BR112013003150A2 - uso de aglutinantes para a fabricação de formulações estáveis em armazenagem - Google Patents
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Abstract
USO DE AGLUTINANTES PARA A FABRICAÇÃO DE FORMULAÇÕES ESTÁVEIS EM ARMAZENAGEM.
A presente invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas de liberação prolongada estáveis em armazenagem que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a fabricação das mesmas assim como o seu uso para administração a seres humanos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "USO DE A- . - GLUTINANTES PARA A FABRICAÇÃO DE FORMULAÇÕES ESTÁVEIS "- EM ARMAZENAGEM".
, ' CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se ao uso de aglutinantes para a fa- bricação de formas de dosagem farmacêuticas que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que sejam estáveis em armazena- gem durante períodos de tempo prolongados. 10 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO - Na fabricação de composições farmacêuticas é preciso que se q dê atenção a vários aspectos. '/' t necessário que as composições farmacêuticas de liberação . prolongada liberem o (S) ingrediente (S) farmaceuticamente ativo (s) de uma 15 maneira reproduzível. Ao mesmo tempo, o perfil de liberação precisava ser mantido durante períodos de tempo prolongados para garantir que um paci- ente goze do efeito terapêutico de composições farmacêuticas durante o prazo de validade de tais composições. » Há uma necessidade constante de se entender como a estabili- . 20 dade das formas de dosagem farmacêuticas é influenciada e de como ela pode ser afetada beneficamente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção fornecer composições far- macêuticas que compreendam os ingredientes farmaceuticamente ativos 25 oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável b e naloxona ou um sal farmaceuticamente ativo que sejam estáveis em armazenagem durante pe- ríodos de tempo prolongados. Estes e outros objetivos como eles irão se tornar aparentes pela descrição a seguir são alcançados pelo assunto em questão das reivindica- 30 ções independentes. Algumas das modalidades preferidas são citadas nas reivindicações dependentes. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica
V de liberação oral prolongada que compreende pelo menos:
QV a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; b · V b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável
W ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável 5 ou derivado da mesma e em que a c) uma composição farmacêutica depois das armazenagens sob condições de estresse possui menos do que 4°/0 substâncias totais relacio- nadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável 10 ou derivado da mesma. ~ Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do / que 0,05°6 e de preferência igual ou mais do que 0,1°6 de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou deriva- do da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceuticamente 15 aceitável ou derivado da mesma. A presente invenção também se refere a uma composição far- macêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos: a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;
Q b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável . 20 ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e em que a C) composição farmacêutica depois da armazenagem sob condi- ções de estresse possui menos do que 0,5°6 de substâncias conhecidas re- Iacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado 25 da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,05% de substâncias co- nhecidas relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável 30 ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma A presente invenção também se refere a uma composição far-
O macêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos: .
a) pelo menos um material de liberação oral prolongada;
V b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável
P ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável 5 ou derivado da mesma e em que a C) composição farmacêutica depois da armazenagem sob condi- ções de estresse possui menos do que 0,5% de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal famaceuticamente acei- lO tável ou derivado da mesma - Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do / que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,05% de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou um sal farmaceuti- 15 camente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona. A presente invenção também se refere a uma composição far- macêutica de liberação oral prolongada que compreende pelo menos: -¶ a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; 4 20 b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma; e em que c) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob con- dições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos substancial- 25 mente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de Iiberação oral prolongada que compreende pelo menos: a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; 30 b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e
C) pelo menos um aglutinante, que de preferência seja hpc. - . As composições farmacêuticas de liberação oral prolongada po- '- dem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da * mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferêncial até 9
T 5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCl de naloxona.
Estas composições podem de preferência compreender os in- lO gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. - Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCl de oxico- i dona e HCl de naloxona. As composições farmacêuticas podem compreender estes in- gredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a 15 composição farmacêutica usa hidroxipropil celulose como um aglutinante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica não compreende hidroxi- propil celulose e/ou povidona como um aglutinante. Alternativamente, as composições farmacêuticas de liberação
T oral prolongada podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamen- q 20 te aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência 9 até 80 mg de HCl de ndoxona. Estas composições podem de preferência compreender os in- 25 gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCl de oxico- dona e HCl de naloxona ou os solvatos dos mesmos. As composições farmacêuticas podem compreender estes in- gredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a 30 composição farmacêutica usa povidona como um aglutinante. Em outra mo- dalidade, a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.
Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de . " um aglutinante para fabricar uma composição farmacêutica de liberação pro- '- W longada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 5 em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4°6 de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou 10 mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% de substân- - cias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuti- l camente aceitável ou derivado da mesma.
Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de 15 um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de libe- ração prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sa! farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de substâncias conheci- . 20 das ou de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou a um derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de substâncias conhecidas ou 25 de uma substância conhecida relacionada à oxicodona ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionado à naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximor- fona. 30 Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-se ao uso de um aglutinante para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuti-
camente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- . " tável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazena- "- gem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos
Y substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a 5 composição farmacêutica a condições de estresse. Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-se ao uso de um aglutinante a fabricação de uma composição farmacêutica de li- beração prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitá- lO vel da mesma- O aglutinante de preferência pode ser o HPC. - Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de i um aglutinante, de preferência HPC para a estabilização de uma composi- ção farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou ," um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- 15 ceuticamente aceitáve! da mesma. Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- - tável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes- . 20 ma.
Nestas modalidades as composições farmacêuticas podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 a 15, de preferência 1 a 9 mg de HCl de 25 oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCl de naloxona. Estas composições podem de preferência compreender os in- gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. 30 Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCl de oxico- dona e HCl de naloxona. As composições farmacêuticas podem compreender estes in-
gredientes ativos em matriz de liberação prolongada. Em algumas modalida- " des a matriz pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como "b materiais de matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a compo- . sição farmacêutica usa hidroxipropil celulose como um aglutinante. Em outra 0 5 modalidade, a composição farmacêutica não compreende hidroxipropil celu- Iose e/ou povidona como um aglutinante. Alternativamente, nestas modalidades as composições farma- cêuticas podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 a 160 mg, de prefe- lO rência 16 a 160 mg de HCl de oxicodona e naloxona Olj um sal farmaceuti- - camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 a 80 mg, :- de preferência 8 a 80 mg de HCl de naloxona. Estas composições podem de preferência compreender os in- . gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1.
X 15 Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCl de oxico- dona e HCl de naloxona. As composições farmacêuticas podem compreender estes in- gredientes ativos na matriz de liberação prolongada. Em algumas modalida- -% . des a matriz pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como - 20 materiais da matriz de liberação prolongada. Em uma modalidade, a compo- sição farmacêutica usa povidona como um aglutinante. Em outra modalida- de, a composição farmacêutica não compreende povidona como um agluti- nante. Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de 25 hidroxipropil celulose para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4°/0 substâncias totais rela- 30 cionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.
W Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-se ao " uso de hidroxipropil celulose as um aglutinante para a fabricação de uma " composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxico- . dona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um m
5 sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farma- cêutica depois da arrnazenagem sob condições de estresse libera os agen- tes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de libe- ração como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse. 10 Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-se ao - uso de hidroxipropil celulose as um aglutinante na fabricação de uma com-
-" posição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. b
15 Nestas modalidades as composições farmacêuticas podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência de la 9 mg de HC! de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da « mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5mg, de preferência de . 20 0,5 a 4,5 mg de HCl de naloxona.
Estas composições podem de preferência compreender os in- gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCl de oxico- dona e HCl de naloxona. 25 As composições farmacêuticas podem compreender estes in- gredientes ativos na matriz de iiberação prolongada.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica não compreende povidona como um aglutinante.
Em outra modalidade a presente invenção refere-se ao uso de povidona para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação 30 prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes- ma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condi-
. ções de estresse possui menos do que 4°/0 de substâncias totais relaciona- " das à oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da " mesma e/ou relacionadas à naloxona ou a um sal farmaceuticamente acei- . tável ou derivado da mesma.
Em algumas modalidades a composição possui ~ 5 igual ou mais do que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.
Em outra modalidade ainda a presente invenção refere-se ao 10 uso de povidona para a fabricação de uma composição farmacêutica de libe- - ração prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente
: aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos substan- 15 cialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a compo- sição farmacêutica a condições de estresse.
Nestas modalidades as composições farmacêuticas podem compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma - em uma quantidade equivalente a 10 a 160 mg, de preferência 16 a 160 mg . 20 de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência de 8 até 80 mg de HCl de naloxona.
Estas composições podem de preferência compreender os in- gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. 25 Os ingredientes ativos podem de preferência ser HCI de oxico- dona e HCl de naloxona.
As composições farmacêuticas podem compreender estes in- gredientes ativos na matriz de liberação prolongada.
A invenção também se refere a um processo de tratamento de 30 dores em um ser humano ou em um animal que é por administração das composições farmacêuticas aqui descritas.
A invenção também se refere a processos de tratamento de Distúrbio Pulmonar Obstrutivo Crônico, Perna
H lnquieta, doença de Chrohn, constipação ou retenção urinária em um ser " humano ou em um animal por administração das composições farmacêuti- " cas aqui descritas.
O tratamento de constipação ou de retenção urinária po- . de ser particularmente considerado para o paciente que devido à constipa- - 5 ção ou à retenção urinária induzida por terapia opióide de outra maneira pre- cisa interromper a terapia.
A invenção também se refere às composições farmacêuticas mencionadas antes, usos e métodos em que as composições farmacêuticas compreendem pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitá- lO vel ou derivado da mesma ou naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- . tável ou derivado da mesma
-: FIGURA Figura 1 representa a influência de excipientes sobre as impure- zas. 15 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção como descrita ilustrativamente a seguir po- de ser adequadamente realizada na ausência de qualquer elemento ou ele- mentos, limitação ou limitações, não especificamente aqui descritas- " A presente invenção será descrita em relação às modalidades
. 20 em particular e com referência a certas figuras porém a invenção não está Iimitada às mesmas porém apenas pelas reivindicações.
Os termos como apresentados aqui a seguir de modo geral precisam ser entendidos em seu sentido comum a não ser se indicados de outra maneira.
Quando o temo "que compreende" for usado no presente relató- 25 rio e nas presentes reivindicações, ele não exclui outros elementos.
Para as finalidades da presente invenção, o termo "que consiste em" é considerado como sendo uma modalidade preferida do termo "que compreende de". Se aqui a seguir um grupo for definido para compreender pelo menos certo nú- mero de modalidades, isto também precisa ser entendido para descrever um 30 grupo que de preferência consiste apenas nestas modalidades.
Quando um artigo indefinido ou definido for usado quando se re- fere a um substantivo singular, por exemplo, "um", "uma" ou "o, a, os, as",
este inclui um plural daquele substantivo a não ser se outra coisa for afirma- . " da especificamente. " h
W No contexto da presente invenção os termos "em torno de" ou "aproximadamente" representam um inteNa|o de precisão que a pessoa pe- . 5 rita na técnica irá entender para garantir ainda o efeito técnico da caracterís- tica em questão. O termo tipicamente indica o desvio do valor numérico indi- cado de ±10% e, de preferência, de ±5%. O termo "liberação in vitro" e suas variações gramaticais assim como expressão similar refere-se à taxa de liberação pela qual um agente 10 farmaceuticamente ativo, por exemplo, HCl de oxicodona é liberado de uma . composição farmacêutica quando a taxa de liberação in vitro for testada pelo : método de pá de acordo com a Farmacopéia Européia como descrito na 4". Edição da Ph. Eur. (2002). A velocidade da pá é tipicamente ajustada a 50 . rpm em 900 ml de meio de dissolução de fluido gástrico simulado sem pep- 15 sina (SGFSp) com pH 1,2. As alíquotas dos meios de dissolução são retira- dos nos respectivos pontos de tempo e analisados por HPLC com um Merc- kLiCrospher 60, RP seleção B, 5µm, coluna de 125X4 mm, eluidos com tam- pão de KCl 75 mM com 15% (v/v) de Metanol (pH 2,0) e detectado a 230 - nm, lsto é especificamente indicado se no contexto da presente invenção as . 20 taxas de liberação in vitro forem determinadas usando-se um método de teste dife- rente (tal como SGF,p com 4Õ°/o (V/V) de etanol). O termo "Fluido Gástrico Simulado", pH 1,2" refere-se a HCl 0,1 N, pH 1,2 mais 2 g de cIoreto de sódio porlitro. 25 No contexto da presente invenção, os termos "liberação imedia- ta" ou "liberação convencional" referem-se a composições farmacêuticas que apresentam uma liberação da (s) substância (S) ativa (S) que não é modifi- cada deliberadamente por um projeto especial de formulação e/ou métodos de fabricação. Para formas de dosagem oral isto significa que o perfil de dis- 30 solução da (S) substância (s) ativa (S) depende essencialmente de suas pro- priedades intrínsecas. Tipicamente, os termos "liberação imediata" ou "libe- ração convencional" referem-se a composições farmacêuticas que liberam in vitro "75°6 (em peso) do (s) agente (S) farmaceuticamente ativo(s) a 45 mi- . " nutos.
P V No contexto da presente, os termos "liberação prolongada" e Ii- " beração controlada" são usados intercambiavelmente e se referem a com- . 5 posições farmacêuticas que apresentam uma liberação mais lenta do (S) a- gente (S) ativo(s) do que aquela de uma composição farmacêutica de libera- ção convencional administrada pela mesma via. Liberação prolongada ou liberação controlada é conseguida por um projeto de formulação especial e/ou' por um método de fabricação. Tipi- lO camente, os termos "Iiberação prolongada" e "liberação controlada" referem- . se a composições farmacêuticas que Iiberam in vitro £75°/) (em peso) do : agente farmaceuticamente ativo a 45 minutos. As propriedades de Iiberação prolongada podem ser obtidas por . diferentes meios tais como por um revestimento que é então designado co- 15 mo um revestimento de liberação prolongada, uma matriz que é então de- signada como uma matriz de liberação prolongada ou, por exemplo, por uma estrutura osmótica de uma composição farmacêutica- Para obter propriedades de "Iiberação prolongada ou controia- da", são usados tipicamente materiais que se sabe prolongam a liberação de . 20 uma forma de dosagem que compreende, por exemplo, uma matriz de libe- ração prolongada e/ou um revestimento de liberação prolongada. Exemplos típicos de tais "materiais de liberação prolongada ou controlada" são políme- ros hidrófobos tais como etil celulose, polímeros hidrofilicos tal como hidroxi- propil celulose e similares. A natureza do material de liberação prolongada 25 ou controlada pode depender de se as propriedades de liberação são atingi- das por uma "matriz de liberação prolongada" ou por um "revestimento de liberação prolongada". O termo "material de liberação oral prolongada" des- se modo descreve ambos os tipos de materiais. O termo "matriz de material de liberação prolongada" indica que é usado um material para obter uma 30 matriz de liberação prolongada. Similarmente, o termo "material de revesti- mento de Iiberação prolongada" indica que é usado um material para a ob- tenção de um revestimento de liberação prolongada.
W Os termos "formulação de matriz de liberação prolongada" ou
" "formulação de matriz de liberação controlada" referem-se a uma composi- " ção farmacêutica que inclua pelo menos um material de Iiberação oral pro- longada ou um material de liberação controlada e pelo menos um oxicodona ¶
5 e naloxona ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mes- mos.
Os termos "material de liberação oral prolongada" e "material de libera- ção controlada" podem ser usados intercambiavelmente.
Em uma "formula- ção de matriz de Iiberação prolongada" ou em uma "formulação de matriz de liberação controlada", o "material de liberação oral prolongada" ou "material 10 de liberação controlada" são combinados com os agentes farmaceuticamen- . te ativos para formar uma mistura da qual é liberado o agente farmaceutica-
-" mente ativo durante prolongados períodos de tempo, tais como, por exem- pIo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20,22 ou 24 horas.
Precisa ser entendido que um material será considerado como 15 para agir como material de liberação prolongada ou controlada se o perfil de dissolução do (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (S) for tornado mais lento em comparação com uma formulação para Iiberação imediata ou con- vencional.
Se um material de liberação controlada ou prolongada puder ser m usado para a fabricação de uma matriz de Iiberação prolongada ou controla- - 20 da, este será considerado como um material de matriz de liberação prolon- gada ou controlada.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são usados para ajustar uma Iiberação já prolongada ou controlada a um perfil específico não são necessariamente considerados como sendo materiais de matriz de 25 Iiberação prolongada ou controlada.
Precisa ser entendido que uma matriz de liberação prolongada ou uma matriz de liberação controlada não consiste necessariamente ape- nas no (S) agente (S) farmaceuticamente ativo (S) e no material de liberação prolongada ou controlada.
A matriz de liberação prolongada ou controlada 30 pode compreender também excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como cargas, lubrificantes, agentes de deslizamento etc.
Os termos "formulação para revestimento de liberação prolonga-
da" ou "formulação para revestimento de liberação controlada" referem-se a » " uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um material de libera- " ção oral prolongada ou material de liberação controlada e pelo menos uma
W % oxicodona e naloxona ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados 5 dos mesmos. Os termos "material de liberação oral prolongada" e "material de liberação controlada" podem ser usados intercambiavelmente. Na "formu- lação para revestimento de liberação prolongada" ou na "formulação para revestimento de liberação controlada", o "material de Iiberação oral prolon- gada" ou "material de liberação controlada" estão dispostos sobre os agen- a lO tes farmaceuticamente ativos para formar uma barreira de difusão. Sem ser na formulação para revestimento de liberação prolongada, os ativos não são : misturados intimamente com o material de liberação oral prolongada e o re- vestimento de liberação prolongada não forma uma estrutura tridimensional dentro da qual os ativos são distribuidos. Como o termo implica, o material 15 de Iiberação oral prolongada forma uma camada acima dos ativos. O agente farmaceuticamente ativo é liberado da formulação para revestimento de libe- ração prolongada durante prolongados perlodos de tempo, tais como, por exemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ou 24 horas. Precisa ser entendido que um material será considerado para - 20 agir como material de liberação prolongada ou controlada se o perfil de dis- soIução do (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (S) é retardado em com- paração com uma formulação de liberação imediata ou convencional. Se um material de liberação prolongada ou controlada puder ser usado para a fabri- cação de um revestimento de liberação prolongada ou controlada, este será 25 considerado como um material de revestimento de liberação prolongada ou controlada. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são usados para ajustar uma liberação já prolongada ou controlada a um perfil específico não são considerados como sendo materiais de liberação prolongada ou 30 controlada. Quando for mencionado que um revestimento de liberação pro- longada está disposto sobre agentes farmaceuticamente ativos, isto não
. precisa ser considerado como significando que tal revestimento será neces- sariamente diretamente depositado em camada sobre tais agentes farma- -· ceuticamente ativos. Evidentemente, se os agentes farmaceuticamente ati- . vos estiverem em camadas sobre um carreador tais como contas não reves- 5 tidas, o revestimento pode estar disposto diretamente sobre os mesmos. No entanto, os agentes farmaceuticamente ativos também podem estar primeiro incrustados em uma camada de polímero ou, por exemplo, na matriz de Iibe- ração prolongada. Subsequentemente o revestimento de liberação prolon- gada pode estar disposto, por exemplo, sobre grânulos que compreendem 10 uma matriz de Iiberação prolongada ou sobre comprimidos que são obtidos . partindo de tais grânulos por compressão, por exempb.
Uma composição farmacêutica com um revestimento de libera- . ção controlada ou prolongada pode ser obtida por combinação dos agentes 15 farmaceuticamente ativos com um veiculo tais como contas distintas e dis- pondo um revestimento de liberação prolongada sobre as ditas combina- ções. Tal revestimento pode ser obtido partindo de polímeros tais como éte- res de celulose com etil celulose sendo preferida, resinas acrílicas, outros polímeros e misturas dos mesmos. Tais revestimentos de liberação contro- - 20 lada ou prolongada podem compreender excipientes adicionais tais como formadores de poro, agiutinantes e similares. Também precisa ser entendido, que o termo "formulação de ma- triz de liberação prolongada" ou "formulação de matriz de liberação controla- da" não exclui composições farmacêuticas com uma matriz de liberação pro- 25 longada ou controlada e um revestimento adicional de Iiberação prolongada ou controlada que está disposto sobre a matriz. Similarmente o termo "for- mulação para revestimento de liberação prolongada" ou "formulação para revestimento de liberação controlada" não exclui composições farmacêuticas com um revestimento de liberação prolongada ou controlada que está dis- 30 posto sobre uma matriz de liberação prolongada ou sobre uma matriz de liberação controlada. Em todas as suas modaiidades, a invenção refere-se de prefe-
b rência às formulações de matriz de liberação prolongada. Estas formulações podem em algumas modalidades não compreender um revestimento de Iibe- "- ração prolongada.
D Os termos "forma de dosagem de liberação prolongada" e "for- . 5 ma de dosagem de liberação controlada" podem ser usados intercambia- velmente e referem-se à forma de administração de uma composição farma- cêutica da presente invenção que compreende pelo menos um agente far- maceuticamente ativo na forma de iiberação prolongada como, por exemplo, na forma de uma "matriz de formulação de Iiberação prolongada", na forma 10 de uma "formulação para revestimento de liberação prolongada, combina- . ções das mesmas ou em outras formulações de liberação prolongada tais d como formulações osmóticas. Os termos "formulação de matriz de Iiberação prolongada" e "forma de dosagem de liberação prolongada" podem ser usa- dos intercambiavelmente se a forma de dosagem de iiberação prolongada 15 consiste essencialmente na formulação da matriz de liberação prolongada. lsto significa que a forma de dosagem de liberação prolongada pode com- preender além da matriz de liberação prolongada, por exemplo, revestimen- tos cosméticos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como car- gas, lubrificantes etc. _ 20 Para algumas modalidades, o termo "forma de dosagem de ma- triz de liberação prolongada" pode indicar que a forma de dosagem compre- ende uma matriz de liberação prolongada como a única estrutura que é res- ponsável pelo prolongamento da liberação. lsto, no entanto, não exclui que a forma de dosagem pode compreender uma parte de liberação imediata. 25 Para algumas modalidades, o termo "forma de dosagem de re- vestimento de liberação prolongada" pode indicar que a forma de dosagem compreende um revestimento de liberação prolongada como a única estrutu- ra que é responsável pelo prolongamento da liberação. Isto, no entanto, não exclui que a forma de dosagem pode compreender uma parte de liberação 30 imediata. As taxas de Iiberação indicadas sempre se referem à formulação tais como um comprimido monolitico ou multi-particulados. As taxas de libe-
íWt:k! ração serão escolhidas de tal modo que uma composição farmacêutica pos- . - sa ser administrada, por exemplo, na base de duas vezes ao dia ou de uma -- vez ao dia, isto é, a cada 12 horas ou a cada 24 horas. Tais formulações
P serão assim de preferência terapeuticamente eficazes durante até 12 horas ^ 5 ou até 14 horas. Tipicamente, a liberação irá ocorrer por difusão através da matriz e/ou do revestimento de iiberação prolongada ou controlada, por ero- são da matriz e/ou do revestimento de Iiberação prolongada ou controlada ou por combinações das mesmas. As formas de dosagem orais sólidas podem tomar a forma de 10 comprimidos, grânulos multi-particulados e similares.
W Entende-se que a presente invenção como divulgada neste caso , em relação a todos os aspectos e modalidades abrange o uso de qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de oxicodona e naloxona. Qualquer modalidade da invenção referente a oxicodona e naloxona também 15 significa que se refere a sais e de preferência aos sais cloridrato dos mes- mos a não ser se for indicado de outra maneira. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e simiíares; sais de ácido orgânico tais como formiato, acetato, trifluo- . 20 roacetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos tais como metanossulfo- nato, benzenossulfonato, p-toiuenossulfonato e similares; sais de amino áci- do tais como arginato, asparginato, glutamato e similares e sais de metal tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares; sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais 25 de amina orgânica tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picoli- na, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina e similares. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis de oxicodona e na- loxona incluem ésteres dos mesmos assim como formas modificadas tais 30 como formas glicosiladas, peguiladas ou hesiladas de oxicodona e naloxona. Se na referência a seguir for feita referência a um agente farma- ceuticamente ativo tal como oxicodona, isto sempre também inclui a referên-
cia a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da base livre deste - agente farmaceuticamente ativo a não ser se for especificamente indicado que a referência ao agente farmaceuticamente ativo, tal como uso do termo . "oxicodona" precisava apenas se referir à base livre. 5 O uso dos sais cIoridrato tanto de oxicodona como d e naloxona podem ser preferidos. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem farmacêu- tica compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou de- rivado da mesma ou naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou 10 derivado da mesma como os únicos agentes farmaceuticamente ativos. As composições farmacêuticas podem compreender desde a- , proximadamente 1 até aproximadamente 160 mg tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamen- 15 te 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximada- mente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, apro- ximadamente 140 mg ou aproximadamente 160 mg de HCl de oxicodona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável
A ou derivado que inclui porém não seja limitado a hidratos e solvatos ou da . 20 base livre. As composições farmacêuticas podem compreender aproxima- damente 0,5 até aproximadamente 80 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 25 3,75 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximada- mente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximada- mente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproxima- damente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, apro- ximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, 30 aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg ou aproximadamente 80 mg de HCl de naloxona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal, derivado ou forma farmaceuticamente aceitável, que inclua porém não limi-
w tado a hidratos e solvatos ou da base livre. > Em algumas modalidades, a composição compreende oxicodona r ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma - quantidade equivalente a 1 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um µ
5 sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de urn derivado da mesma em uma 10 quantidade equivalente a 1,25 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um h sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um 15 sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 3,75 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma . 20 quantidade equivalente a 10 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável Olj de um derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a 12,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal 25 farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a 6,25 mg de HCl de naloxona ou oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a 15 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quanti- 30 dade equivalente a 7,5 mg de HCl de naloxona.
Em outras modalidades a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da mes-
ma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona e naloxo- . " na ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma "- em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou " de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em r
5 uma quantidade equivalente a 15 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um 10 sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma k quantidade equivalente a 10 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um
: sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um . sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma 15 quantidade equivalente a 15 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um - 20 sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 60 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma 25 quantidade equivalente a 80 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCl de naloxona e oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 160 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um 30 sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCl de naloxona.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas de li-
beração oral prolongada de acordo com a invenção compreendem pelo me- - " nos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da -k mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma de uma maneira descrita antes, em que a quantidade de oxicodona
P 5 ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado da mesma liberada in vitro em 500 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é: a 15 min: 10 a 3Õ°/o em peso dos agentes farmaceuticamente a- 10 tivos, a 2 h: 40 a 60°6 em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos. As taxas de Iiberação acima podem se aplicar às composições 15 farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menos do que 10 mg de HCl de oxicodona e nalo- xona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade ,. equivalente a menos do que 5 mg de HCl de naloxona. Além disso, as taxas G 20 de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de libe- ração oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual 25 ou maior do que 20 mg de HCI de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indi- cadas acima e proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCl de oxicodona e HCl de naloxona que são preferidos. 30 De preferência, a quantidade dos agentes farmaceuticamente a- tivos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é:
a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, a 1 h: 25 a 45% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 40 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, 5 a 4 h: 55 a 75% em peso dos agentes famaceuticamente ativos, a 7 h: 70 a 90% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos. As taxas de Iiberação acima podem se aplicar às composições 10 farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou 0 um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quanti- : dade equivalente a menos do que 10 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equi- valente a menos do que 5 mg de HCl de naloxona. Além disso, as taxas de 15 Iiberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de libera- ção oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual .- 20 ou maior do que 20 mg de HCl de nalox'ona. A composição farmacêutica de Iiberação profongada pode compreender estes ativos nas quantidades indi- cadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agen- tes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCI de oxicodona e HCl de naloxona que são preferidos. 25 Mais preferivelmente, a quantidade dos agentes farmaceutica- mente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH
1.2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é: a 15 min: 15 a 25% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, 30 a 1 h: 30 a 40% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 45 a 55% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 4 h: 60 a 70% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,
a 7 h: 75 a 85% em peso dos agentes farmaceuticamen- te ativos, f . a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica-
W b mente ativos. 5 As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de Iiberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a menor do que 10 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equiva- lO lente a menor do que 5 mg de HCl de naloxona. Além disso, as taxas de li- . beração acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação : oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou - mais do que 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuti- · 15 camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a igual ou mais do que 20 mg de HCl de naloxona. A composição farmacêutica de libe- ração prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indicadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agentes far- . maceuticamente ativos podem de preferência ser HCl de oxicodona e HCl . 20 de naloxona que são preferidos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas de li- beração oral prolongada de acordo com a invenção compreendem pelo me- nos oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mes- ma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mes- 25 ma de uma maneira como descrito acima, em que a quantidade de oxicodo- na ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naio- xona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma Iibe- rado in v/tro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o méto- dodepádaPh.Eur.a50rpma37°Cé: 30 a 15 min: 10 a 3Õ°/o em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, a 2 h: 45 a 65% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos,
a 10 h: mais do que 8Õ°/o em peso dos agentes farmaceutica- . " mente ativos. .· . — As taxas de liberação acima podem se aplicar às composiçoes " farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou » 5 um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCl de oxicodona e na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantida- de equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCl de naloxona. Além dis- so, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêu- lO ticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal % farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade : equivalente a menor do que 40 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 20 mg de HCl de naloxona. A composição farmacêutica de 15 liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indi- cadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agen- tes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCl de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos.
4 20 De preferência, a quantidade dos agentes farmaceuticamente a- tivos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37°C é: a 15 min: 10 a 3O°/o em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, 25 a 1 h: 30 a 50% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 45 a 65°6 em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 4 h: 65 a 85% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 7 h: 75 a 95% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- 30 mente ativos. As taxas de Iiberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou
. um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCl de oxicodona e na- "" loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantida- " de equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCI de naloxona. Além dis- . 5 so, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêu- ticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a menor do que 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente 10 a menor do que 20 mg de HCl de naloxona. A composição farmacêutica de . liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indi- : cadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agen- tes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCl de oxicodona e HCl de naloxona que são preferidos.
· 15 Mais preferivelmente, a quantidade dos agentes farmaceutica- mente ativos liberados in vitro em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2 que usa o método de pá da Ph. Eur. a 50 rpm a 37° C é: a 15 min: 15 a 25% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, . 20 a 1 h: 35 a 45% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 2 h: 50 a 6Õ°/o em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 4 h: 70 a 80% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 7 h: 80 a 90% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- 25 mente ativos. As taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêuticas de liberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quanti- dade equivalente a igual ou maior do que 10 mg de HCl de oxicodona e na- 30 loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantida- de equivalente a igual ou maior do que 5 mg de HCl de naloxona. Além dis- so, as taxas de liberação acima podem se aplicar às composições farmacêu-
Y ticas de Iberação oral prolongada que compreendem oxicodona ou um sal " farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade "" equivalente a menos do que 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um m sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente 5 a menor do que 20 mg de HCl de naloxona. A composição farmacêutica de liberação prolongada pode compreender estes ativos nas quantidades indi- cadas acima e uma proporção em peso de aproximadamente 2:1. Os agen- tes farmaceuticamente ativos podem de preferência ser HCl de oxicodona e HCI de naloxona que são preferidos. 10 Como mencionado antes a presente invenção visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de ' estresse liberam os agentes farmaceuticamente ativos substancialmente com a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farma- - cêutica a condições de estresse.
" 15 A armazenagem sob condições de estresse no contexto da pre- sente invenção significa que uma composição farmacêutica é sujeita a um - aumento de temperatura e/ou de umidade relativa (RH) durante períodos de tempo prolongado. Por exemplo, condições de estresse típicas referem-se a uma armazenagem durante pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis . 20 meses a 25°C e 60% RH, a 30°C e 65% RH, a 30°C e 75% RH, a 40°C e 60% de umidade ambiente ou a 40°C e 75% RH. Estas condições foram u- sadas até certa extensão nos exemplos aqui descritos. A armazenagem sob condições de estresse, foi realizada, por exemplo, durante meses a 25°C e 60% RH, durante 3 meses a 30°C e 65% RH, durante 3 meses a 40°C e 25 6O°/j RH, durante 6 meses a 25°C e 60% RH, durante 3 meses a 30°C e 75°6 de umidade ambiente ou durante 3 meses a 40°C e 75% RH, Tais condições de armazenagem sob estresse são usadas para determinar se uma composição farmacêutica possui um prazo de validade suficiente para armazenagem durante longo tempo sob condições como são 30 comuns em lares de pacientes sem efeitos negativos sobre sua segurança e eficiência. Tais efeitos negativos podem incluir a variação das taxas de libe- ração in-vitro com o passar do tempo de modo que a eficiência da composi-
. ção seja afetada quando as diferentes quantidades de ativos são liberadas depois da administração.
Similarmente, também podem resultar efeitos ne- .· gativos da degradação dos agentes farmaceuticamente ativos que possam diminuir a quantidade total de agente farmaceuticamente ativo funcional ou . 5 levar à formação de subprodutos tóxicos.
Se as variações no perfil da liberação in vitro ou em relação à quantidade do (S) agente (s) ativo (s) de uma composição farmacêutica fo- rem observadas depois da armazenagem sob condições de estresse, isto pode ser uma indicação de problemas de estabilidade.
Se não forem obser- lO vadas tais variações, isto significa vice versa que a composição farmacêutica + é estável em armazenagem. m . O termo "substancialmente a mesma taxa de liberação" refere- se à situação em que a taxa de liberação in vitro release para uma composi- ~ ção farmacêutica que foi sujeita a condições de estresse é comparada a
" 15 uma composição de referência.
A composição de referência é uma composi- ção farmacêutica idêntica que, no entanto, não foi sujeita a condições de estresse.
Se o perfil de liberação in vitro da composição sujeita a condições de estresse não se desviar por mais do que aproximadamente 25%, de pre- . ferência por não mais do que aproximadamente 20%, mais preferivelmente . 20 por não mais do que 15% e mesmo mais preferivelmente por não mais do que aproximadamente 10% ou 5°/0 do perfil de Iiberação in vitro da composi- ção de referência, a taxa de liberação in vitro é considerada como sendo substancialmente a mesma.
Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa for- 25 necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 25°C e 6Ó°/o de umidade ambiente Iiberam os agentes far- maceuticamente ativos com substanciaimente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse.
Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- 30 necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 65% de umidade ambiente liberam os agentes far- maceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação
, como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse. . Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for-
E - necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, " 9 ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente liberam os agentes far- . 5 maceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- rante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente liberam os 10 agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de . liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de 7 estresse. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo + visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- " 15 rante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente liberam os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de - liberação como antes sujeitando a composição farmacêutica a condições de estresse. , Em outro aspecto a presente invenção visa fornecer composi- - 20 ções farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 4% de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou rela- cionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do 25 que 0,05% e de preferência igual ou mais do que 0,1% substâncias totais relacionadas a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou deriva- do da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Em outro aspecto a presente invenção visa fornecer composi- 30 ções farmacêuticas que depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 0,5% de substâncias conhecidas ou de uma subs- tância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente
. aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5% de substâncias co- " nhecidas relacionadas a naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável "- ou derivado da mesma.
Em algumas modalidades a composição possui igual * ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de subs- . 5 tâncias conhecidas ou uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou rela- cionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.
Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona. 10 O termo "oxicodona total e substâncias relacionadas a naloxona" ou simiiar se refere a substâncias que surgem de reações químicas de oxi-
r codona ou de naloxona, de sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos tal como, por exemplo, por degradação.
Estas substâncias po- " dem ser distinguidas como
" 15 as substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona em que a identidade da substância e sua origem são conhecidas, como as substâncias conhecidas relacionadas a naloxona em que a identidade da substância e sua origem são conhecidas e como substâncias desconhecidas.
Para subs- tâncias desconhecidas, a sua identidade não é conhecida.
No entanto, su- - 20 põe-se que estar surjam de oxicodona e/ou de naloxona, de sais farmaceuti- camente aceitáveis e derivados dos mesmos.
É entendido que o termo "oxi- codona total e substâncias relacionadas a naloxona" inclui a soma de subs- tâncias conhecidas relacionadas a oxicodona, substâncias conhecidas rela- cionadas a naloxona e substâncias desconhecidas. 25 Termos como "menos do que 4°/0 de substâncias totais relacio- nadas a oxicodona e naloxona ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou de- rivados dos mesmos" ou "menos do que 3,5% de substâncias totais relacio- nadas a oxicodona e naloxona ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias totais 30 como descrito no parágrafo anterior é menor do que, por exemplo, 4% ou 3,5% em peso baseado na quantidade total do ingrediente ativo (isto é, oxi- codona ou naloxona) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da
. mesma que esteja presente na composição farmacêutica na quantidade me- " nor.
Desse modo, se uma composição farmacêutica compreende HCl de '- oxicodona e HCl de naloxona em uma proporção em peso de 2:1, a quanti- " dade de substâncias totais é calculada pela soma de substâncias conheci- . 5 das relacionadas ao HCl de oxicodona, de substâncias conhecidas relacio- nadas ao HCl de naloxona e substâncias desconhecidas que estão então em referência à quantidade de HCI de naloxona.
As "substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona" incluem, por exemplo, 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N- 10 óxido e hidrocodona base.
As "substâncias conhecidas relacionadas a nalo- xona" incluem noroximorfona, 10a-hiclroxinaloxona, 7,8-didesidronaloxona,
t pseudonaloxona, 3-o-alilnaloxona.
Os termos como "menos do que 4°/0 de substâncias conhecidas + relacionadas a oxicodona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou deri-
" 15 vados dos mesmos" Olj "menos do que 3,5% de substâncias conhecidas re- lacionadas a oxicodona, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis ou deriva- . dos dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona é menor do que, por exemplo, 4% ou 3,5% por . substância conhecida relacionada a oxicodona em peso baseado na quanti- - 20 dade total de oxicodona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou deri- vado da mesma na composição.
Os termos como "menos do que 4°/0 de substâncias conhecidas relacionadas a najoxona, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou deri- vados dos mesmos" ou "menos do que 3,5% de substâncias conhecidas re- 25 lacionadas a naloxona, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou deriva- dos dos mesmos" etc. indicam que a quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona é menor do que, por exemplo, 4°/0 ou 3,5% por substância conhecida relacionada a naloxona em peso baseado na quanti- dade total de naloxona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou deri- 30 vado da mesma na composição.
O termo "substância relacionada a oxicodona, ou a sais farma- ceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" refere-se a uma entida-
. de que é diferente da oxicodona, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis " ou derivados dos mesmos que são usados como agente farmaceuticamente
W " © ativo na composição. O termo "substâncias relacionadas a naloxona, ou a sais farma- - 5 ceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos" refere-se a uma entida- de que é diferente da naloxona, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos que são usados como agente farmaceuticamente ativo na composição. Para uma estabilidade de avaliação, pode-se sujeitar uma com- IO posição farmacêutica a condições de estresse como mencionado antes e então determinar a quantidade de oxicodona totd e/ou substâncias conheci- t das relacionadas a naloxona. A determinação da quantidade de "oxicodona total e/ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona" é tipicamente + realizada por análise HPLC. Por exemplo, pode-se moer uma composição " 15 farmacêutica tal como um comprimido que compreende HCl de oxicodona e HCl de naloxona e extrair os ingredientes ativos que incluem as substâncias - relacionadas e separa-los por HPCL usando-se, por exemplo, coluna de Hy- persil BDS C18, 3 µm 3,0*100 mm da Thermo Finigan a 21Onm. O HCl de oxicodona e o HCl de naloxona assim como as substâncias relacionadas . 20 conhecidas são identificadas pelo uso de substâncias puras corresponden- tes como padrões. A quantidade das substâncias que inclui a quantidade de substâncias desconhecidas é então determinada pelo cálculo da área sob os respectivos picos no cromatograma. As condições de estresse na armazenagem podem ser as mes- 25 mas como mencionadas antes. Desse modo, as condições tipicas de estres- se podem se referir a armazenagem durante pelo menos um, dois, três, qua- tro, cinco ou seis meses a 25°C e 60% RH, a 30°C e 65°/o RH, a 30°C e 75% RH, a 40"C e 60% de umidade ambiente a 40°C e 75%.
30 A quantidade de substâncias totais é de preferência menor do que 4°/0, de preferência menor do que 3,5%, mais preferivelmente menor do que 3°/,, até mesmo mais preferivelmente menor do que 2°/0 ou mais preferi-
. velmente ainda menor do que 1°/0 ou até mesmo igual a ou menor do que " 0,5%. Em algumas modalidades a composição possui igual ou mais do que "" 0,05% e de preferência igual ou mais do que O,i°/o de substâncias totais re- . Iacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou deri- . 5 vado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamen- te aceitável ou derivado da mesma.
A quantidade de substâncias conhecidas relacionadas a oxico- dona ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona é menor do 10 que 0,5%, de preferência menor do que 0,4°/õ, mais preferivelmente menor do que 0,3%, até mesmo mais preferivelmente menor do que 0,2% e mais ' preferivelmente ainda menor do que 0,1°6, Em algumas modalidades a com- posição possui igual ou mais do que O,O1°/o e de preferência igual ou mais b do que 0,07% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou a um " 15 sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida relacionada à noroximorfona.
. 20 As composições farmacêuticas depois da armazenagem sob condições de estresse possuem menos do que 0,5°6 de substâncias simples conhecidas relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma e/ou relacionadas a naloxona ou a um sal far- maceuticamente aceitávet ou derivado da mesma. Em algumas modalidades 25 a composição possui igual ou mais do que 0,01% e de preferência igual ou mais do que 0,07% de uma substância conhecida relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou rela- cionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Estes valores de preferência se referem à substância conhecida 30 relacionada à noroximorfona. Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa composições que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a
. 25°C e 6Õ°/o de umidade ambiente possuem menos do que 4%, menos do ' que 3,5%, menos do que 3°/0, menos do que 2°/0 ou até mesmo menos do "" que i°/o ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5% substâncias totais re- " lacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou deriva- . 5 do da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farmaceuticamente aceitáve! ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como des- crito acima. Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 10 9 ou 12 meses a 30°C e 65% de umidade ambiente possuem menos do que . 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2% ou até mes- ' mo menos do que 1°/0 ou até mesmo igual a ou menor do que 0,5°6 de subs- tâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente ^ aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal far- " 15 maceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os Íimites inferiores po- dem ser como descrito acima.
W Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9 ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que . 20 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2°6 ou até mes- mo menos do que 1% ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5°/õ subs- tâncias totais relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem 25 ser como descrito acima. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- rante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 6O°/j de umidade ambiente possuem me- nos do que 4°/0, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2°/0 30 ou até mesmo menos do que 1°/0 ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5°6 de substâncias totais relacionadas a oxicodona ou de um sal farma- ceuticamente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou
. a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites in- " feriores podem ser como descrito acima. . b. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo
P visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- . 5 rante 3, 6, 9 ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem me- nos do que 4%, menos do que 3,5%, menos do que 3%, menos do que 2°/0 ou até mesmo menos do que i°/o ou até mesmo igual a ou menos do que 0,5°/o substâncias totais relacionadas a oxicodona ou a um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma e relacionadas a naloxona ou a 10 um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os Iimites infe- . riores podem ser como descrito acima.
-. Em uma modalidade, a presente invenção desse modo visa composições que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a + 25°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do ' 15 que 0,4%, menos do que 0,3°/), menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a . oxicodona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2°/o ou menos do que O,i°/o de substâncias conhecidas ou de uma . 20 substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser co- mo descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodo- na pode ser a noroximorfona. Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- 25 necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 30°C e 65°6 de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2°6 ou me- nos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conheci- da relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou 30 derivado da mesma e menos do que 0,5°6, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1°6 de substâncias co- nhecidas ou uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal
. farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os Iimites inferiores ' podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacio- ." nada a oxicodona pode ser a noroximorfona.
R Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- . 5 necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 30°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou me- nos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conheci- da relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou & 10 derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que O,i°/o de substâncias co- : nhecidas ou uma substância conhecida relacionada a naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores 6 podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacio- " 15 nada a oxicodona pode ser a noroximorfona. Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 60% de umidade ambiente possuem menos do que . 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3°6, menos do que 0,2% ou me- . 20 nos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou de uma substância conheci- da relacionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3°6, menos do que 0,2°6 ou menos do que 0,1% de substâncias co- nhecidas ou de uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um 25 sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacio- nada a oxicodona pode ser a noroximorfona. Em outra modalidade, a presente invenção desse modo visa for- necer composições farmacêuticas que depois da armazenagem durante 3, 6, 30 9, ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou me- nos do que 0,1°6 de substâncias conhecidas ou uma substância conhecida
. relacionada a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado ' da mesma e menos do que 0,5°/o, menos do que 0,4%, menos do que 0,3°6,
W - menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas ou " de uma substância conhecida relacionada a naloxona ou de um sal farma- . 5 ceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- lO rante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 6Õ°/o de umidade ambiente possuam
N menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do : que 0,2°6 ou menos do que 0,1°6 de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma + e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do - 15 que 0,2% ou menos do que 0,1% de uma única substância conhecida rela- cionada a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os limites inferiores podem ser como descrito acima. A substân- cia conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona. Em outra modalidade ainda, a presente invenção desse modo . 20 visa fornecer composições farmacêuticas que depois da armazenagem du- rante 3, 6, 9, ou 12 meses a 40°C e 75% de umidade ambiente possuem menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que 0,1% de substâncias conhecidas relacionadas a oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma 25 e menos do que 0,5%, menos do que 0,4%, menos do que 0,3%, menos do que 0,2% ou menos do que O,1°/o cle uma única substância conhecida rela- cionada a oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma. Os Iimites inferiores podem ser como descrito acima. A substância conhecida preferida relacionada a oxicodona pode ser a noroximorfona. 30 Será descrito a seguir como podem ser fabricadas as composi- ções farmacêuticas de liberação oral prolongada de oxicodona e naloxona que são estáveis. Será evidente por este relatório descritivo que a eleição,
. por exemplo, de aglutinantes pode ser um meio de influenciar positivamente " a estabilidade. O tratamento térmico também pode melhorar a estabilidade "' física tais como a robustez e a dureza e também influenciar positivamente a +
M estabiíidade química. 5 O tratamento térmico pode ser realizado tal que a resistência de dureza / ruptura da composição farmacêutica é aumentada para a composi- ção tratada a quente versus aquela não tratada a quente. Por tratamento a quente das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode-se assim obter composições com resistência melhorada à dureza / ruptura pro- lO porcional ao peso, tamanho e formato do comprimido. O tratamento térmico « pode melhorar a estabilidade física tal como a robustez e a dureza e também : influenciar positivamente a estabilidade quimica. Depois do tratamento tér- mico durante períodos relativamente curtos (por exemplo, 30 minutos a + 55°C) a taxa de Iiberação in vitro pode não variar ainda mais depois de tra- " 15 tamento térmico adicional, isto é, permanece substancialmente a mesma. É observado ainda que tais composições tratadas a quente quando estão em r condições de estresse podem possuir substancialmente a mesma taxa de liberação in vitro que a mesma composição tratada a quente que não foi su- . jeita a condições de estresse. . 20 O termo "tratamento a quente" refere-se a um tratamento térmi- co sob uma ou ambas as temperaturas mais altas durante um período de tempo prolongado. Tipicamente, o tratamento a quente ocorre a uma tempe- ratura na faixa de aproximadamente 30°C até aproximadamente 95°C e du- rante um período de tempo na faixa de aproximadamente 10 min até apro- 25 ximadamente 3 horas. Tipicamente, as condições de tratamento a quente podem assim ser tratamento durante pelo menos aproximadamente 15 minu- tos, pelo menos aproximadamente 30 minutos, pelo menos aproximadamen- te 45 minutos, pelo menos aproximadamente 60 minutos, pelo menos apro- ximadamente 75 minutos, pelo menos aproximadamente 90 minutos, pelo 30 menos aproximadamente 120 minutos, pelo menos aproximadamente 150 minutos, pelo menos aproximadamente 180 minutos ou pelo menos aproxi- madamente 240 minutos até aproximadamente pelo menos 30°C, a aproxi-
madamente pelo menos 40°C, a aproximadamente pelo menos 50°C, a a- proximadamente pelo menos 60°C ou a aproximadamente pelo menos 80°C à umidade ambiente.
5 O tratamento a quente pode ser realizado em um forno de con- vecção, em um forno aberto, sob vácuo, no tambor de revestimento usando calor convencional, microonda e quaisquer outras fontes de calor. O trata- mento a quente em um tambor de revestimento pode ser preferido. Como mencionado antes, as composições farmacêuticas de a-
B lO cordo com a invenção podem compreender um revestimento de Iiberação prolongada e/ou matriz de liberação prolongada. O uso de uma matriz de · liberação prolongada pode ser preferido. Para a fabricação de uma matriz de liberação prolongada, pode-se usar materiais de matriz de liberação prolon- . gada. ' 15 Tais materiais podem ser materiais hidrofilicos e/ou hidrófobos, tais como gomas, éteres de celulose ou polímeros acrílicos.
W Os materiais prolongados também podem incluir ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de gliceril de ácidos graxos, polietileno glicóis, óleos
P e ceras. Ácidos graxos e álcoois graxos de preferência são aqueles com . 20 uma cadeia de C10 a C3q, de preferência com uma cadeia de C12 a C24 e mais preferivelmente com uma cadeia de C14 a C20 ou com uma cadeia de C16 a C20. Os materiais tais co- mo álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, álcool miristílico e polialquileno glicóis podem ser preferidos. As ceras podem ser selecionadas 25 entre ceras naturais e sintética tais como cera de abelha, cera de carnaúba. Os óleos podem incluir óleos minerais ou óleos vegetais tal como óleo de mamona ou óIeo de mamona hidrogenado. Os materiais com matriz de liberação prolongada que podem ser considerados no contexto da presente invenção também podem ser selecio- 30 nados entre os éteres de celulose. O termo "éteres de celulose" compreende polimeros derivados de celulose derivatizados com pelo menos grupos alquila e/ou hidroxialquila
. que podem ser hidrofílicos ou hidrófobos. m Por exemplo, o material da matriz de liberação prolongada pode - " F ser uma hidróxi alquil celulose hidrofilica tais como hidróxi (CI — C6) alquil celuloses hidrofílicas tais como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celu- .. 5 lose e particularmente de preferência hidroxietil celulose. Exemplos de éteres de celulose hidrófobos incluem, por exem- plo, etil celulose. O uso de etil celulose pode ser preferido. Os éteres de ce- lulose hidrófobos tal como a etil celulose podem ser particularmente ade- quados para conferir resistência a álcool a composições farmacêuticas. 10 Um material particularmente adequado para as formulações de - matriz de Iiberação prolongada de acordo com a presente invenção pode ser ' selecionado do grupo de resinas acrílicas. Tais resinas acrílicas podem ser obtidas partindo de (Co) polímeros de ácido (met) acrílico.
W Há vários tipos de (Co) polímeros de ácido (met) acrílico disponí- " 15 veis que podem ser caracterizados de acordo com a natureza de seus resí- duos tais como (co) polímeros de ácido (met) acrílico neutros, (CO) polímeros
W de ácido (met) acrílico com resíduos aniônicos ou (co) polímeros de ácido (met) acrílico com resíduos catiônicos. b Os (CO) polimeros de ácido (met) acrílico neutros incluem poIÍ- - 20 meros que possuem 95 a 100% em peso de monômeros polimerizados que possuem resíduos neutros. Os monômeros com resíduos neutros podem ser C1-C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico tais como metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Por exemplo, os (CO) polímeros de ácido (met) 25 acrílico neutros podem compreender 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80°6 em peso de metacrilato de metila. Tais polímeros são, por exem- plo, disponíveis sob o nome comercial Eudragit® NE que é um copoIímero de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila. Este poIímero é habitualmente fornecido na forma de uma dispersão aquosa 30 a 30% ou 40% (Eudragit® NE 30 D, Eudragit" NE 40 D ou Eudragit® NM 30 D). Os (CO) polímeros de ácido (met) acrílico com resíduos aniônicos funcio- nais podem ser (co) polímeros de ácido (met) acrilico que possuem 25 a
. 95% em peso de Cj a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico e ra- " dicalmente polimerizados com 5 a 75°/o em peso de monômeros de metacri- ." lato com um grupo aniônico no resíduo alquila. Os Cj a C4 alquil ésteres de " ácido acrllico ou metacrílico são novamente metacrilato de metila, metacrila- . 5 to de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Um monômero de (met) acrilato com um grupo aniônico no reslduo alquila pode ser, por exemplo, ácido acrílico e de preferência ácido metacrili- co. Tais copolímeros de ácido metacríiico com um grupo funcional aniônico podem compreender, por exemplo, 40 a,60% em peso de ácido metacrílico e 10 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 4Õ°/o em peso de acrilato de etila. Estes tipos de polímeros estão disponíveis como Eudragit® LlOO / ' Eudragit" L 12.5 ou Eudragit" L 100-55 / Eudragit" L 30 D-55, respectiva- mente. Por exemplo, Eudragit® L 100 é um copoIímero de 50% em peso " 15 de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. Ele também é fomecido como uma solução a 12,5°6 em peso (Eudragit® L 12.5). Eudragit® . L 100-55 é um copolímero de 5Õ°/o em peso de acrilato de etila e de 50% em peso de ácido metacrílico. Ele também é fornecido como uma dispersão a > 30% (Eudragit® L 30 D-55).
. 20 Os (CO) polímeros de ácido (met) acrílico com um grupo funcio- nal aniônico também podem compreender 20 a 40°6 em peso de ácido me- tacrilico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila. Estes tipos de políme- ros são habitualmente disponíveis sob o nome comercial Eudragit® S. Tam- bém é fornecido como uma soIução a 12,5% (Eudragit® S 12.5). Outro tipo 25 de copolímeros de ácido metacrílico com um grupo funcional aniônico está disponível sob o nome comercial Eudragit® FS que compreende tipicamente 10 a 30% em peso metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de metacrilato de etila e 5 a 15% em peso ácido metacrílico. Assim, o Eudragit®FS pode ser um polímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de 30 acrilato de etila e 1O°/j em peso de ácido metacrílico. Este é habitualmente fornecido como uma dispersão a 30°/o (Eudragit® FS 30 D). Os (CO) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais
F5rL:k' - catiônicos podem ser copolímeros de ácido metacrílico com grupos amino " terciários. Tais polímeros podem compreender 30°6 a 8Õ°/o em peso de Cj- "" C4 alquil ésteres de acrílico ou de ácido metacrílico radicalmente poIimeriza- . dos e 70 a 20% em peso de monômeros de metacrilato com um grupo amino
W 5 terciário no alquila. Os monômeros adequados com um grupo amino funcional terci- ário são divulgados, por exemplo, na US 4.705.695, coluna3, linha 64 a co- luna 4, linha 13. Eles incluem, por exemplo, acrilato de dimetilaminoetila, acrilato de 2-dimetilaminopropila, metacrilato de dimetilaminopropila, acrilato 10 de dimetilaminobenzila, metacrilato de dimetilaminobenzila, acrilato de (3- - dimetilamino-2,2-dimetil) propila, metacrilato de dimetilamino-2,2- ' dimetilpropila, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil) propila e metacrilato de dietilamino-2,2-dimetilpropila. Particularmente adequado é o metacrilato de dimetilaminoetila. A quantidade de monômeros com um grupo amino terciá- " 15 rio no copolímero pode variar entre 20 a 70%, entre 40 a 6Õ°/o. A quantidade de Cj a C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico pode estar dentro de 70 a 30% em peso. Os C1 a C4 álcool ésteres de ácido acrilico ou meta- crílico incluem metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de buti- . la, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Um (co) polímero de - 20 ácido (met) acrílico comum com um grupo amino terciário pode compreender 20 a 30% em peso de metacrilato de metila, 20 a 30% em peso de metacrila- to de butila e 60 a 40% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila. Por e- xemplo o Eudragit® E 100 comercialmente disponível compreende 25°6 em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 5O°/, 25 em peso de metacrilato de dimetilaminoetila. Outro polímero comum comer- cialmente disponível, Eudragit®E PO compreende copolímeros de metacrila- to de metila, metacrilato de butila e metacrilato de diaminoetila em uma pro- porção de 25:25:50, Outro tipo de (Co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos 30 funcionais catiônicos é o dos (CO) polímeros de ácido (met) acrílico com um grupo amino quaternário. Este tipo de (CO) polimeros de ácido (met) acrílico tipicamente compreende 50 a 70% de metacrilato de metila radicalmente polimerizado, 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 12 a 2% em peso de " cloreto metacrilato de 2-trimetilamôniometila. Tais polímeros são, por exem- "" plo, disponíveis sob os nomes comerciais Eudragit®RS ou Eudragit®RL . Por exemplo, Eudragit®RS compreende unidades radicalmente - 5 polimerizadas de 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto metacrilato de 2- trimetilamôniometila. Eudragit®RL compreende unidades radicalmente poli- merizadas de 60°6 em peso metacrilato de metila, 30% em peso acrilato de etila e 1O°/o em peso cloreto metacrilato de 2-trimetilamôniometila. 10 Os materiais da matriz de liberação prolongada que são particu- Iarmente adequados para a presente invenção são, por exemplo, os (CO) ' polímeros neutros de ácido (met) acríiico ou os (Co) pollmeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais aniônicos. Pode-se, por exemplo, usar mistu- ras destes tipos de polímeros. " 15 Por exemplo, pode-se usar Eudragit®NE como um (CO) polímero de ácido (met) acrílico neutro e Eudragit®RSPO como um (co) polímero de ácido (met) acrílico com um grupo funcional aniônico. Pode-se também usar uma mistura destes tipos de polímeros.
20 No entanto, também se pode usar uma mistura de (CO) políme- ros de ácido (met) acrílico e outros materiais de matriz de liberação prolon- gada tais como éteres de celulose. Por exemplo, pode-se usar uma mistura de (co) polímero de ácido (met) acrílico neutro e um éter de celulose hidrófo- bo. Um exemplo particularmente adequado é a combinação de um Eudra- 25 git®NE juntamente com etil celulose. Outro material de liberação oral prolon- gada que pode ser usado para a presente invenção pode ser polímeros tal como óxido de polietileno. No que se refere a óxidos de polietileno, particularmente aqueles óxidos de poiietileno com um peso molecular na faixa de 1 x 105 - 5 x 105 30 podem ser usados. Os materiais de liberação oral prolongada que são particular- mente adequados para a presente invenção são, por exemplo, os (cO) poIÍ-
. meros neutros de ácido (met) acrílico ou os (co) polímeros de ácido (met) acrílico com grupos funcionais aniônicos. Pode-se, por exemplo, usar mistu- ." ras destes tipos de polímeros.
W Por exemplo, pode-se usar Eudragit®NE como um (CO) polímero © 5 de ácido (met) acrílico neutro e Eudragit®RSPO como um (CO) polimero de ácido (met) acrílico com um grupo funcional aniônico. Também se pode usar uma mistura destes tipos de polímeros. O uso de (CO) polímeros de ácido (met) acrílico pode ser particu- larmente adequado para aumentar a resistência à dureza / ruptura depois do 10 tratamento a quente. No entanto, também se pode usar uma mistura de (CO) poIíme- · ros de ácido (met) acrílico e outros materiais de matriz de liberação prolon- gada tais como éteres de celulose. Por exemplo, pode-se usar a mistura de um (Co) poIímero de ácido (met) acrílico neutro e um éter de celulose hidró- " 15 fobo. Um exemplo particularmente adequado é a combinação de um Eudra- git®NE juntamente com etil celulose. Outro exemplo é uma mistura de éter de celulose tais como éteres de celulose hidrófobos (por exemplo, etil celu- lose) com um álcool graxo (por exemplo, álcool estearílico). A mistura de " (CO) polímeros de ácido (met) acrílico tais como (Co) copolímero de ácido - 20 (met) acrílico neutro (por exemplo, Eudragit®NE) e éteres de celulose tais como éteres de celulose hidrófobos (por exemplo, etil celulose) também po- de compreender um álcool graxo (tal como álcool estearílico ou cetoestearí- lico) como outro material da matriz de Iiberação prolongada. Tais misturas podem permitir a combinação de características benéficas tais como resis- 25 tência a álcool e maior dureza e melhor estabilidade depois do tratamento a quente. A quantidade de material (ais) de liberação oral prolongada na formulação de liberação prolongada pode ser de aproximadamente 5 a 90% em peso, de aproximadamente 10 a 70% em peso, de aproximadamente 20 30 a 60°6 em peso, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% em peso, de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% em peso, de a- proximadamente 25°6 a aproximadamente 45°/o em peso e de preferência de
- aproximadamente 25% a aproximadamente 35% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. A quantidade de material de Iiberação oral pro- "" longada que é incorporada à composição pode ser uma maneira de ajustar
G as propriedades de liberação prolongada. Por exemplo, se a quantidade de 5 material de liberação oral prolongada for aumentada, a liberação pode ser prolongada ainda mais. As quantidades mencionadas antes de referem ao teor global de materiais de liberação oral prolongada em uma composição farmacêutica. Estas quantidades podem assim se referir à mistura de vários materiais de liberação oral prolongada tais como um (Co) poIímero de ácido 10 (met) acrílico neutro, um éter de celulose hidrófobo e/ou um álcool graxo. Se o éter de celulose estiver entre os materiais de liberação oral ' prolongada, este estará tipicamente presente em uma quantidade de apro- ximadamente 5°/0 até aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente
W 5°/0 até aproximadamente 45°6 em peso, de aproximadamente 5°/0 até apro- " 15 ximadamente 4O°/j em peso, de aproximadamente 5°/0 até aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 5°/0 até aproximadamente 30°6 em pe- so, de aproximadamente 5°/0 até aproximadamente 25% em peso, de apro- ximadamente 5°/0 até aproximadamente 20% em peso tal como de aproxi- . madamente 5% em peso, de aproximadamente 7% em peso, de aproxima- - 20 damente 10°6 em peso, de aproximadamente 15% em peso, de aproxima- damente 18°6 em peso ou de aproximadamente 2Ô°/o em peso baseado no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de 13% a 18% em peso pode ser preferida. Se o álcool graxo estiver entre os materiais de liberação oral pro- 25 longada, este estará tipicamente presente em uma quantidade de aproxima- damente 5°/0 a aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 5°/0 a aproximadamente 45% em peso, de aproximadamente 5°/0 a aproximada- mente 40% em peso, de aproximadamente 5°/0 a aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 10°6 a aproximadamente 3Ô°/o em peso, de a- 30 proximadamente 1O°/o a aproximadamente 25% em peso tal como de apro- ximadamente 10% em peso, de aproximadamente 15% em peso, de aproxi- madamente 2Õ°/o em peso ou aproximadamente 25% em peso baseado no
. peso da composição farmacêutica.
Uma quantidade de 15% a 20% em peso pode ser preferida. - 4 Se o (co) polímero de ácido (met) acrílico estiver entre os mate- *
e riais de liberação oral prolongada, este estará tipicamente presente em uma 5 quantidade de aproximadamente 5°/0 a aproximadamente 50% em peso, de aproximadamente 5°/0 a aproximadamente 45% em peso, de aproximada- mente 5% a aproximadamente 4Õ°/o em peso, de aproximadamente 5°/0 a aproximadamente 35% em peso, de aproximadamente 10°/o a aproximada- mente 30% em peso, de aproximadamente 1O°/o a aproximadamente 25% 10 em peso tal como de aproximadamente 1O°/o em peso, de aproximadamente 15% em peso, de aproximadamente 20% em peso ou de aproximadamente
·. 25% em peso baseado no peso da composição farmacêutica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção tam- . bém podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como car- " 15 gas, Iubrificantes, aglutinantes, modificadores de taxa de liberação, agentes antipegajosidade etc. . As cargas que também podem ser designadas como diluentes podem incluir, por exemplo, lactose, de preferência lactose mono hidratada, . glicose ou sacarose, amidos, seus hidrolisados, celulose micro cristalina, . 20 celatose, açúcar álcoois tais como sorbitol ou manitol, sais polissolúveis de cálcio como bifosfato de cálcio, fosfato dicálcico ou tricálcico e combinações de duas ou mais das cargas acima.
Os lubrificantes podem incluir sÍlica altamente dispersa, talco, amido de milho, óxido de magnésio e estearato de magnésio ou de cálcio, 25 gorduras como óleo de mamona hidratado, estearil fumarato de sódio e combinações de dois ou mais dos lubrificantes acima.
Pode ser preferível usar uma combinação de estearato de mag- nésio e talco como lubrificantes.
Foi descoberto que se forem escolhidas quantidades apropriadas destes lubrificantes, pode-se, por exemplo, melho- 30 rar as propriedades de escoamento dos grânulos usados para compressão.
Desse modo pode ser preferível usar uma quantidade de Iubrifi- cante de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4°/0 em peso, de apro-
- ximadamente 0,7°6 a aproximadamente 3°/0 em peso, de aproximadamente 1°/0 a aproximadamente 2°/0 em peso tal como de aproximadamente 1.O°/o h4 " em peso, de aproximadamente 1,1°/o em peso, de aproximadamente 1,2%
W em peso, de aproximadamente 1,3% em peso, de aproximadamente 1,4% h 5 em peso, de aproximadamente 1,5% em peso, de aproximadamente 1,6% em peso, de aproximadamente 1,7% em peso, de aproximadamente 1,8% em peso, de aproximadamente 1,9% em peso ou de aproximadamente 2,0% em peso baseado no peso da composição farmacêutica. Uma quantidade de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 1,25% em peso baseada no 10 peso da composição farmacêutica pode ser preferida, particularmente se forem usados estearato de magnésio e talco. As quantidades mencionadas " antes referem-se a uma quantidade de todos os lubrificantes (isto é, inclusi- ve misturas) na composição- . Os aglutinantes podem incluir hidroxipropil celulose (HPC), hi- " 15 droxipropil metil celulose, povidona, copovidona, álcool polivin il pirrolidona vinílico (PVPVA), celulose microcristalina, polietileno glicóis (PEGS), gelatina, . amido ou ésteres de glicerol de ácidos graxos como monobehenato de glice- rol, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerol e combinações 0 dos mesmos. - 20 Pode ser preferível usar HPC como um aglutinante pois isto po- de influenciar positivamente a estabilidade dos comprimidos. O uso de HPC pode ser particularmente considerado se a composição compreender 1 a 15 mg, de preferência 1 a 9 mg de HCl de oxicodona ou uma quantidade equi- molar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre e 0,5 25 a 7,5 mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCl de naloxona ou uma quantida- de equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre. O uso de oxicodona e naloxona em uma proporção em peso de 2:1 pode até mesmo ser mais preferido neste contexto. Em algumas modalida- des, a composição compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente 30 aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 mg de HCl de oxi- codona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou um
- sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente a- "" ceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1,25 mg de HCl de
A naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em b 5 uma quantidade equivalente a 5 rng de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCl de oxico- dona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma 10 quantidade equivalente a 3,75 mg de HCl de naloxona. Embora estas últi- mas dosagens possam ser preferidas em alguns casos, o HPC também po- · de ser usado em mais altas concentrações de dosagem. A composição des- se modo pode compreender oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitá- . vel da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCl de oxicodona " 15 e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 12,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- . tável da mesma em uma quantidade equivalente a 6,25 mg de HCl de nalo- - 20 xona, ou oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equiva- lente a 7,5 mg de HCl de naloxona. Estas composições farmacêuticas po- dem compreender pelo menos uma parte dos agentes farmaceuticamente 25 ativos na matriz de liberação prolongada. Tal matriz de liberação prolongada pode de preferência compreender etil celulose e/ou um álcool graxo como os materiais da matriz de liberação prolongada. No entanto, em algumas moda- lidades a matriz de liberação prolongada pode não compreender etil celulose e/ou álcool estearílico como um material da matriz de liberação prolongada. 30 A composição farmacêLltica mencionada antes pode possuir menos do que 5°/0 de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, a composição farma-
- cêutica mencionada antes pode possuir menos do que 0,5% de oxÍcodona conhecida ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da
P " armazenagem sob condições de estresse, Estas composições farmacêuticas " também pode fornecer substancialmente a rnesmo taxa de dissolução in vi- . 5 tro depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, a com- posição farmacêutica pode fornecer as taxas de dissolução in vitro mencio- nadas antes. Nestas composições farmacêuticas, pode ser usado o HPC para a estabilização da formulação.
10 Em um aspecto preferido a presente invenção refere-se ao uso de HPC para a estabilização de uma composição farmacêutica. Tais compo- sições farmacêuticas compreendem pelo menos parte de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCl de oxicodona e ¥ de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCl " 15 de naloxona na matriz de Iiberação prolongada. Tal composição farmacêuti- ca compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mes- . ma em uma quantidade equivalente a 1 a 15 mg, de preferência 1 a 9 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da . mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 a 7,5 mg, de preferência 0,5 a - 20 4,5 mg de HCl de naloxona. Estas composições podem de preferência com- preender os ingredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Além disso, estas composições de preferência compreendem um éter de celulose tal como a etil celulose e/ou um álcool graxo como os materiais da matriz de liberação projongada. Estas composições farmacêuticas podem possuir me- 25 nos do que 5°/0 de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, estas com- posições farmacêuticas podem possuir menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou de substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Estas composições farmacêuticas 30 também podem fornecer substancialmente a mesma taxa de dissolução in vitro depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, a composição farmacêutica pode fornecer as taxas
. de dissolução in vitro mencionadas antes. Pode ser preferível usar povidona como um aglutinante pois isto µ " pode influenciar positivamente a estabilidade dos comprimidos. O uso de
W povidona pode ser considerado particularmente se a composição compreen- 5 der 10 a 160 mg, de preferência 16 a 160 mg de HCl de oxicodona ou uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitável ou da base livre e 5 a 80 mg, de preferência, de 8 a 80 mg de HCl de naloxona ou de uma quantidade equimolar de um sal diferente farmaceuticamente aceitá- vel ou da base livre. O uso de oxicodona e naloxona em uma proporção em 10 peso de 2:1 pode até mesmo ser mais preferido neste contexto. Em outras . modalidades a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal · farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- . tável da mesma em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de naloxo- " 15 na, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal
P farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 10 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCl de oxicodona - 20 e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quan- tidade equivalente a 15 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 40 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 20 mg de HCl de naloxona, oxico- 25 dona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 60 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 30 mg de HCl de naloxona oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCl de oxicodona e na- 30 loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantida- de equivalente a 40 mg de HCl de naloxona e oxicodona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 160 mg
- de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 80 mg de HCl de naloxona. A ma- "" triz de Iiberação prolongada pode em algumas modalidades não compreen- " der etil celulose e/ou álcooi estearílico como um material da matriz de libera- - 5 ção prolongada. Pode então ser preferível usar uma quantidade de aglutinante de aproximadamente i°/o a aproximadamente 10% em peso, de aproximada- mente 2°/0 a aproximadamente 9% em peso, de aproximadamente 3°6 a a- proximadamente 7% em peso, de aproximadamente 3°/0 a aproximadamente
N 10 6% em peso, de aproximadamente 3°/0 a aproximadamente 5°/0 em peso ou de aproximadamente 3°/0 a aproximadamente 4°/0 em peso tal como de a- " proximadamente 3.0% em peso, de aproximadamente 3.1% em peso, de aproximadamente 3.2% em peso, de aproximadamente 3.3% em peso, de r aproximadamente 3.4% em peso, de aproximadamente 3,5% em peso, de " 15 aproximadamente 3.6% em peso, de aproximadamente 3.7% em peso, de aproximadamente 3.8% em peso, de aproximadamente 3.9% em peso ou de aproximadamente 3.0% em peso baseada no peso da composição farma- cêutica. Uma quantidade de aproximadamente 3,0% a aproximadamente
H 4,0% em peso baseada no peso da composição farmacêutica pode ser pre- - 20 ferida, particularmente se for usado HPC como o aglutinante. As quantida- des mencionadas antes referem-se à quantidade de todos os aglutinantes (isto é, incluindo misturas) na composição. Precisa ser entendido que as funções de excipientes farmaceuti- camente aceitáveis podem ser sobrepostas. Por exemplo, um agente de es- 25 feronização tal como celulose microcristalina também pode ser usado como carga se forem escolhidas quantidades apropriadas. Além disso, o HPMC pode não agir somente como o agente de modificação da taxa de liberação, porém também como aglutinante, se, por exemplo, usado em formulação de liberação prolongada com um revestimento. 30 Os revestimentos de Iiberação prolongada podem ser obtidos de materiais como eles são comuns na técnica. Eles podem assim ser selecionados, por exemplo, entre material hidrófobo de liberação oral prolongada selecionado entre (i) uma alquilcelu- lose; (ii) um polímero acrílico ou (iii) misturas dos mesmos.
O revestimento
" pode ser aplicado na forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquo- . sa. 5 Em algumas modalidades, o revestimento de liberação controla- da é derivado de uma dispersão aquosa do material hidrófobo de liberação controlada.
A composição revestida pode então ser curada.
Em modalidades preferidas, os o revestimento de liberação con- trolada incluem um plastificante tais como aqueles descritos aqui a seguir. 10 Em certas modalidades, pode-se revestir com uma quantidade . de material para revestimento que seja suficiente para obter um nível de ga-
· nho de peso de desde aproximadamente 2 até aproximadamente 20%, por exemplo, de aproximadamente 2 até aproximadamente 15% e de preferên- . cia de aproximadamente 5 até aproximadamente 1O°/o tal como 6%, 7°/,, 8°/,
" 15 ou 9% para que se obtenha um prolongamento suficiente da liberação da formulação.
Os materiais e polímeros celulósicos, inclusive alquil celuloses são materiais de liberação oral prolongada bem adequados para substratos para revestimento, por exemplo, contas, grânulos, comprimidos etc. de acor- - 20 do com a invenção- Simplesmente para fins de exemplo, um polímero alquil celulósico é a etil celulose Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etil celulo- se é Aquacoat® tal como Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Filadelfia, Pensil- vânia, E.U.A.). Aquacoat é preparado por dissolução da etil celulose em um 25 soivente orgânico imiscível em água e então emulsificando-se o mesmo em água na presença de um tenso ativo e de um estabilizador.
Depois da homogeneização para gerar goticulas submícron, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para for- mar a pseudo látex. 30 Outra dispersão aquosa de etil celulose é comercialmente dis- ponível como Surelease® (CoIorcon, Inc., West Point, Pensilvânia, E.U.A.). Este produto é preparado por incorporação de plastificante à dispersão du-
. rante o processo de fabricação. É preparada uma massa fundida quente de um polímero, plastificante (sebaçato de dibutila) e estabilizador (ácido oléico) "" como uma mistura homogênea, que é então diluída com uma solução alcali- " na para obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada diretamente so- 5 bre os substratos. Em outro caso da presente invenção, o material de revestimento de liberação prolongada é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitávet, que inclui porém não limitado a copolímeros de ácido acrílico e ácido meta- crílico, metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, rnetacrilato de ciano- lO etila, poIi (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamida
P de ácido metacrílico, poIi (metacrilato de metila), polimetacrilato, copolímero % de poli (metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli (anidrido de ácido metacrílico) e copolímeros de metacrila- . to de glicidila. " 15 Em certas modalidades preferidas, o poIímero acrílico consiste em um ou mais copolímeros de metacrilato de amônio. Os copolímeros de metacrilato de amônio são bem conhecidos na técnica e são descritos como copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico completamente poli- merizados com um baixo teor de grupos amônio quaternário. Exemplos típi- - 20 cos incluem Eudragit® RS30D que é um polimero de metacrilato de amônio de baixa permeabilidade e Eudragit®RL30D que é um polímero de metacri- lato de amônio de alta permeabilidade. Eudragit RL e Eudragit RS podem ser inchados em água e a quantidade de água absorvida por estes políme- ros é dependente do pH, no entanto, as formas de dosagem revestidas com 25 Eudragit RL e RS são independentes do pH. Os revestimentos acrílicos podem compreender uma mistura de duas lacas de resina acrilica comercialmente disponíveis pela Rohm Pharma sob os nomes comerciais Eudragit®RL30D e Eudragit®RS30D, respectiva- mente. As dispersões de Eudragit®RL/RS da presente invenção podem ser 30 misturadas em qualquer proporção desejada para obter definitivamente uma formulação de liberação prolongada que possua um perfil de dissolução de- sejável.
Outros polímeros que podem ser usados como materiais de re- vestimento de Iiberação prolongada se eles forem aplicados em quantidades " suficientes são, por exemplo, pollmeros hidrofílicos tal como hidroxipropilme- " tilcelulose.
5 Os revestimentos mencionados antes podem também ser apli- cados em combinação. Além disso é possÍvel influenciar as propriedades de liberação de uma forma de dosagem por aumento da quantidade do material de revestimento e desse modo a espessura do revestimento. Em modalidades da presente invenção quando o revestimento 10 compreende uma dispersão aquosa de um material hidrófobo de liberação
W controlada, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dis- > persão aquosa de material hidrófobo também pode melhorar as proprieda- des físicas do revestimento de liberação prolongada. Por exemplo, sendo m que a etil celulose possui uma temperatura de transição vitrea relativamente " 15 alta e pode não formar filmes flexíveis sob condições normais de aplicação de revestimento, pode ser preferível incorporar um plastificante a um reves- . timento de liberação prolongada que contenha etil celulose antes de usar a mesma como um material para revestimento. De modo geral, a quantidade - de plastificante incluída em uma solução para revestimento é baseada na - 20 concentração do formador de filme, por exemplo, mais frequentemente de desde aproximadamente 1 até aproximadamente 50% em peso do formador de filme. Exemplos de plastificantes adequados para etil celulose incluem pIastificantes insolúveis em água tais como sebaçato de dibutila, ftalato de 25 dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, e triacetina, embora seja possÍvel que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicerideos a- cetilados, ésteres de ftalato, óleo de mamona etc.) possam ser usados. O citrato de trietila é um plastificante especialmente preferido para as disper- sões aquosas de etil celulose da presente invenção. 30 Exemplos de plastificantes adequados para os polimeros acríli- cos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a ésteres de ácido citrico tais como citrato de trietila NF XVl, citrato de dibutila, ftalato de
- dibutila e possivelmente 1,2-propileno glicol. Outros plastificantes se provou serem adequados para melhorar a elasticidade dos filmes formados partindo "" de filmes acrílicos tais como soluções de laca Eudragit®RURS incluem poli- . etileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona e triacetina. 5 Um aspecto particularmente preferido da presente invenção refe- re-se a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos parte def oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de oxicodona e de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como HCI de naloxona na , matriz de liberação prolongada. A 10 composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 a 15 mg, de · preferência 1 a 9 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 a 7,5 . mg, de preferência 0,5 a 4,5 mg de HCl de naloxona. Além disso, a compo- " 15 sição farmacêutica compreende HPC como um aglutinante e/ou um agente estabilizador. b Estas composições podem de preferência compreender os in- gredientes ativos em uma proporção em peso de 2:1. Além disso, estas
W composições de preferência compreendem um éter de celulose tal como a . 20 etil celulose e/ou um áícool graxo como os materiais da matriz de liberação prolongada. Estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 5% de substâncias totais relacionadas a oxicodona e naloxona depois da armazenagem sob condições de estresse. Além disso, estas composições farmacêuticas podem possuir menos do que 0,5% de oxicodona conhecida 25 ou substâncias conhecidas relacionadas a naloxona depois da armazena- gem sob condições de estresse. Estas composições farmacêuticas também fornecer as taxas de dissolução in vitro mencionadas antes.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- 30 dem ser fabricadas por misturação dos agentes farmaceuticamente ativos com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e em particular com o (s) material (ais) de liberação prolongada, o aglutinante, a carga etc.
Esta mistura pode então ser extrusada no estado fundido para obter composições monolíticas ou multiparticulados. Os multiparticulados podem ser usados diretamente como multiparticulados, como recheio em cápsulas ou ainda prensados em comprimidos. 5 Alternativamente a mistura pode ser granulada, por exemplo, por granulação em Ieito fluidizado e os grânulos podem ser usados diretamente como grânulos, usados como recheio para cápsulas ou ainda prensados em comprimidos. 10 A presente invenção também se refere a métodos de fabricação- A presente invenção também se refere ao uso de HPC para a % fabricação de e/ou para a estabilização das composições farmacêuticas a- cima. « A invenção é gora ilustrada em relação aos exemplos específi- " 15 cos. Estes exemplos, no entanto, não devem ser considerados como limitati-
W vos.
EXEMPLOS Exemplo 1: Foram produzidos os comprimidos de uma composição que é mostrada na ,- 20 Tabela 1.
Oxicodona HCl ?à#*=mql%gA?yyg 5,00 =T=#"T Naloxona HCl 2,50 5,00 Povidona K30 I 5,00 5,00 Lactose mono-hidratada I 71,75 64,25 Etil celulose I 10,00 ( ÁICOOI estearílico Talco Êstearàto de M9 Peso do cerne =Ê° 123,0 114,0 Teor de áçlua 0,5 As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados. HCl de oxicodona, HCl de naloxona, povidona K30, etil celulose N45, álcool estearílico e lactose mono-hidratada foram misturados em uma misturadora de tambor. Subsequentemente, a mistura foi extrusada em uma extrusora de rosca dupía Leistritz Micro 18 ou Leistritz Micro 27 sem dispositivos de pás e com a placa de molde. Os perfis de temperatura são fornecidos na 5 tabela a seguir. Tabela 2 Perfil temperatura para uma Leistritz Micro 18 e Micro 27 Tipo de extrusora: Micro 18 Micro 27 Zona de aquecimento 1 (zona de 25°C 25°C alimentação) Zona de aquecimento 2 55°C 55°C Zona de aquecimento 3 63°C 83°C Zona de aquecimento 4 63°C 83°C Zona de aquecimento 5 60"C 80°C Zona de aquecimento 6 60°C 80"C Zona de aquecimento 7 60°C 80°C Zona de aquecimento 8 60°C 8C)"C Zona de aquecimento 9 80°C n.a. Zona de aquecimento 10 80°C n.a. Matriz DrincjDa| 60°C 60°C Subsequentemente o extrusado foi resfriado e triturado para ob- ter grânulos. 10 Os grânulos foram então misturados em uma misturadora de
V tambor com estearato de magnésio e talco e comprimido em comprimidos utilizando uma prensa giratória. Os comprimidos OXN 219/06 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o método de pá de acordo 15 com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- co Simulado (SGFSp) (HCl a 0,1 N com pH 1,2 e 2 g de cloreto de sódio por litro). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pon- tos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm. Os dados de Iiberação ln vitro são indicados na forma da porcen- 20 tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 3. Os Íimites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.
Tabela 3 úímÊgiiü%#"'""w:ly§ """" Zm;?í§Má2-,?b'"F:=:?,z,n,EÉ,|!:gFZtKitiyq*])
%'%"N?íã|;il,$ksGfFi|mdemí«|€hr g:ÜmáànàDe'i:, Eü7õ'gi!Fg Ê?Nàíii?-;
15 I 10% 30°o 18% 18%
120 i 4O°/, 60% 50°6 RQ'/,
600 I 8O°/j I 9496 . 94%
Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: in- dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, Iimite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- 5 dona que deve ser liberada neste ponto no tempo Esta formulação exibia bons resultados em relação ao perfil de ^ dissolução desejado.
Subsequentemente, os comprimidos foram armazena- '" dos durante 1 mês a 60°C e 80% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substâncias totais relacionadas foi med ida.
Isto foi realizado através da tritu- . 10 ração dos comprimidos e da extração de oxiocodona HCl e HCl de naloxona. " Para esta finalidade, o pó foi colocado em um recipiente e 1 mL de 1% de Na2EDTA e 10 mL de metanol foram adicionados.
Subsequentemente, a . amostra foi tratada por ultrassonicação durante 30 min.
Então, H2SO4 a 0,002 M foi adicionado até 100 mL.
A solução foi filtrada e analisada por H- 15 PLC utilizando Hypersil BDS C18, 3µ, 3,0*100 mm da Thermo Finigan em
- 210 nm.
Substâncias totais relacionadas para esta batelada: 5,98% Noroximorfona (Nl): 1,14%. Em uma etapa seguinte, as substâncias responsáveis pelas im- 20 purezas foram identificadas.
Para esta finalidade, os comprimidos de com- posição comparável foram produzidos exceto pela presença de um dos exci- pientes.
Estes comprimidos foram armazenados durante 1 mês a 60°C e 80% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substâncias totais relacio- nadas foi medida como descrito anteriormente.
Os resultados são represen- 25 tados na Figura 1. Estes resultados sugeriam que as impurezas resultavam da aglutinante povidona.
Exemplo 2: Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 4 foram produzidos.
Tabela 4
]gjÀ@?|i2i)!ãiiÍq),eàã1Hj?h!!)g?g;}f)1)j! Oxicodona HCl 5,00 mg I 5,00 mg Naloxona HCl 2,50 mg 2,50 mg Hidrox!|j.ropj| celulose 5,00 mg 5,00 mg Lactose mono·-hidratada 71,75 mg I 71,75 mg Etil celulose 20,00 mg I 20,00 mg Álcool estearilico 25,00 mg I 25,00 mg
Talco 2,50 mg 2,50 mg Estearato de Mci 1,25 mg 1,25 mg
Peso do cerne 133,0 m 133,0 m Teor de ácjua 0,5 m 0,5 mg As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados. 5 Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1. e
Comprimidos OXN 226/06 e 231/06 foram então analisados em
" relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur.
Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGF,p). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas 10 nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 5. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados. 15 Tabela 5 Xl '.y
;Wpdl(A7ln}y3@lKjtd^*6qQmkê'áaa@!¥f %Mgíy43%ELaN'à1 _%M~ml!#m_a#'à 15 1O°/o I 3Õ°/o I 21% 21% 22% I 23% ) 120 40% I 60% ! 56°/o 56°/, 59% 6O°/j 600 80°/o 96% I 96% I 95% I 94°/o
Oxi = HCl cle oxicodona, Nal = HCl de naloxona. iiníite mín.: in-
dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, Íimite máx.: indica o limite superior da qL|ar|tidade de oxico-
dona que deve ser liberada neste ponto no tempo
20 Comprimidos 231/06 foram então revesticlos em filme com Opa-
dry azul 85F30569 como descrito na tabela 5 abaixo: Tabela 6 eàNèp:%k*:éyêsÜm'êÀtEpAn'¢jR"aj.W Quantidade de revestimento com fihne (AJvo) Volume do ar de entrada 360 m'/h rpm de Caldeira de revestimento 25 Taxa de spray 15 glmiri. Pressão de spray 1,2 bar TemD. do ar de saída 33°C Comprimidos revestidos com filme OXN 231/06 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o - 5 método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dis- < solução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por
W HPLC em 230 nm. Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- " 10 tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 7. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados. Tabela 7 r$s"""""""",'{s!f'"'"""",'!:::mmg)TíÍ;Ni,y| I 120 ) 40% I 6o°/, I I 53% 53% i 600 80% | I i 94% 96% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mln.: indica o limite inferior da quan- tidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, Íimite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo Subsequenternente, os comprimidos foram armazenados duran- 15 te 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa (rH) e a quantidade de substân- cias totais relacionadas foi medida como descrito no exemplo 1.
Substância relacionada total para esta batelada: 0,5% Exemp|o 3: Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 8 20 foram produzidos.
Tabela 8 ¢.bS!:)j-)!])¢iÈ)!)j-)))jià))))i||):)))))))|7'i?5!)lik¢1i¢t:'2)j)i7",)-)Íg7j¢?-1 I Oxicodona HCl I 5,00 | 5,00 I Naloxona HCI 2,50 ) 2,50 I Hidroxipropii celulose 5,00 I 5.00 I Lactose mono-hidratada 71,75 I 71,75 I Etil celulose 20,00 I 20,00 I Álcool estearílico ' 25,00 25,00 Talco 2,50 2,50 Estearato de Mg 1,25 1,25 Teor de áqua de APl 0,50 0,50 Peso do cerne 133,50 133,5 Opadry azul 85F30569 4,00 4,00 Talco 0,10 0,10 Peso do comprimido final I 137,6 I 137,6 I As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utiiizados. m API = ingrediente farmacêutico ativo
W 5 Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1. Os comprimidos foram então revestidos com Opadry azul 85F30569. Os parâmetros de revestimento eram como na tabela 9. . Tabela 9 Quantidade de revestimento de filme (Alvo 3'/0 de peso do cerne Volume do ar de entrada 360 m'/h rpm de Caldeira de revestimento 15 Taxa de spray inicial 15 mljmin. Taxa de spray principal 20 mL/min. Pressão de spray 1,5 bar Tema do ar de saida 38°C Comprimidos OXN 250/07 e 261/07 foram então anaiisados em 10 relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o utilizando o mé- todo de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de disso- lução de Fluido Gástrico Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e anaíisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in v/tro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 10.
" Os limites superiores e inferiores da faixa de iiberação in vitro desejada são . indicados.
5 Tabela 10 mõ'Mpn©dò's&!@íexNR5D7¶7:2&:©X¶26?" " )!ÈMe'iõ':aejdjàôlú'µí'4'2"?ii4¶-$"¶E%"tp'm7!'"g' )iyà|iTÊE'| %àaii5imín} aimitéYnTn":#, àrmde:m&ba'£=í K^ #""Na ±=í#"#'"# ';m ã1ÃíE73 15 10'% ' I 30% I I 18% i 18°/o i 19°o ! 19°6 | 120 40% i 60°6 i I 52% I 51 °/) I 54% l 54°/o I 600 80°/o I I 97% I 96°6 I 99% I 97% I Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o Iimite " inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que w, deve ser liberada neste ponto no tempo . 10 Comprimidos OXN 250/07 foram então armazenados durante 3 meses a 25°C e 60% rH, durante 3 meses a 30°C e 65% de rH ou durante 3 - meses a 40°C e 60% de rH. Subsequentemente, OXN 250/07 foram analisa- dos em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução - 15 de Fluido Gástrico Simulado (SGF,p). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 20 11 e 12. Os Iimites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro dese- jada são indicados.
Tabela 11 ãr=Tµdò · '-" , " '"'" " ' ' '""""Nj±?5Qi0 C: . /
J ¶ '" ' 'F #" · "' ' 'Á ."'"!H " n '""~" '"' '9t , m! '"' . ! » "', " , ..3 " ' ^ 'L| à ã á,, '. .
|à· . -" ' " ""ã;; ': '"" 95 " '" ,: , .. ., , 7 .'· ',' g" g}' .::j Eièu"":$'&©Mi¢iiRhKê» yÉgiKàtbhà'!C~ %jj,) X,. : ':". ,, -,1) ,':'"'T"hA""",' ":j 15 I 10°/o ] 30% |18°õ , 17°o I '1 9°' , 14°/o I 120 I 40% ! 60% K2°/j 5Ó°/o I 52% I 48°/o i 600 I 8O°/j I I 97% 94°/o I 97% ! 94% ! Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCi de naloxona. Iimite mín,: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo Tabela 12 *,,,,%,,,,,,,,,m,,,à,,,,,,.,,,,,,H&)|,í)t:'!':"í::j|)))imí'K] 15 I 1O°/o I 3O°/j l ,1 7% I '16% 16°/) I 12°6 120 I 40°/o 60% ! 50% ,,i 49% 49"/o I 44% 600 I 80% | 96% I 93% 93% I 88% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite 5 inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- - mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 13.
, 10 Tabela 13 Noroximorfona 0,06% 0,13% 0,12% 0,16% lmourezas totais 0,35% 0,77% 0,56% 0,73°6 Exemplo 8 Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 15 foram produzidos. 15 Tabela 14 HCl de oxicodona 10,5 mg 21,00 m 42,00 m HCI de naloxona 5,45 mg 10,9 mg 21,8 mg Povidona K30 5,0 mg 7,25 mg 14,5 mç Etil celulose N45 10,0 mg 12,0 mg 24,0 mg Âlcool estearíiico 25,0 mg 29,5 mç 59,0 mg Lactose mono-hidratada 64,25 m 54,5 mç 109,0 m Talco 2,5 mg 2,5 mg 5,0 mg Estearato de Mg 1,25 mg 1,25 mg 2,5 mg Cerne total 123 mg 138 mq 277 mci As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados.; Em primeiro lugar, HCl de oxicodona, HCl de naloxona, povido- na K30, etil celulose N45, álcool estearílico e lactose mono-hidratada foram misturados em uma misturadora de tambor.
Então a mistura foi extrusada utilizando uma estrusora de rosca dupla Leistritz Micro 18 ou Leistritz Micro 27 (não uma extrusora em rolo planetário) sem dispositivos de pás e com a placa de molde. 5 O perfil de temperatura é fornecido na tabela 14 a seguir.
Tabela 15
Tpo de extrusora: Micro 18 Micro 27 I Zona de aquecimento 1 (zona de alimen- 25°C 25°C l tação) I Zona de aguecimento 2 55"C 55°C I Zona de aquecimento 3 63°C 83"C i Zona de aquecimento 4 63°C 83°C I Zona de aquecimento 5 60°C 80°C I Zona de aquecimento 6 60°C 80"C I Zona de aquecimento 7 60°C 80°C I Zona de aquecimento 8 60°C 80°C I Zona de aquecimento 9 n.a. 80°C ) Zona de aquecimento 10 n.a. 80°C I Cabeca da matriz 60"C 60°C
O extrusado foi resfriado, triturado e misturado com estearato de " Mg e talco em uma misturadora de tambor.
Subsequentemente, os grânulos 10 foram comprimidos em uma prensa giratória para formar comprimidos.
Exemplo 9: Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 16 foram produzidos.
Tabela 16
Oxicodona HCl 2,50 Naloxona HCl 1,25 Hidroxipropil celulose 2,50 Lactose mono-hidratada 35,88 Etil celulose 10,00 Âlcool estearílico '' 12,50 Talco 1,25 Estearato de Mg 0,63 Teor de áçjua de APl 0,24
Peso do cerne 66,75
Opadry ll amarelo 85F2200026 2,00 Talco 0,07
Peso do comprimido final 68,82
As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados. ^ APl = ingrediente farmacêutico ativo . Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1 e 5 revestidos como descrito no exemplo 3.
Comprimidos OXN 315/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- co Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos 10 respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- ·- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 17. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são . indicados.
- 15 Tabela 17 r""""""7©"""|7{s!,b-AI#{%?á0|ztmàj'&"" ):)))j:j;,)7) 120 l 40°/o " I 60% , | 6i°/o 60% 600 I 80% I I 101% I 101% : Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo 20 Comprimidos OXN 315/10 foram então armazenados durante 3, 6 e 9 meses a 25°C e 6O°/j de rH, durante 3, 6 e 9 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 315/1 0 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de 25 meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFsp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas
18, 19 e 20 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma compa- ração. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro deseja- da são indicados.
Tabela 18 ,,_,,,=*,,,M~,,,)é?!'!&y[)?,j!T) 120 4O°/j I 60°6 I i 61% | 60% I 60% I 59°6 I 600 8Õ°/o | I | 101% I 101% I 101°/o I 101% I 5 Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, Iimite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que q, deve ser liberada neste ponto no tempo Tabela 19 lgé[fíB6íRiin")Ès lÊdl#ReaÍh.z:q%MF&fc%'í*z©sii "|bm»i' l ") ?"4mm= 15 ' I 10% ! 30% 22% , 22% 2Õ°/o 20% 120 I 40% ! 6O°/j 61"6 I 60% I 58% I 5p'y, 600 80°/o ! | 101"o 1O1°/o 1 02% 102% 10 Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. iimite mín.: indica o limite b inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no ternpo Tabela 20 ,&m,,,,» ,,,#,,,,,,,%,%,q,, m,,,,.,,,Y,|j),))ks',Z'Z=¶ 15 1O°/j I 30% I 22°/) | 22'o , 20°o 18% 120 l 40% I 6O°/, I 61% ) 60% l 56% I 54°/o 600 80% I | 101°/o I 101% 97% 96% l 15 Oxi = HCI cle oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o Iimite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no ternpo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo
A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 21. No- vamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada. Tabela 21 "'-mai Noroximorfona 0,08% 0,11% 0,11°/o 0,24% |mDurezas totais 0,3% 0,5% 0,5% 1,2% 5 A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,24% sob quaisquer con- " dições de armazenamento testadas.
A quantidade de lmpurezas totais estava abaixo de 1,2% sob *, quaisquer condições de armazenamento testadas.
" 10 Exemplo 10: Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 22 m foram produzidos.
" Tabela 22 #0'b'*b"*Iad'!i$gyi'@'%i'E'¥ÈS=:"&'tÊ%"fô'%'$"$33110ÈI%#!§éÈ!zqµ 'àigêaÍêMiM~mt%hµ:m#µi!a Èii "'"âaexmg)!· e'!!) Oxicodona HCl ) 15,00 Naloxona HCl I 7,50 Hidroxipropil celulose 5,00 Lactose mono-hidratada 55,80 Etil celulose 20,00 Álcool estearilico 25,00 Taico 2,50 Estearato de Mg 1,25 Teor de áçjua de APl 1,48 I Peso do cerne I 133,48 Opadry ll ánza 85F275005 4,00 I Talco I 0,15 Peso do comprimido final 137,63 As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos 15 utilizados. API = ingrediente farmacêutico ativo Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 1 e revestidos como descrito no exemplo 3. Comprimidos OXN 333/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- " co Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos - respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm. - 5 Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 23. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados. Tabela 23 mm¢àÍkg:4sãâí'e t* '"'j#!m'k"'?l%4;:,'yW®)=Ê&l4È'4{%#i));*:Ylf% 15 l 10% ! b>0°/0 , 20% 21% 120 i 45% ! 65% I 57% | 58% "" 600 I 80% I I I 99% | 99% 10 Oxi = HCl cIe oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite
F inferior da quantidade de oxicodona que deve ser Iiberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo Comprimidos OXN 333/10 foram então armazenados durante 3 15 e 6 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 333/10 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utili- zando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio 20 de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 24, 25 e 26 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma compa- 25 ração. Os limites superiores e inferiores da faixa de Iiberação ih vitro deseja- da são indicados.
Tabela 24 i'mg'w: ' t ':.':!'$à3m' !'=È)u-a?rj) I"' '"FR'z:qiZi'!4":"P'"Z},àFg:::::).'·lR:.:'í#'l"À'h' '}i#'í::w?"" cÈà * pgso uçáôt È!'àhr: 7 "r r'"',"'= "F ) ' " ' ' """à= 6"': =j !';:c.onQ#àtdè"g'#à!.i24'"|:,i°"i'\"gha!,T":!"t'1i:6L¢:w-?¥sȧl)4?Gi!?!i(}, . ![4¶têÚT,iã1h)}Eèiêiííml,'%'D:'"")'""%%¥géá,,)'"'áèR'à*Nè';[Kó")',j:¢)!,;',jj:t:::í':: i')':j':)',|i|,à';)3'è':',",)qí:,¢;i)|ií) 120 45% I 65% I l 57% 58% 57% 56% I 600 8Õ°/o | I I 99°/õ 99% 98% ! 98°/o I Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que 5 deve ser liberada neste ponto no tempo > Tabela 25 mMg?-s
K íááss- "S Y 3:?es:i(p1n!""?|'i!:2Q?Ênjh'#1,i4',S,!,w'ãwj?", =',;o,, 'i ':27?!7"'|%:,""=::= 120 | 45°/o 65% I 57°/o 58% 56°/o 55% 600 i 80°/, l 99% 99°6 99% 98ò/, Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite - inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que 10 deve ser liberada neste ponto no tempo Tabela 26 !'í!tTF:-^i@-"yg-Y%N??®14¥'€lz#L 4°'\!:µàÍ'ç!!2"Êl !?'"g'à*h·k%o:^?mrg.'4t!,@B)}gi'::iFi;):i)=:|):)),)))-:]"j)))):;,:: 120 45°/, 65% I 57% 58% i 53% 52°j6 6rj0 ! 80% . 99% 99% l 96% 94°6 Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o Iimite superior da quantidade de oxicodona que 15 deve ser liberada neste ponto no tempo A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 27. No- vamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada.
Tabela 27 r: ,. .A¥í " Noroximorfona 0,04% 0,07% 0,07% O,'1O°/o jlmpurezas totais jo,1% |0,1% jo,1°/, 0,4% A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,10% sob quaisquer con- dições de armazenamento testadas.
5 A quantidade de lmpurezas totais estava abaixo de 0,4% sob quaisquer condições de armazenamento testadas.
Exemplo 11: - "" Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 28 e 10 foram produzidos. Tabela 28 jj |i=L""" '!=á"=àà, "# I Oxicodona HCl '|"30,00 I Naloxona HCt 15,00 I Polivinilpovidona I 7,25 I Lactose rnono-.hidratada I 38,5 5 i Etil celulose 12,00 [ Álcool estearilico I 29,50 i Talco I 2,50 i Estearato de Mg I 1,25 " I Teor de água de APl ! 2,85 Peso do cerne 138,90 Opadry ll marrom 85F265210 4,00 I Talco i 0,31 ! Peso do comprimido final I 143,21 As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utilizados. APl = ingrediente farmacêutico ativo 15 Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3. Comprimidos OXN 335/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- 20 co Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm. Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 29. Os limites superiores e infer'iores da faixa de liberação in vitro desejada são 5 indicados. Tabela 29 s:çDmpBm,ldgs.E'à!ã.*:'oxNÊ:3*1BFj':ã )LKrà'qu%:"F!!fi:?T'"ii"'"" 4 àe*XXHlML"a' ¢h'H@tr""&"d@imbwm*&Yà! |kgMgjg4:' «:, m 15 l 10°/o 30% I i 19% 19% 120 I 45% 65% I I 55% 56% 600 I 80"6 I i 97% 97% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite rnín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser iiberada neste ponto no a , tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona quÉ= - 10 deve ser liberada neste ponto no tempo Comprimidos OXN 335/10 foram então armazenados durante 3 . e 6 meses a 25"C e 6Õ°/o de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou " durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 335/10 foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utili- - 15 zando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFSp). AJíquotas do meio " de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- 20 tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 30, 31 e 32 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma compa- ração. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro deseja- da são indicados. Tabela 30 L:fj|íj!))j :}mp.odm|n7,g.4|?d h?jlàµe!lmtn±µÊ, 2llmK?-m.a<f'3€-·'N'l!' 15 120 600 10% 45% 80% I 3Õ°/o I 65°6
I ' Ê%%?N± 19% 55% 97% i
I '"',wj 56% 97% 19% )))j))j 57% 98% 58% 98%
Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite min.: in- dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste " ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- . " dona que deve ser liberada neste ponto no tempo b 5 Tabela 31 suh@ãna6miggí{rA,- mm:s35isg t'Èq=3"3'b^?@t4zú3? ::Me1c"H&dl$%iupoY#3z7SW"*Es==7m3$"' · ' ""'?='#%&g?E¢à! == i 'É|iíèà!:i ;:j M%'8 *sit!iií) giêài'íài(min)Ê!'| HMltêmink,z!':f:jím¶ê'mà'@Êyq mm, |';Na'|%zíg"'Ép$.F%{á.!!;sà-|màjif;?Èí!f| '15 I IO'/j i 30% 19% I 19% I 21% I 2O°/j 120 I 45% | 65% 55% | 56% I 49% ! 59% 600 I 80% I 97% I 97% ! 99% l 99% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: in- . dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste "- ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- dona que deve ser liberada neste ponto no tempo " 10 Tabela 32 ggÈmí'""iNdõ*ê!2 môx j3àà"l?àí!- ." ' ':smà!0, 9!:' C , , ' 't!' q " · & ,. Í - ' dmm' ' " " ' ' 'j"& K ' ,' ' . z;0%Ü¢(hjk'}M43ám!tebfn'l?!!i;TmNâãm8?L|'~N. íÀTà:j="k: ..a,' ,. )', 'j .':ài)i r 15 1O°/j 30'% " " I ! 19% I 19% i 23°o l 22% "iZo 45% ! 65% l l 55% I 56% ) 64% I 63% 600 80% | I 97% 97% I 99% ! 98% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite b inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo 15 A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 33. No- vamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada.
Tabela 33 Noroximorfona 0,04% 0,13% 0,22% lmourezas totais 0,1% rm 0,5% 1,5% A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as 20 substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,22% sob quaisquer con-
dições de armazenamento testadas. A quantidade de lmpurezas totais estava abaixo de 1,5°6 sob ' quaisquer condições de armazenamento testadas. . " Exemplo 12: » 5 Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 34 foram produzidos. Tabela 34 i'Gò"mpóMld0F'ítFà4'í#àYF*'#yú€' agNg336't.j;Du2 ¢®e r"j#di®kz' qk k '"y ' *é Rá%®ãaehqm Oxicodona HCl 60,00 Naloxona HCl 30,00 Polivinilpovidona 14,50 Lactose mono-hidratada 77,10 Eti! celuiose 24,00 Álcool estearilico 59,00 Talco 5,00 Estearato de Mg 2,50 Teor de áaua de APl 5.7 Peso do cerne 277,80 Opadry ll vermelho 85F250018 8,00 Talco 0,61 I Peso do comprimido final | 286,41 As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos utiiizados. 10 APl = ingrediente farmacêutico ativo
W Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3. Comprimidos OXN 336/10 foram então analisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo 15 com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- co Simulado (SGFSp). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm. Os dados de Iiberação in vitro são indicados na forma da porcen- tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 35. 20 Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.
Tabela 35 ===7N2g%| ' àèmpo"(mjn)'p e1fmlteGíh¶Y-+Q¥- Y'«i,!h,F,,,,,('!l:zai's%¢ Q°=')íÉ!ô}ÍÊe¶::€::})mi . - 15 1O°/o 1 3O°/j I 17% 17% ! 120 4Õ°/o 60% I 49% 5O°/, + 600 80% I 94°/o 94% Oxi = HC! de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite min.: in- dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- 5 dona que deve ser liberada neste ponto no tempo Comprimidos OXN 336/10 foram então armazenados durante 3 ' e 6 meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 e 6 meses a 30°C e 75% de rH ou durante 3 e 6 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 336/10 m— foram analisados em relação ao comportamento de liberação in vitnj utili- - 10 zando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGF,p). Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- " 15 tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 36, 37 e 38 durante 6 meses de armazenamento para permitir uma compa- ração. Os limites superiores e inferiores da faixa de Iiberação in vitro deseja- da são indicados.
Tabela 36 % = L"ü .f' ò:4m WL. l*Ãr,Â'y.|wMÀal ÂsmAum«m*lm®µm==m?- 'nÊ|7*=~µpRwNc4k*Á¶km=FW ',km»%©T)wzAfaim"asmfF3iíÊ{ÊÈ |j:hmÍEe"mâm' ., = ? .kNa['Tp", :%' ' TT2'-a2 15 10°/o 30°6 [ . l 1 7°o I 17% 19% 1 9"/, , 120 40°/o 60'/o l 49% ) 50% 52% i 52% 600 80% 94°/, 94% 95% 95% 20 Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl cle naloxona. lirnite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tenipo
Tabela 37 'Ê|=^µ" ' " ":'"'T "' J. "'.H'9sNm"6i21gw&! |'5íê-ijà7µ1|""á\zg:j:7H.ij'*;";'it§¢:"j"".j)'i,,lnh":,&'à0'j··'ig'Qái
K |2'ài'à"ana'm"eètoé:ljiÂÁ#"s&*1nÍà tàM¥,!'"'í1' "¶'""i"àS)8;"'"àS3í*4 "í :'l?R'"::: è':, CÈ' y:,ií,i")iú') |""é;)'F)'2}i'gi)t'i:(z,j|iêiÈ!q),j!'¢I!:!)'®2Zà?"::zí|;' . 120 40°/o I 60% 49% ! 50°/o I 53% , 53% 600 80% ! 94% | 94% I 96% I 95°/, Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HC.l de naloxona- limite mín.: indica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da qLlantidade de oxicodona que 5 deve ser liberada neste ponto no tempo " Tabela 38 ,... -. mmm'm "m= K¶·x'm rm' «
P ;'t%k;(mjn)!&'.'!jmwmíâ!%f1ádÍ'©KêgW+! '- - -/ mmmHxímt"=T~* '1 K 1o°/, 30% 17°o 1 7°6 20% 19% ! "120 ! 40°6 60% i 49% i 50% 57% | 56% i 600 l 8o"/, I 94% I 94% | 99% l 96% Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o Íimi'te inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que 10 deve ser liberada neste ponto no tempo A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 39. No- vamente a comparação durante 6 meses de armazenamento é mostrada.
Tabela 39 Noroximorfona 0,04% 0,09% 0,13% 0,23% lmpurezas totais 0,1% 0,2% 0,5°/, 1,5% 15 A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,23% sob quaisquer con- dições de armazenamento testadas. A quantidade de lmpurezas totais estava abaixo de 1,5°6 sob quaisquer condições de armazenamento testadas. 20 Exemplo 13:
Comprimidos de uma composição que é mostrada na tabela 40 foram produzidos.
Tabela 40 i:~Mnídoii^mz§'4i*±z§|.t4dKgàF*zÈ""hFí*7, ;kF0mȵ7dg3?2m%è'-'s; :ringMl^%EigÊsÊ·'3'-=""w'+w*¶à"g·í'líÉ{hg):€# Oxicodona hC| ' I 80,00
Naloxona HCl I 40,00 Polivinüpovidona I 14,50 Lactose mono-hidratada I 45,20 Etil celulose I 24,00 Álcool estearilico I 59,00 Talco I 5iOO Estearato de Mg I 2,50 Teor de ácjuâ de APl f 7,60
I Peso do ceme I 277,80
As quantidades indicadas referem-se às quantidades de sólidos
5 utilizados.
APl = ingrediente farmacêutico ativo Os comprimidos foram produzidos como descrito no exemplo 8 e revestidos como descrito no exemplo 3. Comprimidos OXN 347/11 foram então analisados em relação - 10 ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur.
Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástri- co Simulado (SGFSp)- Alíquotas do meio de dissolução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por HPLC em 230 nm.
Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- 15 tagem (com base no teor do rótulo do ingrediente ativo testado) na tabela 41. Os Iimites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro desejada são indicados.
Tabela 41 m,
rL!'*-q* #"mIs@!nça-Q: t- .. " iaw"'== âg#p$W§EMg!wjtehígwiÈig*4wímÍwMà?n;*!=! ,jrja,SA ' :jÊ2j::A 15 ! 10% 30% I 19% , 19°ci 120 I 40% 60% I 54% I 54% 600 I 80% I 98% I 97% I
Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. limite mín.: indica o limite
20 inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo
W Comprimidos OXN 347/11 foram então armazenados durante 3 P + meses a 25°C e 60% de rH, durante 3 meses a 30°C e 75°6 de rH ou duran- . . 5 te 3 meses a 40°C e 75% de rH. Subsequentemente, OXN 347/11 foram a- nalisados em relação ao comportamento de liberação in vitro utilizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de meio de dissolução de Fluido Gástrico Simulado (SGFs,)- Alíquotas do meio de disso- Iução foram retiradas nos respectivos pontos de tempo e analisadas por H- lO PLC em 230 nm. m Os dados de liberação in vitro são indicados na forma da porcen- "- tagem (com base no teor clo rótulo do ingrediente ativo testado) nas tabelas 42, 43 e 44 durante 3 meses de armazenamento para permitir uma compa- . ração. Os limites superiores e inferiores da faixa de liberação in vitro deseja- " 15 da são indicados. Tabela 42 W,,,,,,,,,,,,,,,,*,m,,, ^,,,,m,, I 15 10% i 30% 19% 19% , 2o°/, 2o°/, I 120 40% I 60°/, 54% 54°€ 55% 55% I 600 80°6 I 98°6 97% 99% 98% Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: in- dica o limite inferior da quantidade de oxicodona que deve ser liberada neste ponto no tempo, Iimite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- 20 dona que deve ser liberada neste ponto no tempo Tabela 43 :%":j))j)i;&:.'i':')2.':i":';:..ty(;:;$I;:E27)'|/7 15 I 1096 30% | l ,1 9'0 19% 2Ò°q l 2. ?0 120 | 40% " 60% I 34% 54% 57% 57% 600 80% I 98% I 97% ! 98% 98% , Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naioxona- limite mín.: in- dica o limite inferior da quantidade de oxicodona qu" deve ser liberada nRc,te ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxico- dona que deve ser liberada neste ponto no tempo " Tabela 44
V l"z.T,.?ç:i?2mm'pR&ÍdQsà2±'ç|':!'?xNi34Tt13 .. -'!' ,W[ X" ,+ µ,©,,,= .~ ,#,,M,,, ,,m,,m m,)}):)'Mq!qzi;¥::: 15 1O°/o 30% I 19°o 19% I 24% 23'?o 120 40% 60% I 54% I 54% 63°6 I 62% , 600 80% I I 98% i 97% 100Õ/, 98% Oxi = HCl de oxicodona, Nal = HCl de naloxona. limite mín.: indica o limite 5 inferior da quantidade de oxicodona que deve ser Iiberada neste ponto no tempo, limite máx.: indica o limite superior da quantidade de oxicodona que . deve ser liberada neste ponto no tempo A quantidade de substâncias totais relacionadas foi medida co- ., mo descrito no exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 45. No- " 10 vamente a comparação durante 3 meses de armazenamento é mostrada.
Tabela 45 Noroximorfona 0,00% 0,07% 0,09% 0,15% lmwrezas totais 0,1°6 0,2% 0,4% 0,8% A quantidade de noroximorfona era a mais alta de todas as . substâncias relacionadas conhecidas e abaixo de 0,15% sob quaisquer con- dições de armazenamento testadas. 15 A quantidade de Impurezas totais estava abaixo de 0,8% sob quaisquer condições de armazenamento testadas. Algumas modalidades da invenção referem-se a:
1. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composi- ção farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou 20 um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma em que a composição farmacêutica de- pois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4°/0 de substâncias totais relacionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal fàrmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma.
2. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composi- " ção farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou " um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- . . 5 ceuticamente aceitável da mesma em que a composição farrnacêutica de- pois da armazenagem sob condições de estresse a composição farmacêuti- ca possui menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma ou naloxona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de 10 substâncias relacionadas da mesma. .
3. Uso de um aglutinante para a fabricação de uma composi- "- ção farmacêutica de Iiberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica de- " 15 pois da armazenagem sob condições de estresse libera os agentes farma- ceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como anteriormente submetendo a composição farmacêutica a condições de es- tresse.
4. Uso de acordo com 1, 2 ou 3, em que a composição farma- . 20 cêutica compreende pelo menos parte de oxicodona ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou derivado da mesma e pelo menos parte de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma ma- triz de liberação prolongada.
5. Uso de acordo com qualquer um de 1 até 4, em que a 25 composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCl de nalo- 30 xona.
6. Uso de acordo com qualquer um de 1 até 5, em que a composição farmacêutica compreende hidroxipropil celulose como um aglu-
tinante.
7. Uso de acordo com qualquer um de 5 ou 6, em que a com- . posição farmacêutica libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa " de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o método de pá de a- . 5 cordo com Eur. Ph. em 50 rpm em 500 mL de Fluido Gástrico Simulado em 50 rpm a 37 graus C°: em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, em 2 h: 40 até 60% em peso dos agentes farmaceuticamente a- 10 tivos, em 10 h: mais do que 80°6 em peso dos agentes farmaceutica- "- mente ativos. 8, Uso de acordo com qualquer um de 1 até 4, em que a n composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceutica- " 15 mente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de preferência 8 até 80 mg de HCl de naloxona.
- 20 9. Uso de acordo com 8, em que a composição farmacêutica compreende povidona como um aglutinante.
10. Uso de acordo com qualquer um de 8 ou 9, em que a com- posição libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de lberação in vitro a seguir que é medida utilizando o Método de pá de acordo com Eur. 25 Ph. em 50 rpm a 37 graus C°: em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, em 2 h: 40 até 65% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, 30 em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos.
11. Uso de HPC para a estabilização de uma composição far-
macêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuti- . camente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica compre- . ende pelo menos parte de oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável
O - 5 da mesma e de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma matriz de liberação prolongada, em que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da 4 10 mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCl de naloxona e em que a composição farmacêutica com- "" preende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma proporção - em peso de 2:1. " 15 12. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolonga- da que compreende pelo menos: a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- . 20 tável ou derivado da mesma; e em que C) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4% de substâncias totais rela- cionadas à oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e/ou relacionadas à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável 25 ou derivado da mesma.
13. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolonga- da que compreende pelo menos: a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- 30 tável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma; e em que C) a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de substâncias relacio- . nadas da mesma ou naloxona conhecida ou um sal farmaceuticamente acei- . " tável ou derivado de substâncias relacionadas da mesma. . . 5 14. Uma composição farmacêutica de liberação oral prolonga- da, que compreende pelo menos: a) pelo menos um material de liberação oral prolongada; b) pelo menos oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal famaceuticamente acei- n lO tável ou derivado da mesma; e em que a C) composição farmacêutica depois da armazenagem sob -- condições de estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como anteriormente subme- . tendo a composição farmacêutica a condições de estresse. " 15 15. Composição farmacêutica de acordo com 12, 13 ou 14, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende oxico- dona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma - quantidade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência 1 até 9 mg de HCI de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da . 20 mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência 0,5 até 4,5 mg de HCl de naloxona e em que o pelo menos um material de libe- ração oral prolongada e oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma são combinados para formar a matriz de Iiberação 25 prolongada.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12 até 15 em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos uma carga, pelo menos um lubrificante e pelo menos um agluti- nante. 30 17. Composição farmacêutica de acordo com 16, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende hidroxipropil celulose como um aglutinante.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12 até 17, em que a composição libera os agentes farmaceuticamente ativos
N com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utilizando o Método - " de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm a 37 graus C°: . - 5 em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, em 2 h: 40 até 60% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica-
N lO mente ativos.
19. Composição farmacêutica de acordo com 12, 13 ou 14, em ·- que a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende oxico- dona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado da mesma em uma - quantidade equivalente a 10 até 160 mg, de preferência 16 até 160 mg de " 15 HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou de- rivado da mesma em uma quantidade equivalente a 5 até 80 mg, de prefe- rência 8 até 80 mg de HCl de naloxona e em que o pelo menos um material de liberação oral prolongada e oxicodona ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou derivado da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- - 20 tável ou derivado da mesma são combinados para formar a matriz de libera- ção prolongada.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 12, 13, 14, ou 19, em que a composição farmacêutica compreende adicio- nalmente pelo menos uma carga, pelo menos um lubrificante e pelo menos 25 um aglutinante.
21. Composição farmacêutica de acordo com 20, em que a composição farmacêutica de liberação prolongada não compreende povido- na como um aglutinante.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de 30 19 até 22, em que a composição Iibera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir que é medida utiiizando o Método de pá de acordo com Eur. Ph. em 50 rpm a 37 graus C°:
em 15 min: 10 até 30% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, em 2 h: 40 até 65°6 em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos, 5 em 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos.
23. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 até 22, em que o HCI de oxicodona e o HCl de naloxona são utilizados.
bb
Claims (21)
1. Uso de uma hidroxipropil celulose, caracterizado pelo fato de " ser para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolon- . gada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da ~ ¶ 5 mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 4°/0 de substâncias totais relacionadas à oxi- codona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma e/ou relacionada à naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável n 10 da mesma ou derivado da mesma.
2. Uso de uma hidroxipropil celulose, caracterizado pelo fato de c ·' ser para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolon- gada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da - mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em " 15 que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de estresse possui menos do que 0,5% de oxicodona conhecida ou de um sal
W farmaceuticamente aceitável da mesma ou derivado da mesma relacionada às substâncias ou naloxona conhecida ou um sal farmaceuticamente aceitá- - vel da mesma ou derivado da mesma relacionada às substâncias.
W 20
3. Uso de hidroxipropil celulose, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição farmacêutica depois da armazenagem sob condições de 25 estresse libera os agentes farmaceuticamente ativos com substancialmente a mesma taxa de liberação como antes sujeitando a composição farmacêuti- ca a condições de estresse.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende pelo 30 menos parte de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e pelo menos parte de naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma matriz de liberação prolongada.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a matriz de liberação prolongada compreende um material para ma- " triz de liberação prolongada que é selecionado do grupo que compreende © polímeros hidrófobos ou hidrofílicos, gomas, hidrocarbonetos substituidos ou m 5 não substituidos, carboidratos, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de gli- . cerila de ácidos graxos, óleos e ceras.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz de liberação prolongada que compreende pelo menos um éter de ce- " 10 Iulose, de preferência pelo menos um éter de celulose hidrófobo tal como etil celulose como material para matriz de liberação prolongada. . q 0
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz - de liberação prolongada que compreende pelo menos um álcool gra- " 15 xo como material de liberação prolongada como material para matriz de liberação prolongada.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, - caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma matriz de liberação prolongada que compreende pelo menos um éter de ce- " 20 lulose, de preferência pelo menos um éter de celulose hidrófobo tal como etil celulose e pelo menos um álcool graxo como materiais para matriz de libera- ção prolongada.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adi- 25 cionalmente pelo menos uma carga e pelo menos um lubrificante.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fa- to de que a dita carga é lactose mono-hidratada.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fa- to de que o estearato de magnésio e/ou o talco são usados como lubrifican- 30 tes.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxi-
codona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma proporção em peso de - 2:1. «
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,
W 5 caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxi- - codona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quanti- l dade equivalente a 1 até 15 mg, de preferência, de 1 a 9 mg de HCl de oxi- codona e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a 0,5 até 7,5 mg, de preferência de 0,5 até 4,5 " 10 mg de HCI de naloxona.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado . ·' pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente . a 1 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou um sal farmaceuticamente acei- " 15 tável das mesmas em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de HCl de nalo- xona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em n uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceu'ticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 1,25 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farma- ., 20 ceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de oxicodona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 2,5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCl de oxicodona e naloxona em uma 25 quantidade equivalente a 3,75 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalen- te a 10 mg de HCl de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 5 mg de HCl de naloxona, oxicodona ou de um sal farmaceuticamente a- ceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 12,5 mg de HCl de 30 oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 6,25 mg de HCl de naloxona, ou oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona e naloxona em uma quantidade equivalente a 7,5 mg de HCl de naloxona.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a " 14, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica não compre- - ende povidona como um aglutinante.
W 5 16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ^ caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica libera os agentes farmaceuticamente ativos com a taxa de liberação in vitro a seguir quando medida usando o método de pás da Ph. Eur. em ml de Fluido Gástrico Simu- ladoa50rpma37C°: " 10 a 15 min: 10 a 30% em peso dos agentes farmaceuticamente a- tivos,
P ^ a 2 h: 40 a 60% em peso dos agentes farmaceuticamente ativos, a 10 h: mais do que 80% em peso dos agentes farmaceutica- mente ativos. " 15 17. Uso de HPC, caracterizado pelo fato de ser para a estabili- zação de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que com- . preende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e na- loxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo " 20 fato de que a composição farmacêutica compreende pelo menos parte de oxicodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de nalo- xona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma matriz de liberação prolongada.
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 25 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quan- tidade equivalente a 1 a 15 mg, de preferência de 1 a 9 mg de HCl de oxico- dona e naloxona ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em uma quantidade equivalente a 0,5 a 7,5 mg, de preferência de 0,5 a 4.5 mg 30 de HCI de naloxona.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma proporção em peso de 2:1.
21. lnvenção em todas as modalidades descritas e reveladas no 5 presente pedido de patente, seja em qualquer categoria ou classe de reivin- dicação incluindo produto, processo, uso, composição farmacêutica, ou qualquer outra concretização revelada em qualquer parte do presente pedido de patente; tudo com base na matéria descrita, ilustrada, e revelada no pre- sente pedido de patente como inicialmente depositado.
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