Parameter sind in den folgenden Tabellen und Figuren dargestellt:

	AUC_(0-∞) (ng × Stunde/ml) (n = 37)	AUC_(0-t) (ng × Stunden/ml) (n = 37)	Cmax (ng/ml) (n = 38)	Tmax (Stunden) (n = 38)
VENLAFAXIN 75 mg (vorliegende Erfindung)	677,56 ± 434,28 (160,10; 2085,51)	646,65 ± 434,39 (140,09; 2029,58)	37,80 ± 20,09 (11,11; 88,42)	7,74 ± 2,69 (5,00; 15,00)
REFERENZFORMULIERUNG XL 75 mg (Ausgangspunkt)	626,40 ± 378,36 (202,46; 1868,75)	589,23 ± 371,98 (143,71; 1785,91)	37,46 ± 17,42 (9,96; 75,19)	7,12 ± 1,95 (5,00; 12,00)
VK % (Variationskoeffizient)	22%	22%	21%
VERHÄLTNIS (90% ANOVA C. I.)	1,06 (0,97; 1,15)	1,08 (0,99; 1,17)	0,99 (0,91; 1,07)
DIFFERENZSCHÄTZWERT** (Spannweite) (90% nicht-parametrisches C. I.)				0,50 (7,00; 9,00) (–0,25; 1,25)

Die dargestellten Werte für alle pharmakokinetische Parameter sind Mittelwerte ± Standardabweichung und (Spannweite).

* Die dargelegten Verhältnisse sind die geometrischen Mittel der Verhältnisse zwischen Test- und Referenzparametern. parametrische Schätzer und parametrische Konfidenzintervalle, beruhend auf dem linearen Modell mit logarithmischer Transformation (multiplikatives Modell), sind gegeben.
** Die dargestellte Differenz ist die mittlere Differenz mit ihrer entsprechenden Spannweite. 90% nicht parametrische Konfidenzintervalle für die mittlere Differenz mit ihrer entsprechenden mittleren Schätzwert wurde mit der Methode von Hauschke et. al berechnet [Hauschke D, Steinjans V. W., Diletti E. A distribution fee procedure fort he statistical analysis of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1990, 28(2): 72–78], die nicht die restriktive Annahme von „equal period effect” wie frühere Methoden erfordert.

	AUC_(0-∞) (ng × Stunde/ml) (n = 37)	AUC_(0-t) (ng × Stunden/ml) (n = 37)	Cmax (ng/ml) (n = 38)	Tmax (Stunden) (n = 38)
VENLAFAXIN 75 mg (vorliegende Erfindung)	2628,94 ± 927,52 (722,99; 4554,44)	2521,34 ± 890,38 (695,76; 4255,25)	92,49 ± 31,43 (30,79; 153,00)	11,74 ± 4,05 (5,00; 24,00)
REFERENZFORMULIERUNG XL 75 mg (Ausgangspunkt)	2399,42 ± 745,34 (539,99; 4002,54)	2266,02 ± 715,75 (511,43; 3702,41)	90,62 ± 30,18 (24,63; 157,78)	10,14 ± 2,45 (5,00; 15,00)
VK % (Variationskoeffizient)	18%	17%	25%
VERHÄLTNIS* (90% ANOVA C. I.)	1,08 (1,01; 1,15)	1,09 (1,02; 1,17)	1,02 (0,93; 1,13)
DIFFERENZSCHÄTZUNG** (Spannweite) (90% nicht-parametrisches C. I.)				0,50 (–6,00; 12,00) (1,50; 2,50)

* Die dargelegten Verhältnisse sind die geometrischen Mittel der Verhältnisse zwischen Test- und Referenzparametern. Parametrische Schätzer und parametrische Konfidenzintervalle, beruhend auf dem linearen Modell mit logarithmischer Transformation (multiplikatives Modell), sind gegeben.
** Die dargestellte Differenz ist die mittlere Differenz mit Ihrem entsprechenden Bereich. 90% nicht parametrische Konfidenzintervalle für die mittlere Differenz mit Ihrer entsprechenden mittleren Schätzwert wurde mit der Methode von Hauschke et. al berechnet [Hauschke D, Steinjans V. W., Diletti E. A distribution fee procedure fort he statistical analysis of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1990, 28(2): 72–78], die nicht die restriktive Annahme von „equal period effect” wie frühere Methoden erfordert.

4 und 5 zeigen die Werte der Blutkonzentration für Venlafaxinformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung nach Verabreichung, für die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung. Wie daraus ersichtlich wird, sind die in vivo Freisetzungsprofile für die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung und für die Referenz äußerst ähnlich.

Claims

Eine beschichtete Tabletten-Formulierung mit verlängerter Freisetzung für Venlafaxin, umfassend: (a) einen Kern umfassend eine pharmazeutisch effektive Menge von Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Kern in einer Form einer Tablette ist und der Kern ferner umfasst: (i) mindestens 40% eines Füllstoffs, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; (ii) mindestens 5% eines wasserlöslichen Zellulosepolymers, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; (iii) mindestens 5% von Ethylzellulose, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; (b) eine Beschichtung für den Kern, wobei die Beschichtung umfasst: (i) ein wasserlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), und (ii) ein wasserunlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Ethylzellulose.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, wobei der Füllstoff in einer Menge von 45 bis 65%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 2, wobei der Füllstoff mikrokristalline Zellulose umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, wobei das HPMC in dem Kern in einem Bereich von 5 bis 20%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 4, wobei das HPMC in dem Kern in einem Bereich von 8 bis 16%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 4–5, wobei das HPMC in dem Kern eine HPMC-Form hoher Molmasse umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 6, wobei die HPMC-Form hoher Molmasse eine Viskosität von mindestens 0,1 Pascal Sekunde aufweist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, wobei die Ethylzellulose in einem Bereich von 2 bis 12%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, wobei das HPMC in einem Bereich von 0,1 bis 3%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 9, wobei das HPMC in einem Bereich von 0,3 bis 1%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 8–10, wobei das HPMC eine HPMC-Form niedriger Molmasse umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 11, wobei die HPMC-Form niedriger Molmasse dadurch gekennzeichnet ist, dass das HPMC eine Viskosität von weniger als 0,01 Pascal Sekunde aufweist.
Die Tablette aus Anspruch 12, wobei das HPMC eine Viskosität von weniger als 0,005 Pascal Sekunde aufweist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 1–13, wobei der Kern ferner ein Fließregulierungsmittel umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 14, wobei das Fließregulierungsmittel kolloidales Siliziumdioxid umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 15, wobei das kolloidale Siliziumdioxid in einem Bereich von bis zu 1%, Gewicht zu Gewicht des Kerns, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 1–16, wobei der Kern ferner ein Schmiermittel umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 17, wobei das Schmiermittel Magnesiumstearat umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 18, wobei das Magnesiumstearat in einem Bereich von bis zu 2%, Gewicht zu Gewicht des Kerns, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 19, wobei das Schmiermittel aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Stearatsalzen; Stearinsäure, Talk, Natrium-Stearylfumarat und Compritol (Glycerolbehenat) oder einer Kombination davon.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 1–20, wobei die Beschichtung ferner einen Plastifizierer umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 21, wobei der Plastifizierer mindestens Dibutylsebacat, Polyethylenglycol, Polypropyleneglycol, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, acetyliertes Monoglycerid, Acetyltributylcitrat, Tiacetin, Dimethylphthalat, Benzylbenzoat, Butyl- und/oder Glycolester von Fettsäuren, raffinierte Mineralöle, Ölsäure, Castoröl, Maisöl, Campher, Glycerin und Sorbitol oder eine Kombination davon umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 22, wobei der Plastifizierer in einer Menge von bis zu 5% vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 23, wobei der Plastifizierer in einem Bereich von 0,01% bis 3% der gesamten Formulierung, Gewichts- zu Gewichtsprozent, vorhanden ist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 21–24, wobei der Plastifizierer Dibutylsebacat umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 25, wobei der Plastifizierer ferner PEG (Polyethylenglycol) umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, wobei die Formulierung eine therapeutische Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin über eine Dauer von vierundzwanzig Stunden bereitstellt, wobei die Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin ein Peak-Niveau von nicht mehr als 150 ng/ml aufweist.
Die beschichtete Tablette aus irgendeinem Anspruch 1–27, wobei das Venlafaxin Venlafaxin-Hydrochlorid umfasst.
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, die das folgende Auflösungsprofil in einem USP-Apparat 1 (Korb) bei 100 upm in Phosphat-Puffer bei pH-Wert 6,8 gemäß einer Tabelle aufweist: Zeit (Stunden) Durchschnittliche % freigesetztes Venlafaxin 2 < 30 4 25–45 8 55–75 12 75–95 24 > 80
Die beschichtete Tablette aus Anspruch 1, umfassend: (a) einen Tabletten-Kern, umfassend: (i) eine therapeutisch wirksame Menge von Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; (ii) mikrokristalline Zellulose; (iii) HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose) in einer Form hoher Molmasse; und (iv) Ethylzellulose; und (b) eine Tabletten-Beschichtung auf dem Kern, wobei die Beschichtung umfasst: (i) Ethylzellulose; und (ii) HPMC in einer Form niedriger Molmasse.
Verwendung einer therapeutischen Dosis einer beschichteten Tabletten-Formulierung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer therapeutischen Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einem Subjekt über eine Dauer von vierundzwanzig Stunden, wobei die Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ein Peak-Niveau von nicht mehr als 150 ng/ml aufweist.
Die Verwendung aus Anspruch 31, wobei das Venlafaxin Venlafaxin-Hydrochlorid umfasst.
Die Verwendung einer therapeutischen Dosis einer beschichteten Tabletten-Formulierung gemäß irgendeinem Anspruch 1–30 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Subjekts durch Verabreichung an das Subjekt davon, das eine Behandlung erfordert.
Die Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei die beschichtete Tabletten-Formulierung eine therapeutische Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon über eine Dauer von vierundzwanzig Stunden bereitstellt, wobei die Blutplasma-Konzentration von Venlafaxin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ein Peak-Niveau von nicht mehr als 150 ng/ml aufweist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 33 oder 34, wobei das Venlafaxin Venlafaxin-Hydrochlorid umfasst.
Die beschichtete Tabletten-Formulierung von Venlafaxin mit verlängerter Freisetzung aus Anspruch 1, umfassend: (a) einen Tabletten-Kern umfassend: (i) eine therapeutisch wirksame Menge von Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; (ii) mikrokristalline Zellulose in einer Menge in einem Bereich von 45% bis 65% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; (iii) ein wasserlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, wobei das Polymer in einem Bereich von 5% bis 20% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden ist; und (iv) ein wasserunlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Ethylzellulose und Zelluloseacetat, die in einem Bereich von 5% bis 10% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden sind; und (b) eine Beschichtung, die den Kern umgibt, wobei die Beschichtung umfasst: (i) ein wasserunlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Ethylzellulose und Zelluloseacetat, wobei das Polymer in einem Bereich von 2% bis 12% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung vorhanden ist; und (ii) ein wasserlösliches Zellulosepolymer, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC),
Die beschichtete Tabletten-Formulierung von Venlafaxin mit verlängerter Freisetzung aus Anspruch 1, umfassend: (a) einen Kern, der das Venlafaxin enthält, wobei der Kern umfasst: (i) mikrokristalline Zellulose in einem Bereich von 45 bis 65%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; (ii) HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose), in einem Bereich von 8 bis 16%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; und (iii) Ethylzellulose in einem Bereich von 5 bis 10% Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; und (b) eine Beschichtung zum Beschichten des Kerns, wobei die Beschichtung umfasst: (i) Ethylzellulose in einem Bereich von 2 bis 12%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung; und (ii) HPMC in einem Bereich von 0,3 bis 1%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung.
Die Formulierung aus Anspruch 37, wobei der Kern ferner kolloidales Siliziumdioxid umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 38, wobei das kolloidale Siliziumdioxid in einem Bereich von bis zu 1%, Gewicht zu Gewicht des Kerns, vorhanden ist.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–39, wobei der Kern ferner ein Schmiermittel umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 40, wobei das Schmiermittel Magnesiumstearat umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 41, wobei das Magnesiumstearat in einem Bereich von bis zu 2%, Gewicht zu Gewicht des Kerns, vorhanden ist.
Die Formulierung aus Anspruch 40, wobei das Schmiermittel aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Stearatsalzen; Stearinsäure, Talk, Natrium-Stearylfumarat und Compritol (Glycerolbehenat) oder einer Kombination davon.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–43, wobei der Kern ferner ein Fließregulierungsmittel umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 44, wobei das Fließregulierungsmittel mindestens kolloidales Siliziumdioxid oder Aluminiumsilikat umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 44, wobei das Fließregulierungsmittel kolloidales Siliziumdioxid in einem Bereich von bis zu 1%, Gewicht zu Gewicht der gesamten Formulierung, umfasst.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–46, wobei die Beschichtung ferner einen Plastifizierer umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 47, wobei der Plastifizierer mindestens Dibutylsebacat, Polyethylenglycol und Polypropyleneglycol, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, acetyliertes Monoglycerid, Acetyltributylcitrat, Tiacetin, Dimethylphthalat, Benzylbenzoat, Butyl- und/oder Glycolester von Fettsäuren, raffinierte Mineralöle, Ölsäure, Castoröl, Maisöl, Campher, Glycerin und Sorbitol oder eine Kombination davon umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 48, wobei der Plastifizierer in einer Menge von bis zu 5% vorhanden ist.
Die Formulierung aus Anspruch 49, wobei der Plastifizierer in einem Bereich von 0,5% bis 3% der gesamten Formulierung, Gewichts- zu Gewichtsprozent, vorhanden ist.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 46–50, wobei der Plastifizierer Dibutylsebacat umfasst.
Die Formulierung aus Anspruch 51, wobei der Plastifizierer ferner PEG (Polyethylenglycol) umfasst.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–52, wobei die Beschichtung und der Kern eine beschichtete Tablette bilden.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–53, wobei das HPMC in dem Kern eine HPMC-Form hoher Molmasse umfasst.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–54, wobei das HPMC in der Beschichtung eine HPMC-Form niedriger Molmasse umfasst.
Die Formulierung aus irgendeinem Anspruch 37–55, die das folgende Auflösungsprofil in einem USP-Apparat 1 (Korb) bei 100 upm in Phosphat-Puffer bei pH-Wert 8,8 gemäß einer Tabelle aufweist: Zelt (Stunden) Durchschnittliche % freigesetztes Venlafaxin 2 < 30 4 25–45 8 55–75 12 75–95 24 > 80
Ein Prozess zum Herstellen einer beschichteten Tablette, die Venlafaxin enthält, wobei der Prozess umfasst: Vorbereiten einer Granulierung von Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose, wobei eine Menge des HMPC größer als 8% Gewicht zu Gewicht der Tablette ist, eine Menge der mikrokristallinen Zellulose größer als 40% Gewicht zu Gewicht der Tablette ist, und eine Menge der Ethylzellulose größer als 5% Gewicht zu Gewicht der Tablette ist; Komprimieren der Granulierung zu Kernen; und Beschichten der Kerne mit einer Mischung von wässriger Ethylzellulose und HPMC, um die beschichteten Tabletten zu erhalten.
Der Prozess zum Herstellen einer beschichteten Tablette, die Venlafaxin enthält, aus Anspruch 57, wobei der Prozess umfasst: Vorbereiten einer Granulierung von Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose; Hinzufügen eines Schmiermittels zu dem Granulat; Komprimieren der Granulierung zu Kernen; und Beschichten der Kerne mit einer Mischung von Ethylzellulose und HPMC, um die beschichteten Tabletten zu erhalten.
Der Prozess zum Herstellen einer Tablette, die Venlafaxin enthält, aus Anspruch 57, wobei der Prozess umfasst: Vermischen von Venlafaxin, HPMC, mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose, um eine Mischung zu bilden; Hinzufügen eines Schmiermittels zu der Mischung; Komprimieren der Mischung zu Kernen; und Beschichten der Kerne mit einer Mischung von Ethylzellulose und HPMC, um die Tabletten zu bilden.