SE537698C2 - Användning av bindemedel för tillverkning av lagringsstabilaformuleringar - Google Patents
Användning av bindemedel för tillverkning av lagringsstabilaformuleringar Download PDFInfo
- Publication number
- SE537698C2 SE537698C2 SE1350286A SE1350286A SE537698C2 SE 537698 C2 SE537698 C2 SE 537698C2 SE 1350286 A SE1350286 A SE 1350286A SE 1350286 A SE1350286 A SE 1350286A SE 537698 C2 SE537698 C2 SE 537698C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acceptable salt
- oxycodone
- naloxone
- pharrnaceutically
- hcl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 307
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title claims description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 537
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 449
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 328
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 326
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 276
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 claims description 449
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 claims description 149
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 140
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 132
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 116
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 104
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 71
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 57
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 35
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 33
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 33
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 29
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 26
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 10
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 5
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims 4
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims 3
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 abstract 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 53
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 42
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 36
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 32
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 9
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKTBYUWLRDZAJK-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-aminopyrimidin-4-yl)amino]-8-methylspiro[2H-imidazo[1,5-a]pyridine-3,1'-cyclohexane]-1,5-dione Chemical compound NC1=CC(=NC=N1)NC1=CC(=C2N(C1=O)C1(NC2=O)CCCCC1)C HKTBYUWLRDZAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 2
- 229940114077 acrylic acid Drugs 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- GXMDLXQESSRSFB-ZWKGOLINSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-3-oxido-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([C@@]1(O)[C@H]([N+](CC[C@@]112)(C)[O-])C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GXMDLXQESSRSFB-ZWKGOLINSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)C(C)COC(=O)C=C NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBQLIFWRFBIFA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2,5,5-trimethylhex-2-enoic acid Chemical compound CC(=C(CC(C)(C)C)N(C)C)C(=O)O GVBQLIFWRFBIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C(C)=C WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003165 Eudragit® NM 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 101100391171 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) for3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHURBZBESSTSI-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-2,2-dimethylpropyl] prop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C=C BDHURBZBESSTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWMBBRKRKJARM-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl] prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CC(C)(C)COC(=O)C=C SZWMBBRKRKJARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWFJHPHXLSWRE-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(phenyl)methyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QKWFJHPHXLSWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIMEUKJNDNRFG-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(phenyl)methyl] prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(N(C)C)C1=CC=CC=C1 FTIMEUKJNDNRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
SAMMAN DRAG Foreliggande uppfinning hanfor sig till lagringsstabila farmaceutiska doseringsformer for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, tillverkningen darav likval som deras 5 anvandning for administrering till manniskor.
Description
ANVANDNING AV BINDEMEDEL FOR TILLVERKNING AV LAGRINGSSTABILA FORMULERINGAR UPPFINNINGENS OMRADE Foreliggande uppfinning hanfor sig till anvandningen av bindemedel for tilltillverkning av farmaceutiska doseringsformer innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt vilka är lagringsstabila aver forlangda tidsperioder.
UPPFINNINGENS BAKGRUND 10 Vid tillverkningen av farmaceutiska kompositioner maste olika aspekter tas i beaktande.
Farmaceutiska kompositioner for fOrlangd frisattning bar frisatta den/de farmaceutiskt aktiva ingrediensen/ingredienserna pa ett reproducerbart satt. Samtidigt bor frisattningsprofilen kunna bibehallas over forlangda tidsperioder for att forsakra att en patient kommer att atnjuta den terapeutiska effekten av farmaceutiska kompositioner over loppet av hallbarhetstiden av s6dana kompositioner.
Det finns ett konstant behov av att forsta hur stabiliteten av farmaceutiska doseringsformer paverkas och hur den kan fordelaktigt kan paverkas.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Det är ett syfte med foreliggande uppfinning att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner innefattande de farmaceutiskt aktiva ingredienserna oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt vilka är lagringsstabila over forlangda tidsperioder.
Dessa och andra syften, som de kommer att bli uppenbara fra'n den foljande beskrivningen, uppnas genom innehallet av de oberoende patentkraven. Vissa av de foredragna utforingsformerna hanfors till av de beroende patentkraven.
Foreliggande uppfinning avser en oral farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande alminstone: atminstone ett material for forlangd frisattning; atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani den 1 c) farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,05 `)/0 och foretradesvis lika med eller mer an 0,1 °A av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
Foreliggande uppfinning avser dessutom en oral farmaceutisk komposition for fOrlangd 10 frisattning innefattande atminstone: atminstone ett material for forlangd frisattning; atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani den c) farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forh5llanden har mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,01 % och foretradesvis 20 lika med eller mer an 0,05 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
Foreliggande uppfinning avser dessutom en oral farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande atminstone: a) atminstone ett material for forlangd frisattning; b) atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 0,5 `)/0 av en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. 2 I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,01 °A och foretradesvis lika med eller mer an 0,05 % av en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. Dessa varden hanfor sig foretradesvis till 5 den kanda relaterade substansen noroximorfon.
Foreliggande uppfinning avser aven en oral farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande 5tminstone: Atminstone ett material for forlangd frisattning; atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forh5llanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan den farmaceutiska kompositionen utsattes for stressade forhallanden.
Foreliggande uppfinning avser en oral farmaceutiskt komposition for forlangd frisattning 15 innefattande 5tminstone: 6tminstone ett material for forlangd frisattning; atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och 5tminstone ett bindemedel, vilket foretradesvis är HPC. 20 Farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning kan innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI. 25 Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i ett viktforhallande av 2:1.
De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matris for forlangd frisattning. I en utforingsform anvander den farmaceutiska kompositionen 30 hydroxipropylcellulosa som ett bindemedel. I en annan utforingsform innefattar den 3 farmaceutiska kompositionen inte hydroxipropylcellulosa och/eller povidon som eft bindemedel.
Alternativt kan de farmaceutiska kompositionerna far forlangd frisattning innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till till 160 mg, foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 till 80 mg, foretradesvis 9 till 80 mg av naloxon-HCI.
Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i eft viktforhallande av 2:1.
De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI eller solvaten darav.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matris far forlangd frisattning. I en utforingsform anvander den farmaceutiska kompositionen povidon som ett bindemedel. I en annan utforingsform innefattar den farmaceutiska kompositionen inte povidon som ett bindemedel.
I en annan utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallande har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,05 % och foretradesvis lika med eller mer an 0,1 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I en annan utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 0,5 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I 4 vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,01 % och foretradesvis lika med eller mer an 0,07 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. Dessa varden hanfor sig 5 foretradesvis till den kanda relaterade substansen noroximorfon.
I ytterligare en annan utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring 10 under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen densamma frisattningshastigheten som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forh5llanden.
I ytterligare en annan utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av eft bindemedel i tillverkningen av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning 15 innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav. Bindemedlet kan foretradesvis vara HPC.
I en ytterligare utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av ett bindemedel, foretradesvis HPC for stabilisering av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt darav och 20 naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav.
I en ytterligare utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av HPC fOr stabilisering av en farmaceutisk komposition far forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt darav. 25 I dessa utforingsformer kan de farmaceutiska kompositionema innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som ar ekvivalent till 0,5 till 7,5, foretradesvid 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI.
Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i eft 30 viktforhallande av 2:1.
De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matris for forlangd frisattning. I vissa ufforingsformer far matrisen inte innefatta etylcellulosa och/eller stearylalkohol som matrismaterial f6r forlangd frisattning. I en utforingsform, anvander den farmaceutiska kompositionen hydroxipropylcellulosa som eft bindemedel. I en annan utforingsform innefattar den farmaceutiska kompositionen inte hydroxipropylcellulosa och/eller povidon som ett bindemedel.
Alternativt kan i dessa utforingsformer de farmaceutiska kompositionerna innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 10 till 160 mg, foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 till 80 mg, foretradesvis 8 till 80 mg av naloxon-HCI. 10 Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i ett viktforhallande av 2:1.
De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matris for forlangd frisattning. I vissa utforingsformer far matrisen inte innefatta etylcellulosa och/eller stearylalkohol som material for forlangd frisattning. I en utforingsform anvander den farmaceutiska kompositionen povidon som ett bindemedel. I en annan utf6ringsform innefattar den farmaceutiska kompositionen inte povidon som ett bindemedel.
I en ytterligare utf6ringsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av hydroxipropylcellulosa for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I ytterligare en utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av hydroxipropylcellulosa som ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition f6r forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva 30 medlen med vasentligen densamma frisattningshastigheten som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen f6r stressade forhallanden.
I ytterligare en utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av hydroxipropylcellulosa som ett bindemedel vid tillverkning av en farmaceutisk komposition 6 for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav.
I dessa utfOringsformer kan de farmaceutiska kompositionema innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI.
Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i eft viktforhallande av 2:1. 10 De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matrix for fOrlangd frisattning. I en utforingsform innefattar den farmaceutiska kompositionen inte povidon som ett bindemedel.
I en ytterligare utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av povidon for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,05 % och fOretradesvis lika med eller mer an 0,1 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I ytterligare en utforingsform hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av povidon for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen 30 samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
I dessa utforingsformer kan de farmaceutiska kompositionema innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 10 till 160 mg, 7 foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 till 80 mg, foretradesvis 8 till 80 mg av naloxon-HCI.
Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i ett viktforhallande av 2:1.
De aktiva ingredienserna kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI. De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta dessa aktiva ingredienser i matris for forlangd frisattning.
Uppfinningen hanfor sig vidare till en metod for att behandla smarta i en manniska eller ett 10 djur genom att administrera de farmaceutiska kompositionerna beskrivna haft Uppfinningen hanfor sig vidare till metoder for att behandla kronisk obstruktiv lungsjukdom, rastlosa ben, Chrohn's sjukdom, forstoppning eller urinretention i en manniska eller ett djur genom att administrera de farmaceutiska kompositionerna beskrivna hari. Behandling av forstoppning eller urinretention kan i synnerhet beaktas for patient vilken pa grund av forstoppning eller urinretention som är inducerad av opioidterapi annars skulle behova avbryta terapi.
Uppfinningen hanfOr sig aven till de tidigare namnda farmaceutiska kompositionerna, anvandningarna och metoderna dar de farmaceutiska kompositionerna innefattar atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav eller 20 naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
FIGURER Figur 1 visar inverkan av konstituens pa orenheter. DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Foreliggande uppfinning som illustrativt beskriven i det foljande kan lampligen utovas i franvaron av nagot eller nagra element, flagon eller nagra begransningar som inte är specifikt beskrivna hari.
Foreliggande uppfinning kommer att beskrivas med avseende till sarskilda utforingsformer och med hanvisning till vissa figurer men uppfinningen an inte begransad dartill utan bara av patentkraven. Termer som framlagda harefter ska i allmanhet forstas i deras vanliga 30 mening om inte annat indikeras.
Nar termen "innefattande" anvands i foreliggande beskrivning och patentkraven, utesluter detta inte andra element. For syftena med foreliggande uppfinning, avses 8 termen "bestaende av" att vara en foredragen utforingsform av termen "innefattande". Om harefter en grupp definieras att innefatta atminstone ett visst antal av utforingsformer, ska detta ocksa forstas att beskriva en grupp vilken foretradesvis bestar bara av dessa uffOringsformer. 5 Dar en ej definitiv eller definitiv artikel anvands nar det hanfors till ett substantiv i singularis, t ex "en", "ett" eller "den"/"det", inkluderar detta eft plural av detta substantiv om inte nagot annat specifikt uppges.
I sammanhanget av foreliggande uppfinning betecknar termerna "omkring" eller "ungefar" ett intervall av noggrannhet som fackmannen pa omradet kommer att forsta fortfarande 10 forsakrar den tekniska effekten av sardraget i fraga. Termen indikerar typiskt avvikelsen fran det indikerade numeriska vardet av ±10% och foretradesvis ±5 %.
Termen "in vitro-frisattning" och dessa grammatiska variationer likval som liknande uttryck hanfOr sig till frisattningshastigheten med vilken ett farmaceutiskt aktivt medel, t ex oxikodon-HCI frisatts fran den farmaceutiska kompositionen nar frisattningshastigheten in 15 vitro testas genom omrorningsmetoden (eng. "paddle method") enligt European Pharmacopeia som beskrivet i Ph. Eur. fjarde utgavan (2002). Omrorningshastigheten satts typiskt till 50 vpm i 900 ml simulerad gastrisk vatska utan pepsin (SGFsp) omrorningsmedium med pH 1,2. Alikvoter av upplOsningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC med en MerckLiCrospher 60, RP 20 select B, 5 jim, 125x4 mm kolonn, elueras med 75 mM KCI-buffert med 15 % (vol/vol) metanol (pH 2,0) och detekteras vid 230 nm. Det indikeras specifikt om i sammanhanget av foreliggande uppfinning in vitro-frisattningshastigheterna bestams genom att anvanda en annan testmetod (sasom SGFsp med 40 % (vol/vol) etanol).
Termen "Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2" hanfOr sig till 0,1 N HCI, pH 1,2 plus 29 25 natriumklorid per liter.
I sammanhanget av foreliggande uppfinning, hanfor sig termerna "direkt frisattning" eller "konventionell frisattning" till farmaceutiska kompositioner som visar en frisattning av den/de aktiv(a) substansen/substanserna vilken inte avsiktligt är modifierad genom en speciell formuleringsdesign och/eller tillverkningsmetoder. For orala doseringsformer 30 betyder detta att upplosningsprofilen av den/de aktiv(a) substansen/substanserna vasentligen beror pa dess (deras) inneboende egenskaper. Typiskt hanfor sig termerna "direkt frisattning" eller "konventionell frisattning" till farmaceutiska kompositioner vilka in vitro frisatter >75 % (av vikt) av det/de farmaceutiska medlet/medlen vid 45 min. 9 I sammanhanget av foreliggande, anvands termerna "forlangd frisattning" och "kontrollerad frisattning" omvaxlande och hanfor sig till farmaceutiska kompositioner som visar en I6ngsammare frisattning av det/de aktiva medlet/medlen an den av en farmaceutisk komposition med konventionell frisattning som administreras pa samma vag. 5 Forlangd eller kontrollerad frisattning astadkoms med en speciell formuleringsdesign och/eller tillverkningsmetod. Typiskt hanfor sig termerna "forlangd frisattning" och "kontrollerad frisattning" till farmaceutiska kompositioner vilka in vitro frisatter 575 % (av vikt) av det farmaceutiska aktiva medlet vid 45 min.
Forlangda frisattningsegenskaper kan erhallas pa olika satt sasom genom en belaggning 10 vilken sedan designas som en belaggning for forlangd frisattning, en matris vilken sedan designas som en matris for forlangd frisattning eller t ex genom en osmotisk struktur av den farmaceutiska kompositionen.
For att erhalla egenskaper av "forlangd eller kontrollerad frisattning" anvander man typiskt material vilka är kanda att forlanga frisattningen tan en doseringsform innefattande t ex 15 en matris for forlangd frisattning och/eller en belaggning for forlangd frisattning. Typiska exempel pa sadana "material for forlangd eller kontrollerad frisattning" är hydrofoba polymerer sasom etylcellulosa, hydrofila polymerer sasom hydroxipropylcellulosa och liknande. Naturen av "material for forlangd eller kontrollerad frisattning" kan bero pa huruvida frisattningsegenskaperna uppnas genom en " matris for forlangd frisattning" eller 20 en "belaggning for forlangd frisattning". Termen "material for forlangd frisattning" beskriver darfor !Dada typer av material. Termen "matrismaterial for forlangd frisattning" indikerar att ett material anvands for att erhalla en matris for forlangd frisattning. Pa samma satt indikerar uttrycket "belaggningsmaterial for forlangd frisattning" att ett material anvands for att erhalla en belaggning fOr forlangd frisattning. 25 Termerna "matrisformulering for forlangd frisattning" eller "matrisformulering for kontrollerad frisattning" hanfor sig till en farmaceutisk komposition inkluderande atminstone ett material for forlangd frisattning eller material for kontrollerad frisattning, och atminstone en oxikodon och naloxon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten darav. Termerna "material for forlangd frisattning" och "material for kontrollerad 30 frisattning" kan anvandas omvaxlande. I en "matrisformulering for forlangd frisattning" eller "matrisformulering for kontrollerad frisattning", kombineras "materialet for forlangd frisattning" eller "materialet for kontrollerad frisattning" med de farmaceutiskt aktiva medlen fOr att bilda en blandning fran vilken det farmaceutiskt aktiva medlet frisatts over forlangda tidsperioder, sasom till exempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 eller 24 timmar.
Det ska forstas att ett material kommer att anses agera som material for forlangd eller kontrollerad frisattning om upplosningsprofilen hos det/de farmaceutiskt aktiva medlet/medlen saktas ned jamfort med en direkt eller konventionell frisattningsformulering. Om ett material for farlangd eller kontrollerad frisattning kan anvandas for tillverkning av en matris for forlangd eller kontrollerad frisattning, kommer det anses vara ett matrismaterial for forlangd eller kontrollerad frisattning.
Farmaceutiskt godtagbara konstituens vilka anyands for att justera en redan forlangd eller kontrollerad frisattning till en specifik profil anses inte nadvandigtvis vara material far forlangd eller kontrollerad frisattning. 10 Det ska forstas att en matris for forlangd frisattning eller en matris for kontrollerad frisattning inte nodvandigtvis bestar enbart av det/de farmaceutiskt aktiva medlet/medlen och materialen for forlangd eller kontrollerad frisattning. Matrisen for forlangd eller kontrollerad frisattning kan dessutom innefatta farmaceutiskt godtagbara konstituens sasom fyllnadsmedel, smorjmedel, glidmedel, etc.
Termerna "belaggningsformulering for forlangd frisattning" eller "belaggningsformulering for kontrollerad frisattning" hanfor sig till en farmaceutisk komposition inkluderande atminstone ett material for forlangd frisattning eller material for kontrollerad frisattning, och atminstone en oxikodon och naloxon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten darav. Termerna "material for forlangd frisattning" och "material for kontrollerad frisattning" kan anyandas omvaxlande. I en "belaggningsformulering for forlangd frisattning" eller" belaggningsformulering for kontrollerad frisattning", är "materialet for forlangd frisattning" eller "materialet for kontrollerad frisattning" disponerat pa de farmaceutiskt aktiva medlen for att bilda en diffusionsbarriar. Forutom i matrisformulering for forlangd frisattning, är inte de aktiva medlen intimt blandade med materialet for forlangd frisattning och belaggningen for forlangd frisattning bildar inte en tredimensionell struktur inom vilken de aktiva medlen distribueras. Som termen antyder, sa bildar materialet for forlangd frisattning ett lager ovanpa de aktiva medlen. Det farmaceutiskt aktiva medlet frisatts fran en belaggningsformulering far forlangd frisattning over farlangda tidsperioder, sasom till exempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 eller 24 timmar. 30 Det ska forstas att ett material kommer anses agera som material for forlangd eller kontrollerad frisattning om upplosningsprofilen hos det/de farmaceutiskt aktiva medlet/medlen saktas ned jamfort med en formulering far direkt eller konventionell frisattning. Om ett material for forlangd eller kontrollerad frisattning kan anvandas for att 11 tillverka en belaggning for forlangd eller kontrollerad frisattning, kommer det anses som ett belaggningsmaterial for forlangd eller kontrollerad frisattning.
Farmaceutiskt godtagbara konstituens vilka anvands for att justera en redan fOrlangd eller kontrollerad frisattning till en specifik profil anses inte nodvandigtvis vara material for 5 forlangd eller kontrollerad frisattning.
Nar det namns att en belaggning for forlangd frisattning Or disponerad pa farmaceutiskt aktiva medel, sa skall detta inte tolkas som att betyda att en sadan belaggning nodvandigtvis maste laggas i lager direkt pa sadana aktiva farmaceutiska medel. Sjalvklart, om farmaceutiskt aktiva medel laggs i lager pa en barare sasom nu-pareil- 10 parlor, sa kan belaggningen disponeras direkt darpa. Emellertid sa kan de farmaceutiskt aktiva medlen Oven forst baddas in i ett polymerlager eller till exempel en matris for forlangd frisattning. Darefter sa kan belaggningen for forlangd frisattning disponeras pa till exempel granulat vilket innefattar en matris for forlangd frisattning eller pa tabletter vilka Or tillverkade av sadana granulat genom komprimering till exempel. 15 En farmaceutisk komposition med en belaggning for kontrollerad eller forlangd frisattning kan erhallas genom att kombinera de farmaceutiska aktiva medlen med en barare sasom non-pareil-parlor och disponera en belaggning for forlangd frisattning pa namnda kombinationer. En sadan belaggning kan tillverkas av polymerer sasom cellulosaetrar dar etylcellulosa Or foredraget, akrylhartser, andra polymerer och blandningar darav. Sadana 20 belaggningar for kontrollerad eller forlangd frisattning kan innefatta ytterligare konstituens sasom porbildare, bindemedel och liknande.
Det ska vidare forstas att termen "matrisformulering far forlangd frisattning" eller "matrisformulering for kontrollerad frisattning" inte exkluderar farmaceutiska kompositioner med en matris for forlangd eller kontrollerad frisattning och en ytterligare 25 belaggning for forlangd eller kontrollerad frisattning som disponeras pa matrisen. P0 samma satt, exkluderar inte termen "belaggningsformulering for forlangd frisattning" eller "belaggningsformulering for kontrollerad frisattning" farmaceutiska kompositioner med en belaggning for forlangd eller kontrollerad frisattning vilken Or disponerad pa matris for forlangd frisattning eller en matris for kontrollerad frisattning. 30 I alla av dess utforingsformer avser uppfinningen foretradesvis matrisformuleringar for fOrlangd frisattning. Dessa formuleringar far i vissa utfOringsformer inte innefatta en belaggning for forlangd frisattning. 12 Termerna "doseringsform for forlangd frisattning" och "doseringsform for kontrollerad frisattning" kan anvandas omvaxlande och hanfor sig till administreringsformen av en farmaceutisk komposition enligt foreliggande uppfinning innefattande det atminstone ett farmaceutiskt aktivt medel i form kw forlangd frisattning som till exempel i form av 5 en "matrisformulering for forlangd frisattning", i formen av en "belaggningsformulering for forlangd frisattning", kombinationer darav eller i andra formuleringar for forlangd frisattning sasom osmotiska formuleringar. Termerna "matrisformulering for forlangd frisattning" och "doseringsform for forlangd frisattning" kan anvandas omvaxlande om doseringsformen kir forlangd frisattning i huvudsak best& av matrisformuleringen for 10 forlangd frisattning. Detta betyder att en doseringsform for forlangd frisattning kan innefatta utover matrisen for forlangd frisattning till exempel kosmetiska belaggningar och farmaceutiskt godtagbara konstituens sasom fyllnadsmedel, smorjmedel etc.
Far vissa utfOringsformer, kan termen "matrisdoseringsform far forlangd frisattning" indikera att doseringsformen innefattar en matris for forlangd frisattning som den enda strukturen som ar ansvarig for att forlanga frisattningen. Detta exkluderar emellertid inte att doseringsformen kan innefatta en del for direkt frisattning som beskrivs i det foljande.
For vissa utforingsformer, kan termen "belaggningsdoseringsform for forlangd frisattning" indikera att doseringsformen innefattar en belaggning for forlangd frisattning som den enda strukturen som är ansvarig kir att forlanga frisattningen. Detta exkluderar emellertid 20 inte att doseringsformen kan innefatta en direkt frisattning.
De indikerade frisattningshastigheterna hanfor sig alltid till formuleringen sasom en monolitisk tablett eller multi-partikulat. Frisattningshastigheterna kommer att valjas sa att en farmaceutisk komposition kan administreras till exempel pa en basis av tva ganger om dagen eller en gang om dagen, det viii saga var 12:e timme eller var 24:e timme. Sadana formuleringar kommer darfor foretradesvis vara terapeutiskt effektiva for upp till 12 timmar eller upp till 14 timmar. Typiskt kommer frisattningen att ske genom diffusion genom matrisen och/eller belaggningen for forlangd eller kontrollerad frisattning, erosion av matrisen och/eller belaggningen for forlangd eller kontrollerad frisattning eller kombinationer darav. 30 Orala fasta doseringsformer kan anta formen av tabletter, granulat, multipartikulat, minitabletter och liknande.
Foreliggande uppfinning beskrivs hari med avseende till alla aspekter och ufforingsformer som är avsedda att omfatta anvandningen av nagot farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat av oxikodon och naloxon. Vilken utforingsformform som heist av uppfinningen som 13 hanfor sig till oxikodon och naloxon är ocksa avsedd att hanfora sig till salter och foretradesvis vatekloridsalterna darav om inte annat indikeras.
Farmaceutiskt godtagbara salter inkluderar, men är inte begransade till, oorganiska salter, sasom vateklorid, vatebromid, sulfat, fosfat och liknande; organiska syrasalter sasom 5 myrsyresalt, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartrat och liknande; sulfonater sasom metansulfonat, bensensulfonat, p-toluensulfonat och likande; aminosyrasalter sasom arginat, aspartat, glutamat och liknande och metallsalter sasom natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt och liknande; alkaliska jordartsmetaller sasom kalciumsalt, magnesiumsalt och liknande; organiska aminsalter sasom trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, 10 etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicyklohexylaminsalt, N,N'-dibensyletylendiaminsalt och liknande.
Farmaceutiskt godtagbara derivat av oxikodon och naloxon inkluderar estrar darav likval som modifierade former sasom glykosylerade, pegylerade eller hesylerade former av oxikodon och naloxon. 15 Om i det foljande hanvisning gars till ett farmaceutiskt godtagbart medel sasom oxikodon, inkluderar detta ocksa alltid hanvisningen till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat av den fria basen av detta farmaceutiskt aktiva medel om det inte specifikt indikeras att hanvisningen till det farmaceutiskt aktiva medlet, sasom anvandningen av uttrycket oxikodon" bara skulle hanfora sig till den fria basen. 20 Anvandningen av vatekloridsalterna av bade oxikodon och naloxon kan vara foredragna.
I en foredragen utfOringsform innefattar den farmaceutiska doseringsformen oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutisk godtagbart salt eller derivat darav som de enda farmaceutiskt aktiva medlen.
De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta omkring 1 till omkring 160 mg sasom 25 omkring 1 mg, omkring 5 mg, omkring 10 mg, omkring 15 mg, omkring 16 mg, omkring 20 mg, omkring 30 mg, omkring 40 mg, omkring 60 mg, omkring 80 mg, omkring 100 mg, omkring 120 mg, omkring 140 mg eller omkring 160 mg oxikodonvateklorid eller ekvimolara mangder av vilket annat farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat som heist inkluderande men inte begransat till hydrater och solvat eller av den fria basen. 30 De farmaceutiska kompositionerna kan innefatta omkring 0,5 till omkring 80 mg, sasom omkring 1 mg, omkring 1,25 mg, omkring 2 mg, omkring 2,5 mg, omkring 3 mg, omkring 3,5 mg, omkring 3,75 mg, omkring 4 mg, omkring 4,5 mg, omkring 5 mg, omkring 6 mg, omkring 7 mg, omkring 7,5 mg, omkring 8 mg, omkring 9 mg, omkring 10 mg, omkring 14 mg, omkring 20 mg, omkring 30 mg, omkring 40 mg, omkring 50 mg, omkring 60 mg, omkring 70 mg, omkring 80 mg av naloxonvateklorid eller ekvimolara mangder av vilket annat farmaceutiskt godtagbart salt, derivat eller form som heist inkluderande men inte begransat till hydrater och solvat eller av den fria basen. 5 I vissa utforingsformer innefattar kompositionen oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 1 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller 10 ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 1,25 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av naloxonHCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är 15 ekvivalent till 7,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 3,75 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 10 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett 20 farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 12,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 6,25 mg av naloxon-HCI eller oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 15 mg av oxikodonHCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som 25 är ekvivalent till 7,5 mg av naloxon-HCI.
I andra utforingsformer innefattar den farmaceutiska kompositionen oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 10 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt 30 godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 15 mg av oxikodonHCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 7,5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 20 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 35 10 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 30 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 15 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 40 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 20 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 60 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 30 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 80 mg av oxikodon- 10 HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 40 mg av naloxon-HCI och oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 80 mg av naloxon-HCI.
I vissa utforingsformer innefattar de farmaceutiska kompositionerna for forlangd frisattning i enlighet med uppfinningen atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav pa ett satt som beskrivet ovan, van i mangden av oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav frisatt in vitro i 500 ml av Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden (engelska: Ph. Eur. paddle method) vid 50 vpm vid 37 °C är: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 60 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Frisattningshastigheterna ovan kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 10 mg av oxikodon-HCl och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 5 mg av naloxon-HCl. Vidare kan de ovanstaende frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner fOr forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 40 mg oxikodon-HCl och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 20 mg naloxon-HCl. 16 Den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutisk aktiva medlen kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI ar foredragna.
Foretradesvis är mangden av de farmaceutiskt aktiva medlen frisatta in vitro i 900 ml av 5 Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden vid 50 vpm vid 37°C: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 1 tim:25 till 45 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 60 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 tim:55 till 75 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 7 tim:70 till 90 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
De ovanstaende frisattningshastigheterna kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 10 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till mindre an 5 mg av naloxon-HCI. Vidare kan de ovanstaende frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till lika med eller mer an 40 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 20 mg av naloxon-HCI. De farmaceutiska kompositionerna for forlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutiskt aktiva medlen kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon- HCI ar foredragna.
Mer foretradesvis är mangden av de farmaceutiskt aktiva medlen frisatta in vitro i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden vid 50 vpm vid 37°C: vid 15 min:15 till 25 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 1 tim:30 till 40 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:45 till 55 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 17 vid 4 tim:60 till 70 `)/0 av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 7 tim:75 till 85 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Frisattningshastigheterna ovan kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av av mindre an 10 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 5 mg naloxon-HCI. Vidare kan de ovanstaende frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett 10 farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 40 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 20 mg naloxon-HCI. Den farmaceutiska kompositionen for fOrlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutiskt aktiva medlen kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon-HCI ar foredragna.
I vissa utforingsformer innefattar de farmaceutiska kompositionerna for forlangd frisattning I enlighet med uppfinningen atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav pa ett satt som beskrivet ovan, van i mangden av oxikodon eller ett farmaceutiskt 20 godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav frisatt in vitro i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrOrningsmetoden vid 50 vpm vid 37 °C är: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:45 till 65 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Frisattningshastigheterna ovan kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 10 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 5 mg naloxon-HCI. Vidare kan de ovanstaende frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 40 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett 18 farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 20 mg naloxon-HCI. Den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutiskt aktiva medlen kan fOretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxon- HCI ar foredragna.
Foretradesvis är mangden av de farmaceutiskt aktiva medlen frisatta in vitro i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden vid 50 vpm vid 37°C: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 1 tim:30 till 50 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:45 till 65 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 tim:65 till 85 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 7 tim:75 till 95 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Frisattningshastigheterna ovan kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 10 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 5 mg naloxon-HCI. Vidare kan de ovanstaende frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner for fOrlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 40 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 20 mg naloxon-HCI. Den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutiskt aktiva medlen kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxonHCI ar foredragna.
Mer foretradesvis är mangden av de farmaceutiskt aktiva medlen frisatta in vitro i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska, pH 1,2 genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden vid 50 vpm vid 37°C: vid 15 min:15 till 25 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 1 tim:35 till 45 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, 19 vid 2 tim:50 till 60 `)/0 av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 4 tim:70 till 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 7 tim:80 till 90 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Frisattningshastigheterna ovan kan tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 10 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av lika med eller mer an 5 mg naloxon-HCI. Vidare kan de ovanstaende 10 frisattningshastigheterna tillampas pa farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning vilka innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 40 mg oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till av mindre an 20 mg naloxon-HCI. Den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning kan innefatta dessa aktiva medel i de ovan indikerade mangderna och ett viktforhallande av omkring 2:1. De farmaceutiskt aktiva medlen kan foretradesvis vara oxikodon-HCI och naloxonHCI ar foredraget.
Som namnt ovan syftar foreliggande uppfinning till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
Lagring under stressade forhallanden i fOreliggande uppfinnings sammanhang avser att en farmaceutisk komposition utsatts for okad temperatur och/eller relativ fuktighet (RH) under forlangda tidsperioder. Till exempel hanfor sig typiska stressade forhallanden till lagring under atminstone en, tva, tre, fyra, fern eller sex manader vid 25°C och 60 °A RH, vid °C och 65 % RH, vid °C och 75 % RH, vid °C och 60 % RH eller vid °C och 75 % RH. Dessa fOrhallanden har i viss utstrackning anvants i exemplen beskrivna har. Lagring under stressade forhallanden har till exempel utforts i 3 manader vid 25 °C och 60 % RH, i 3 manader vid 30 CC och 65 % RH, i 3 manader vid 40 °C och 60 % RH, i 30 6 manader vid 25 CC och 60 % RH, i 3 manader vid 30 °C och 75 % RH eller i 3 manader vid 40 °C och 75 % RH.
Sadana stressade lagringsforhallanden anvands for att bestamma om en farmaceutisk komposition har en hallbarhetstid som an tillracklig for langtidslagring under forhallanden som vanligen forekommer i patienters hem utan negativa effekter pa dess sakerhet och effektivitet. Sadana negativa effekter kan inkludera att frisattningshastigheterna in vitro forandras over tiden sa att effektiviteten av kompositionen paverkas eftersom olika mangder av aktiva medel frisatts efter administrering. Pa liknande satt sa kan negativa 5 effekter aven orsakas av degradering av de farmaceutiskt aktiva medlen vilket antingen kan minska den totala mangden av funktionellt farmaceutiskt aktivt medel eller leda till bildandet av toxiska biprodukter.
Om forandringar i frisattningsprofilen in vitro eller med avseende pa mangden aktivt/aktiva medel i en farmaceutisk komposition observeras efter lagring under stressade 10 forhallanden, kan detta vara indikativt pa stabilitetsproblem. Om sadana forandringar inte observeras, betyder detta vice versa att den farmaceutiska kompositionen är lagringsstabil.
Uttrycket "vasentligen samma frisattningshastighet" hanfor sig till situationen dar frisattningshastigheten in vitro for en farmaceutisk komposition vilken har utsatts fOr 15 stressade forhallanden jamfors med en referenskomposition. Referenskompositionen är en identisk farmaceutisk komposition vilken emellertid inte har utsatts for stressade forhallanden. Om frisattningsprofilen in vitro hos kompositionen utsatt for stressade forhallanden inte avviker med mer an omkring 25 %, foretradesvis ej med mer an omkring 20 %, mer foretradesvis ej med mer an 15 % och an mer foretradesvis med ej mer an 20 omkring 10 % eller 5 % fran frisattningsprofilen in vitro for referenskompositionen, anses frisattningshastigheten in vitro vara vasentligen densamma.
I en ufforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid 25 °C och 60 % RH frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan 25 utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
I en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 65 % RH frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for 30 stressade forhallanden.
I en annan utforingsform syftar fOreliggande uppfinning darfOr till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 75 % RH frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma 21 frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
I ytterligare en annan utfOringsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid 00 och 60 `)/0 RH frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forh6llanden.
I ytterligare en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till aft tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid 10 00 och 75 % RH frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
I en ytterligare aspekt syftar foreliggande uppfinning till aft tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,05 % och fOretradesvis lika med eller mer an 0,1 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
I en ytterligare aspekt syftar foreliggande uppfinning till aft tillhandah51Ia farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring under stressade fOrhallanden har mindre an 0,5 `)/0 av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,01 % och foretradesvis lika med eller mer an 0,07 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. Dessa varden hanfor sig foretradesvis till 30 den kanda relaterade substansen noroximorfon.
Uttrycket "totala oxikodon- och naloxonrelaterade substanser" eller liknande hanfor sig till substanser som harror fran kemiska reaktioner av oxikodon eller naloxon, farmaceutiskt godtagbara salter och derivat darav, sasom till exempel degradering. Dessa substanser kan urskiljas som kanda oxikodonrelaterade substanser dar identiteten av substansen och 22 dess ursprung är kand, som kanda naloxonrelaterade substanser dar identiteten av substansen och dess ursprung är kanda och som okanda substanser. For okanda substanser är deras identitet ej kand. Emellertid kan det antas att de harror fr5n oxikodon och/eller naloxon, farmaceutiskt godtagbara salter och derivat darav. Det ska forstas att 5 uttrycket "totala oxikodon- och naloxonrelaterade substanser" inkluderar summan av kanda oxikodonrelaterade substanser, kanda naloxonrelaterade substanser och okanda substanser.
Uttryck sasom "mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon och naloxon, eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" eller "mindre an 3,5 % av 10 totala substanser relaterade till oxikodon och naloxon eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" etc. indikerar att mangden av totala substanser som beskrivet i den foreg5ende paragrafen är mindre an till exempel 4 % eller 3,5 % av vikt baserat p5 den totala mangden av den aktiva ingrediensen (d.v.s. oxikodon eller naloxon) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav vilket är narvarande i den farmaceutiska 15 kompositionen i den lagre mangden. Om en farmaceutiskt komposition innefattar oxikodon-HCI och naloxon-HCI i ett viktforhallande av 2:1 är darfor mangden av totala substanser beraknad fr5n summan av ' Uttryck sasom "mindre an 4 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" eller "mindre an 3,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller till farmaceutisk godtagbara salter eller derivat darav" etc. indikerar att mangden av kanda oxikodonrelaterade substanser är mindre an till exempel 4 % eller 3,5 % per kand oxikodonrelaterad substans av vikt baserat p5 den totala mangden av oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i 30 kompositionen.
Uttryck s5som "mindre an 4 % av kanda substanser relaterade till naloxon eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" eller "mindre an 3,5 % av kanda substanser relaterade till naloxon eller till farmaceutisk godtagbara salter eller derivat darav" etc. indikerar att mangden av kanda naloxonrelaterade substanser är mindre an till 23 exempel 4 % eller 3,5 % per kand naloxonrelaterad substans av vikt baserat pa den totala mangden av naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i kompositionen.
Uttrycket "substans relaterad till oxikodon eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" hanfor sig till en enhet som är skild fran oxikodon eller de farmaceutiskt godtagbara salterna eller derivaten darav vilka anvands som farmaceutiskt aktiva medel i kompositionen.
Uttrycket "substans relaterad till naloxon eller till farmaceutiskt godtagbara salter eller derivat darav" hanfor sig till en enhet som är skild fran naloxon eller de farmaceutiskt 10 godtagbara salterna eller derivaten darav vilka anvands som farmaceutiskt aktiva medel i kompositionen.
For att utvardera stabilitet kan man utsatta en farmaceutisk komposition for stressade fOrhallanden som namnt ovan och sedan bestamma mangden av totala oxikodonoch/eller naloxonrelaterade substanser. Bestamning av mangden av "totala oxikodon- och/eller naloxonrelaterade substanser" utfors typiskt genom HPLC-analys. Till exempel kan man mala en farmaceutisk komposition sasom tablett innefattande oxikodon-HCI och naloxon-HCI och extrahera de aktiva ingredienserna inkluderande relaterade substanser och separera dem genom HPLC genom att anvanda till exempel Hypersil BDS C18, 3 jim 3,0*100 mm kolonn fran Thermo Finigan vid 210 nm. Oxikodon-HCI och Naloxon-HCI 20 likval som kanda relaterade substanser identifieras genom att anvanda motsvarande rena substanser som standarder. Mangden av substanserna inkluderande mangden av okanda substanser bestams sedan genom att berakna arean under de respektive topparna i kromatogrammet.
Stressade lagringsforhallanden kan vara desamma som namnda ovan. Darfor kan typiska 25 stressade forhallanden hanfora sig till lagring over atminstone en, tva, tre, fyra, fern eller sex manader vid 2500 och 60% RH, vid °C och 65% RH, vid °C och 75% RH, vid 40°C och 60 `)/0 RH vid 4000 och 75 %.
Mangden av totala substanser är foretradesvis mindre an 4 %, fOretradesvis mindre an 3,5%, mer foretradesvis mindre an 3 %, an mer foretradesvis mindre an 2 % och mest foretradesvis mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 %. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,05 % och foretradesvis lika med eller mer an 0,1 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. 24 Mangden av ' De farmaceutiska kompositionerna har efter lagring under stressade forhallanden mindre 10 an 0,5 % av en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. I vissa utforingsformer har kompositionen lika med eller mer an 0,01 % och foretradesvis lika med eller mer an 0,07 % av en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. Dessa varden hanfor sig foretradesvis till den kanda relaterade substansen noroximorfon.
I en utforingsform syftar darfor foreliggande uppfinning till kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 60 % RH har mindre an 4 %, mindre an 3,5 %, mindre an 3 %, mindre an 2 % eller till och med mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 `)/0 av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan.
I en annan utforingsform syftar fOreliggande uppfinning darfOr till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 65 % RH har mindre an 4 %, mindre an 3,5 %, mindre an 3 %, mindre an 2 % och till och med mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan.
I en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 75 % RH har mindre an 4 %, mindre an 3,5 %, mindre an 3 %, mindre an 2 % eller till och med mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan.
I ytterligare en annan utfOringsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 60 `)/0 RH har mindre an 4 %, mindre an 3,5 %, mindre an 3 %, mindre an 2 % eller till och med mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan. 10 I ytterligare en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 75 % RH har mindre an 4 %, mindre an 3,5 %, mindre an 3 %, mindre an 2 % eller till och med mindre an 1 % eller till och med lika med eller mindre an 0,5 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett 15 farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan.
I en utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 60 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en ' I en annan ut-foringsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 m6nader vid °C och 65 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 `)/0 eller mindre an 0,1 (3/0 av kanda substanser eller en kand substans relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon. 26 I en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 75 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller 5 ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 °A av kanda substanser eller en kand substans relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon. 10 I en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 60 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 15 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon.
I en annan utforingsform syftar fOreliggande uppfinning darfOr till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 75 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser eller en kand substans relaterad till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon.
I ytterligare en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till aft tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid °C och 60 % RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 `)/0 av en enskild kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre 27 granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon.
I ytterligare en annan utforingsform syftar foreliggande uppfinning darfor till att tillhandahalla farmaceutiska kompositioner vilka efter lagring i 3, 6, 9 eller 12 manader vid 5 °C och 75 °A RH har mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller eft farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och mindre an 0,5 %, mindre an 0,4 %, mindre an 0,3 %, mindre an 0,2 % eller mindre an 0,1 % av en enskild kand substans relaterad till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. De lagre 10 granserna kan vara som beskrivna ovan. En foredragen kand oxikodonrelaterad substans kan vara noroximorfon.
Det kommer att beskrivas nedan hur farmaceutiska kompositioner for forlangd frisattning av oxikodon och naloxon som är stabila kan tillverkas. Det kommer att vara uppenbart fran denna beskrivning att val av till exempel bindemedel kan vara ett satt att positivt paverka stabilitet. Varmebehandling kan ocksa forbattra fysikalisk stabilitet sasom robusthet och hardhet och ocks5 positivt paverka kemisk stabilitet.
Varmebehandling kan utforas s5 att h5rdheten/brytstyrkan av den farmaceutiska kompositionen okas for den varmebehandlade kontra den icke varmebehandlade kompositionen. Genom varmebehandling av farmaceutiska kompositioner i enlighet med uppfinningen kan man darfor erhalla kompositioner med forbattrad hardhet/brytstyrka proportionell till tablettvikten, -storleken och —formen. Varmebehandling kan forbattra fysikalisk stabilitet s5som robusthet och h5rdhet och aven positivt p5verka kemisk stabilitet.
Efter varmebehandling i relativt korta tidsperioder (t ex 30 min vid 5500) behover frisattningshastigheten in vitro inte forandras nagot ytterligare vid ytterligare varmebehandling, d v s forblir ungefar densamma. Det observeras vidare att s5dana varmebehandlade kompositioner nar de utsatts far stressade forhallanden kan ha vasentligen samma frisattningshastighet in vitro som samma varmebehandlade komposition som inte har utsatts for stressade forhallanden.
Uttrycket "varmebehandling" hanfor sig till en varmebehandling under antingen eller bade okad temperatur under en forlangd tidsperiod. Typiskt sker varmebehandling vid en temperatur i intervallet av omkring °C till omkring 9°C och under en tid i intervallet av omkring 10 min till omkring 3 timmar. Typiskt kan varmebehandlingsforhallandena darfor vara behandling i atminstone omkring 15 min, atminstone omkring 30 min, atminstone 28 omkring 45 min, atminstone omkring 60 min, atminstone omkring 75 min, atminstone omkring 90 min, atminstone omkring 120 min, atminstone omkring 150 min, atminstone omkring 180 min eller i 5tminstone omkring 240 min vid omkring 5tminstone 30°C, vid omkring atminstone 40 °C, vid omkring atminstone 50°C, vid omkring atminstone 60 °C eller vid omkring atminstone 80 °C vid omgivande fuktighet.
Varmebehandling kan utforas i en konvektionsugn, i en oppen ugn, under vacuum, i belaggningstrumma vid anvandning av vanlig varme, mikrov5g eller vilken annan varmekalla som heist. Varmebehandling i en belaggningstrumma kan vara foredraget.
Som namnt ovan kan farmaceutiska kompositioner i enlighet med uppfinningen innefatta 10 en belaggning for forlangd frisattning och/eller matris for forlangd frisattning. Anvandning av en matris for forlangd frisattning kan vara foredraget. For tillverkning av en matris for forlangd frisattning kan man anvanda matrismaterial for forlangd frisattning.
Sadana material kan vara hydrofila och/eller hydrofoba material sasom gummin, cellulosaetrar eller akrylpolymerer.
Forlangda material kan aven inkludera fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, polyetylenglykoler, oljor och vaxer. Fettsyror och fettalkoholer är foretradesvis de med en 010 till C30 kedja, foretradesvis med en C12 till 024 kedja och mer foretradesvis med en 014 till 020 kedja eller en 016 till 020 kedja. Material sasom stearylalkohol, cetostearylalkohol, cetylalkohol, myristylalkohol och polyalkylenglykoler kan vara foredragna. Vaxer kan valjas fran naturliga och syntetiska vaxer sasom bivax, karnubavax. Oljor kan inkludera mineraloljor eller vegetabiliska oljor s5som ricinolja eller hydrogenerad ricinolja.
Matrismaterialen for forlangd frisattning vilka kan tas i beaktande i sammanhanget av foreliggande uppfinning kan ocksa valjas fran cellulosaetrar.
Uttrycket "cellulosaetrar" innefattar polymerer harledda fran cellulosa derivatiserade med atminstone alkyl- och/eller hydroxialkylgrupper vilka kan vara hydrofila eller hydrofoba.
Till exempel kan matrismaterialet for fOrlangd frisattning vara en hydrofil hydroxialkylcellulosa sasom en hydroxi (01 - 06)-alkylcellulosa sasom hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa och sarskilt foredraget hydroxietylcellulosa.
Exempel pa hydrofoba cellulosaetrar inkluderar till exempel etylcellulosa. Anvandningen av etylcellulosa kan vara foredragen. Hydrofoba cellulosaetrar sasom etylcellulosa kan vara synnerligen lampliga for att ge alkoholresistens till farmaceutiska kompositioner. 29 Ett synnerligen lampligt material for matrisformuleringar for forlangd frisattning i enlighet med foreliggande uppfinning kan valjas fran gruppen bestaende av akrylhartser. Sadana akrylhartser tillverkas av (met)akrylsyra(sam)polymerer.
Det finns olika typer av (met)akrylsyra(sam)polymerer tillgangliga vilka kan vara 5 kannetecknade med avseende pa naturen hos deras rester sasom neutrala (met)akrylsyra(sam)polymerer, (met)akrylsyra(sam)polymerer med anjoniska rester eller (met)akrylsyraestersampolymerer med katjoniska rester.
Neutrala (met)akrylsyra(sam)polymerer inkluderar polymerer som har 95 till 100 % av vikt av polymeriserade monomerer som har neutrala rester. Monomerer med neutrala rester 10 kan vara C1C4-alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra sasom metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat och butylakrylat. Till exempel kan neutrala (met)akrylatsyra(sam)polymerer innefatta 20 till 40 % av vikt etylakrylat och 60 till 80 % av vikt metylmetakrylat. Sadana polymerer är till exempel tillgangliga under handelsnamnet Eudragit® NE vilken är en sampolymer av 30 % av vikt etylakrylat och 15 70 % av vikt metylmetakrylat. Denna polymer erhalls vanligtvis i formen av en 30 % eller 40% vattenhaltig dispersion (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D eller Eudragit® NM 30 D).
(Met)akrylsyra(sam)polymerer med funktionella anjoniska rester kan vara (met)akrylsyra(sam)polymerer som har 25 till 95 % av vikt av radikalt polymeriserade Cr 20 till aralkylestrar av akryl- eller metakrylsyra och 5 till 75 % av vikt av metakrylatmonomerer med en anjonisk grupp i alkylresten. Cr till C4-alkylestrar av akryleller metakrylsyra är aterigen metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat och butylakrylat. En (met)akrylatmonomer med en anjonisk grupp i alkylresten kan vara till exempel akrylsyra och foretradesvis metakrylsyra. Sadana 25 metakrylsyrasampolymerer med en anjonisk funktionell grupp kan innefatta till exempel 40 till 60 % av vikt metakrylsyra och 60 till 40 % av vikt metylmetakrylat eller 60 till 40 % av vikt etylakrylat. Dessa typer av polymerer är tillgangliga som Eudragit® L100 / Eudragit® L 12.5 respektive Eudragit® L 100-55/ Eudragit® L 30 D-55. 30 Till exempel ár Eudragit® L 100 en sampolymer med 50 % av vikt metylmetakrylat och 50 % av vikt metakrylsyra. Den finns aven tillhandahallen som en 12,5 % losning (Eudragit® L 12.5). Eudragite L 100-55 är en sampolymer med 50 % av vikt etylakrylat och 50 % av vikt metakrylsyra. Den finns aven tillhandahallen som en 1"/0 dispersion (Eudragit® L 30 D-55).
(Met)akrylsyra(sam)polymerer med en anjonisk funktionell grupp kan aven innefatta 20 till 40 `)/0 av vikt metakrylsyra och 80 till 60 °A av vikt metylmetakrylat. Dessa typer av polymerer är vanligtvis tillgangliga under handelsnamnet Eudragit® S. Den är aven tillhandahallen som en 12,5% losning (Eudragit® S 12.5). En annan typ av 5 metakrylsyrasampolymerer med en anjonisk funktionell grupp är tillganglig under handelsnamnet Eudragit® FS vilken typiskt innefattar 10 till 30 % av vikt metylmetakrylat, 50 till 70 `)/0 av vikt metylakrylat och 5 till 15 `)/0 av vikt metakrylsyra. Foljaktligen kan Eudragit® FS vara en polymer med 25 % av vikt metylmetakrylat, 65 % av vikt metylakrylat och 10 % av vikt metakrylsyra. Den tillhandahalls vanligtvis som 30 °A 10 dispersion (Eudragit® FS 30 D).
(Met)akrylsyra(sam)polymerer med funktionella katjoniska grupper kan vara metakrylsyrasampolymerer med tertiara aminogrupper. Sadana polymerer kan innefatta 30 % till 80 % av vikt av radikalt polymeriserade C1C4-alkylestrar av akrylsyra eller metakrylsyra och 70 till 20 `)/0 av vikt metakrylatmonomerer med en tertiar aminogrupp i alkylresten.
Lampliga monomerer med en funktionell tertiar aminogrupp är namnda till exempel i US 4,705,695, kolumn 3, rad 64 till kolumn 4, rad 13. Dessa inkluderar till exempel dimetylaminoetylakrylat, 2-dimetylaminopropylakrylat, dimetylaminopropylmetakrylat, dimetylaminobensylakrylat, dimetylaminobensylmetakrylat, (3-dimetylamino-2,2- dimetyl)propylakrylat, dimetylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat, (3-dietylamino-2,2- dimetyl)propylakrylat och dietylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat. Synnerligen lamplig är dimetylaminoetylmetakrylat. Mangden monomerer med en tertiar aminogrupp i sampolymeren kan variera mellan 20 till 70 %, mellan 40 till 60 %. Mangden C1- till C4- alkylestrar av akryl- eller metakrylsyra kan vara mellan 70 till 30 % av vikt. Cr till 04- alkoholestrar av akryl- eller metakrylsyra inkluderar metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat och butylakrylat. En vanlig (met)akrylsyra(sam)polymer med en tertiar aminogrupp kan innefatta 20 till 30 % av vikt metylmetakrylat, 20 till 30 % av vikt butylmetakrylat och 60 till 40 % av vikt dimetylaminoetylmetakrylat. Till exempel sa innefattar den kommersiellt tillgangliga Eudragit® E 100 25 `)/0 av vikt metylmetakrylat, 25 % av vikt butylmetakrylat och 50 `)/0 av vikt dimetylaminoetylmetakrylat. En annan vanlig kommersiellt tillganglig polymer, Eudragitc)E PO innefattar sampolymerer av metylmetakrylat, butylmetakrylat och dimetylaminoetylmetakrylat i ett forhallande pa 25:25:50. 31 En annan typ av (met)akrylsyra(sam)polymerer med funktionella katjoniska grupper är (met)akrylsyra(sam)polymerer med en kvartar aminogrupp. Denna typ av (met)akrylsyra(sam)polymerer innefattar vanligtvis 50 till 70 % av radikalt polymeriserad metylmetakrylat, 20 till 40 % av vikt etylakrylat och 12 till 2 °A av vikt av 2- trimetylammoniumetylmetakrylatklorid. Sadana polymerer är till exempel tillgangliga under handelsnamnen EudragieRS eller EudragieRL.
Till exempel s5 innefattar EudragieRS radikalt polymeriserade enheter av 65 % av vikt metylmetakrylat, 30 % av vikt etylakrylat och 5 °A) av vikt 2- trimetylamoniumetylmetakrylatklorid. Eudragit® RL innefattar radikalt polymeriserade 10 enheter av 60 % av vikt metylmetakrylat, 30 % av vikt etylakrylat och 10 % av vikt 2- trimetylamoniumetylmetakrylatklorid.
Matrismaterial for forlangd frisattning vilka är synnerligen lampliga for foreliggande uppfinning är till exempel de neutrala (met)akrylsyra(sam)polymererna eller (met)akrylsyra(sam)polymererna med anjoniska funktionella grupper. Man kan till 15 exempel anvanda blandningar av dessa typer av polymerer.
Till exempel kan man anvanda Eudragit NE som en neutral (met)akrylsyra(sam)polymer och EudragieRSPO som en (met)akrylsyra(sam)polymer med en anjonisk funktionell grupp. Man kan aven anvanda en blandning av dessa typer av polymerer.
Emellertid kan man aven anvanda en blandning av (met)akrylsyra(sam)polymerer och andra matrismaterial for forlangd frisattning sasom cellulosaetrar. Till exempel kan man anvanda en blandning av en neutral (met)akrylsyra(sam)polymer och en hydrofob cellulosaeter. Ett speciellt lampligt exempel är kombinationen av en EudragieNE tillsammans med etylcellulosa. Andra material for forlangd frisattning vilka kan anvandas for foreliggande uppfinning kan vara polymerer sasom polyetylenoxid.
Vad avser polyetylenoxider, s5 kan speciellt de polyetylenoxider med en molekylvikt in intervallet av 1 x — 5 x anvandas.
Material for fOrlangd frisattning vilka ar sarskilt lampliga for fOreliggande uppfinning ar till exempel de neutrala (met)akrylsyra(sam)polymererna eller (met)akrylsyra(sam)polymererna med anjoniska funktionella grupper. Man kan till 30 exempel anvanda blandningar av dessa typer av polymerer.
Till exempel sa kan man anvanda Eudragit NE som en neutral (met)akrylsyra(sam)polymer och EudragieRSPO som en (met)akrylsyra(sam)polymer 32 med en anjonisk funktionell grupp. Man kan aven anvanda en blandning av dessa typer av polymerer.
Anvandningen av (met)akrylsyra(sam)polymerer kan vara sarskilt lamplig far att aka hardhet/brytstyrka vid varmebehandling.
Emellertid sa kan man aven anvanda en blandning av (met)akrylsyra(sam)polymerer och andra matrismaterial for forlangd frisattning sasom cellulosaetrar. Till exempel sa kan man anvanda en blandning av en neutral (met)akrylsyra(sam)polymer och en hydrofob cellulosaeter. Ett synnerligen lampligt exempel är kombinationen av en EudragitONE tillsammans med etylcellulosa. Ett annat exempel är en blandning av cellulosaeter sasom 10 hydrofoba cellulosaetrar (till exempel etylcellulosa) med en fettalkohol (till exempel stearylalkohol). En blandning av (met)akrylsyra(sam)polymerer sasom neutral (met)akrylsyra(sam)polymer (EudragitONE) och cellulosaetrar sasom hydrofoba cellulosaetrar (till exempel etylcellulosa) kan aven innefatta en fettalkohol (sasom stearyleller ketostearylalkohol) som ytterligare material for forlangd frisattning. Sadana blandningar kan medge kombination av fordelaktiga sardrag sasom alkoholresistens och okad hardhet och forbattrad stabilitet vid varmebehandling.
Mangden av frisattningsmaterial for forlangd frisattning i formuleringen far forlangd frisattning kan vara omkring 5 till 90 % av vikt, av omkring 10 till 70 % av vikt, av omkring 20 till 60 % av vikt, av omkring 20 % till omkring 55 % av vikt, av omkring 25 % till omkring 50 % av vikt, av omkring 25 % till omkring 45 % av vikt och foretradesvis av omkring 25 % till omkring 35 % av vikt baserat pa den farmaceutiska kompositionens vikt. Mangden material for forlangd frisattning som infogas i kompositionen kan vara ett satt att justera egenskaperna far forlangd frisattning. Till exempel, om mangden material far forlangd frisattning okas, sa kan frisattningen ytterligare forlangas. De tidigare namnda mangderna hanfor sig till det totala innehallet material for forlangd frisattning i en farmaceutisk komposition. Dessa mangder kan foljaktligen hanforas sig till en blandning av olika material far forlangd frisattning sasom en neutral (met)akrylsyra(sam)polymer, en hydrofob cellulosaeter och/eller en fettalkohol.
Om cellulosaeter är bland materialen far forlangd frisattning, kommer den typiskt att vara narvarande i en mangd av omkring 5 % till omkring 50 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 45 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 40 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 35 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 30 °A av vikt, av omkring 5 % till omkring 25 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 20 °A av vikt, sasom av omkring 5 % av vikt, av omkring 7 % av vikt, av omkring 10 % av vikt, av omkring 15 % av vikt, av omkring 33 18 `)/0 av vikt eller av omkring 20 `)/0 av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionen. En mangd av omkring 13 % till 18% av vikt kan vara foredraget.
Om fettalkohol är bland materialen kir forlangd frisattning, kommer den typiskt att vara narvarande i en mangd av omkring (3/0 till omkring (3/0 av vikt, av omkring 5 % till omkring 45 `)/0 av vikt, av omkring 5 (3/0 till omkring 40 (3/0 av vikt, av omkring 5 (3/0 till omkring 35 % av vikt, av omkring 10 % till omkring 30 % av vikt, av omkring 10 % till omkring 25 % av vikt sasom av omkring 10 % av vikt, av omkring 15 % av vikt, av omkring 20 % av vikt eller omkring 25 % av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionen. En mangd av (3/0 till (3/0 av vikt kan vara foredraget. 10 Om (met)akrylsyra(sam)polymer är bland materialen for forlangd frisattning, kommer den typiskt att vara narvarande i en mangd av omkring 5 % till omkring 50 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 45 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 40 % av vikt, av omkring 5 % till omkring 35 % av vikt, av omkring 10 % till omkring 30 % av vikt, av omkring 10 (3/0 till omkring 25 `)/0 av vikt sasom av omkring 10 `)/0 av vikt, av omkring % av vikt, av omkring 20 % av vikt eller omkring 25 % av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionens.
De farmaceutiska kompositionerna i enlighet med uppfinningen kan aven innehalla farmaceutiskt godtagbara konstituens sasom fyllnadsmedel, smOrjmedel, bindemedel, modifierare av frisattningshastighet, anti-klibbmedel etc. 20 Fyllnadsmedel vilka aven kan benamnas som utspadningsmedel kan inkludera till exempel laktos, foretradesvis laktosmonohydrat, glukos eller sackaros, starkelser, deras hydrolysater, mikrokristallin cellulosa, cellatos, sockeralkoholer sasom sorbitol eller mannitol, polylosliga kalciumsalter sasom kalciumvatefosfat, dikalcium- eller trikalciumfosfat och kombinationer av tva eller flera av de ovan namnda fyllnadsmedlen.
Smorjmedel kan inkludera hogt dispergerat kisel, talk, majsstarkelse, magnesiumoxid och magnesium- eller kalciumstearat, fetter sasom hydrerad ricinolja, natriumstearylfumarat och kombinationer av tva eller flera av de ovan namnda smorjmedlen.
Det kan vara foredraget att anvanda en kombination av magnesiumstearat och talk som smorjmedel. Det har funnits att am lampliga mangder av dessa smorjmedel valjs, sa kan man till exempel forbattra flodesegenskaper has granulat som anvands for komprimering.
Det kan foljaktligen vara foredraget att anvanda en smorjmedelsmangd av omkring 0,5 % till omkring 4 % av vikt, av omkring 0,7 % till omkring 3 % av vikt, av omkring 1 % till omkring 2 % av vikt, sasom av omkring 1,0 % av vikt, av omkring 1,1 % av vikt, av 34 omkring 1,2 `)/0 av vikt, av omkring 1,3 % av vikt, av omkring 1,4 `)/0 av vikt, av omkring 1,5 °A av vikt, av omkring 1,6 % av vikt, av omkring 1,7 % av vikt, av omkring 1,8 % av vikt, av omkring 1,9 % av vikt, eller av omkring 2,0 °A av vikt baserat pa den farmaceutiska kompositionens vikt. En mangd av omkring 0,75 % till omkring 1,25 % av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionen kan vara foredragen i synnerhet om magnesiumstearat och talk anvands. De tidigare namnda mangderna hanfor sig till mangderna av alla smorjmedel (det vill saga inkluderande blandningar) i kompositionen.
Bindemedel kan inkludera hydroxipropylcellulosa (H PC), hydroxipropylmetylcellulosa, 10 povidon, sampovidon, polyvinylpyrrolidonvinylalkohol (PVPVA), mikrokristallin cellulosa, polyetylenglykoler (PEGer), gelatin, starkelse eller glycerolestrar av fettsyror likt glycerolmonobehenat, glycerolpalmitostearat, glycerolmonostearat och kombinationer darav.
Det kan vara fOredraget att anvanda HPC som ett bindemedel eftersom denna positivt kan inverka pa stabiliteten av tabletterna. Anvandningen av HPC kan i synnerhet beaktas om kompositionen innefattar 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI eller en ekvimolar mangd av ett annat farmaceutiskt godtagbart salt eller av den fria basen och 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI eller en ekvimolar mangd av ett annat farmaceutiskt godtagbart salt eller av den fria basen. Anvandningen av oxikodon och naloxon i viktforhallande av 2:1 kan vara an mer foredraget i detta sammanhang. I vissa utforingsformer innefattar kompositionen oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 mg av naloxonHCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1,25 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 7,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 3,75 mg av naloxon-HCI. Om an dessa senare dosstyrkor kan vara foredragna i vissa fall, kan HPC ocksa anvanda i hogre dosstyrkor. Kompositionen kan darfor innefatta oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 10 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 12,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 6,25 mg av naloxon-HCI eller oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 15 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett 5 farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 7,5 mg av naloxonHCI. Dessa farmaceutiska kompositioner kan innefatta atminstone en del av de farmaceutiskt aktiva medlen i en matris for forlangd frisattning. En sadan matris for forlangd frisattning kan foretradesvis innefatta etylcellulosa och/eller en fettalkohol som matrismaterial far forlangd frisattning. Emellertid kan i vissa utforingsformer matrisen far 10 forlangd frisattning inte innefatta etylcellulosa och/eller stearylalkohol som ett matrismaterial for forlangd frisattning. Den tidigare namnda farmaceutiska kompositionen kan ha mindre an (3/0 av totala substanser relaterade till oxikodon och naloxon after lagring under stressade forhallanden. Vidare kan den tidigare namnda farmaceutiska kompositionen ha mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller 15 naloxon after lagring under stressade forhallande. Dessa farmaceutiska kompositioner kan aven tillhandahalla vasentligen samma upplosningshastighet in vitro efter lagring under stressade frohallanden. Vidare kan den farmaceutiska kompositionen tillhandahalla de ovan namnda upplosningshastigheterna in vitro. I dessa farmaceutiska kompositioner kan HPC anvandas for att stabilisera formuleringen. 20 I en foredragen aspekt hanfor sig foreliggande uppfinning till anvandningen av H PC for att stabilisera en farmaceutisk komposition. Sadana farmaceutiska kompositioner innefattar atminstone delvis oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav sasom oxikodonHCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav sasom naloxon-HCI i en matris for forlangd frisattning. S6dan farmaceutisk komposition innefattar oxikodon eller 25 ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI. Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i ett viktforhallande av 2.1. Vidare kan dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta en 30 cellulosaeter sasom etylcellulosa och/eller en fettalkohol som matrismaterial fOr forlangd frisattning. Dessa farmaceutiska kompositioner kan ha mindre an 5 % av totala substanser relaterade till oxikodon och naloxon after lagring under stressade forhallanden. Vidare kan dessa farmaceutiskta kompositioner ha mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller naloxon efter lagring under stressade 36 forhallanden. Dessa farmaceutiska kompositioner kan ocksa tillhandahalla vasentligen samma upplosningshastighet in vitro efter lagring under stressade forhallanden.
Vidare kan den farmaceutiska kompositionen tillhandahalla de ovan namnda upplosningshastigheterna in vitro. 5 Det kan vara foredraget att anvanda povidon som ett bindemedel eftersom detta positivt kan inverka pa stabiliteten av tabletterna. Anvandningen av povidon kan i synnerhet beaktas om kompositionen innefattar 10 till 160 mg, foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCI eller en ekvimolar mangd av ett annat farmaceutiskt godtagbart salt eller av den fria basen och 5 till 80 mg, fOretradesvis 8 till 80 mg av naloxon-HCI eller en 10 ekvimolar mangd av ett annat farmaceutiskt godtagbart salt eller av den fria basen. Anvandningen av oxikodon och naloxon i ett viktforhallande av 2:1 kan vara an mer foredraget i detta sammahang. I andra utforingsformer innefattar den farmaceutiska kompositionen oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 10 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt 15 darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 20 mg av oxikodonHCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 10 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 30 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett 20 farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 15 mg av naloxonHCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som ár ekvivalent till 40 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 20 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 60 mg av oxikodon-HCI och 25 naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 30 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 80 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 40 mg av naloxon-HCI och oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 80 mg av naloxon-HCI. Matrisen for forlangd frisattning kan i vissa utforingsformer inte innefatta etylcellulosa och/eller stearylalkohol som matrismaterial for forlangd frisattning. 37 Det kan darfor vara foredraget att anvanda en mangd av bindemedel av omkring 1 % till omkring 10 % av vikt, av omkring 2 % till omkring 9 % av vikt, av omkring 3 % till omkring 7 % av vikt, av omkring 3 % till omkring 6 % av vikt, av omkring 3 % till omkring 5 % av vikt eller av omkring 3 % till omkring 4 % av vikt sasom omkring 3 % av vikt, av omkring 3,1 °A av vikt, av omkring 3,2 % av vikt, av omkring 3,3 % av vikt, av omkring 3,4 % av vikt, av omkring 3,5 % av vikt, av omkring 3,6 % av vikt, av omkring 3,7 % av vikt, av omkring 3,8 % av vikt, av omkring 3,9 % av vikt eller av omkring 3,0 % av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionen. En mangd av omkring 3,0 % till omkring 4,0 °A av vikt baserat pa vikten av den farmaceutiska kompositionen kan vara foredraget, i 10 synnerhet om HPC anvands som bindemedel. De tidigare namnda mangderna hanfor sig till mangden av alla bindemedel (d v s inkluderande blandningar) i kompositionen.
Det ska forstas att funktionerna hos de farmaceutiskt godtagbara konstituensen kan overlappa. Till exempel sã kan ett sfaroniserande medel sasom mikrokristallin cellulosa aven anvandas som ett fyllnadsmedel om lampliga mangder valjs. Vidare kan HPMC inte enbart agera som modifierare av frisattningshastighet utan aven som ett bindemedel om det till exempel anvands i formuleringar for forlangd frisattning med en belaggning.
Belaggningar for forlangd frisattning kan tillverkas fran material vilka är vedertagna inom omrad et.
De kan foljaktligen valjas fran till exempel hydrofoba material for forlangd frisattning valda fran (i) en alkylcellulosa; (ii) en akrylpolymer; eller (iii) blandningar darav. Belaggningen kan appliceras i formen av en organisk eller vattenhaltig losning eller dispersion.
I vissa utforingsformer harstammar belaggningen far kontrollerad frisattning fran en vattenhaltig dispersion av det hydrofoba materialet for kontrollerad frisattning. Den belagda kompositionen kan sedan hardas.
I foredragna utforingsformer inkluderar belaggningarna for kontrollerad frisattning ett mjukningsmedel sasom de beskrivna nedan had.
I vissa utforingsformer kan man belagga med en mangd av ett belaggningsmaterial som är tillracklig for att erhalla en viktuppgangsniva fran omkring 2 till omkring 20 %, till exempel omkring 2 till omkring 15% och foretradesvis omkring Still omkring 10 % sasom 30 6 %, 7 %, 8 % eller 9 % for att erhalla tillracklig forlangning av frisattningen fran formuleringen.
Cellulosamaterial och polymerer, inkluderande alkylcellulosor är material for forlangd frisattning som är val lampade for att belagga substrat till exempel parlor, granulat, 38 tabletter etc. i enlighet med uppfinningen. Enbart som ett exempel, är en foredragen alkylcellulosapolymer etylcellulosa.
En kommersiellt tillganglig vattenhaltig dispersion av etylcellulosa är Aquacoat0 sasom Aquacoat0 ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat bereds genom att losa upp etylcellulosan i ett organiskt losningsmedel som ej är blandbart i vatten och sedan emulgera densamma i vatten i narvaron av ett ytaktivt medel och ett stabiliseringsmedel. Efter homogenisering for att generera submikrondroppar, evaporeras det organiska losningsmedlet under vakuum kir att bilda en pseudolatex.
En annan vattenhaltig dispersion av etylcellulosa är kommersiellt tillganglig som 10 Surelease() (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Denna produkt bereds genom att infoga mjukningsmedel i dispersionen under tillverkningsprocessen. En varm smalta av en polymer, mjukningsmedel (dibutylsebakat) och stabiliseringsmedel (oleinsyra) bereds som en homogen blandning, vilken sedan spads med en alkalisk lOsning fOr att erhalla en vattenhaltig dispersion vilken kan appliceras direkt pa substrat.
I en annan av foreliggande uppfinning är belaggningsmaterialet for forlangd frisattning en farmaceutiskt godtagbar akrylpolymer, inkluderande men inte begransad till akrylsyra och metakrylsyrasampolymerer, metylmetakrylatsampolymerer, etoxietylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyra), poly(metakrylsyra), metakrylsyraalkylamidsampolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)sampolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetarylatsampolymer, poly(metakrylsyraanhydrid) och glycidylmetakrylatsampolymerer.
I vissa foredragna utforingsformer innefattas akrylpolymeren av en eller fler ammoniummetakrylatsampolymerer. Ammoniummetakrylatsampolymerer är valkanda inom omradet, och beskrivs som fullt polymeriserade sampolymerer av akryl- och metakrylsyraestrar med ett lagt innehall av kvartara ammoniumgrupper. Typiska exempel inkluderar Eudragit® RS3OD vilken är en ammoniummetakrylatpolymer med lag permeabilitet och EudragitORL3OD vilken är en ammoniummetakrylatpolymer med hog permeabilitet. Eudragit RL och Eudragit RS är svallbara i vatten, och mangden vatten som absorberas av dessa polymerer är pH-beroende, emellertid är doseringsformer belagda 30 med Eudragit RL och RS pH-oberoende.
Akrylbelaggningarna kan innefatta en blandning av tva akrylathartslacker kommersiellt tillgangliga fran Rohm Pharma under handelsnamnen Eudragit0RL3OD respektive Eudragit0 RS30D. EudragitORURS-dispersionerna av foreliggande uppfinning kan 39 blandas samman i vilka onskade forhallanden som heist for att slutligen erhalla en formulering for forlangd frisattning som har en onskad losningsprofil.
Andra polymerer vilka kan anvandas som belaggningsmaterial for forlangd frisattning om de anbringas i tillrackliga mangder är till exempel hydrofila polymerer sasom hydroxipropylmetylcellulosa.
De ovan namnda belaggningarna kan aven anbringas i kombination. Vidare Or det mojligt att paverka frisattningsegenskaperna hos en doseringsform genom att Oka mangden av belaggningsmaterialet och foljaktligen tjockleken hos belaggningen.
I utforingsformer av foreliggande uppfinning dar belaggningen innefattar en vattenhaltig 10 dispersion av ett hydrofobt material for kontrollerad frisattning, kan inkludering av en effektiv mangd av ett mjukningsmedel i den vattenhaltiga dispersionen av hydrofobt material ytterligare forbattra de fysikaliska egenskaperna hos belaggningen for forlangd frisattning. Till exempel, eftersom etylcellulosa har en relativt hog glasomvandlingstemperatur och kanske inte bildar flexibla filmer under normala belaggningsforhallanden, kan det vara foredraget aft infoga eft mjukningsmedel i en etylcellulosabelaggning som innehaller belaggning for forlangd frisattning innan densamma anvands som ett belaggningsmaterial. Generellt baseras mangden mjukningsmedel som inkluderas i en belaggningslOsning pa' filmbildarens koncentration, till exempel som oftast fran omkring 1 till omkring 50 % av vikt av filmbildaren.
Exempel pa' lampliga mjukningsmedel for etylcellulosa inkluderar vattenolosliga mjukningsmedel s6som dibutylsebakat, dietylftalat, trietylcitrat, tributylcitrat och triacetin, Oven om det Or mojligt aft andra vattenolosliga mjukningsmedel (sasom acetylerade monoglycerider, ftalatestrar, ricinolja, etc.) kan anvandas. Trietylcitrat Or ett speciellt foredraget mjukningsmedel for de vattenhaltiga dispersionerna av etylcellulosa enligt foreliggande uppfinning.
Exempel pa' lampliga mjukningsmedel for akrylpolymerer enligt foreliggande uppfinning inkluderar, men Or inte begransade till citronsyraestrar sasom trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylftalat och mojligen 1,2-propylenglykol. Andra mjukningsmedel vilka har visat sig vara lampliga for att forbattra elasticiteten hos filmerna bildade fran akrylfilmer 30 s5som lacklosningar med EudragitORL/RS inkluderar polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, ricinolja och triacetin.
En synnerligen fOredragen aspekt av fOreliggande uppfinning hanfor sig till farmaceutiska kompositioner innefattande atminstone delvis oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav sasom oxikodon-HCI och av naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav sasom naloxon-HCI i en matris for forlangd frisattning. Den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, fOretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon 5 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7, mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI. Vidare innefattar den farmaceutiska kompositionen HPC som ett bindemedel och/eller ett stabiliseringsmedel.
Dessa kompositioner kan foretradesvis innefatta de aktiva ingredienserna i ett viktforhallande av 2:1. Vidare kan dessa kompositioner foretradesvis innefatta en 10 cellulosaeter sasom etylcellulosa och/eller en fettalkohol som matrismaterial for forlangd frisattning. Dessa farmaceutiska kompositioner kan ha mindre an 5 % av totala substanser relaterade till oxikodon och naloxon efter lagring under stressade fOrhallanden. Vidare kan dessa farmaceutiska kompositioner ha mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller naloxon efter lagring under stressade 15 forhallanden. Dessa farmaceutiska kompositioner kan ocksa tillhandahalla vasentligen samma upplosningshastighet in vitro efter lagring under stressade forhallanden. Vidare kan den farmaceutiska kompositionen tillhandah51Ia de ovan namnda upplOsningshastigheterna in vitro.
De farmaceutiska kompositionerna i enlighet med uppfinningen kan tillverkas genom att 20 blanda de farmaceutiskt aktiva medlen med de farmaceutiskt godtagbara konstituensen och i synnerhet material(en) for forlangd frisattning, bindemedlet, fyllnadsmedlet etc.
Denna blandning kan sedan smaltstrangsprutas for att erh51Ia monolitiska kompositioner eller multipartikulat. Multipartikulaten kan anvandas direkt som multipartikulat, fyllas i kapslar eller vidare komprimeras till tabletter. 25 Alternativt kan blandningen granuleras t ex genom fluidiserande badd-granulering och granulaten kan anvandas direkt som granulat, fyllas i kapslar eller vidare komprimeras till tabletter.
Foreliggande uppfinning hanfor sig ocksa till sadana metoder for tillverkning.
Foreliggande uppfinning hanfor sig ocksa till anvandningen av HPC for tillverkning 30 och/eller stabilisering av de ovanstaende farmaceutiska kompositionerna.
Uppfinningen illustreras nu med avseende till specifika exempel. Dessa exempel är emellertid inte avsedda att tolkas som begransande. 41 EXEMPEL Exempel 1: Tabletter av kompositionen visad i Tabell 1 tillverkades.
Tablett OXN 219/06 OXN 10/ Ingrediens Mangd (mg) Mangd (mg) Oxikodon-HCI 5,00 10,00 Naloxon-HCI 2,5,00 Povidon K5,00 5,00 Laktosmonohydrat 71,764, Etylcellulosa 10,00 10,00 Stearylalkohol 25,00 25,00 Talk 2,2, Mg-stearat 1,1, Karnvikt 123,0 114,0 Vatteninnehall 0, 5 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda.
Oxikodonhydroklorid, naloxonhydroklorid, povidon K30, etylcellulosa N45, stearylalkohol och laktosmonohydrat blandades i en tummelblandare.
Darefter strangsprutades blandningen i en Leistritz Micro 18 eller Leistritz Micro 27 strangsprutmaskin med tvillingskruv utan skovelmedel och med en gangskiva. 10 Temperaturprofilerna tillhandah6lls i den foljande tabellen. 42 Tabell 2 Temperaturprofil for en Leistritz Micro 18 och Micro 27 Strangsprutmaskintyp Micro 18 Micro 27 Varmezon 1 (matningszon) °C °C Varmezon 2 5°C 5°C Varmezon 3 63°C 83°C Varmezon 4 63°C 83°C Varmezon 60°C 80°C Varmezon 6 60°C 80°C Varmezon 7 60°C 80°C Varmezon 8 60°C 80°C Varmezon 9 n.a. 80°C Varmezon n.a. 80°C Ganghuvud 60°C 60°C Darefter kyldes extrudatet och maldes for att erhalla granulat. Granulatet blandades sedan i en tummelblandare med magnesiumstearat och tal och komprimerades till tabletter genom att anvanda en rotationspress.
Tabletter OXN 219/06 analyserades sedan med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGF.p) som upplosningsmedium (0,1 N HCI med pH 1,2 och 2 g natriumklorid per liter). Alikvoter av upplOsningsmedierna tas bort vid de respektive 10 tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 3. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 43 Tabell 3 Tabletter PN34 Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 18% 18% 140% 60% 50% 50% 600 80% 94% 94% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Denna formulering visade goda resultat avseende den onskade upplosningsprofilen. Darefter lagrades tabletterna i 1 manad vid 60 °C och 80 % relativ fuktighet (rH) och mangden av totala relaterade substanser mattes. Detta utfordes genom att mala tabletterna och extrahera oxikodon-HCI och naloxon-HCI. For detta andamalsattes pulvret i ett karl och 1 ml av 1 `)/0 av Na2EDTA och 10 ml av metanol tillsattes. Darefter 10 behandlades provet genom ultraljud i 30 min. Sedan tillsattes 0,002 M H2SO4 upp till 100 ml. Losningen filtrerades och analyserades genom HPLC genom att anvanda Hypersil BDS 018, 311, 3,0*100 mm fran Thermo Finigan vid 210 nm.
Totala relaterade substanser for denna sats: 5,98 % Noroximorfon (Ni): 1,14% I nasta steg identifierades substanserna ansvariga for orenheterna. For detta andamal tillverkades tabletter av jamforbar komposition forutom narvaron av ett av konstituensen. Dessa tabletter lagrades i 1 m6nad vid 60 °C och 80 °A relativ fuktighet (rH) och mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet ovan. Resultaten visas i Figur 1. Dessa resultat fares& att orenheterna resulterade fran bindemedlet povidon. 20 Exempel 2: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 4 tillverkades. 44 Tabell 4 Tablett OXN 226/06 OXN 231/06 Ingrediens Mangd (mg) Mangd (mg) Oxikodon-HCI 5,00 mg 5,00 mg Naloxon-HCI 2,50 mg 2,50 mg Hydroxipropylcellulosa 5,00 mg 5,00 mg Laktosmonohydrat 71,75 mg 71,75 mg Etylcellulosa 20,00 mg 20,00 mg Stearylalkohol 25,00 mg 25,00 mg Talk 2,50 mg 2,50 mg Mg-stearat 1,25 mg 1,25 mg Karnvikt 133,0 mg 133,0 mg Vatteninnehall 0,5 mg 0,5 mg De indikerade mangderna hanfor sig till de mangderna av fasta amnen anvanda.
Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 1.
Tabletter OXN 226/06 och 231/06 analyserades sedan med avseende pa 5 frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat 10 aktivt medel) i tabell 5. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell Tabletter 0XN226/06 0XN231/06 Upplosningsmedium SGFsp SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 21% 21% 22% 23% 140% 60% 56% 56% 59% 60% 600 80 % 96 % 96 % 95 % 94 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabletter 231/06 filmbelades sedan med Opadry blue 85F30569 som beskrivet i tabell 5 nedan : Tabell 6 Huvudsakliga belaggningsparametrar OXN5/2.5-231A-06 Mangd filmbelaggning (mai) 3 % av karnvikt Volym av inloppsluft 360 m3/h Vpm av belaggningspanna Sprayhastighet 15 g/min Spraytryck 1,2 bar Utloppslufttemperatur 33°C Film belagda tabletter OXN 231/06 analyserades sedan med avseende pa 10 frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGF.p) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplOsningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 7. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro ar indikerade. 46 Tabell 7 Tabletter 0XN231/06 Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 140% 60% 53% 53% 600 80% 94% 96% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Darefter lagrades tabletterna i 1 manad vid °C och 75 % relativ fuktighet (rH) och mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1.
Total relaterad substans for denna sats: 0,5 % Exempel 3: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 8 tillverkades. 47 Tabell 8 Tablett OXN 250/07 OXN 261/07 Ingrediens Mangd (mg) Mangd (mg) Oxikodon-HCL 5,00 5,00 Naloxon-HCI 2,2, Hydroxipropylcellulosa 5,00 5,00 Laktosmonohydrat 71,771,7 Etylcellulosa 20,00 20,00 Stearylalkohol 25,00 25,00 Talk 2,2, Mg-stearat 1,1, Vatteninnehall av API 0,0, Karnvikt 133,133, Opadry blue 85F30569 4,00 4,00 Talk 0,0, Slutlig tablettvikt 137,6 137,6 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 1. 5 Tabletterna belades sedan med Opadry blue 85F30569. Belaggningsparametrarna var som i tabell 9. 48 Tabell 9 Huvudsakliga belaggningsparametrar Mangd filmbelaggning (map 3 % ay karnyikt Volym ay inloppsluft 360 m3/h Vpm ay belaggningspanna Initial sprayhastighet 15 ml/min.
Huvudsaklig sprayhastighet 20 ml/min.
Spraytryck 1,5 bar Utloppslufttemperatur 38 °C Tabletter OXN 250/07 och 261/07 analyserades sedan med avseende p5 frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 5 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat p5 inneh5llet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 10. De Ovre och nedre granserna av det Onskade 10 frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell Tabletter OXN 250/07 OXN 261/07 Upplosningsmedium SGF„ SGF, tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 18% 18% 19% 19% 140 % 60 % 52 % 51 % 54 % 54 % 600 80 % 97 % 96 % 99 % 97 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen ay mangden ay oxikodon som skulle frisattas yid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den Oyre gransen ay mangden ay oxikodon som skulle frisattas yid denna tidpunkt. 15 Tabletter OXN 250/07 lagrades sedan i 3 manader vid 00 och 60 °A rH, i 3 manader vid °C och 65 % rH eller i 3 manader vid 4000 och 60 % rH. Darefter analyserades 49 OXN 250/07 med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 11 och 12. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell 11 Tabletter OXN 250/07 OXN 250/07 Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 3 man@°C, 60% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 18% 17% 19% 14% 140% 60% 52% 50% 52% 48% 600 80 % 97 % 94 % 97 % 94 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon 10 som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den Ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabell 12 Tabletter OXN 250/07 OXN 250/07 Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande 3 man@°C, 65 % rH 3 man@°C, 60 % rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 17% 16% 16% 12% 140% 60% 50% 49% 49% 44% 600 80 % 96 % 93 % 93 % 88 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som 15 skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten visas i Tabell 13.
Tabell 13 Tablett OXN 250/07 OXN 250/07 OXN 250/07 OXN 250/07 Lagringsforhallanden Initialt 3 man@°C/60 % rH 3 man@°C/65 % rH 3 man@°C/60 % rH Noroximorfon 0,06 % 0,13% 0,12 % 0,16 % Totala orenheter 0,35 % 0,77 % 0,56 % 0,73 % 5 Exempel 8 Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 15 tillverkades. Tabell 14 Tablett OXN10/OXN20/0XN40/ Ingrediens Mangd (mg) Mangd (mg) Mangd (mg) Oxikodon-HCI 10,5 mg 21,00 mg 42,00 mg Naloxon-HCI 5,45 mg 10,9 mg 21,8 mg Povidon K5,0 mg 7,25 mg 14,5 mg Etylcellulosa N10,0mg 12,0 mg 24,0 mg Stearylalkohol 25,0 mg 29,5 mg 59,0 mg Laktosmonohydrat 64,25 mg 54,5 mg 109,0 mg Talk 2,5 mg 2,5 mg 5,0 mg Mg-stearat 1,25 mg 1,25 mg 2,5 mg Total karna 123,0 mg 138 mg 277 mg De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anyanda.
Forst blandades oxikodon-HCI, naloxon-HCI, povidon K30, etylcellulosa N45, 10 stearylalkohol och laktosmonohydrat i en tummelblandare. Blandningen strangsprutades sedan genom att anvanda en Leistritz Micro 18 eller Leistritz Micro 27 strangsprutmaskin med tvillingskruv (inte en planetvalsstrangsprutmaskin) skovelmedel och med en gangskiva.
Temperaturprofilen tillhandahalls i den foljande tabell 14. 51 Tabell Strangsprutmaskintyp Micro 18 Micro 27 Varmezon 1 (matningszon) °C °C Varmezon 2 5°C 5°C Varmezon 3 63°C 83°C Varmezon 4 63°C 83°C Varmezon 60°C 80°C Varmezon 6 60°C 80°C Varmezon 7 60°C 80°C Varmezon 8 60°C 80°C Varmezon 9 n.a. 80°C Varmezon n.a. 80°C Ganghuvud 60°C 60°C Extrudatet kyldes, maldes och blandades med Mg-stearat och talk i en tummelblandare. Darefter komprimerades granulatet i en rotationspress for att bilda tabletter. 5 Exempel 9: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 16 tillverkades. 52 Tabell 16 Tablett OXN 315/ Ingrediens Mangd (mg) Oxikodon-HCI 2, Naloxon-HCI 1, Hydroxipropylcellulosa 2, Laktosmonohydrat 35,88 Etylcellulosa 10,00 Stearylalkohol 12, Talk 1, Mg-stearat 0,63 Vatteninnehall av API 0,24 Karnvikt 66,7 Opadry II yellow 85F2200026 2,00 Talk 0,07 Slutlig tablettvikt 68,82 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 1 och belades som beskrivet i exempel 3.
Tabletter OXN 315/10 analyserades sedan med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm. 10 In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 17. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 53 Tabell 17 Tabletter OXN 315/ Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 22% 22% 140% 60% 61% 60% 600 80% 101% 101% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabletter OXN 315/10 lagrades sedan i 3,6 och 9 manader vid 2500 och 60% rH, i 3,6 och 9 manader vid °C och 75 % rH eller i 3 och 6 manader vid °C och 75 % rH. Darefter analyserades OXN 315/10 med avseende p5 frisattningsbeteende in vitro genom aft anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid 10 de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat p5 innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 18, 19 och 20 for 6 m5naders lagring for att till5ta en jamforelse. De owe och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell 18 Tabletter OXN 315/OXN 315/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 60% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 22% 22% 20% 20% 140% 60% 61% 60% 60% 59% 600 80% 101% 101% 101% 101% 15 Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 54 Tabell 19 Tabletter OXN 315/OXN 315/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 22% 22% 20% 20% 140 % 60 % 61 % 60 % 58 % 58 % 600 80% 101% 101% 102% 102% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabell Tabletter OXN 315/OXN 315/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 22% 22% 20% 18% 140 % 60 % 61 % 60 % 56 % 54 % 600 80% 101% 101% 97% 96% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten 10 visas i Tabell 21. Aterigen visas jamforelsen for 6 manaders lagring. 5 Tabell 21 Tablett OXN 315/OXN 315/OXN 315/OXN 315/ Lagringsforhallanden Initialt 6 man@°C/60 % rH 6 man@°C/75 % rH 6 man@°C/75 % rH Noroximorfon 0,08% 0,11% 0,11% 0,24% Totala orenheter 0,3% 0,5% 0,5% 1,2% Mangden av noroximorfon var den hogsta av alla kanda relaterade substanser och under 0,24% under alla testade lagringsforhallanden.
Exempel 10: 5 Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 22 tillverkades. Tabell 22 Tablett OXN 333/ Ingrediens Mangd (mg) Oxikodon-HCI 15,00 Naloxon-HCI 7, Hydroxipropylcellulosa 5,00 Laktosmonohydrat 55,80 Etylcellulosa 20,00 Stearylalkohol 25,00 Talk 2, Mg-stea rat 1, Vatteninnehall av API 1,48 Karnyikt 133,48 Opadry II grey 85F275004,00 Talk 0, Slutlig tablettvikt 137,63 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens 56 Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 1 och belades som beskrivet i exempel 3.
Tabletter OXN 333/10 analyserades sedan med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 23. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 10 Tabell 23 Tabletter OXN 333/ Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 20% 21% 145% 65% 57% 58% 600 80% 99% 99% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabletter OXN 333/10 lagrades sedan i 3 och 6 manader vid °C och 60 % rH, i 3 och 6 15 manader vid °C och 75 % rH eller i 3 och 6 manader vid 40°C och 75 % rH. Darefter analyserades OXN 333/10 med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmediema tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 24, 25 och 26 kir 6 manaders lagring for att tillata en jamforelse. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 57 Tabell 24 Tabletter OXN 333/OXN 333/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 60% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 20% 21% 20% 19% 145% 65% 57% 58% 57% 56% 600 80 % 99 % 99 % 98 % 98 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den owe gransen av nnangden av oxikodon sonn skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Tabell Tabletter OXN 333/OXN 333/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 20% 21% 19% 19% 145% 65% 57% 58% 56% 55% 600 80 % 99 % 99 % 99 % 98 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den Ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 58 Tabell 26 Tabletter OXN 333/OXN 333/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 20% 21% 18% 18% 145% 65% 57% 58% 53% 52% 600 80 % 99 % 99 % 96 % 94 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten visas i Tabell 27. Aterigen visas jamforelsen for 6 manaders lagring.
Tabell 27 Tablett OXN 333/OXN 333/OXN 333/OXN 333/ Lagringsforhallanden Initialt 6 man@°C/60 % rH 6 man@°C/75 % rH 6 man@°C/75 % rH Noroximorfon 0,04 % 0,07 % 0,07 % 0,10% Totala orenheter 0,1% 0,1% 0,1% 0,4% Mangden av noroximorfon var den hogsta av alla kanda relaterade substanser och under 10 0,10 `)/0 under alla testade lagringsforhallanden.
Mangden av totala orenheter var under 0,4 % under alla testade lagringsforhallanden. Exempel 11: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 28 tillverkades. 59 Tabell 28 Tablett OXN 335/ Ingrediens Mangd (mg) Oxikodon-HCI 30,00 Naloxon-HCI 15,00 Polyvinylpovidon 7, Laktosmonohydrat 38,5 Etylcellulosa 12,00 Stearylalkohol 29, Talk 2, Mg-stea rat 1, Vatteninnehall av API 2,8 Karnvikt 138,90 Opadry ll brown 85F26524,00 Talk 0,31 Slutlig tablettvikt 143,21 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 8 och belades som beskrivet i exempel 3.
Tabletter OXN 335/10 analyserades sedan med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm. 10 In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 29. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 60 Tabell 29 Tabletter OXN 335/ Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 145% 65% 55% 56% 600 80% 97% 97% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabletter OXN 335/10 lagrades sedan i 3 och 6 manader vid °C och 60 % rH, i 3 och 6 manader vid °C och 75 % rH eller i 3 och 6 manader vid °C och 75 % rH. Darefter analyserades OXN 335/10 med avseende p5 frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmediema tas bort vid de 10 respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat p5 innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 30, 31 och 32 for 6 m5naders lagring for att till5ta en jamforelse. De owe och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell Tabletter OXN 335/OXN 335/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 60% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 21% 21% 145% 65% 55% 56% 57% 58% 600 80 % 97 % 97 % 98 % 98 % 15 Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 61 Tabell 31 Tabletter OXN 335/OXN 335/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 21% 20% 145% 65% 55% 56% 49% 59% 600 80 % 97 % 97 % 99 % 99 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Tabell 32 Tabletter OXN 335/OXN 335/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 23% 22% 145% 65% 55% 56% 64% 63% 600 80 % 97 % 97 % 99 % 98 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten 10 visas i Tabell 33. Aterigen visas jamforelsen for 6 manaders lagring.
Tabell 33 Tablett OXN 335/OXN 335/OXN 335/OXN 335/ Lagringsforhallanden Initialt 6 man©°C/60 % rH 6 man@°C/75 % rH 6 man@°C175 % rH Noroximorfon 0,04 % 0,10 % 0,13% 0,22% Totala orenheter 0,1% 0,2% 0,5% 1,5% 62 Mangden av noroximorfon var den hogsta av alla kanda relaterade substanser och under 0,22 % under alla testade lagringsforhallanden.
Mangden av totala orenheter var under 1,5 % under alla testade lagringsfOrhallanden. Exempel 12: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 34 tillverkades.
Tabell 34 Tablett OXN 336/ Ingrediens Mangd (mg) Oxikodon-HCI 60,00 Naloxon-HCI 30,00 Polyvinylpovidon 14, Laktosmonohydrat 77, Etylcellulosa 24,00 Stearylalkohol 59,00 Talk 5,00 Mg-stearat 2, Vatteninnehall av API 5,7 Karnvikt 277,80 Opadry II red 85F250018 8,00 Talk 0,61 Slutlig tablettvikt 286,41 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 8 och belades som beskrivet i exempel 10 3.
Tabletter OXN 336/10 analyserades sedan med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad 63 gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 35. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell Tabletter OXN 336/ Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 17% 17% 140% 60% 49% 50% 600 80% 94% 94% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 10 Tabletter OXN 336/10 lagrades sedan i 3 och 6 manader vid °C och 60 % rH, i 3 och 6 manader vid °C och 75 % rH eller i 3 och 6 manader vid °C och 75 % rH. Darefter analyserades OXN 336/10 med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmediema tas bort vid de 15 respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 36, 37 och 38 for 6 manaders lagring for att tillata en jamforelse. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro ar indikerade. 64 Tabell 36 Tabletter OXN 336/OXN 336/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 60% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 17% 17% 19% 19% 140% 60% 49% 50% 52% 52% 600 80 % 94 % 94 % 95 % 95 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Tabell 37 Tabletter OXN 336/OXN 336/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 17% 17% 18% 18% 140% 60% 49% 50% 53% 53% 600 80 % 94 % 94 % 96 % 95 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 6 Tabell 38 Tabletter OXN 336/OXN 336/ Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 6 man@°C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 17% 17% 20% 19% 140% 60% 49% 50% 57% 56% 600 80 % 94 % 94 % 99 % 96 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten visas i Tabell 39. Aterigen visas jamforelsen for 6 manaders lagring.
Tabell 39 Tablett OXN 336/OXN 336/OXN 336/OXN 336/ Lagringsforhallanden Initialt 6 man@°C/60 % rH 6 man@°C/75 % rH 6 man@°C/75 % rH Noroximorfon 0,04% 0,09% 0,13% 0,23% Totala orenheter 0,1% 0,2% 0,5% 1,5% Mangden av noroximorfon var den hogsta av alla kanda relaterade substanser och under 10 0,23 `)/0 under alla testade lagringsforhallanden.
Mangden av totala orenheter var under 1,5 % under alla testade lagringsforhallanden. Exempel 13: Tabletter av kompositionen som visad i Tabell 40 tillverkades. 66 Tabell Tablett OXN 347/11 Ingrediens Mangd (mg) Oxikodon-HCI 80,00 Naloxon-HCI 40,00 Polyvinylpovidon 14, Laktosmonohydrat 45, Etylcellulosa 24,00 Stearylalkohol 59,00 Talk 5,00 Mg-stearat 2, Vatteninnehall av API 7,60 Karnvikt 277,80 Opadry ll red 85F250018 8,00 Talk 0,61 Slutlig tablettvikt 286,41 De indikerade mangderna hanfor sig till mangderna av fasta amnen anvanda. API = aktiv farmaceutisk ingrediens Tabletterna tillverkades som beskrivet i exempel 8 och belades som beskrivet i exempel 3.
Tabletter OXN 347/11 analyserades sedan med avseende p5 frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGFsp) som upplosningsmedium. Alikvoter av upplosningsmedierna tas bort vid de respektive tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm. 10 In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat p5 innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabell 41. De ovre och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade. 67 Tabell 41 Tabletter OXN 347/11 Upplosningsmedium SGFsp tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 140% 60% 54% 54% 600 80% 98% 97% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Tabletter OXN 347/11 lagrades sedan i 3 manader vid 00 och 60 °A) rH, i 3 manader vid °C och 75 % rH eller i 3 manader vid °C och 75 % rH. Darefter analyserades OXN 347/11 med avseende pa frisattningsbeteende in vitro genom att anvanda Ph. European omrorningsmetoden vid 50 vpm i 500 ml simulerad gastrisk vatska (SGF.p) som upplOsningsmedium. Alikvoter av upplOsningsmedierna tas bort vid de respektive 10 tidpunkterna och analyseras genom HPLC vid 230 nm.
In vitro-frisattningsdata indikeras som procent (baserat pa innehallet enligt etikett av testat aktivt medel) i tabeller 42, 43 och 44 for 3 manaders lagring for att tillata en jamforelse. De owe och nedre granserna av det onskade frisattningsintervallet in vitro är indikerade.
Tabell 42 Tabletter OXN 347/11 OXN 347/11 Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 3 manader@ °C, 60 % rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 20% 20% 140% 60% 54% 54% 55% 55% 600 80 % 98 % 97 % 99 % 98 % 15 Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 68 Tabell 43 Tabletter OXN 347/11 OXN 347/11 Upplosningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 3 manader@ °C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 20% 20% 140% 60% 54% 54% 57% 57% 600 80 % 98 % 97 % 98 % 98 % Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt. 5 Tabell 44 Tabletter OXN 347/11 OXN 347/11 UpplOsningsmedium SGFsp SGFsp Lagringsforhallande initialt 3 manader© °C, 75% rH tid (min) min. grans max. grans Oxi Nal Oxi Nal 10% 30% 19% 19% 24% 23% 140% 60% 54% 54% 63% 62% 600 80% 98% 97% 100% 98% Oxi = oxikodon-HCI, Nal = naloxon-HCI. min. grans: indikerar den lagre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt, max. grans: indikerar den ovre gransen av mangden av oxikodon som skulle frisattas vid denna tidpunkt.
Mangden av totala relaterade substanser mattes som beskrivet i exempel 1. Resultaten 10 visas i Tabell 45. Aterigen visas jamforelsen for 3 manaders lagring. 69 Tabell Tablett OXN 347/11 OXN 347/11 OXN 347/11 OXN 347/11 Lagringsforhallanden lnitialt 3 manader@ °C/60 % rH 3 manader@ °C/75 % rH 3 manader@ °C/75 % rH Noroximorfon 0,00% 0,07% 0,09% 0,15% Totala orenheter 0,1% 0,2% 0,4% 0,8% Mangden av noroximorfon var den hogsta av alla kanda relaterade substanser och under 0,15 % under alla testade lagringsforhallanden. 5 Mangden av totala orenheter var under 0,8 `)/0 under alla testade lagringsfOrhallanden. Vissa utfOringsformer av uppfinningen hanfor sig till: Anvandning av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav van den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade fOrhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
Anvandning av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav van den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden farmaceutisk komposition har mindre an 0,5 % av kanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav eller kanda substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav.
Anvandning av ett bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden frisatter 70 de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiskt kompositionen for stressade forhallanden.
Anvandning i enlighet med 1, 2 eller 3, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar atminstone delvis oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och 5tminstone delvis naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en matrix for forlangd frisattning.
Anvandning i enlighet med nagon av 1 till 4, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som ar ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI.
Anvandning i enlighet med nagon av 1 till 5, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar hydroxipropylcellulosa som ett bindemedel.
Anvandning i enlighet med nagon av 5 eller 6, van i den farmaceutiska kompositionen frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med den foljande frisattningshastigheten in vitro nar matt genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden i 500 ml av Simulerad Gastrisk Vatska vid 50 vpm vid 37 grader C°: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 60 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen.
Anvandning i enlighet med nagon av 1 till 4, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 10 till 160 mg, foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCl och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 5 till 80 mg, foretradesvis 8 till 80 mg av naloxonHCI.
Anvandning i enlighet med 8, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar povidon som ett bindemedel. 10. Anvandning i enlighet med nagon av 8 eller 9, van i kompositionen frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med den foljande frisattningshastigheten in vitro nar 71 matt genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska vid 50 vpm vid 37 grader C°: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 65 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 11. Anvandning av HPC for att stabilisera en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutisk godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar atminstone delvis oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav in en matris for forlangd frisattning, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCl och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCl och van den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i ett viktforhallande av 2:1. 12. En oral farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande atminstone: a) atminstone ett material for forlangd frisattning; b) alminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och/eller relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav. 13. En oral farmaceutisk komposition fOr forlangd frisattning innefattande atminstone: atminstone ett material for forlangd frisattning; alminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani c) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 0,5 % av ' En oral farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande atminstone: a) atminstone ett material for forlangd frisattning; b) atminstone oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; och vani C) den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 12, 13 eller 14, van i den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 15 mg, foretradesvis 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 7,5 mg, foretradesvis 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI och van i det atminstone ett material far forlangd frisattning och oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav kombineras for att bilda en matris for forlangd frisattning. 16. Farmaceutisk komposition i enlighet med nagon av 12 till 15 van i den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar Atminstone ett fyllnadsmedel, atminstone ett smorjmedel och atminstone ett bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med 16, van i den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning innefattar hydroxipropylcellulosa som ett bindemedel.
Farmaceutisk komposition i enlighet med nagon av 12 till 17, van i kompositionen frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med den foljande frisattningshastigheten in vitro nar matt genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden i 500 ml av Simulerad Gastrisk Vatska vid 50 vpm vid 37 grader C°: vid 15 min:10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 60 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 73 19. Farmaceutisk komposition i enlighet med 12, 13 eller 14, van i den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 10 till 160 mg, foretradesvis 16 till 160 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav i en mangd som är ekvivalent till 5 till 80 mg, foretradesvis 8 till 80 mg av naloxon-HCI och van i det atminstone ett material for forlangd frisattning och oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav kombineras fOr att bild en matris far forlangd frisattning. 20. Farmaceutisk komposition i enlighet med nagon av 12, 13, 14 eller 19, van i den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar atminstone ett fyllnadsmedel, atminstone ett smorjmedel och atminstone ett bindemedel. 21. Farmaceutisk komposition i enlighet med 20, van i den farmaceutiska kompositionen for forlangd frisattning inte innefattar povidon som ett bindemedel. 22. Farmaceutisk komposition i enlighet med nagon av 19 till 22, van i kompositionen frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med den foljande frisattningshastigheten in vitro nar matt genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden i 900 ml av Simulerad Gastrisk Vatska vid 50 vpm vid 37 grader C°: vid 15 min:10 till 30 `)/0 av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim:40 till 65 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim:mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 23. Farmaceutisk doseringsform i enlighet med nagot av krav 12 till 22, vani oxikodonvateklorid och naloxonvateklorid anvands. 74
Claims (138)
1. Anvandning av hydroxipropylcellulosa som bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 4 % av totala substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav, van i de totala substansema relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav är valda fran gruppen bestaende av 6-a oxikodol, noroxikodon, 14-hydroxikodeinon, oxikodon-N-oxid, hydrokodon-bas, noroximorfon, 10a-hydroxinaloxon, 7,8-didehydronaloxon, pseudonaloxon, 3-o-allylnaloxon s5val som okanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav och relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav; van i namnda stressade forhallanden avser lagring under atminstone en manad vid °C och 60% relativ fuktighet, vid °C och 65% relativ fuktighet, vid °C och 75% relativ fuktighet, vid 40°C och 60% relativ fuktighet och vid 40°C och 75% relativ fuktighet; van i den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmacetiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som ár ekvivalent till 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI; och van i den farmaceutiska kompositionen inte innefattar povidon som bindemedel.
2. Anvandning av hydroxipropylcellulosa som bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden har mindre an 0,13/0 av kanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav eller kanda substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav, van i kanda substanser relaterade till oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat darav ár valda fran gruppen bestaende av 6-a oxikodol, noroxikodon, 14-hydroxikodeinon, oxikodon-N-oxid och hydrokodon-bas och van i kanda substanser relaterade till naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller derivat 7 darav ar valda fran gruppen bestaende av noroximorfon, 10a-hydroxinaloxon, 7,8- didehydronaloxon, pseudonaloxon och 3-o-allylnaloxon; van namnda stressade forh5llanden avser lagring under 5tminstone en m6nad vid °C och 60% relativ fuktighet, vid °C och 65% relativ fuktighet, vid °C och 75% relativ fuktighet, vid °C och 60% relativ fuktighet och vid °C och 75% relativ fuktighet; van den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmacetiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI; och van den farmaceutiska kompositionen inte innefattar povidon som bindemedel.
3. Anvandning av hydroxipropylcellulosa som bindemedel for tillverkning av en farmaceutisk komposition for forlangd frisattning innefattande oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav, van i den farmaceutiska kompositionen efter lagring under stressade forhallanden frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med vasentligen samma frisattningshastighet som innan utsattande av den farmaceutiska kompositionen for stressade forhallanden, van namnda stressade forhallanden avser lagring under 5tminstone en manad vid °C och 60% relativ fuktighet, vid °C och 65% relativ fuktighet, vid °C och 75% relativ fuktighet, vid °C och 60% relativ fuktighet och vid °C och 75% relativ fuktighet; van den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 till 9 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 till 4,5 mg av naloxon-HCI; och van den farmaceutiska kompositionen inte innefattar povidon som bindemedel.
4. Anvandning i enlighet med krav 1, 2 eller 3, van den farmaceutiska kompositionen innefattar atminstone delvis oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och atminstone delvis naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en matris for forlangd frisattning.
5. Anvandning i enlighet med na' got av kraven kraven 1 till 4, van matrisen for forlangd frisattning innefattar ett matrismaterial far forlangd frisattning som är valt fran gruppen innefattande hydrofoba eller hydrofila polymerer, gummin, substituerade eller osubstituerade kolvaten, kolhydrater, fettsyror, fettalkoholer, glycerylestrar av fettsyror, oljor och vaxer. 76
6. Anvandning i enlighet med krav 5, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar en matris for forlangd frisattning vilken innefattar atminstone en cellulosaeter, foretradesvis 5tminstone en hydrofob cellulosaeter s5som etylcellulosa som matrismaterial far forlangd frisattning.
7. Anvandning i enlighet med krav 5, van den farmaceutiska kompositionen innefattar en matris for forlangd frisattning vilken innefattar atminstone en fettalkohol som matrismaterial for forlangd frisattning.
8. Anvandning i enlighet med n5got av kraven 5, 6 eller 7, van den farmaceutiska kompositionen innefattar en matris fOr forlangd frisattning vilken innefattar atminstone en cellulosaeter, foretradesvis atminstone en hydrofob cellulosaeter s5som etylcellulosa och atminstone en fettalkohol som matrismaterial f6r forlangd frisattning.
9. Anvandning i enlighet med nagot av krav 1 till 8 van i den farmaceutiska kompositionen dessutom innefattar atminstone ett fyllnadsmedel och atminstone ett smorjmedel.
10. Anvandning i enlighet med krav 9, van namnda fyllnadsmedel är laktosmonohydrat.
11. Anvandning i enlighet med krav 9, van magnesiumstearat och/eller talk anvands som smorjmedel.
12. Anvandning i enlighet med n5got av krav 1 till 11, van den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i ett viktforhallande av 2:1.
13. Anvandning i enlighet med nagot av kraven 1 till 3, van i den farmaceutiska kompositionen innefattar oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 0,5 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 1,25 mg av naloxon-HCI, oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 5 mg av oxikodon-HCI och naloxon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 2,5 mg av naloxon-HCI, eller oxikodon eller ett farmaceutiskt godtagbart salt darav i en mangd som är ekvivalent till 7,5 mg av oxikodon-HCI och naloxon i en mangd som är ekvivalent till 3,75 mg av naloxonHCI. 77
14. Anvandning i enlighet med nagot av kraven 1 till 13, van i den farmaceutiska kompositionen frisatter de farmaceutiskt aktiva medlen med den foljande frisattningshastigheten in vitro nar matt genom att anvanda Ph. Eur. omrorningsmetoden i 500 ml av Simulerad Gastrisk Vatska vid 50 vpm vid 37 grader C°: vid 15 min: 10 till 30 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 2 tim: 40 till 60 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen, vid 10 tim: mer an 80 % av vikt av de farmaceutiskt aktiva medlen. 78 1/1 Figur I Uteslutande konstituens, orenheter efter 4 veckor © 60 °C/80% rH 7NNLi7:::k5771 2 3 (%) 4 77777kNC:.,. m Noroximorfon (Ni) Totala orenheter, rTI utan talk utan povidon utan Mg-stearat utan stearylalk. utan etylcellulosa utan laktos Referens
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37334410P | 2010-08-13 | 2010-08-13 | |
| EP10172759 | 2010-08-13 | ||
| PCT/EP2011/063864 WO2012020097A2 (en) | 2010-08-13 | 2011-08-11 | Use of binders for manufacturing storage stable formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE1350286A1 SE1350286A1 (sv) | 2013-03-21 |
| SE537698C2 true SE537698C2 (sv) | 2015-09-29 |
Family
ID=43382375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE1350286A SE537698C2 (sv) | 2010-08-13 | 2011-08-11 | Användning av bindemedel för tillverkning av lagringsstabilaformuleringar |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130245054A1 (sv) |
| EP (2) | EP3505162A1 (sv) |
| JP (1) | JP6007176B2 (sv) |
| KR (1) | KR101518143B1 (sv) |
| CN (1) | CN103118668B (sv) |
| AR (1) | AR082688A1 (sv) |
| AU (1) | AU2011288413B2 (sv) |
| BR (1) | BR112013003150B1 (sv) |
| CA (1) | CA2805974C (sv) |
| CH (1) | CH705678B1 (sv) |
| CL (1) | CL2013000444A1 (sv) |
| CO (1) | CO6680640A2 (sv) |
| DE (1) | DE112011102708T5 (sv) |
| DK (1) | DK178702B1 (sv) |
| EC (1) | ECSP13012467A (sv) |
| ES (1) | ES2409069B2 (sv) |
| GB (1) | GB2495676B (sv) |
| MX (1) | MX355644B (sv) |
| MY (1) | MY165149A (sv) |
| NO (1) | NO20130366A1 (sv) |
| NZ (1) | NZ606123A (sv) |
| PE (1) | PE20131101A1 (sv) |
| RU (1) | RU2572695C2 (sv) |
| SE (1) | SE537698C2 (sv) |
| SG (1) | SG187678A1 (sv) |
| SI (1) | SI2603205T1 (sv) |
| TW (1) | TWI469781B (sv) |
| WO (1) | WO2012020097A2 (sv) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| DE20308437U1 (de) | 2002-04-05 | 2003-11-13 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| PT2405915T (pt) | 2009-03-10 | 2019-01-29 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona |
| US9901540B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
| EP2568968B1 (en) | 2010-05-10 | 2017-07-12 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| US20140271893A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Coated phenylephrine particles and use thereof in pharmaceutical formulations |
| NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| WO2015071380A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| WO2016064873A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| WO2016091805A2 (de) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Develco Pharma Schweiz Ag | Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette |
| US20180104236A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-04-19 | Euro-Celtique S. A. | Methods of treatment comprising administering a high daily dose of oxycodone and naloxone in a 2:1 weight ratio |
| ES2886842T3 (es) * | 2017-04-13 | 2021-12-21 | Jean Paul Remon | Composiciones a base de xanthohumol |
| CN111686094A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-09-22 | 云南民族大学 | 一种脂肪醇类化合物在制备通便药物中的应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0164669B1 (de) | 1984-06-13 | 1991-01-23 | Röhm Gmbh | Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| JP4848558B2 (ja) * | 2001-05-08 | 2011-12-28 | トーアエイヨー株式会社 | 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤 |
| WO2003007802A2 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| JP2003160487A (ja) * | 2001-11-20 | 2003-06-03 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | プラバスタチンナトリウム含有錠剤およびその製造法 |
| DE20308437U1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-11-13 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen |
| US20060009478A1 (en) * | 2003-10-15 | 2006-01-12 | Nadav Friedmann | Methods for the treatment of back pain |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
| KR100753480B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2007-08-31 | 씨제이 주식회사 | 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법 |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| JP2009298707A (ja) * | 2008-06-11 | 2009-12-24 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 粒子加工方法 |
| EP2448406B1 (en) * | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
-
2011
- 2011-08-11 MX MX2013001757A patent/MX355644B/es active IP Right Grant
- 2011-08-11 CH CH00443/13A patent/CH705678B1/de not_active IP Right Cessation
- 2011-08-11 GB GB1301916.1A patent/GB2495676B/en active Active
- 2011-08-11 SG SG2013007968A patent/SG187678A1/en unknown
- 2011-08-11 CA CA2805974A patent/CA2805974C/en active Active
- 2011-08-11 NZ NZ60612311A patent/NZ606123A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-11 EP EP18197869.3A patent/EP3505162A1/en active Pending
- 2011-08-11 EP EP11743537.0A patent/EP2603205B1/en active Active
- 2011-08-11 CN CN201180039157.XA patent/CN103118668B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-11 WO PCT/EP2011/063864 patent/WO2012020097A2/en active Application Filing
- 2011-08-11 SI SI201131634T patent/SI2603205T1/sl unknown
- 2011-08-11 RU RU2013110820/15A patent/RU2572695C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-11 JP JP2013523625A patent/JP6007176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-11 MY MYPI2013000345A patent/MY165149A/en unknown
- 2011-08-11 DE DE112011102708T patent/DE112011102708T5/de not_active Withdrawn
- 2011-08-11 SE SE1350286A patent/SE537698C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2011-08-11 AU AU2011288413A patent/AU2011288413B2/en active Active
- 2011-08-11 PE PE2013000252A patent/PE20131101A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-11 US US13/816,685 patent/US20130245054A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-11 ES ES201390024A patent/ES2409069B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-11 BR BR112013003150-6A patent/BR112013003150B1/pt active IP Right Grant
- 2011-08-11 KR KR1020137006255A patent/KR101518143B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-12 TW TW100128862A patent/TWI469781B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-08-15 AR ARP110102958A patent/AR082688A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-02-13 DK DKPA201370075A patent/DK178702B1/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-13 CL CL2013000444A patent/CL2013000444A1/es unknown
- 2013-02-13 CO CO13029565A patent/CO6680640A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-02-28 EC ECSP13012467 patent/ECSP13012467A/es unknown
- 2013-03-12 NO NO20130366A patent/NO20130366A1/no not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-12-14 US US14/968,620 patent/US20160095853A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE537698C2 (sv) | Användning av bindemedel för tillverkning av lagringsstabilaformuleringar | |
| AU2013344281B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| AU2011252039B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| WO2012052834A2 (en) | Multiple unit particulate system comprising metoprolol succinate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |