CH705678B1 - Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von lagerungsstabilen Formulierungen. - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft lagerungsstabile pharmazeutische Dosierungsformen zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die Herstellung derselben sowie deren Verwendung zur Verabreichung an Menschen.

Description

Gebiet der Erfindung

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche über längere Zeiträume lagerungsstabil sind.

Hintergrund der Erfindung

[0002] Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen verschiedene Aspekte beachtet werden.

[0003] Pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung sollten den/die pharmazeutisch aktiven Wirkstoff/e auf eine reproduzierbare Art freisetzen. Gleichzeitig sollte das Freisetzungsprofil über längere Zeiträume aufrechterhalten werden können, um sicherzustellen, dass ein Patient vom therapeutischen Effekt der pharmazeutischen Zusammensetzungen während der Lagerungsdauer solcher Zusammensetzungen profitieren kann.

[0004] Es besteht ein permanenter Bedarf, zu verstehen, wie die Stabilität von pharmazeutischen Dosierungsformen beeinflusst wird und wie sie vorteilhaft beeinflusst werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

[0005] Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, welche über längere Zeiträume lagerungsstabil sind.

[0006] Diese und andere Aufgaben werden, wie aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich wird, durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Einige der bevorzugten Ausfuhrungsformen werden in den abhängigen Ansprüchen genannt.

[0007] Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend mindestens: a) mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung; b) mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon; und wobei die c) pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind, aufweist.

[0008] In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,05% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,1% der Gesamtsubstanzen auf, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind.

[0009] Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend mindestens: a) mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung; b) mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon; und wobei die c) pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% der bekannten Substanzen, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind, aufweist.

[0010] In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,05% der bekannten Substanzen auf, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind.

[0011] Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso orale pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung, umfassend mindestens: a) mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung; b) mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon; und wobei die c) pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% einer bekannten Substanz, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist, aufweist.

[0012] In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,05% einer bekannten Substanz auf, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist. Diese Werte beziehen sich vorzugsweise auf die bekannte verwandte Substanz Noroxymorphon.

[0013] Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend mindestens: a) mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung; b) mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon; und wobei die c) pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung den Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0014] Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend mindestens: a) mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung; b) mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon; und c) mindestens ein Bindemittel, welches vorzugsweise HPC ist.

[0015] Pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung können Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl umfassen.

[0016] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Inhaltsstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0017] Die aktiven Inhaltsstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0018] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. In einer Ausführungsform verwendet die pharmazeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose als ein Bindemittel. In einer anderen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose und/oder Povidon nicht als Bindemittel.

[0019] Alternativ können pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 bis 160 mg, vorzugsweise 16 bis 160 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 bis 80 mg Naloxon HCl, vorzugsweise 9 bis 80 mg Naloxon HCl umfassen.

[0020] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0021] Die aktiven Inhaltsstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl oder die Solvate davon sein.

[0022] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Inhaltsstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. In einer Ausführungsform verwendet die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon als ein Bindemittel. In einer anderen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon nicht als Bindemittel.

[0023] In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bindemittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind, aufweist. In manchen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,05% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,1% der Gesamtsubstanzen auf, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind.

[0024] In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bindemittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist, aufweist. In manchen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,07% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt ist, auf. Diese Werte beziehen sich vorzugsweise auf die bekannte verwandte Substanz Noroxymorphon.

[0025] In noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bindemittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0026] In wieder einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bindemittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Das Bindemittel kann vorzugsweise HPC sein.

[0027] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Bindemittels, vorzugsweise HPC, zur Stabilisierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

[0028] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von HPC zur Stabilisierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

[0029] In diesen Ausfuhrungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl umfassen.

[0030] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0031] Die aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0032] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. In einigen Ausführungsformen kann die Matrix Ethylcellulose und/oder Stearylalkohol als Matrix-Materialien zur verzögerten Freisetzung nicht umfassen. In einer Ausführungsform verwendet die pharmazeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose als ein Bindemittel. In einer anderen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose und/oder Povidon nicht als ein Bindemittel.

[0033] Alternativ können in diesen Ausführungsformen die pharmazeutischen Zusammensetzungen Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 bis 160 mg, vorzugsweise 16 bis 160 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 bis 80 mg, vorzugsweise 8 bis 80 mg Naloxon HCl umfassen.

[0034] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0035] Die aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0036] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. In einigen Ausführungsformen kann die Matrix Ethylcellulose und/oder Stearylalkohol als Matrix-Materialien zur verzögerten Freisetzung nicht umfassen. In einer Ausführungsform verwendet die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon als ein Bindemittel. In einer anderen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon nicht als ein Bindemittel.

[0037] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Hydroxypropylcellulose zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind, aufweist.

[0038] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Hydroxypropylcellulose als ein Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0039] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Hydroxypropylcellulose als ein Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

[0040] In diesen Ausführungsformen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl umfassen.

[0041] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0042] Die aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0043] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon nicht als ein Bindemittel.

[0044] In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Povidon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind, aufweist. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,05% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,1% der Gesamtsubstanzen auf, die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind und/oder die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandt sind.

[0045] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Povidon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0046] In diesen Ausführungsformen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 bis 160 mg, vorzugsweise 16 bis 160 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 bis 8 mg, vorzugsweise 8 bis 80 mg Naloxon HCl umfassen.

[0047] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen.

[0048] Die aktiven Inhaltsstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können diese aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen.

[0049] Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz in einem Menschen, oder einem Tier durch Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche hier beschrieben sind. Die Erfindung betrifft zusätzlich Verfahren zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, dem Restless Leg Syndrom, Morbus Crohn, Verstopfung oder Harnretention in einem Menschen oder einem Tier durch Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche hier beschrieben sind. Die Behandlung von Verstopfung oder Harnretention kann insbesondere für Patienten, welche aufgrund einer durch Opioidtherapie hervorgerufenen Verstopfung oder Harnretention ansonsten die Therapie beenden müssten, in Betracht gezogen werden.

[0050] Die Erfindung betrifft ebenso die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon umfassen.

Abbildungen

[0051] Fig. 1 zeigt den Einfluss von Hilfsstoffen auf Unreinheiten.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

[0052] Die vorliegende Erfindung, wie sie im Folgenden beispielhaft beschrieben wird, kann geeigneterweise in Abwesenheit jedes Elements oder Elementen, Einschränkung oder Einschränkungen, welche hier nicht spezifisch offenbart werden, ausgeführt werden.

[0053] Die vorliegende Erfindung wird in Bezug auf spezifische Ausführungsformen und in Bezug auf bestimmte Abbildungen beschrieben, aber die Erfindung ist nicht dadurch, sondern lediglich durch die Ansprüche beschränkt. Ausdrücke, wie sie im Folgenden verwendet werden, sind grundsätzlich in ihrem allgemeinen Sinn zu verstehen, es sei denn, es wird anders angegeben.

[0054] Wenn der Ausdruck «umfassend» in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, schliesst dies andere Elemente nicht aus. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck «bestehend aus» als eine bevorzugte Ausführungsform des Ausdrucks «umfassend» verstanden. Wenn im Folgenden eine Gruppe so definiert ist, dass sie mindestens eine bestimmte Anzahl von Ausführungsformen umfasst, wird dies auch dahingehend verstanden, dass es eine Gruppe, welche vorzugsweise nur aus diesen Ausführungsformen besteht, offenbart.

[0055] Wenn ein unbestimmter oder bestimmter Artikel verwendet wird, um auf ein Nomen im Singular Bezug zu nehmen, zum Beispiel «ein», «eine» oder «der», «die», «das», umfasst dies den Plural des Nomens, ausser wenn dies ausdrücklich anders angegeben ist.

[0056] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten die Ausdrücke «etwa» oder «ungefähr» ein Genauigkeitsintervall, das nach dem Verständnis des Fachmanns den technischen Effekt des betreffenden Merkmals noch sicherstellt. Der Ausdruck gibt üblicherweise eine Abweichung von dem angegebenen nummerischen Wert von ± 10%, und vorzugsweise von ± 5% an.

[0057] Der Begriff «In-vitro-Freisetzung» und seine grammatikalischen Variationen sowie ähnliche Ausdrücke beziehen sich auf eine Freisetzungsrate, mit welcher ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff, z.B. Oxycodon HCl, aus der pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt wird, wenn die In-vitro-Freisetzungsrate durch die Rührblatt-Methode gemäss der Europäischen Pharmacopeia, wie in Ph. Eur. 4. Ausgabe (2002) beschrieben, getestet wird. Die Geschwindigkeit des Rührblatts liegt üblicherweise bei 50 upm in 900 ml eines magenflüssigkeitssimulierenden Lösungsmediums ohne Pepsin (SGFsp) mit pH 1,2. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC mit einer MerckLiCrospher 60, RP select B, 5 µm, 125 x 4 ml Säule, eluiert mit 75 mM KC1-Puffer mit 15% (v/v) Methanol (pH 2,0) und bei 230 nm detektiert. Es wird speziell darauf hingewiesen, falls im Rahmen der vorliegenden Erfindung die In-vitro-Freisetzungsraten unter Verwendung einer anderen Testmethode (wie zum Beispiel SGFspmit 40% (v/v) Ethanol) bestimmt werden.

[0058] Der Ausdruck «simulierte Magenflüssigkeit, pH 1,2» bezieht sich auf 0,1 N HCl, pH 1,2 plus 2 g Natriumchlorid pro Liter.

[0059] Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke «sofortige Freisetzung» oder «übliche Freisetzung» auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Freisetzung der aktiven Wirkstoffe/des aktiven Wirkstoffs zeigen, welche nicht bewusst durch ein spezielles Design der Formulierung und/oder Herstellungsverfahren verändert wird. Für orale Dosierungsformen bedeutet dies, dass das Freisetzungsprofil eines aktiven Wirkstoffes (aktiver Wirkstoffe) im Wesentlichen auf seinen (ihren) intrinsischen Eigenschaften basiert. Üblicherweise beziehen sich die Ausdrücke «sofortige Freisetzung» oder «übliche Freisetzung» auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die in vitro > 75% (pro Gewicht) der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe/des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs bei 45 Min. freisetzen.

[0060] Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden die Ausdrücke «verzögerte Freisetzung» und «kontrollierte Freisetzung» synonym verwendet und beziehen sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine langsamere Freisetzung des aktiven Wirkstoffs/der aktiven Wirkstoffe zeigen als jene einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit üblicher Freisetzung, welche über den gleichen Weg verabreicht wurde. Verzögerte oder kontrollierte Freisetzung wird durch ein spezielles Formulierungsdesign und/oder Herstellungsverfahren erreicht. Üblicherweise beziehen sich die Ausdrücke «verzögerte Freisetzung» und «kontrollierte Freisetzung» auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die in vitro ≤ 75% (pro Gewicht) des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes bei 45 Min. freisetzen.

[0061] Eigenschaften zur verzögerten Freisetzung können auf unterschiedliche Art und Weise erzielt werden, wie etwa durch eine Beschichtung, welche dann als Beschichtung zur verzögerten Freisetzung bezeichnet wird, eine Matrix, welche dann als eine Matrix zur verzögerten Freisetzung oder zum Beispiel durch eine osmotische Struktur der pharmazeutischen Zusammensetzung.

[0062] Um Eigenschaften für die «verzögerte oder kontrollierte Freisetzung» zu erzielen, verwendet man üblicherweise Materialien, welche dafür bekannt sind, dass sie die Freisetzung aus einer Dosierungsform verlängern, umfassend z.B. eine Matrix zur verzögerten Freisetzung und/oder eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung. Typische Beispiele solcher «Materialien zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung» sind hydrophobe Polymere wie Ethylcellulose, hydrophile Polymere wie Hydroxypropylcellulose und Ähnliches. Die Art dieser «Materialien zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung» kann davon abhängen, ob die Freisetzungseigenschaften durch eine «Matrix zur verzögerten Freisetzung» oder eine «Beschichtung zur verzögerten Freisetzung» erzielt werden. Der Ausdruck «Materialien zur verzögerten Freisetzung» beschreibt dementsprechend beide Arten von Materialien. Der Ausdruck «Matrix-Material zur verzögerten Freisetzung» bedeutet, dass ein Material zur Herstellung einer Matrix zur verzögerten Freisetzung verwendet wird. Ebenso zeigt der Ausdruck «Material für eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung» ein Material an, welches zur Herstellung einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung verwendet wird.

[0063] Die Ausdrücke «Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung» oder «Matrix-Formulierung zur kontrollierten Freisetzung» beziehen sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Material zur verlängerten Freisetzung oder ein Material zur kontrollieren Freisetzung und mindestens Oxycodon und Naloxon oder die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Derivate davon. Die Ausdrücke «Material zur verzögerten Freisetzung» und «Material zur kontrollierten Freisetzung» können synonym verwendet werden. In einer «Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung» oder einer «Matrix-Formulierung zur kontrollierten Freisetzung» wird «das Material zur verzögerten Freisetzung» oder «das Material zur kontrollierten Freisetzung» mit den pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen so kombiniert, dass eine Mischung entsteht, aus welcher der pharmazeutisch aktive Wirkstoff über verlängerte Zeiträume, wie beispielsweise 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 oder 24 Stunden freigesetzt wird.

[0064] Es ist so zu verstehen, dass ein Material als ein Material zur verlängerten oder kontrollierten Freisetzung wirkendes Material betrachtet wird, wenn das Freisetzungsprofil des (der) pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs (Wirkstoffe) im Vergleich zu einer sofortigen oder üblichen Freisetzungsformulierung verlangsamt wird. Wenn ein Material zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung verwendet werden kann, um eine Matrix zur verlangsamten oder verzögerten Freisetzung herzustellen, wird es als Matrix-Material zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung betrachtet.

[0065] Pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, welche verwendet werden, um eine bereits verlängerte oder kontrollierte Freisetzung einem spezifischen Profil anzupassen, werden nicht notwendigerweise als Materialien zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung erachtet.

[0066] Es ist so zu verstehen, dass eine Matrix zur verzögerten Freisetzung oder eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung nicht notwendigerweise nur aus dem (den) pharmazeutisch aktiven Wirkstoff (Wirkstoffen) und dem Material zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung besteht. Die Matrix zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung kann zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Gleitmittel, Benetzungsmittel etc. umfassen.

[0067] Die Ausdrücke «Formulierung mit Beschichtung zur verzögerten Freisetzung» oder «Formulierung mit Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung» beziehen sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Material zur verzögerten Freisetzung oder Material zur kontrollieren Freisetzung und mindestens Oxycodon und Naloxon oder die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Derivate davon. Die Ausdrücke «Material zur verzögerten Freisetzung» und «Material zur kontrollierten Freisetzung» können synonym verwendet werden. In einer «Formulierung mit Beschichtung zur verzögerten Freisetzung» oder «Formulierung mit Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung» werden das «Material zur verzögerten Freisetzung» oder das «Material zur kontrollierten Freisetzung» so auf den pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen angeordnet, dass sie eine Diffusionsbarriere bilden. Anders als in einer Formulierung mit einer Matrix zur verzögerten Freisetzung werden die aktiven Wirkstoffe nicht eng mit dem Material zur verzögerten Freisetzung vermischt, und die Beschichtung zur verzögerten Freisetzung bildet keine dreidimensionale Struktur, innerhalb der die aktiven Wirkstoffe verteilt sind. Wie schon aus dem Begriff hervorgeht, bildet das Material zur verzögerten Freisetzung eine Schicht über den aktiven Wirkstoffen. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff wird aus einer Formulierung mit einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung über verlängerte Zeiträume, wie beispielsweise 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 oder 24 Stunden, freigesetzt.

[0068] Es ist so zu verstehen, dass ein Material als ein Material zur verlängerten oder kontrollierten Freisetzung wirkendes Material betrachtet wird, wenn das Freisetzungsprofil des (der) pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs (Wirkstoffe) im Vergleich zu einer sofortigen oder üblichen Freisetzungsformulierung verlangsamt wird. Wenn ein Material zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung verwendet werden kann, um eine Beschichtung zur verlangsamten oder verzögerten Freisetzung herzustellen, wird es als Beschichtungs-Material zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung betrachtet.

[0069] Pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, welche verwendet werden, um eine bereits verzögerte oder kontrollierte Freisetzung einem spezifischen Profil anzupassen, werden nicht notwendigerweise als Materialien zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung erachtet.

[0070] Wenn erwähnt wird, dass eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung auf pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen aufgebracht wird, darf das nicht dahingehend ausgelegt werden, dass dies bedeutet, dass solch eine Beschichtung notwendigerweise direkt auf solche aktiven pharmazeutischen Wirkstoffe aufgetragen wird. Wenn natürlich pharmazeutisch aktive Wirkstoffe auf Träger wie beispielsweise Nu-Pareil-Kügelchen aufgebracht wurden, kann die Beschichtung direkt darauf angebracht werden. Allerdings können die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe auch zuerst in eine Polymerschicht oder zum Beispiel eine Matrix zur verzögerten Freisetzung eingebettet werden. Anschliessend kann die Beschichtung zur verzögerten Freisetzung auf z.B. Granulate aufgetragen werden, welche eine Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen, oder auf Tabletten, welche beispielsweise aus solchen Granulaten durch Verpressung hergestellt wurden.

[0071] Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Beschichtung zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung kann durch Kombination der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit einem Trägerstoff, wie Non-Pareil-Kügelchen, und dem Auftragen der Beschichtung zur verzögerten Freisetzung auf diese Kombination erhalten werden. Solche Beschichtungen können aus Polymeren wie Celluloseether, wobei Ethylcellulose bevorzugt wird, Acrylharzen oder anderen Polymeren oder Mischungen davon hergestellt werden. Solche Beschichtungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung können zusätzliche Hilfsstoffe wie beispielsweise Porenbildner, Bindemittel und Ähnliches umfassen.

[0072] Es ist des Weiteren so zu verstehen, dass der Ausdruck «Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung» oder «Matrix-Formulierung zur kontrollierten Freisetzung» pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Matrix zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung und eine zusätzliche Beschichtung zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung, welche auf die Matrix aufgetragen ist, nicht ausschliesst. Ebenso schliesst der Ausdruck «Formulierung mit Beschichtung zur verzögerten Freisetzung» oder «Formulierung mit Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung» pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Beschichtung zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung, welche auf eine Matrix zur verzögerten Freisetzung oder auf eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung aufgetragen ist, nicht aus.

[0073] In all ihren Ausführungsformen betrifft die Erfindung vorzugsweise Matrix-Formulierungen zur verzögerten Freisetzung. Diese Formulierungen können in einigen Ausführungsformen keine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung umfassen.

[0074] Die Ausdrücke «Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung» und «Dosierungsform zur kontrollierten Freisetzung» können synonym verwendet werden und beziehen sich auf eine Verabreichungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, umfassend den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in einer Form zur verzögerten Freisetzung, beispielsweise in Form einer «Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung», in Form einer «Beschichtungs-Formulierung zur verzögerten Freisetzung», Kombinationen davon oder in Form anderer Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, wie osmotischen Formulierungen. Die Ausdrücke «Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung» und «Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung» können synonym verwendet werden, wenn die Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung im Wesentlichen aus einer Matrix-Formulierung zur verzögerten Freisetzung besteht. Das heisst, dass eine Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung zusätzlich zur Matrix zur verzögerten Freisetzung beispielsweise kosmetische Beschichtungen und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Gleitmittel etc. umfassen kann.

[0075] Für einige Ausführungsformen kann der Ausdruck «Matrix-Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung» bedeuten, dass die Dosierungsform eine Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst, welche die einzige Struktur ist, die dafür verantwortlich ist, dass die Freisetzung verzögert wird. Dies schliesst allerdings nicht aus, dass die Dosierungsform einen Teil zur sofortigen Freisetzung umfassen kann.

[0076] Für einige Ausführungsformen kann der Ausdruck «Beschichtungs-Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung» bedeuten, dass die Dosierungsform eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung umfasst, welche die einzige Struktur ist, die dafür verantwortlich ist, dass die Freisetzung verzögert wird. Dies schliesst allerdings nicht aus, dass die Dosierungsform einen Teil zur sofortigen Freisetzung umfassen kann.

[0077] Die angegebenen Freisetzungsraten beziehen sich immer auf Formulierungen, wie etwa auf eine monolithische Tablette oder eine multipartikuläre Form. Die Freisetzungsraten werden so gewählt, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung z.B. zweimal pro Tag oder einmal pro Tag, das heisst alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden, verabreicht werden kann. Solche Formulierungen werden daher vorzugsweise für bis zu 12 Stunden oder bis zu 14 Stunden therapeutisch wirksam sein. Üblicherweise wird die Freisetzung über Diffusion durch die Matrix und/oder die Beschichtung zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung, Erosion der Matrix und/oder der Beschichtung zur verzögerten oder kontrollierten Freisetzung oder Kombinationen davon erfolgen.

[0078] Feste orale Dosierungsformen können die Form von Tabletten, Granulaten, multipartikulären Formen und dergleichen annehmen.

[0079] Die vorliegende Erfindung, wie sie in Bezug auf all ihre Aspekte und Ausführungsformen beschrieben wird, soll die Verwendung von jedem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat von Oxycodon und Naloxon umfassen. Jede Ausführungsform der Erfindung, die sich auf Oxycodon und Naloxon bezieht, soll sich auch auf Salze und vorzugsweise die Hydrochloridsalze davon beziehen, sofern nicht anders angegeben.

[0080] Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; organische Salze wie Format, Acetat, Triflouroacetat, Maleat, Tartrat und dergleichen; Sulfonate wie Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat und dergleichen; Aminosäuresalze wie Arginat, Asparginat, Glutamat und dergleichen, und Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und dergleichen; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; organische Aminsalze wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N ́-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen.

[0081] Pharmazeutisch verträgliche Derivate von Oxycodon und Naloxon umfassen Esther davon sowie modifizierte Formen wie glykolisierte, pegylierte oder hesylierte Formen von Oxycodon und Naloxon.

[0082] Wenn im Folgenden Bezug auf einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff wie Oxycodon genommen wird, umfasst dies immer auch den Bezug auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat der freien Base dieses pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes, ausser wenn spezifisch angegeben wird, dass der Bezug auf den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, wie die Verwendung des Ausdrucks «Oxycodon», sich nur auf die freie Base beziehen soll.

[0083] Die Verwendung von Hydrochloridsalzen von sowohl Oxycodon als auch Naloxon kann bevorzugt sein.

[0084] In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die pharmazeutischen Dosierungsformen Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon als einzige pharmazeutisch aktive Wirkstoffe.

[0085] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ungefähr 1 bis ungefähr 160 mg, wie ungefähr 1 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 16 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 140 mg oder ungefähr 160 mg Oxycodonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jedes anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Derivates oder jeder Form einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate der freien Base, umfassen.

[0086] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ungefähr 0,5 bis ungefähr 80 mg, wie ungefähr 1 mg, ungefähr 1,25 mg, ungefähr 2 mg, ungefähr 2,5 mg, ungefähr 3 mg, ungefähr 3,5 mg, ungefähr 3,75 mg, ungefähr 4 mg, ungefähr 4,5 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 6 mg, ungefähr 7 mg, ungefähr 7,5 mg, ungefähr 8 mg, ungefähr 9 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg oder ungefähr 80 mg Naloxonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jedes anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Derivates oder jeder Form einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate der freien Base, umfassen.

[0087] In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 1 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 1,25 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 3,75 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 12,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 6,25 mg Naloxon HCl oder Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 15 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Naloxon HCl.

[0088] In anderen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 15 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 20 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 10 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 30 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 15 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat in einer Menge entsprechend 20 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 60 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 30 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 80 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 40 mg Naloxon HCl und Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 160 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 80 mg Naloxon HCl.

[0089] In manchen Ausführungsformen umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung gemäss der Erfindung mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon auf eine oben beschriebenen Art und Weise, wobei die Menge von Oxycodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon und von Naloxon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon, welche in vitro in 500 ml simulierter Magenflüssigkeit, pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt wird, beträgt: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 40 bis 60 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0090] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 20 mg Naloxon HCl umfassen.

[0091] Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0092] Vorzugsweise beträgt die Menge der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, welche in vitro in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt wird: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 1 h: 25 bis 45 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 40 bis 60 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 4 h: 55 bis 75 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 7 h: 70 bis 90 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0093] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 20 mg Naloxon HCl umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0094] Bevorzugter beträgt die Menge der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, welche in vitro in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt wird: bei 15 Min: 15 bis 25 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 1 h: 30 bis 40 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 45 bis 55 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 4 h: 60 bis 70 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 7 h: 75 bis 85 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0095] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 20 mg Naloxon HCl umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0096] In einigen Ausführungsformen umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung gemäss der Erfindung mindestens Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in der oben beschriebenen Art und Weise, wobei die Menge von Oxycodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon und von Naloxon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon, welche in vitro in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt wird, beträgt: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 45 bis 65 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0097] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder gleich oder mehr als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder gleich oder mehr als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 20 mg Naloxon HCl umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0098] Vorzugsweise beträgt die Menge der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, welche in vitro in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt werden: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 1 h: 30 bis 50 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 45 bis 65 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 4 h: 65 bis 85 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 7 h: 75 bis 95 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0099] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 20 mg Naloxon HCl umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0100] Bevorzugter beträgt die Menge der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, welche in vitro in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit pH 1,2 unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm bei 37 °C freigesetzt wird: bei 15 Min: 15 bis 25 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 1 h: 35 bis 45 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 50 bis 60 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 4 h: 70 bis 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 7 h: 80 bis 90 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

[0101] Die oben beschriebenen Freisetzungsraten können auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder mehr als 5 mg Naloxon HCl umfassen. Des Weiteren können die oben beschriebenen Freisetzungsraten auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zutreffen, welche Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend oder weniger als 20 mg Naloxon HCl umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung kann diese aktiven Wirkstoffe in den oben angegebenen Mengen und in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 umfassen. Die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können vorzugsweise Oxycodon HCl und Naloxon HCl sein.

[0102] Wie oben erwähnt, zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0103] Lagerung unter Stressbedingungen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung einer erhöhten Temperatur und/oder relativen Feuchtigkeit (RF) für längere Zeiträume ausgesetzt ist. Beispielsweise beziehen sich übliche Stressbedingungen auf eine Lagerung für mindestens einen, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Monate bei 25 °C und 60% RF, bei 30 °C und 65% RF, bei 30 °C und 75% RF, bei 40 °C und 60% RF oder bei 40 °C und 75% RF. Diese Bedingungen wurden zum Teil in den hier beschriebenen Beispielen verwendet. Lagerung unter Stressbedingungen wurde z.B. für 3 Monate bei 25 °C und 60% RF, für 3 Monate bei 30 °C und 65% RF, für 3 Monate bei 40 °C und 60% RF, für 6 Monate bei 25 °C und 60% RF, für 3 Monate bei 30 °C und 75% RF oder für 3 Monate bei 40 °C und 75% RF durchgeführt.

[0104] Solche Stresslagerungsbedingungen werden verwendet, um zu bestimmen, ob eine pharmazeutische Zusammensetzung eine Lagerfähigkeit besitzt, welche ausreichend für eine lange Lagerung ohne negative Auswirkungen auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit unter Bedingungen, wie sie in Haushalten der Patienten üblich sind, ist. Solche negativen Auswirkungen können eine Änderung der In-vitro-Freisetzungsraten über die Zeit einschliessen, so dass die Wirksamkeit der Zusammensetzung beeinflusst wird, da unterschiedliche Mengen der aktiven Wirkstoffe nach der Verabreichung freigesetzt werden. Ebenso können negative Auswirkungen aus dem Abbau der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe entstehen, welcher entweder die Gesamtmenge des funktionellen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes verringert oder zur Bildung von toxischen Nebenprodukten führt.

[0105] Wenn nach Lagerung unter Stressbedingungen Änderungen in dem In-vitro-Freisetzungsprofil oder in Bezug auf die Menge des aktiven Wirkstoffes (der aktiven Wirkstoffe) einer pharmazeutischen Zusammensetzung beobachtet werden, kann das auf Stabilitätsprobleme hinweisen. Wenn solche Änderungen nicht beobachtet werden, heisst dies umgekehrt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung lagerungsstabil ist.

[0106] Der Ausdruck «im Wesentlichen gleiche Freisetzungsrate» bezieht sich auf eine Situation, in welcher die In-vitro-Freisetzungsrate einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Stressbedingungen ausgesetzt wurde, mit einer Referenzzusammensetzung verglichen wird. Die Referenzzusammensetzung ist eine identische pharmazeutische Zusammensetzung, die allerdings keinen Stressbedingungen ausgesetzt wurde. Wenn das In-vitro-Freisetzungsprofil der Zusammensetzung, welche Stressbedingungen ausgesetzt wurde, nicht mehr als ungefähr 25%, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 20%, mehr bevorzugt nicht mehr als 15% und noch mehr bevorzugt nicht mehr als ungefähr 10% oder 5% von dem In-vitro-Freisetzungsprofil der Referenzzusammensetzung abweicht, wird die In-vitro-Freisetzungsrate als im Wesentlichen gleich erachtet.

[0107] In einer Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerang für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 25 °C und 60% RF die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

[0108] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 65% RF die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurden.

[0109] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 75% RF die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurden.

[0110] In noch einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monaten bei 40 °C und 60% RF die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurden.

[0111] In noch einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monaten bei 40 °C und 75% RF die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzen wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurden.

[0112] In einem weiteren Aspekt zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen verwandt zu Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt zu Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. In einigen Ausführungsformen hat die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,05% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,1% der Gesamtsubstanzen verwandt zu Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt zu Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon.

[0113] In einem weiteren Aspekt zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt zu Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5% der bekannten Substanzen verwandt zu Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,07% von bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt zu Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt zu Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon auf. Diese Werte beziehen sich vorzugsweise auf die bekannte verwandte Substanz Noroxymorphon.

[0114] Der Ausdruck «gesamte Oxycodon und Naloxon verwandte Substanzen» oder dergleichen bezieht sich auf Substanzen, welche aus chemischen Reaktionen von Oxycodon oder Naloxon, pharmazeutisch verträglichen Salzen und Derivaten davon entstehen, wie z.B. durch Abbau. Diese Substanzen können in bekannte Oxycodon verwandte Substanzen, bei denen die Identität der Substanz und ihre Herkunft bekannt sind, in bekannte Naloxon verwandte Substanzen, bei denen die Identität der Substanz und ihre Herkunft bekannt sind und in unbekannte Substanzen unterschieden werden. Bei unbekannten Substanzen sind deren Identitäten nicht bekannt. Allerdings wird angenommen, dass diese aus Oxycodon und/oder Naloxon, pharmazeutisch verträglichen Salzen und Derivaten davon entstehen. Es versteht sich, dass der Ausdruck «gesamte Oxycodon und Naloxon verwandte Substanzen» die Summe der bekannten Oxycodon verwandten Substanzen, bekannten Naloxon verwandten Substanzen und unbekannten Substanzen einschliesst.

[0115] Ausdrücke wie «weniger als 4% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon» oder «weniger als 3,5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon und Naloxon oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Derivaten davon», etc. geben an, dass die Menge der Gesamtsubstanzen, die in den vorhergehenden Absätzen beschrieben werden, weniger als zum Beispiel 4 Gew.-% oder 3,5 Gew.-% basierend auf der Gesamtmenge der aktiven Wirkstoffe (d.h. Oxycodon oder Naloxon) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Derivats davon, welche in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer niedrigeren Menge vorliegt, beträgt. Wenn dementsprechend eine pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon HCl und Naloxon HCl in einem Gewichtsverhältnis 2:1 umfasst, wird die Menge der Gesamtsubstanzen aus der Summe der bekannten Oxycodon HCl verwandten Substanzen, bekannten Naloxon HCl verwandten Substanzen und unbekannten Substanzen berechnet, welche dann zu der Menge von Naloxon HCl in Bezug gesetzt wird.

[0116] «Bekannte Oxycodon verwandte Substanzen» umfassen z.B. 6-a-Oxycodol, Noroxycodon, 14-Hydroxycodeinon, Oxycodon-N-oxid und die Hydrocodonbase. «Bekannte Naloxon verwandte Substanzen» umfassen Noroxymorphon, 1 Oa-Hydroxynaloxon, 7,8-Didehydronaloxon, Pseudonaloxon, 3-o-Allylnaloxon.

[0117] Ausdrücke wie «weniger als 4% der bekannten Substanzen verwandt zu Oxycodon oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate davon» oder «weniger als 3,5% der bekannten Substanzen verwandt mit Oxycodon oder pharmazeutisch verträglichen Salze oder Derivate davon», etc. bedeuten, dass die Menge der bekannten Oxycodon verwandten Substanzen weniger als zum Beispiel 4 Gew.-% oder 3,5 Gew.-% bekannter Oxycodon verwandter Substanz basierend auf der Gesamtmenge von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon in der Zusammensetzung beträgt.

[0118] Ausdrücke wie «weniger als 4% bekannter Substanzen verwandt mit Naloxon oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate davon» oder «weniger als 3,5% bekannter Substanzen verwandt mit Naloxon oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate davon», etc. bedeuten, dass die Menge der bekannten Naloxon verwandten Substanzen weniger als zum Beispiel 4 Gew.-% oder 3,5 Gew.-% bekannter Naloxon verwandter Substanz basierend auf der Gesamtmenge von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon in der Zusammensetzung beträgt.

[0119] Der Ausdruck «Substanz verwandt mit Oxycodon oder mit pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Derivaten davon» bezieht sich auf eine Substanz, welche sich von Oxycodon oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Derivaten davon, welche als pharmazeutisch aktive Wirkstoffe in der Zusammensetzung verwendet werden, unterscheidet.

[0120] Der Ausdruck «Substanz verwandt mit Naloxon oder mit pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Derivaten davon» bezieht sich auf eine Substanz, welche sich von Naloxon oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Derivaten davon, welche als pharmazeutisch verträgliche Wirkstoffe in der Zusammensetzung verwendet werden, unterscheidet.

[0121] Um die Stabilität zu testen, kann man die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen wie oben beschrieben aussetzen und anschliessend die Menge der gesamten Oxycodon und/oder Naloxon verwandten Substanzen bestimmen. Die Bestimmung der Menge der «gesamten Oxycodon und/oder Naloxon verwandten Substanzen» wird üblicherweise mittels HPLC-Analyse durchgeführt. Man kann beispielsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung wie eine Tablette, umfassend Oxycodon HCl und Naloxon HCl, zerreiben und die aktiven Inhaltsstoffe einschliesslich verwandter Substanzen extrahieren und diese mittels HPLC unter Verwendung von z.B. Hypersil BDS C 18,3 µm, 3,0*100 mm Säule von Thermo Finigan bei 210 nm auftrennen. Oxycodon HCl und Naloxon HCl sowie bekannte verwandte Substanzen werden durch Verwendung der entsprechenden reinen Substanzen als Standards identifiziert. Die Menge der Substanzen einschliesslich der Menge der unbekannten Substanzen wird anschliessend durch Berechnung der Fläche unter den entsprechenden Peaks im Chromatogramm bestimmt.

[0122] Stresslagerungsbedingungen können die gleichen wie oben erwähnt sein. Dementsprechend können typische Stressbedingungen sich auf die Lagerung für mindestens einen, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Monate bei 25 °C und 60% RF, bei 30 °C und 65% RF, bei 30 °C und 75% RF, bei 40 °C und 60% RF, bei 40 °C und 75% RF beziehen.

[0123] Die Menge der Gesamtsubstanzen ist vorzugsweise weniger als 4%, vorzugsweise weniger als 3,5%, mehr bevorzugt weniger als 3%, noch mehr bevorzugt weniger als 2% oder am meisten bevorzugt weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5%. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,05% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,1% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon auf.

[0124] Die Menge der bekannten Oxycodon verwandten Substanzen oder bekannten Naloxon verwandten Substanzen ist weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,4%, mehr bevorzugt weniger als 0,3%, noch mehr bevorzugt weniger als 0,2% und am meisten bevorzugt weniger als 0,1%. In manchen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,07% der bekannten Substanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon auf. Diese Werte beziehen sich vorzugsweise auf die bekannte verwandte Substanz Noroxymorphon.

[0125] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen weisen nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% einer einzelnen bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon auf. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung gleich oder mehr als 0,01% und vorzugsweise gleich oder mehr als 0,07% einer bekannten Substanz, verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon auf. Diese Werte beziehen sich vorzugsweise auf die bekannte verwandte Substanz Noroxymorphon.

[0126] In einer Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 25 °C und 60% RF, weniger als 4%, weniger als 3,5%, weniger als 3%, weniger als 2% oder sogar weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5% der gesamten Substanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein.

[0127] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 65% RF, weniger als 4%, weniger als 3,5%, weniger als 3%, weniger als 2% oder sogar weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein.

[0128] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 75% RF, weniger als 4%, weniger als 3,5%, weniger als 3%, weniger als 2% oder sogar weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein.

[0129] In noch einer anderen Ausfülxrungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 40 °C und 60% RF, weniger als 4%, weniger als 3,5%, weniger als 3%, weniger als 2% oder sogar weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein.

[0130] In noch einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monaten bei 40 °C und 75% RF, weniger als 4%, weniger als 3,5%, weniger als 3%, weniger als 2% oder sogar weniger als 1% oder sogar gleich oder weniger als 0,5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein.

[0131] In einer Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 25 °C und 60% RF, weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0132] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 65% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0133] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 30 °C und 75% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0134] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 40 °C und 60% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0135] In einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 40 °C und 75% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen oder einer bekannten Substanz verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0136] In noch einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 40 °C und 60% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% bekannter Substanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%), weniger als 0,2% oder weniger als 0,1%> einer einzelnen bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0137] In noch einer anderen Ausführungsform zielt die vorliegende Erfindung daher darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche nach Lagerung für 3, 6, 9 oder 12 Monate bei 40 °C und 75% RF weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% der bekannten Substanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und weniger als 0,5%, weniger als 0,4%, weniger als 0,3%, weniger als 0,2% oder weniger als 0,1% einer einzelnen bekannten Substanz verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon aufweisen. Die unteren Grenzwerte können wie oben beschrieben sein. Eine bevorzugte bekannte Oxycodon verwandte Substanz kann Noroxymorphon sein.

[0138] Es wird unten beschrieben, wie pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung von Oxycodon und Naloxon, die stabil sind, hergestellt werden können. Es ergibt sich aus dieser Beschreibung, dass die Auswahl von z.B. Bindemitteln ein Mittel sein kann, die Stabilität positiv zu beeinflussen. Wärmebehandlung kann die physikalische Stabilität, wie die Robustheit und Härte, ebenfalls verbessern und auch die chemische Stabilität positiv beeinflussen.

[0139] Eine Wärmebehandlung kann so durchgeführt werden, dass die Härte/Bruchfestigkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung bei der wärmbehandelten gegenüber der nicht-wärmebehandelten Zusammensetzung erhöht wird. Durch Wärmebehandlung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung kann man Zusammensetzungen mit verbesserter Härte/Bruchfestigkeit proportional zum Gewicht, der Grösse und der Form der Tablette erzielen. Wärmebehandlung kann die physikalische Stabilität wie die Robustheit und Härte verbessern und auch die chemische Stabilität positiv beeinflussen.

[0140] Nach Wärmebehandlung für relativ kurze Zeiträume (z.B. 30 Min. bei 55 °C) kann sich die In-vitro-Freisetzungsrate nicht weiter durch weitere Wärmebehandlungen ändern, d.h., sie bleibt im Wesentlichen gleich. Es wird weiter beobachtet, dass solche wärmebehandelten Zusammensetzungen, wenn sie Stressbedingungen ausgesetzt werden, im Wesentlichen die gleiche In-vitro-Freisetzungsrate wie die gleiche wärmebehandelte Zusammensetzung, welche nicht Stressbedingungen ausgesetzt wurde, haben.

[0141] Der Ausdruck «Wärmebehandlung» bezieht sich auf eine thermische Behandlung unter erhöhter Temperatur und/oder für verlängerte Zeiträume. Üblicherweise findet die Wärmebehandlung bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 30 °C bis ungefähr 95 °C und für einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 10 Min. bis ungefähr 3 Stunden statt. Üblicherweise können Wärmebehandlungsbedingungen daher die Behandlung für mindestens ungefähr 15 Min., mindestens ungefähr 30 Min., mindestens ungefähr 45 Min., mindestens ungefähr 60 Min., mindestens ungefähr 75 Min., mindestens ungefähr 90 Min., mindestens ungefähr 120 Min., mindestens ungefähr 150 Min., mindestens ungefähr 180 Min. oder mindestens ungefähr 240 Min. bei ungefähr mindestens 30 °C, bei ungefähr mindestens 40 °C, bei ungefähr mindestens 50 °C, bei ungefähr mindestens 60 °C oder bei ungefähr mindestens 80 °C bei Umgebungsfeuchte sein.

[0142] Wärmebehandlung kann in einem Umluftherd, in einem offenen Herd, unter Vakuum, in einer Beschichtungstrommel unter Verwendung üblicher Wärme, in einer Mikrowelle und jeden anderen Hitzequellen durchgeführt werden. Wärmebehandlung in einer Beschichtungstrommel kann bevorzugt sein.

[0143] Wie oben erwähnt, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung und/oder eine Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Die Verwendung einer Matrix zur verzögerten Freisetzung kann bevorzugt sein. Zur Herstellung einer Matrix zur verzögerten Freisetzung kann man Matrix-Materialien zur verzögerten Freisetzung verwenden.

[0144] Solche Materialien können hydrophile und/oder hydrophobe Materialien, wie Gummi, Celluloseether oder Acrylpolymere sein.

[0145] Materialien zur verzögerten Freisetzung können auch Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Polyethylenglykole, Öle und Wachse einschliessen. Fettsäuren und Fettalkohole sind bevorzugt jene mit einer C10bis C30-Kette, vorzugsweise mit einer C12bis C24-Kette und mehr bevorzugt mit einer C14bis C20-Kette oder einer C16bis C20-Kette. Materialien wie Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Myristylalkohol und Polyalkylenglykole können bevorzugt sein. Wachse können ausgewählt werden aus natürlichen und synthetischen Wachsen wie Bienenwachs, Karnaubawachs. Öle können Mineralöle oder pflanzliche Öle wie Rizinusöl oder hydrogeniertes Rizinusöl einschliessen.

[0146] Die Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung, welche im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden können, können auch aus Celluloseethern ausgewählt werden.

[0147] Der Ausdruck «Celluloseether» umfasst Cellulose-abgeleitete Polymere, welche mit mindestens Alkyl- und/oder Hydroxyalkyl-Gruppen, die hydrophil oder hydrophob sein können, derivatisiert sind.

[0148] Beispielsweise kann das Matrix-Material zur verzögerten Freisetzung eine hydrophile Hydroxyalkylcellulose, wie etwa Hydroxy(C1–C6)alkylcellulose, wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und besonders bevorzugt Hydroxyethylcellulose sein.

[0149] Beispiele von hydrophoben Celluloseethern umfassen beispielsweise Ethylcellulose. Die Verwendung von Ethylcellulose kann bevorzugt sein. Hydrophobe Celluloseether wie Ethylcellulose können besonders geeignet sein, den pharmazeutischen Zusammensetzungen Alkoholresistenz zu verleihen.

[0150] Ein besonders geeignetes Material für Matrix-Formulierungen zur verzögerten Freisetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Acrylharzen. Solche Acrylharze können aus (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren gemacht sein.

[0151] Es gibt verschiedene Arten von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren, welche verfügbar sind und welche entsprechend der Natur ihrer Reste charakterisiert werden können, wie neutrale (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere, (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit anionischen Resten oder (Meth)acrylsäureester-(Co)Polymere mit kationischen Resten.

[0152] Neutrale (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere umfassen Polymere mit 95 bis 100 Gew.-% polymerisierten Monomeren mit neutralen Resten. Monomere mit neutralen Resten können C1bis C4-Alkylester von Acrylsäure oder Methacrylsäure wie Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat sein. Beispielsweise können neutrale (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere 20 bis 40% Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat umfassen. Solche Polymere sind z.B. unter dem Handelsnamen Eudragit<®>NE erhältlich, welches ein Copolymer mit 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-%> Methylmethacrylat ist. Dieses Polymer wird üblicherweise in Form einer 30%igen oder 40%igen wässrigen Dispersion bereitgestellt (Eudragit<®>NE 30 D, Eudragit<®>NE 40 D oder Eudragit<®>NM 30 D).

[0153] (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit funktionellen anionischen Resten können (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit 25 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1bis C4-Alkylestern von Acryl- oder Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% von Methylacrylatmonomeren mit anionischen Gruppen in dem Alkyl-Rest sein. C1bis C4-Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure sind wiederum Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Ein (Meth)acrylatmonomer mit einer anionischen Gruppe in dem Alkyl-Rest kann beispielsweise Acrylsäure und vorzugsweise Methacrylsäure sein. Solche Methacrylsäure-Copolymere mit einer anionischen funktionellen Gruppe können z.B. 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat umfassen. Diese Arten von Polymeren sind erhältlich als Eudragit<®>L 100/Eudragit<®>L 12,5 bzw. Eudragit<®>L 100-55/Eudragit<®>L 30 D-55.

[0154] Beispielsweise ist Eudragit<®>L 100 ein Copolymer mit 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Es wird auch als 12,5%ige Lösung bereitgestellt (Eudragit<®>L 12,5). Eudragit<®>L 100-55 ist ein Copolymer von 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Es wird auch als 30%ige Dispersion bereitgestellt (Eudragit<®>L 30 D-55).

[0155] (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit einer anionischen funktionellen Gruppe können auch 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat umfassen. Diese Arten von Polymeren sind üblicherweise unter dem Handelsnamen Eudragit<®>S erhältlich. Es wird auch als 12,5%ige Lösung bereitgestellt (Eudragit<®>S 12,5). Ein anderer Typ von Methacrylsäure-Copolymeren mit einer anionischen funktionellen Gruppe ist unter dem Namen Eudragit<®>FS erhältlich, welches üblicherweise 10 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure umfasst. Dementsprechend kann Eudragit<®>FS ein Polymer mit 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure sein. Es wird üblicherweise als 30%ige Dispersion bereitgestellt (Eudragit<®>FS 30 D).

[0156] (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit funktionellen kationischen Gruppen können Methacrylsäure-Copolymere mit tertiären Aminogruppen sein. Solche Polymere können 30 bis 80 Gew.-% radikal polymerisierte C1bis C4-Alkylester von Acrylsäure oder Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% Methylacrylatmonomere mit einer tertiären Aminogruppe im Alkyl-Rest umfassen.

[0157] Geeignete Monomere mit einer funktionellen tertiären Aminogruppe sind z.B. in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 offenbart. Diese umfassen beispielsweise Dimethylaminoethylacrylat, 2-Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3-Dimethylamino-2,2-dimethyl)propylacrylat, Dimethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-dimethyl)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylat. Besonders geeignet ist Dimethylaminoethylmethacrylat. Die Menge der Monomeren mit einer tertiären Aminogruppe in dem Copolymer kann zwischen 20 bis 70%, zwischen 40 bis 60% variieren. Die Menge von C1bis C4-Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure kann innerhalb 70 bis 30 Gew.-% sein. C1bis C4-Alkoholester von Acryl- oder Methacrylsäure umfassen Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Ein übliches (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer mit einer tertiären Aminogruppe kann 20 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 bis 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat umfassen. Beispielsweise umfasst das im Handel erhältliche Eudragit<®>E 10025 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat. Ein anderes übliches im Handel erhältliches Polymer, Eudragit<®>E PO, umfasst Copolymere von Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat im Verhältnis 25:25:50.

[0158] Eine andere Art von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren mit funktionellen kationischen Gruppen sind (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit einer quaternären Aminogruppe. Diese Art von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren umfasst üblicherweise 50 bis 70% radikalisch polymerisiertes Methylmethacrylat, 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 12 bis 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid. Solche Polymere sind z.B. unter dem Handelsnamen Eudragit<®>RS oder Eudragit<®>RL erhältlich.

[0159] Beispielsweise umfasst Eudragit<®>RS radikalisch polymerisierte Einheiten von 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid. Eudragit® RL umfasst radikalisch polymerisierte Einheiten von 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid.

[0160] Für die vorliegende Erfindung besonders geeignete Matrix-Materialien zur verzögerten Freisetzung sind beispielsweise neutrale (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere oder die (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit anionischen funktionellen Gruppen. Man kann zum Beispiel Mischungen dieser Arten von Polymeren verwenden.

[0161] Beispielsweise kann man Eudragit<®>NE als neutrales (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer und Eudragit<®>RSPO als ein (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer mit einer anionischen funktionellen Gruppe verwenden. Man kann auch Mischungen dieser Arten von Polymeren verwenden.

[0162] Allerdings kann man auch Mischungen von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren und anderen Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung wie Celluloseether verwenden. Beispielsweise kann man eine Mischung eines neutralen (Meth)acrylsäure-(Co)Polymers und eines hydrophoben Celluloseethers verwenden. Ein besonders geeignetes Beispiel ist die Kombination von Eudragit<®>NE zusammen mit Ethylcellulose. Ein anderes Material zur verzögerten Freisetzung, welches für die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, können Polymere wie Polyethylenoxid sein.

[0163] In Bezug auf Polyethylenoxide können besonders jene Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1 x 10<5>– 5 x 10<5>verwendet werden.

[0164] Materialien zur verzögerten Freisetzung, welche besonders geeignet für die vorliegende Erfindung sind, sind z.B. die neutralen (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere oder die (Meth)acrylsäure-(Co)Polymere mit anionischen funktionellen Gruppen. Man kann beispielsweise Mischungen dieser Arten von Polymeren verwenden.

[0165] Beispielsweise kann man Eudragit<®>NE als ein neutrales (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer und Eudragit<®>RSPO als ein (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer mit einer anionischen funktionellen Gruppe verwenden. Man kann auch Mischungen dieser Arten von Polymeren verwenden.

[0166] Die Verwendung von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren kann besonders geeignet sein, um die Härte/Bruchfestigkeit bei Wärmebehandlung zu erhöhen.

[0167] Allerdings kann man auch eine Mischung von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren und anderen Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung wie Celluloseether verwenden. Beispielsweise kann man eine Mischung eines neutralen (Meth)acrylsäure-(Co)Polymers und einem hydrophoben Celluloseether verwenden. Ein besonders geeignetes Beispiel ist die Kombination eines Eudragit<®>NE zusammen mit Ethylcellulose. Ein anderes Beispiel ist eine Mischung von Celluloseether wie hydrophoben Celluloseethern (z.B. Ethylcellulose) mit einem Fettalkohol (z.B. Stearylalkohol). Eine Mischung von (Meth)acrylsäure-(Co)Polymeren wie neutralem (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer (z.B. Eudragit<®>NE) und Celluloseethern wie hydrophoben Celluloseethern (z.B. Ethylcellulose) kann auch einen Fettalkohol (wie Stearyl- oder Cetylstearylalkohol) als ein weiteres Material für die Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Solche Mischungen können das Kombinieren von günstigen Eigenschaften wie Alkoholresistenz und erhöhte Härte und verbesserte Stabilität nach Wärmebehandlung zur Verfügung stellen.

[0168] Die Menge von Material/Materialien zur verzögerten Freisetzung in der Formulierung zur verzögerten Freisetzung kann von ungefähr 5 bis 90 Gew.-%, von ungefähr 10 bis 70 Gew.-%, von ungefähr 20 bis 60 Gew.-%, von ungefähr 20 bis ungefähr 55 Gew.-%, von ungefähr 25 bis ungefähr 50 Gew.-%, von ungefähr 25 bis ungefähr 45 Gew.-% und vorzugsweise von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutische Zusammensetzung sein. Die Menge von Material zur verzögerten Freisetzung, welche in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, kann ein Weg zum Anpassen der Eigenschaften zur verzögerten Freisetzung sein. Wenn beispielsweise die Menge des Materials zur verzögerten Freisetzung erhöht wird, kann die Freisetzung weiter verzögert werden. Die oben genannten Mengen beziehen sich auf den Gesamtgehalt der Materialien zur verzögerten Freisetzung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Diese Mengen können sich daher auf eine Mischung von verschiedenen Materialien zur verzögerten Freisetzung wie einem neutralen (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer, einem hydrophoben Celluloseether und/oder einem Fettalkohol beziehen.

[0169] Wenn Celluloseether unter den Materialien zur verzögerten Freisetzung ist, wird er üblicherweise in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% wie von ungefähr 5 Gew.-%, von ungefähr 7 Gew.-%, von ungefähr 10 Gew.-%, von ungefähr 15 Gew.-%, von ungefähr 18 Gew.-% oder von ungefähr 20 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen. Eine Menge von 13 bis 18 Gew.-% kann bevorzugt sein.

[0170] Wenn Fettalkohol unter den Materialien zur verzögerten Freisetzung ist, wird er üblicherweise in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-%, von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%, von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-% wie beispielsweise von ungefähr 10 Gew.-%, von ungefähr 15 Gew.-%, von ungefähr 20 Gew.-% oder von ungefähr 25 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen. Eine Menge von 15 bis 20 Gew.-% kann bevorzugt sein.

[0171] Wenn (Meth)acrylsäure-(Co)Polymer unter den Materialien zur verzögerten Freisetzung ist, wird es üblicherweise in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-%, von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%, von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-% wie beispielsweise von ungefähr 10 Gew.-%, von ungefähr 15 Gew.-%, von ungefähr 20 Gew.-% oder von ungefähr 25 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.

[0172] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können auch pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Modifizierer der Freisetzungsrate, Mittel gegen Klebrigkeit etc. einschliessen.

[0173] Füllstoffe, die auch als Verschnittmittel bezeichnet werden können, können z.B. Laktose, vorzugsweise Laktosemonohydrat, Glukose oder Saccharose, Stärken, deren Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellatose, Zuckeralkohole wie Sorbitol oder Mannitol, mehrfach lösliche Kalziumsalze wie Kalziumhydrogenphosphat, Dikalzium- oder Trikalziumphosphat und Kombinationen zweier oder mehrerer der oben genannten Füllstoffe umfassen.

[0174] Gleitmittel können hoch dispergierende Silika, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid und Magnesium- oder Kalziumstearat, Fette wie hydriertes Rizinusöl, Natriumstearylfumarat und Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Gleitmittel umfassen.

[0175] Es kann bevorzugt sein, eine Kombination von Magnesiumstearat und Talk als Gleitmittel zu verwenden. Es wurde herausgefunden, dass, wenn geeignete Mengen dieser Gleitmittel ausgewählt werden, man z.B. die Fliesseigenschaften der Granulate, welche zur Verpressung verwendet werden, verbessern kann.

[0176] Es kann daher bevorzugt sein, ein Gleitmittel in der Menge von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 4 Gew.-%, von ungefähr 0,7 Gew.-% bis ungefähr 3 Gew.-%, von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 2 Gew.-% wie beispielsweise von ungefähr 1,0 Gew.-%, von ungefähr 1,1 Gew.-%, von ungefähr 1,2 Gew.-%, von ungefähr 1,3 Gew.-%, von ungefähr 1,4 Gew.-%, von ungefähr 1,5 Gew.-%, von ungefähr 1,6 Gew.-%, von ungefähr 1,7 Gew.-%, von ungefähr 1,8 Gew.-%, von ungefähr 1,9 Gew.-% oder von ungefähr 2,0 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden. Eine Menge von ungefähr 0,75 Gew.-% bis ungefähr 1,25 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung kann bevorzugt sein, besonders wenn Magnesiumstearat und Talk verwendet werden. Die oben genannten Mengen beziehen sich auf die Menge aller Gleitmittel (d.h. einschliesslich Mischungen) in der Zusammensetzung.

[0177] Bindemittel können Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Copovidon, Polyvinylpyrrolidonvinylalkohol (PVPVA), mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykole (PEGs), Gelatine, Stärke oder Glycerolester von Fettsäuren wie Glycerolmonobehenat, Glycerolpalmitostearat, Glycerolmonostearat und Kombinationen davon umfassen.

[0178] Es kann bevorzugt werden, HPC als ein Bindemittel zu verwenden, da dies die Stabilität der Tabletten positiv beeinflussen kann. Die Verwendung von HPC kann besonders in Betracht gezogen werden, wenn die Zusammensetzung 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl oder eine äquimolare Menge eines anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder der freien Base und 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl oder eine äquimolare Menge eines anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder der freien Base umfasst. Die Verwendung von Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 kann in diesem Zusammenhang noch mehr bevorzugt sein. In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1,25 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 3,75 mg Naloxon HCl. Obwohl die letzteren Dosierungsstärken in manchen Fällen bevorzugt sein können, kann HPC auch in höheren Dosierungsstärken verwendet werden. Die Zusammensetzung kann daher Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 12,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 6,25 mg Naloxon HCl oder Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 15 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Naloxon HCl umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können mindestens einen Teil der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Eine solche Matrix zur verzögerten Freisetzung kann vorzugsweise Ethylcellulose und/oder einen Fettalkohol als Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Allerdings kann in einigen Ausführungsformen die Matrix zur verzögerten Freisetzung Ethylcellulose und/oder Stearylalkohol als ein Material für die Matrix zur verzögerten Freisetzung nicht umfassen. Die oben genannte pharmazeutische Zusammensetzung kann weniger als 5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon und Naloxon nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Des Weiteren kann die oben genannte pharmazeutische Zusammensetzung weniger als 0,5% bekannter Oxycodon oder Naloxon verwandter Substanzen nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die im Wesentlichen gleiche In-vitro-Freisetzungsrate nach Lagerung unter Stressbedingungen bereitstellen. Des Weiteren kann die pharmazeutische Zusammensetzung die oben erwähnten In-vitro-Freisetzungsraten bereitstellen. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann HPC verwendet werden, um die Formulierung zu stabilisieren.

[0179] In einem bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von HPC zur Stabilisierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können mindestens einen Teil Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie Oxycodon HCl und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon wie Naloxon HCl in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl. Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen. Des Weiteren können diese Zusammensetzungen vorzugsweise einen Celluloseether wie Ethylcellulose und/oder einen Fettalkohol als Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können weniger als 5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon und Naloxon nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Des Weiteren können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen weniger als 0,5% der bekannten Oxycodon oder Naloxon verwandten Substanzen nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch im Wesentlichen die gleiche In-vitro-Freisetzungsrate nach Lagerung unter Stressbedingungen bereitstellen.

[0180] Des Weiteren kann die pharmazeutische Zusammensetzung die oben erwähnten In-vitro-Freisetzungsraten bereitstellen.

[0181] Es kann bevorzugt sein, Povidon als ein Bindemittel zu verwenden, da dies die Stabilität der Tabletten positiv beeinflussen kann. Die Verwendung von Povidon kann insbesondere in Betracht gezogen, werden, wenn die Zusammensetzung 10 bis 160 mg, vorzugsweise 16 bis 160 mg Oxycodon HCl oder eine äquimolare Menge eines anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder der freien Base und 5 bis 80 mg, vorzugsweise 8 bis 80 mg Naloxon HCl oder eine äquimolare Menge eines anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder der freien Base umfasst. Die Verwendung von Oxycodon und Naloxon in einem Gewichts Verhältnis von 2:1 kann in diesem Zusammenhang noch mehr bevorzugt sein. In anderen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 20 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 30 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 15 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 40 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 20 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 60 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 30 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 80 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 40 mg Naloxon HCl und Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 160 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 80 mg Naloxon HCl. Die Matrix zur verzögerten Freisetzung kann in manchen Ausführungsformen Ethylcellulose und/oder Stearylalkohol als Material für eine Matrix zur verzögerten Freisetzung nicht umfassen.

[0182] Es kann daher bevorzugt sein, eine Menge an Bindemittel von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%, von ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 9 Gew.-%, von ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 7 Gew.-%, von ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 6 Gew.-%, von ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-% oder von ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 4 Gew.-% wie von ungefähr 3,0 Gew.-%, von ungefähr 3,1 Gew.-%, von ungefähr 3,2 Gew.-%, von ungefähr 3,3 Gew.-%, von ungefähr 3,4 Gew.-%, von ungefähr 3,5 Gew.-%, von ungefähr 3,6 Gew.-%, von ungefähr 3,7 Gew.-%, von ungefähr 3,8 Gew.-%, von ungefähr 3,9 Gew.-% oder von ungefähr 3,0 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden. Eine Menge von ungefähr 3,0 Gew.-% bis ungefähr 4,0 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung kann bevorzugt sein, insbesondere wenn HPC als Bindemittel verwendet wird. Die oben genannten Mengen beziehen sich auf die Menge aller Bindemittel (d.h. inklusive Mischungen) in der Zusammensetzung.

[0183] Es versteht sich, dass die Funktionen von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen überlappen können. Beispielsweise kann ein sphäronisierender Wirkstoff wie mikrokristalline Cellulose auch als Füllstoff verwendet werden, wenn geeignete Mengen gewählt werden. Des Weiteren kann HPMC nicht nur als Stoff zur Modifikation der Freisetzungsrate wirken, sondern auch als Bindemittel, wenn es z.B. in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung mit einer Beschichtung verwendet wird.

[0184] Beschichtungen zur verzögerten Freisetzung können aus im Stand der Technik üblichen Materialien sein.

[0185] Sie können daher ausgewählt sein aus z.B. hydrophoben Materialien zur verzögerten Freisetzung ausgewählt aus (i) einer Alkylcellulose; (ii) einem acrylischen Polymer; oder (iii) Mischungen davon. Die Beschichtung kann in Form einer organischen oder wässrigen Lösung oder als Diffusion aufgetragen werden.

[0186] In einigen Ausführungsformen stammt die Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung aus einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials zur kontrollierten Freisetzung. Die beschichtete Zusammensetzung kann dann ausgehärtet werden.

[0187] In bevorzugten Ausführungsformen umfassen Beschichtungen zur kontrollierten Freisetzung einen Weichmacher wie jene, die im Folgenden beschrieben werden.

[0188] In bestimmten Ausführungsformen kann man mit einer Menge an Beschichtungsmaterial beschichten, welche ausreichend ist, um einen Gewichtsgewinnlevel von ungefähr 2 bis ungefähr 20%, z.B. ungefähr 2 bis ungefähr 15% und vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 10% wie 6%, 7%, 8%% oder 9% zu erzielen, um eine ausreichende Verzögerung der Freisetzung aus der Formulierung zu erreichen.

[0189] Cellulosematerialien und Polymere einschliesslich Alkylcellulosen sind gut geeignete Materialien zur verzögerten Freisetzung, um Substrate, z.B. Perlen, Granulate, Tabletten, etc. gemäss der Erfindung zu beschichten. Beispielsweise ist Ethylcellulose ein bevorzugtes Alkylcellulosepolymer.

[0190] Eine im Handel erhältliche wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat<®>wie Aquacoat<®>ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat wird durch Lösen der Ethylcellulose in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und anschliessender Emulsion derselben in Wasser in der Gegenwart eines Benetzungsmittels und eines Stabilisators hergestellt. Nach einer Homogenisierung, um Submikrotropfen herzustellen, wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert, um ein Pseudolatex zu bilden.

[0191] Eine andere wässrige Lösung von Ethylcellulose ist im Handel als Surelease<®>(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) erhältlich. Dieses Produkt wird durch Einbau eines Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses hergestellt. Eine heisse Schmelze eines Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat) und Stabilisators (Ölsäure) wird als eine homogene Mischung hergestellt, welche anschliessend mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Lösung zu erhalten, welche dann direkt auf Substrate aufgetragen werden kann.

[0192] In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Material für die Beschichtung zur verzögerten Freisetzung ein pharmazeutisch verträgliches Acrylpolymer einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt auf, Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylate, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.

[0193] In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen besteht das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniummethacrylat-Copolymeren. Ammoniummethacrylat-Copolymere sind bekannt und werden als vollpolymerisierte Copolymere von Acryl-und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt von quaternären Aminogruppen beschrieben. Typische Beispiele umfassen Eudragit<®>RS30D, welches ein Ammoniummethacrylat-Polymer mit niedrigem Durchlass ist und Eudragit<®>RL30D, welches ein Ammoniummethacrylat-Polymer mit hohem Durchlass ist. Eudragit RL und Eudragit RS sind in Wasser quellbar, und die Menge des Wassers, welches durch diese Polymere absorbiert wird, ist pH-abhängig, allerdings sind Dosierungsformen, welche mit Eudragit RL und RS beschichtet werden, pH-unabhängig.

[0194] Die acrylischen Beschichtungen können eine Mischung von zwei Acrylharzlacken, welche im Handel von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit<®>RL30D bzw. Eudragit<®>RS30D erhältlich sind, bestehen. Die Eudragit<®>RL/RS-Dispersionen der vorliegenden Erfindung können in jedem gewünschten Verhältnis zusammengemischt werden, um am Ende eine Formulierung zur verzögerten Freisetzung zu erhalten, welche das gewünschte Lösungsprofil hat.

[0195] Andere Polymere, welche als Material für die Beschichtung zur verzögerten Freisetzung verwendet werden können, wenn sie in ausreichenden Mengen aufgetragen werden, sind z.B. hydrophile Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose.

[0196] Die oben genannten Beschichtungen können auch in Kombination aufgetragen werden. Des Weiteren ist es möglich, die Freisetzungseigenschaften einer Dosierungsform zu beeinflussen, indem man die Menge des Beschichtungsmaterials und daher die Dicke der Beschichtung erhöht.

[0197] In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials zur kontrollierten Freisetzung umfasst, kann der Einbau einer wirksamen Menge eines Weichmachers in die wässrige Lösung des hydrophoben Materials die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung zur verzögerten Freisetzung weiter verbessern. Beispielsweise kann es bevorzugt sein, da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur hat und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bilden kann, einen Weichmacher in eine Ethylcellulose enthaltende Beschichtung zur verzögerten Freisetzung einzubauen, bevor diese als ein Beschichtungsmaterial verwendet wird. Allgemein basiert die Menge des Weichmachers, welcher in die Beschichtungslösung eingebaut wird, auf der Konzentration der Filmbildner, z.B. meistens ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gew.-% des Filmbildners.

[0198] Beispiele geeigneter Weichmacher für Ethylcellulose umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin, obwohl es möglich ist, andere wasserunlösliche Weichmacher (wie acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rizinusöl, etc.) zu verwenden. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für wässrige Lösungen von Ethylcellulose gemäss der vorliegenden Erfindung.

[0199] Beispiele geeigneter Weichmacher für Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Zitronensäureester wie Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol. Andere Weichmacher, die sich als geeignet erwiesen haben, die Elastizität der Filme, die aus Acrylfilmen wie Eudragit<®>RL/RS-Lacklösungen gebildet werden, umfassen Polyethylenglykole, Propylenglykole, Diethylphthalat, Rizinusöl und Triacetin.

[0200] Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens einen Teil Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie Naloxon HCl in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl. Des Weiteren umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung HPC als ein Bindemittel und/oder einen stabilisierenden Wirkstoff.

[0201] Diese Zusammensetzungen können vorzugsweise die aktiven Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfassen. Des Weiteren können die Zusammensetzungen vorzugsweise einen Celluloseether wie Ethylcellulose und/oder einen Fettalkohol als Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können weniger als 5% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon und Naloxon nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Des Weiteren können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen weniger als 0,5% bekannter Oxycodon oder Naloxon verwandten Substanzen nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch im Wesentlichen die gleiche In-vitro-Freisetzungsrate nach Lagerung unter Stressbedingungen bereitstellen. Des Weiteren kann die pharmazeutische Zusammensetzung die oben erwähnten In-vitro-Freisetzungsraten bereitstellen.

[0202] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können durch Mischen der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit den pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und insbesondere dem Material (den Materialien) zur verzögerten Freisetzung, dem Bindemittel, dem Füllstoff etc. hergestellt werden.

[0203] Diese Mischung kann dann schmelzextrudiert werden, um monolithische Zusammensetzungen oder Multipartikulate zu erhalten. Diese Multipartikulate können direkt als Multipartikulate verwendet, in Kapseln gefüllt oder weiter zu Tabletten verpresst werden.

[0204] Alternativ kann die Mischung granuliert werden, z.B. durch Flussbettgranulation, und die Granulate können direkt als Granulate verwendet, in Kapseln gefüllt oder weiter zu Tabletten verpresst werden.

[0205] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf solche Verfahren zur Herstellung.

[0206] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung von HPC zur Herstellung und/oder Stabilisierung der oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen.

[0207] Die Erfindung wird nun mit Bezug auf spezifische Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sind allerdings nicht als einschränkend aufzufassen.

Beispiele

Beispiel 1

[0208] Tabletten mit der in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0209] Oxycodonhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid, Povidon K30, Ethylcellulose N45, Stearylalkohol und Laktosemonohydrat wurden in einem Trommelmischer vermischt.

[0210] Anschliessend wurde die Mischung in einem Leistritz-Micro-18- oder Leistritz-Micro-27-Doppelschneckenextruder ohne Blattrührvorrichtung und mit einer Austrittsdüse extrudiert. Die Temperaturprofile sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

[0211] Tabelle 2 Temperaturprofile eines Leistritz-Micro-18 und Micro-27

[0212] Anschliessend wurde das Extrudat gekühlt und gemahlen, um Granulate zu erhalten. Die Granulate wurden dann in einem Trommelmischer mit Magnesiumstearat und Talk vermischt und unter Verwendung einer Rotationspresse zu Tabletten verpresst.

[0213] Die Tabletten OXN 219/06 wurden anschliessend in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden (SGFsp) Lösungsmediums (0,1 N HCl mit pH 1,2 und 2 g Natriumchlorid pro Liter) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0214] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 3 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0215] Tabelle 3

[0216] Diese Formulierung zeigte gute Ergebnisse in Bezug auf das gewünschte Freisetzungssprofil. Anschliessend wurden die Tabletten für einen Monat bei 60 °C und 80% relativer Feuchte (rF) gelagert, und die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde gemessen. Dies wurde mittels Mahlen der Tabletten und Extrahieren von Oxycodon HCl und Naloxon HCl durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde das Pulver in einen Kessel gegeben und 1 ml 1%ige Na2EDTA und 10 ml Methanol zugegeben. Anschliessend wurde die Probe für 30 Min. mit Ultraschall behandelt. Dann wurden 0,002 M H2SO4bis zu 100 ml zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und mittels HPLC unter Verwendung von Hypersil BDS C18, 3µ, 3,0*100 mm von Thermo Finigan bei 210 nm analysiert.

[0217] Gesamte verwandte Substanzen für diese Charge: 5,98% Noroxymorphon (N1): 1,14%.

[0218] Im nächsten Schritt wurden die für die Unreinheiten verantwortlichen Substanzen identifiziert. Zu diesem Zweck wurden Tabletten bis auf die Gegenwart von einem der Hilfsstoffe in einer vergleichbaren Zusammensetzung hergestellt. Diese Tabletten wurden für 1 Monat bei 60 °C und 80% relativer Feuchte (rF) gelagert, und die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie oben beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Unreinheiten vom Bindemittel Povidon herrühren.

Beispiel 2

[0219] Tabletten mit der Zusammensetzung wie in Tabelle 4 dargestellt wurden hergestellt.

[0220] Tabelle 4

[0221] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

[0222] Die Tabletten OXN 226/06 und 231/06 wurden anschliessend in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden (SGFsp) Lösungsmediums analysiert.

[0223] Proben des Lösungsmediums werden zu den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0224] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 5 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0225] Tabelle 5

[0226] Die Tabletten 231/06 wurden dann mit einem Film Opadry blue 85F30569, wie in Tabelle 6 unten beschrieben, filmbeschichtet:

[0227] Tabelle 6

[0228] Die filmbeschichteten Tabletten OXN 231/06 wurden anschliessend in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0229] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 7 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0230] Tabelle 7

[0231] Anschliessend wurden die Tabletten für 1 Monat bei 40 °C und 75% relativer Feuchte (rF) gelagert und die Menge der gesamten verwandten Substanzen wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen.

[0232] Gesamte verwandte Substanzen für diese Charge: 0,5%

Beispiel 3

[0233] Tabletten mit der in Tabelle 8 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0234] Tabelle 8

[0235] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

[0236] Die Tabletten wurden dann mit Opadry blue 85F30569 beschichtet. Die verwendeten Beschichtungsparameter sind in Tabelle 9 angegeben.

[0237] Tabelle 9

[0238] Die Tabletten OXN 250/07 und 261/07 wurden anschliessend in Bezug auf In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmittels (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0239] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 10 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0240] Tabelle 10

[0241] Die Tabletten OXN 250/07 wurden dann für 3 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3 Monate bei 30 °C und 65% rF oder für 3 Monate bei 40 °C und 60% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 250/07 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und anschliessend mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0242] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 11 und 12 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0243] Tabelle 11

[0244] Tabelle 12

[0245] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt.

[0246] Tabelle 13

Beispiel 8

[0247] Tabletten mit der in Tabelle 14 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0248] Tabelle 14

[0249] Zuerst wurden Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Povidon K30, Ethylcellulose N45, Stearylalkohol und Laktosemonohydrat in einem Trommelmischer gemischt. Dann wurde die Mischung unter Verwendung eines Leistritz-Micro-18- oder Leistritz-Micro-17-Doppelschneckenextruders (kein Planetenwalzextruder) ohne Rührblatt-Vorrichtung und mit einer Austrittsdüse extrudiert.

[0250] Das Temperaturprofil ist in der folgenden Tabelle 15 gezeigt.

[0251] Tabelle 15

[0252] Das Extrudat wurde gekühlt, gemahlen und mit Magnesiumstearat und Talk in einem Trommelmixer vermischt. Anschliessend wurden die Granulate in einer Rotationspresse verpresst, um Tabletten zu bilden.

Beispiel 9:

[0253] Tabletten der Zusammensetzung wie in Tabelle 16 gezeigt wurden hergestellt.

[0254] Tabelle 16

[0255] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 3 beschrieben beschichtet.

[0256] Tabletten OXN 315/10 wurden anschliessend in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0257] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 17 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0258] Tabelle 17

[0259] Tabletten OXN 315/10 wurden anschliessend für 3, 6 und 9 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3, 6 und 9 Monate bei 30 °C und 75% rF oder für 3 und 6 Monate bei 40 °C und 75% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 315/10 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und anschliessend mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0260] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 18, 19 und 20 für die 6-monatige Lagerung angegeben, um einen Vergleich zu erlauben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0261] Tabelle 18

[0262] Tabelle 19

[0263] Tabelle 20

[0264] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 21 gezeigt. Wiederum wird der Vergleich für eine 6-monatige Lagerung gezeigt.

[0265] Tabelle 21

[0266] Die Menge an Noroxymorphon war die höchste aller bekannten verwandten Substanzen und unter 0,24% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

[0267] Die Menge der gesamten Unreinheiten war unter 1,2% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

Beispiel 10

[0268] Tabletten mit der in Tabelle 22 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0269] Tabelle 22

[0270] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 3 beschrieben beschichtet.

[0271] Tabletten OXN 333/10 wurden dann in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0272] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 23 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0273] Tabelle 23

[0274] Tabletten OXN 333/10 wurden dann für 3 und 6 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3 und 6 Monate bei 30 °C und 75% rF oder für 3 und 6 Monate bei 40 °C und 75% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 333/10 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0275] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 24, 25 und 26 für eine 6-monatige Lagerung angegeben, um einen Vergleich zu erlauben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0276] Tabelle 24

[0277] Tabelle 25

[0278] Tabelle 26

[0279] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 27 gezeigt. Wiederum wird der Vergleich einer 6-monatigen Lagerung gezeigt.

[0280] Tabelle 27

[0281] Die Menge an Noroxymorphon war die höchste von allen bekannten verwandten Substanzen und war unter 0,10% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

[0282] Die Menge der Gesamtunreinheiten war unter 0,4% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

Beispiel 11

[0283] Tabletten mit der in Tabelle 28 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0284] Tabelle 28

[0285] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 3 beschrieben beschichtet.

[0286] Die Tabletten OXN 335/10 wurden dann in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0287] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 29 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0288] Tabelle 29

[0289] Tabletten OXN 335/10 wurden dann für 3 und 6 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3 und 6 Monate bei 30 °C und 75% rF oder für 3 und 6 Monate bei 40 °C und 75% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 335/10 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0290] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 30, 31 und 32 für eine 6-monatige Lagerung angegeben, um einen Vergleich zu erlauben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0291] Tabelle 30

[0292] Tabelle 31

[0293] Tabelle 32

[0294] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 33 gezeigt. Wiederum ist der Vergleich für eine 6-monatige Lagerung gezeigt.

[0295] Tabelle 33

[0296] Die Menge von Noroxymorphon war die höchste von allen bekannten verwandten Substanzen und unter 0,22% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

[0297] Die Menge der Gesamtunreinheiten war unter 1,5% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

Beispiel 12

[0298] Tabletten mit der in Tabelle 34 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0299] Tabelle 34

[0300] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 3 beschrieben beschichtet.

[0301] Tabletten OXN 336/10 wurden anschliessend in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0302] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 35 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0303] Tabelle 35

[0304] Tabletten OXN 336/10 wurden dann für 3 und 6 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3 und 6 Monate bei 30 °C und 75% rF oder für 3 und 6 Monate bei 40 °C und 75% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 336/10 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den entsprechenden Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0305] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 36, 37 und 38 für eine 6-monatige Lagerung angegeben, um einen Vergleich zu erlauben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0306] Tabelle 36

[0307] Tabelle 37

[0308] Tabelle 38

[0309] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 39 gezeigt. Wiederum ist der Vergleich für eine sechsmonatige Lagerung gezeigt.

[0310] Tabelle 39

[0311] Die Menge an Noroxymorphon war die höchste von allen bekannten verwandten Substanzen und war unter 0,23% unter allen getesteten Lagerungsbedingungen.

[0312] Die Menge der Gesamtunreinheiten war unter allen getesteten Lagerungsbedingungen unter 1,5%.

Beispiel 13

[0313] Tabletten mit der in Tabelle 40 gezeigten Zusammensetzung wurden hergestellt.

[0314] Tabelle 40

[0315] Die Tabletten wurden wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 3 beschrieben beschichtet.

[0316] Die Tabletten OXN 347/11 wurden dann in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0317] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabelle 41 angegeben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0318] Tabelle 41

[0319] Die Tabletten OXN 347/11 wurden dann für 3 Monate bei 25 °C und 60% rF, für 3 Monate bei 30 °C und 75% rF oder für 3 Monate bei 40 °C und 75% rF gelagert. Anschliessend wurden OXN 347/11 in Bezug auf ihr In-vitro-Freisetzungsverhalten unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode bei 50 upm in 500 ml eines Magenflüssigkeit simulierenden Lösungsmediums (SGFsp) analysiert. Proben des Lösungsmediums werden an den bestimmten Zeitpunkten entnommen und mittels HPLC bei 230 nm analysiert.

[0320] Die In-vitro-Freisetzungsdaten sind als Prozente (basierend auf der angegebenen Menge des getesteten aktiven Wirkstoffs) in Tabellen 42, 43 und 44 für eine 6-monatige Lagerung angegeben, um einen Vergleich zu erlauben. Die oberen und unteren Grenzwerte des gewünschten In-vitro-Freisetzungsbereichs sind angegeben.

[0321] Tabelle 42

[0322] Tabelle 43

[0323] Tabelle 44

[0324] Die Menge der gesamten verwandten Substanzen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 45 gezeigt. Wiederum ist der Vergleich für eine 3-monatige Lagerung gezeigt.

[0325] Tabelle 45

[0326] Die Menge an Noroxymorphon war die höchste von allen bekannten verwandten Substanzen und war bei allen getesteten Lagerungsbedingungen unter 0,15%.

[0327] Die Menge der Gesamtunreinheiten war unter 0,8% bei allen getesteten Lagerungsbedingungen.

[0328] Einige Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf: 1. Verwendung von Hydroxypropylcellulose als Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der gesamten Substanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon, aufweist, wobei die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Gesamtsubstanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 6-a Oxycodol, Noroxycodon, 14-Hydroxycodeinon, Oxycodon-N-oxid, Hydrocodonbase, Noroxymorphon, 10a-Hydroxynaloxon, 7,8-Didehydronaloxon, Pseudonaloxon und 3-o-Allylnaloxon sowie mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon oder mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten unbekannten Substanzen. 2. Verwendung von Hydroxypropylcellulose als Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% der bekannten mit Oxycodon oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Substanzen oder bekannten mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Substanzen, aufweist, wobei die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon bekannten verwandten Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 6-a-Oxycodol, Noroxycodon, 14-Hydroxycodeinon, Oxycodon-N-oxid, Hydrocodonbase, Noroxymorphon, 10a-Hydroxynaloxon, 7,8-Didehydronaloxon, Pseudonaloxon und 3-o-Allylnaloxon. 3. Verwendung von Hydroxypropylcellulose als Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Freisetzungsrate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde. 4. Verwendung nach 1, 2 oder 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen Teil Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon und mindestens einen Teil Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst. 5. Verwendung nach einem von 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 mg Naloxon HCl umfasst. 6. Verwendung nach einem von 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit der folgenden In-vitro-Freisetzungsrate freisetzt, wenn unter Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode gemäss der Europäischen Pharmacopeia beschrieben in Ph. Eur. 4. Ausgabe (2002) in 500 ml einer simulierten Magenflüssigkeit bei 50 upm bei 37 °C gemessen: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 40 bis 60 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.

Claims (16)

1. Verwendung von Hydroxypropylcellulose zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 4% der Gesamtsubstanzen verwandt mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und/oder verwandt mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon sind, aufweist, wobei die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Gesamtsubstanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 6-a-Oxycodol, Noroxycodon, 14-Hydroxycodeinon, Oxycodon-N-oxid, Hydrocodonbase, Noroxymorphon, 10a-Hydroxynaloxon, 7,8-Didehydronaloxon, Pseudonaloxon, und 3-o-Allylnaloxonsowie mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon oder mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten unbekannten Substanzen.

2. Verwendung von Hydroxypropylcellulose zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen weniger als 0,5% der bekannten mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Substanzen oder bekannten mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten Substanzen aufweist, wobei die mit Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon und die mit Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Derivat davon verwandten bekannten Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 6-a-Oxycodol, Noroxycodon, 14-Hydroxycodeinon, Oxycodon-N-oxid, Hydrocodonbase, Noroxymorphon, 10a-Hydroxynaloxon, 7,8-Didehydronaloxon, Pseudonaloxon und 3-o-Allylnaloxon.

3. Verwendung von Hydroxypropylcellulose zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung, umfassend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung unter Stressbedingungen die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit im Wesentlichen der gleichen Rate freisetzt wie bevor die pharmazeutische Zusammensetzung Stressbedingungen ausgesetzt wurde.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen Teil Oxycodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und mindestens einen Teil Naloxon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einer Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Matrix zur verzögerten Freisetzung ein Matrix-Material zur verzögerten Freisetzung, ausgewählt aus der Gruppe umfassend hydrophobe oder hydrophile Polymere, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Öle und Wachse umfasst.

6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst, die mindestens einen Celluloseether, vorzugsweise mindestens einen hydrophoben Celluloseether wie Ethylcellulose als Matrix-Material zur verzögerten Freisetzung umfasst.

7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst, die mindestens einen Fettalkohol als Matrix-Material zur verzögerten Freisetzung umfasst.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Material zur verzögerten Freisetzung, welches mindestens einen Celluloseether, vorzugsweise mindestens einen hydrophoben Celluloseether wie Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol als Materialien für die Matrix zur verzögerten Freisetzung umfasst.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich mindestens einen Füllstoff und mindestens ein Gleitmittel umfasst.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Füllmittel Laktosemonohydrat ist.

11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei Magnesiumstearat und/oder Talk als Gleitmittel verwendet werden.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 umfasst.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 9 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 bis 7,5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 4,5 m Naloxon HCl umfasst.

14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 1,25 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 5 mg Oxycodon HCl und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 2,5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon in einer Menge entsprechend 3,75 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 10 mg Oxycodon HCl und Naloxon in einer Menge entsprechend 5 mg Naloxon HCl, Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 12,5 mg Oxycodon HCl und Naloxon in einer Menge entsprechend 6,25 mg Naloxon HCl, oder Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend 15 mg Oxycodon HCl und Naloxon in einer Menge entsprechend 7,5 mg Naloxon HCl umfasst.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Povidon als ein Bindemittel nicht umfasst.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe mit der folgenden In-vitro-Freisetzungsrate freisetzt, wenn unter der Verwendung der Ph.-Eur.-Rührblatt-Methode gemäss der Europäischen Pharmacopeia beschrieben in Ph. Eur. 4. Ausgabe (2002) in 500 ml simulierter Magenflüssigkeit bei 50 upm bei 37 °C gemessen: bei 15 Min: 10 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 2 h: 40 bis 60 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe, bei 10 h: mehr als 80 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.