KR20130083903A - 저장 안정성 제제를 제조하기 위한 결합제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 저장 안정성 연장 방출 제약 투여 형태, 그의 제조뿐 아니라, 인간에게 투여하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 장기간에 걸쳐 저장 안정성을 갖는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 투여 형태를 제조하기 위한 결합제의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물의 제조에서는 다양한 측면에 유의하여야 한다.
연장 방출 제약 조성물은 재현 가능한 방식으로 제약 활성인 성분(들)을 방출하여야만 한다. 동시에, 방출 프로파일은 환자가 상기 조성물의 보관 수명 동안 제약 조성물의 치료 효과를 받을 것을 보장하기 위하여 장시간에 걸쳐 유지 가능하여야만 한다.
제약 투여 형태의 안정성에 영향을 미치는 방법 및 이롭게 효과를 얻을 수 있는 방법을 이해하는 것에 대한 지속적인 필요가 존재한다.
본 발명은 장시간에 걸쳐 저장 안정성을 갖는 제약 활성 성분인 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
하기의 설명으로부터 명백한 바와 같이 상기 목적 및 기타의 목적은 독립 청구항의 주제 대상에 의하여 달성된다. 일부 바람직한 실시양태는 종속 청구항에 의하여 인용된다.
본 발명은 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 0.05% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상으로 갖는다.
또한, 본 발명은 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.5% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.05% 이상으로 갖는다.
또한, 본 발명은 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.5% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.05% 이상으로 갖는다. 이들 값은 바람직하게는 공지의 관련된 물질인 노록시모르폰에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하는 경구 연장 방출 제약 조성물이며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물이 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는, 경구 연장 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체; 및
c) 바람직하게는 HPC인 1종 이상의 결합제
를 포함하는 경구 연장 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
연장 방출 제약 조성물은 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 사용한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 포비돈을 포함하지 않는다.
대안으로, 연장 방출 제약 조성물은 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및, 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 9 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl 또는 그의 용매화물일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 포비돈을 사용한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물의 제조를 위한 결합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 0.05% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상으로 갖는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만으로 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.07% 이상으로 갖는다. 이러한 값은 바람직하게는 공지의 관련된 물질인 노록시모르폰에 관한 것이다
여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출한다.
여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물의 제조에서의 결합제의 용도에 관한 것이다. 결합제는 바람직하게는 HPC일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 안정화하기 위한 결합제, 바람직하게는 HPC의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 안정화하기 위한 HPC의 용도에 관한 것이다.
이들 실시양태에서, 제약 조성물은 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하지 않을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 사용한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 포비돈을 포함하지 않는다.
대안으로, 이들 실시양태에서, 제약 조성물은 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하지 않을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 포비돈을 사용한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 히드록시프로필 셀룰로스의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는다.
여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제로서의 히드록시프로필 셀룰로스의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출한다.
여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하는데 있어서 결합제로서의 히드록시프로필 셀룰로스의 용도에 관한 것이다.
이들 실시양태에서, 제약 조성물은 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 포비돈의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 0.05% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상으로 갖는다.
여전히 또다른 실시양태에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 포비돈의 용도에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출한다.
이들 실시양태에서, 제약 조성물은 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
제약 조성물은 이들 활성 성분을 연장 방출 매트릭스내에 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명은 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하여 인간 또는 동물에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하여 인간 또는 동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환, 하지 불안증, 크론병, 변비 또는 요폐를 치료하는 방법에 관한 것이다. 변비 또는 요폐의 치료는 오피오이드 요법에 의하여 유발되는 변비 또는 요폐로 인하여 치료를 중단하여야만 하는 환자에 대하여 특히 고려될 수 있다.
또한, 본 발명은 제약 조성물이 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 전술한 제약 조성물, 용도 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 불순물에 대한 부형제의 영향을 도시한다.
하기에서 예시하여 기재한 바와 같은 본 발명은 적절하게 본원에서 구체적으로 개시하지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들의 부재하에서 실시될 수 있다.
본 발명은 특정한 실시양태와 관련하여 그리고 특정한 수치를 언급하여 기재할 것이지만, 본 발명은 이로써 한정되지 않으며, 특허청구범위에 의하여서만 한정된다. 하기에 제시한 바와 같은 용어는 일반적으로 반대의 의미로 나타내지 않는다면 그의 통상의 의미로 이해되어야 한다.
용어 "포함하는"이 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 사용될 경우, 이는 기타의 요소를 배제하지 않는다. 본 발명을 위하여, 용어 "로 이루어진"은 용어 "를 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 고려한다. 하기에서 군은 적어도 특정한 수의 실시양태를 포함하도록 정의될 경우, 이는 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해될 수 있다.
부정관사 또는 정관사가 단수형, 예를 들면 "하나의"("a", "an") 또는 "상기"("the")를 지칭하는데 사용될 경우, 이는 그 밖의 것들이 구체적으로 명시되지 않는다면 복수의 해당 명사를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "약"("about" 또는 "approximately")은 당업자가 여전히 문제의 특징의 기술적인 효과를 보장하도록 이해할 것이라는 정확도의 간격을 표시한다. 이러한 용어는 통상적으로 표시된 수치로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "시험관내 방출" 및 그의 문법적 변형뿐 아니라, 유사한 표현은 시험관내 방출 속도를 문헌 [Ph. Eur. 4th edition (2002)]에 기재된 바와 같이 유럽 약전(European Pharmacopeia)에 의한 패들 방법으로 측정시 제약 활성제, 예를 들면 옥시코돈 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 지칭한다. 패들 속도는 통상적으로 pH 1.2의 펩신이 없는 900 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 설정된다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 빼내고, 15%(v/v) 메탄올(pH 2.0)을 갖는 75 mM KCl 완충제로 용리시키고 230 ㎚에서 검출하는 머크리크로스퍼(MerckLiCrospher) 60, RP 셀렉트(select) B, 5㎛, 125×4 ㎜ 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 본 발명의 맥락에서, 시험관내 방출 속도가 각종 시험 방법(예컨대 40% (v/v)의 에탄올을 사용한 SGFsp)을 사용하여 측정될 경우 구체적으로 명시된다.
용어 "인공 위액, pH 1.2"는 1 ℓ당 0.1 N HCl, pH 1.2 + 2 g 염화나트륨을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의하여 의도적으로 변형되지 않는 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 경구 투여 형태의 경우, 이는 활성 물질(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 그의(그들의) 고유 성질에 의존한다는 것을 의미한다. 통상적으로, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 45분에 >75% (중량)의 제약 활성제(들)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "연장 방출" 및 "제어 방출"은 상호교환가능하게 사용되며, 이는 동일한 경로에 의하여 투여된 일반 방출 제약 조성물보다 활성제(들)의 더 느린 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 연장 방출 또는 제어 방출은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의하여 달성된다. 통상적으로, 용어 "연장 방출" 및 "제어 방출"은 45분에 ≤75%(중량)의 제약 활성제를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
연장 방출 성질은 연장 방출 코팅으로 표시되는 코팅, 연장 방출 매트릭스로 표시되는 매트릭스와 같은 각종 수단에 의하여 또는 예를 들면 제약 조성물의 삼투 구조에 의하여 얻을 수 있다.
"연장 방출 또는 제어 방출" 성질을 얻기 위하여, 통상적으로 예를 들면 연장 방출 매트릭스 및/또는 연장 방출 코팅을 포함하는, 투여 형태로부터의 방출을 연장시키는 것으로 공지된 물질을 사용한다. 그러한 "연장 방출 또는 제어 방출 물질"의 통상의 예로는 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 등을 들 수 있다. "연장 방출 또는 제어 방출 물질"의 성질은, 방출 성질이 "연장 방출 매트릭스" 또는 "연장 방출 코팅"에 의하여 달성되는지의 여부에 의존할 수 있다. 따라서, 용어 "연장 방출 물질"은 2가지 유형의 물질 모두를 기재한다. 용어 "연장 방출 매트릭스 물질"은 물질이 연장 방출 매트릭스를 얻기 위하여 사용된다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "연장 방출 코팅 물질"은 물질이 연장 방출 코팅을 얻기 위하여 사용된다는 것을 나타낸다.
용어 "연장 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"는 1종 이상의 연장 방출 물질 또는 제어 방출 물질 및 1종 이상의 옥시코돈 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "연장 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 상호교환가능하게 사용할 수 있다. "연장 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"에서, "연장 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제와 조합되어 제약 활성제가 장시간에 걸쳐, 예를 들면 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 방출되는 혼합물을 형성한다.
제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 방출 또는 일반 방출 제제에 비하여 지연될 경우 물질이 연장 방출 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주되리라는 것을 이해하여야 한다. 연장 방출 또는 제어 방출 물질이 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스를 제조하는데 사용될 수 있는 경우, 이는 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스 물질로서 간주될 것이다.
이미 연장 방출 또는 제어 방출을 특정한 프로파일로 조절하는데 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 연장 방출 또는 제어 방출 물질인 것으로 반드시 간주되지는 않는다.
연장 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스가 반드시 제약 활성제(들) 및 연장 방출 또는 제어 방출 물질만으로 이루어지는 것이 아님을 이해하여야 한다. 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스는 추가로 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 활택제 등을 포함할 수 있다.
용어 "연장 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 1종 이상의 연장 방출 물질 또는 제어 방출 물질 및 1종 이상의 옥시코돈 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "연장 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "연장 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"에서, "연장 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제에 배치되어 확산 장벽을 형성한다. 연장 방출 매트릭스 제제에서 이외에는, 활성제는 연장 방출 물질과 친밀하게 혼합되지 않으며, 연장 방출 코팅은 활성제가 분포되어 있는 입체 구조를 형성하지 않는다. 용어가 시사하는 바와 같이, 연장 방출 물질은 활성제의 위에 층을 형성한다. 제약 활성제는 장시간, 예를 들면 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 연장 방출 코팅 제제로부터 방출된다.
제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 방출 또는 일반 방출 제제에 비하여 지연될 경우 물질은 연장 방출 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주되리라는 것을 이해되어야 한다. 연장 방출 또는 제어 방출 물질을 연장 방출 또는 제어 방출 코팅을 제조하는데 사용될 수 있는 경우, 이는 연장 방출 또는 제어 방출 코팅 물질로서 간주될 것이다.
이미 연장 방출 또는 제어 방출을 특정한 프로파일로 조절하는데 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 반드시 연장 방출 또는 제어 방출 물질인 것으로 간주되지는 않는다.
연장 방출 코팅이 제약 활성제의 위에 배치되는 것을 언급할 경우, 그러한 코팅은 반드시 상기 제약 활성제의 위에 바로 층을 형성할 것임을 의미하는 것으로 간주되지는 않는다. 물론, 제약 활성제가 예컨대 누-파레일(nu-pareil) 비드의 위에 층을 형성할 경우, 코팅은 그 위에 직접 배치될 수 있다. 그러나, 제약 활성제는 또한 우선 중합체 층 또는 예를 들면 연장 방출 매트릭스내에 매립될 수 있다. 그후, 연장 방출 코팅이 예를 들면 연장 방출 매트릭스를 포함하는 과립의 위에 또는 예를 들면 압착에 의하여 과립으로부터 생성된 정제의 위에 배치될 수 있다.
제어 방출 또는 연장 방출 코팅을 갖는 제약 조성물은 제약 활성제를 담체, 예컨대 논-파레일(non-pareil) 비드와 혼합하고, 상기 혼합물의 위에 연장 방출 코팅을 배치하여 얻을 수 있다. 그러한 코팅은 셀룰로스 에테르(에틸 셀룰로스가 바람직함), 아크릴 수지, 기타의 중합체 및 그의 혼합물과 같은 중합체로부터 생성될 수 있다. 상기 제어 방출 또는 연장 방출 코팅은 추가의 부형제, 예컨대 공극-형성제, 결합제 등을 포함할 수 있다.
추가로, 용어 "연장 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"는 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스 및, 매트릭스의 위에 배치되는 추가의 연장 방출 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 용어 "연장 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 연장 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스의 위에 배치되는 연장 방출 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는다.
본 발명의 모든 실시양태에서, 본 발명은 바람직하게는 연장 방출 매트릭스 제제와 관련되어 있다. 이러한 제제는 일부 실시양태에서 연장 방출 코팅을 포함하지 않을 수 있다.
용어 "연장 방출 투여 형태" 및 "제어 방출 투여 형태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 연장 방출 형태, 예를 들면 "연장 방출 매트릭스 제제"의 형태로, "연장 방출 코팅 제제"의 형태로, 그의 조합 또는 기타의 연장 방출 제제, 예컨대 삼투 제제에서 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 투여 형태를 지칭한다. 용어 "연장 방출 매트릭스 제제" 및 "연장 방출 투여 형태"는 연장 방출 투여 형태가 본질적으로 연장 방출 매트릭스 제제로 이루어진 경우 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 이는 연장 방출 투여 형태가 연장 방출 매트릭스 이외에 예를 들면 화장용 코팅 및 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제 등을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태의 경우, 용어 "연장 방출 매트릭스 투여 형태"는 단독의 구조가 방출을 연장시키는 역할을 하므로 투여 형태가 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것을 나타낼 수 있다. 그러나, 이는 투여 형태가 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지는 않는다.
일부 실시양태의 경우, 용어 "연장 방출 코팅 투여 형태"는 단독의 구조가 방출을 연장시키는 역할을 하므로 투여 형태가 연장 방출 코팅을 포함하는 것을 나타낼 수 있다. 그러나, 이는 투여 형태가 즉시 방출을 포함할 수 있다는 것을 배제하지는 않는다.
제시된 방출 속도는 항상 제제, 예컨대 모노리식(monolithic) 정제 또는 다입자를 지칭한다. 방출 속도는 제약 조성물이 예를 들면 1일 2회 또는 1일 기반으로, 즉 매12시간마다 또는 매24시간마다 투여될 수 있도록 선택될 것이다. 그러한 제제는 바람직하게는 12시간 이하 또는 14시간 이하 동안 치료적으로 효과적일 것이다. 통상적으로, 방출은 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스 및/또는 코팅을 통한 확산, 연장 방출 또는 제어 방출 매트릭스 및/또는 코팅 또는 그의 조합의 붕괴에 의하여 발생될 것이다.
경구 고체 투여 형태는 정제, 과립, 다입자 등의 형태를 취할 수 있다.
모든 측면 및 실시양태와 관련하여 본원에 개시된 바와 같은 본 발명은 옥시코돈 및 날록손의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 사용을 포함하는 것을 의미한다. 옥시코돈 및 날록손을 지칭하는 본 발명의 임의의 실시양태는 또한 반대의 의미로 나타내지 않는 한, 염, 바람직하게는 그의 히드로클로라이드 염을 지칭하는 것을 의미한다.
제약상 허용되는 염의 비제한적인 예로는 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 들 수 있다.
옥시코돈 및 날록손의 제약상 허용되는 유도체로는 그의 에스테르뿐 아니라 변형된 형태, 예컨대 옥시코돈 및 날록손의 글리코실화, 페길화 또는 헤실화 형태를 들 수 있다.
하기에서 제약 활성제, 예컨대 옥시코돈을 언급할 경우, 제약 활성제에 대한 언급, 예컨대 용어 "옥시코돈"의 사용이 유리 염기만을 지칭하여야만 한다고 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 항상 이러한 제약 활성제의 유리 염기의 제약상 허용되는 염 또는 유도체에 대한 언급을 포함한다.
옥시코돈 및 날록손 둘 모두의 히드로클로라이드 염의 사용이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 단독의 제약 활성제로서 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다.
제약 조성물은 약 1 내지 약 160 ㎎, 예컨대 약 1 ㎎, 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 16 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 60 ㎎, 약 80 ㎎, 약 100 ㎎, 약 120 ㎎, 약 140 ㎎ 또는 약 160 ㎎ 옥시코돈 히드로클로라이드 또는 등몰량의 수화물 및 용매화물을 비롯한(이에 한정되지 않음) 임의의 기타 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 유리 염기를 포함할 수 있다.
제약 조성물은 약 0.5 내지 약 80 ㎎, 예컨대 약 1 ㎎, 약 1.25 ㎎, 약 2 ㎎, 약 2.5 ㎎, 약 3 ㎎, 약 3.5 ㎎, 약 3.75 ㎎, 약 4 ㎎, 약 4.5 ㎎, 약 5 ㎎, 약 6 ㎎, 약 7 ㎎, 약 7.5 ㎎, 약 8 ㎎, 약 9 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎ 또는 약 80 ㎎의 날록손 히드로클로라이드 또는 등몰량의 수화물 및 용매화물을 비롯한(이에 한정되지 않음) 임의의 기타 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 또는 유리 염기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다.
기타 실시양태에서, 제약 조성물은 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 의한 연장 방출 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 방식으로 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 여기서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 500 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 상기 활성제를 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
바람직하게는, 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 900 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
1시간에서: 제약 활성제의 25 내지 45 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
4시간에서: 제약 활성제의 55 내지 75 중량%,
7시간에서: 제약 활성제의 70 내지 90 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 900 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 15 내지 25 중량%,
1시간에서: 제약 활성제의 30 내지 40 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 45 내지 55 중량%,
4시간에서: 제약 활성제의 60 내지 70 중량%,
7시간에서: 제약 활성제의 75 내지 85 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 의한 연장 방출 제약 조성물은 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 상기 기재된 바와 같은 방식으로 포함하며, 여기서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 900 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 45 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
바람직하게는, 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 900 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
1시간에서: 제약 활성제의 30 내지 50 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 45 내지 65 중량%,
4시간에서: 제약 활성제의 65 내지 85 중량%,
7시간에서: 제약 활성제의 75 내지 95 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 50 rpm, 37℃에서 900 ㎖의 인공 위액, pH 1.2 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
15분에서: 제약 활성제의 15 내지 25 중량%,
1시간에서: 제약 활성제의 35 내지 45 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 50 내지 60 중량%,
4시간에서: 제약 활성제의 70 내지 80 중량%,
7시간에서: 제약 활성제의 80 내지 90 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
상기 방출 속도는 10 ㎎ 이상의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 ㎎ 이상의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 추가로, 상기 방출 속도는 40 ㎎ 미만의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 20 ㎎ 미만의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물에 적용될 수 있다. 연장 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 제시된 양 및 약 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 제약 활성제는 바람직하게는 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 가혹 조건하에서 저장 후 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는, 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 맥락에서 가혹 조건하에서의 저장은 제약 조성물을 장시간 동안 증가된 온도 및/또는 상대 습도(RH)로 처리하는 것을 의미한다. 예를 들면, 통상의 가혹 조건은 25℃ 및 60% RH에서, 30℃ 및 65% RH에서, 30℃ 및 75% RH에서, 40℃ 및 60% RH에서 또는 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월에 걸친 저장을 지칭한다. 이러한 조건은 본원에 기재된 실시예에서 어느 정도로 사용되었다. 가혹 조건하에서의 저장은 예를 들면 25℃ 및 60% RH에서 3개월, 30℃ 및 65% RH에서 3개월, 40℃ 및 60% RH에서 3개월, 25℃ 및 60% RH에서 6개월, 30℃ 및 75% RH에서 3개월 또는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 실시하였다.
그러한 가혹 저장 조건은 제약 조성물이 그의 안전성 및 효능에 부정적인 영향 없이 환자의 가정에서 흔한 바와 같은 조건하에서 장시간 저장에 대하여 충분한 보관 수명을 갖는지의 여부를 측정하기 위하여 사용한다. 그러한 부정적인 영향은 투여후 상이한 양의 활성제가 방출됨에 따라 조성물의 효능이 영향을 받도록 시간 경과에 따라 시험관내 방출 속도가 변화된다는 것을 포함할 수 있다. 유사하게, 부정적인 영향은 또한 기능적 제약 활성제의 총량을 감소시킬 수 있거나 또는 독성 부산물의 형성을 초래할 수 있는 제약 활성제의 분해로부터 초래될 수 있다.
시험관내 방출 프로파일의 변화 또는 제약 조성물의 활성제(들)의 양에 관한 변화가 가혹 조건하에서 저장 후 관찰되는 경우, 이는 안정성 문제를 나타낼 수 있다. 그러한 변화가 관찰되지 않는 경우, 이는 반대로 제약 조성물이 저장 안정성을 갖는다는 것을 의미한다.
용어 "실질적으로 동일한 방출 속도"는 가혹 조건으로 처리한 제약 조성물에 대한 시험관내 방출 속도가 기준 조성물과 비교되는 상황을 지칭한다. 기준 조성물은 가혹 조건으로 처리하지 않은 동일한 제약 조성물이다. 가혹 조건으로 처리한 조성물의 시험관내 방출 프로파일이 기준 조성물의 시험관내 방출 프로파일로부터 약 25% 초과로 벗어나지 않거나, 바람직하게는 약 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 10% 또는 5% 이하로 벗어날 경우, 시험관내 방출 속도는 실질적으로 동일한 것으로 간주한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 25℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후에 제약 조성물을 가혹 조건으로 처리하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 65% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 제약 조성물을 가혹 조건으로 처리하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 제약 조성물을 가혹 조건으로 처리하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 제약 조성물을 가혹 조건으로 처리하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 제약 조성물을 가혹 조건으로 처리하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 0.05% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상으로 갖는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.5% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.07% 이상으로 갖는다. 이러한 값은 바람직하게는 공지의 관련된 물질인 노록시모르폰과 관련되어 있다.
용어 "전체 옥시코돈 및 날록손 관련 물질" 등은 옥시코돈 또는 날록손, 그의 제약상 허용되는 염 및 유도체의 화학 반응, 예를 들면 분해로부터 발생하는 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 물질 및 그의 기원의 정체를 알고 있는 공지의 옥시코돈 관련 물질, 물질 및 그의 기원의 정체를 알고 있는 공지의 날록손 관련 물질 및, 미지의 물질로서 구별될 수 있다. 미지의 물질의 경우, 그의 정체는 알지 못한다. 그러나, 이들은 옥시코돈 및/또는 날록손, 그의 제약상 허용되는 염 및 유도체로부터 발생하는 것으로 가정된다. 용어 "전체 옥시코돈 및 날록손 관련 물질"은 공지의 옥시코돈 관련 물질, 공지의 날록손 관련 물질 및 미지의 물질의 총합을 포함한하는 것으로 이해하여야 한다.
"옥시코돈 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질 4% 미만" 또는 "옥시코돈 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질 3.5% 미만" 등과 같은 용어는 선행하는 단락에 기재된 바와 같은 전체 물질의 양이 예를 들면 제약 조성물에서 더 낮은 양으로 존재하는 활성 성분(즉 옥시코돈 또는 날록손) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로 하여 예를 들면 4% 또는 3.5 중량% 미만인 것을 나타낸다. 따라서, 제약 조성물이 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl을 2:1의 중량비로 포함할 경우, 전체 물질의 양은 공지의 옥시코돈 HCl 관련 물질, 공지의 날록손 HCl 관련 물질 및, 후에 날록손 HCl의 양으로 인용되는 미지의 물질의 총합으로부터 계산된다.
"공지의 옥시코돈 관련 물질"은 예를 들면 6-a 옥시코돌, 노르옥시코돈, 14-히드록시코데이논, 옥시코돈-N-옥시드 및 히드로코돈 베이스를 들 수 있다. "공지의 날록손 관련 물질"은 노르옥시모르폰, 10a-히드록시날록손, 7,8-디데히드로날록손, 슈도날록손, 3-o-알릴날록손을 들 수 있다.
"옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질 4% 미만" 또는 "옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질 3.5% 미만" 등과 같은 용어는 공지의 옥시코돈 관련 물질의 양이 예를 들면 조성물 중의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로 하여 공지의 옥시코돈 관련 물질당 4 또는 3.5 중량% 미만이라는 것을 나타낸다.
"날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질 4% 미만" 또는 "날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질 3.5% 미만" 등과 같은 용어는 공지의 날록손 관련 물질의 양이 예를 들면 조성물 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로 하여 공지의 날록손 관련 물질당 4 또는 3.5 중량% 미만이라는 것을 나타낸다.
용어 "옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 물질"은 조성물 중의 제약 활성제로서 사용되는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와는 상이한 물질에 관한 것이다.
용어 "날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 물질"은 조성물 중의 제약 활성제로서 사용되는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와는 상이한 물질에 관한 것이다.
안정성을 평가하기 위하여, 전술한 바와 같은 가혹 조건으로 제약 조성물을 처리한 후, 전체 옥시코돈 및/또는 날록손 관련 물질의 양을 측정할 수 있다. "전체 옥시코돈 및/또는 날록손 관련 물질"의 양을 측정하는 것은 통상적으로 HPLC 분석에 의하여 실시한다. 예를 들면, 제약 조성물, 예컨대 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl을 포함하는 정제를 밀링(milling)하고, 관련 물질을 포함하는 활성 성분을 추출하고, 이를 예를 들면 써모 피니간(Thermo Finigan)으로부터의 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3 ㎛ 3.0*100 mm 컬럼을 사용하여 210 ㎚에서 HPLC에 의하여 분리할 수 있다. 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl뿐 아니라, 공지의 관련 물질은 표준 물질로서 해당 순수한 물질을 사용하여 확인한다. 그후, 미지의 물질의 양을 포함하는 물질의 양은 크로마토그램에서 각각의 피크 아래의 면적을 계산하여 결정된다.
가혹 저장 조건은 전술한 바와 동일할 수 있다. 따라서, 통상의 가혹 조건은 25℃ 및 60% RH에서, 30℃ 및 65% RH에서, 30℃ 및 75% RH에서, 40℃ 및 60% RH에서 및 40℃ 및 75%에서 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월에 걸친 저장을 지칭할 수 있다.
전체 물질의 양은 바람직하게는 4% 미만, 바람직하게는 3.5% 미만, 더욱 바람직하게는 3% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2% 미만 또는 가장 바람직하게는 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.05% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 갖는다.
공지의 옥시코돈 관련 물질 또는 공지의 날록손 관련 물질의 양은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.4% 미만, 더욱 바람직하게는 0.3% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.2% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.01% 이상, 바람직하게는 0.07% 이상의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 갖는다. 이러한 값은 바람직하게는 공지의 관련된 물질인 노록시모르폰과 관련되어 있다.
제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 단일의 공지의 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.07% 이상으로 갖는다. 이러한 값은 바람직하게는 공지의 관련된 물질인 노록시모르폰과 관련되어 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 25℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 심지어 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하로 갖는 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 65% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 심지어 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하로 갖는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 심지어 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 심지어 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 심지어 1% 미만 또는 심지어 0.5% 이하로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 25℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 65% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 30℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질들 또는 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 단일 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 그에 따라 40℃ 및 75% RH에서 3, 6, 9 또는 12개월 동안 저장 후 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 단일 공지의 물질을 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만으로 갖는 제약 조성물을 제공하고자 한다. 하한값은 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직한 공지의 옥시코돈 관련 물질은 노록시모르폰일 수 있다.
이하에서는 안정한 옥시코돈 및 날록손의 연장 방출 제약 조성물의 제조 방법을 기재할 것이다. 이러한 기재로부터, 예를 들면 결합제의 선택은 안정성에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있는 수단이 될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 열 처리도 또한 물리적 안정성, 예컨대 강건함 및 경도를 개선시킬 수 있으며, 또한 화학적 안정성에도 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
열 처리는 제약 조성물의 경도/파괴 강도가 열 처리하지 않은 조성물에 비하여 열 처리된 경우 증가되도록 실시될 수 있다. 본 발명에 의한 제약 조성물을 열 처리함으로써, 정제 중량, 크기 및 형상에 비례하는 개선된 경도/파괴 강도를 갖는 조성물을 얻을 수 있다. 열 처리는 물리적 안정성, 예컨대 강건함 및 경도를 개선시킬 수 있으며, 또한 화학적 안정성에도 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
비교적 짧은 시간(예를 들면 55℃에서 30분) 동안 열 처리후, 시험관내 방출 속도는 추가로 열 처리시 임의로 추가로 변경되지 않을 수 있으며, 즉 실질적으로 동일하게 유지된다. 그러한 열 처리된 조성물은 가혹 조건으로 처리시 가혹 조건으로 처리하지 않은 동일한 열 처리된 조성물과 실질적으로 동일한 시험관내 방출 속도를 가질 수 있다는 것이 추가로 관찰되었다.
용어 "열 처리"는 증가된 온도 또는 장시간 동안 중 어느 하나에서 또는 둘다에서 열 처리하는 것을 지칭한다. 통상적으로, 열 처리는 약 30℃ 내지 약 95℃ 범위내의 온도에서 약 10분 내지 약 3시간 범위내의 시간 동안 실시한다. 따라서, 통상적으로 열 처리 조건은 약 30℃ 이상, 약 40℃ 이상, 약 50℃ 이상, 약 60℃ 이상 또는 약 80℃ 이상에서 주위 습도에서의 약 15분 이상, 약 30분 이상, 약 45분 이상, 약 60분 이상, 약 75분 이상, 약 90분 이상, 약 120분 이상, 약 150분 이상, 약 180분 이상 또는 약 240분 이상 동안의 처리일 수 있다.
열 처리는 대류 오븐내에서, 개방 오븐내에서, 진공하에서, 통상의 열, 마이크로파 및 임의의 기타의 열 공급원을 사용하는 코팅 드럼에서 실시할 수 있다. 코팅 드럼에서의 열 처리가 바람직할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 의한 제약 조성물은 연장 방출 코팅 및/또는 연장 방출 매트릭스를 포함할 수 있다. 연장 방출 매트릭스의 사용이 바람직할 수 있다. 연장 방출 매트릭스의 제조의 경우, 연장 방출 매트릭스 물질을 사용할 수 있다.
그러한 물질로는 친수성 및/또는 소수성 물질, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르 또는 아크릴 중합체일 수 있다.
연장 방출 물질로는 또한 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 오일 및 왁스를 들 수 있다. 지방산 및 지방 알콜은 바람직하게는 C10-C30 쇄, 바람직하게는 C12-C24 쇄, 더욱 바람직하게는 C14-C20 쇄 또는 C16-C20 쇄를 갖는 것이다. 물질, 예컨대 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 미리스틸 알콜 및 폴리알킬렌 글리콜이 바람직할 수 있다. 왁스는 천연 및 합성 왁스, 예컨대 밀납, 카르나우바 왁스로부터 선택될 수 있다. 오일로는 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 예컨대 피마자 오일 또는 수소화 피마자 오일을 들 수 있다.
본 발명의 맥락에서 고려될 수 있는 연장 방출 매트릭스 물질은 또한 셀룰로스 에테르로부터 선택될 수 있다.
용어 "셀룰로스 에테르"는 친수성 또는 소수성일 수 있는 적어도 알킬 및/또는 히드록시알킬 기로 유도체화된 셀룰로스-유래 중합체를 포함한다.
예를 들면, 연장 방출 매트릭스 물질은 친수성 히드록시 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시 (C1-C6) 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 특히 바람직하게는 히드록시에틸 셀룰로스일 수 있다.
소수성 셀룰로스 에테르의 예로는 에틸 셀룰로스를 들 수 있다. 에틸 셀룰로스의 사용이 바람직할 수 있다. 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스가 제약 조성물에 내알콜성을 부여함에 있어 특히 적절할 수 있다.
본 발명에 의한 연장 방출 매트릭스 제제에 특히 적절한 물질은 아크릴 수지의 군으로부터 선택될 수 있다. 그러한 아크릴 수지는 (메트)아크릴산 (공)중합체로부터 생성될 수 있다.
그의 잔기의 성질에 의하여 특징지어질 수 있는 입수 가능한 다양한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 양이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 에스테르 공중합체가 존재한다.
중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 중성 잔기를 갖는 중합된 단량체 95 내지 100 중량%를 갖는 중합체를 포함한다. 중성 잔기를 갖는 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르, 예컨대 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트일 수 있다. 예를 들면, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 40 중량% 에틸아크릴레이트 및 60 내지 80 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 그러한 중합체는 예를 들면 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 70 중량% 메틸메타크릴레이트의 공중합체인 상표명 유드라짓(Eudragit)® NE로 시판중이다. 이러한 중합체는 일반적으로 30% 또는 40% 수성 분산액(유드라짓® NE 30 D, 유드라짓® NE 40 D 또는 유드라짓® NM 30 D)의 형태로 제공된다.
관능성 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르는 다시 메틸메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트이다. 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들면 아크릴산 및 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다. 이러한 음이온성 관능기를 갖는 메타크릴산 공중합체는 예를 들면 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 메틸메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 중합체는 각각 유드라짓® L100 / 유드라짓® L 12.5 또는 유드라짓® L 100-55 / 유드라짓® L 30 D-55로서 입수 가능하다.
예를 들면, 유드라짓® L 100은 50 중량% 메틸메타크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이는 또한 12.5% 용액(유드라짓® L 12.5)으로서 제공된다. 유드라짓® L 100-55는 50 중량% 에틸아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이는 또한 30% 분산액(유드라짓® L 30 D-55)으로서 제공된다.
음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 또한 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 중합체는 일반적으로 상표명 유드라짓® S로 입수 가능하다. 이는 또한 12.5% 용액(유드라짓® S 12.5)으로서 제공된다. 또다른 유형의 음이온성 관능기를 갖는 메타크릴산 공중합체는 통상적으로 10 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산을 포함하는 상표명 유드라짓® FS로 입수 가능하다. 따라서, 유드라짓® FS는 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 65 중량% 메틸아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산의 중합체일 수 있다. 일반적으로 30% 분산액(유드라짓® FS 30 D)으로서 제공된다.
관능성 양이온성 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 그러한 중합체는 30 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 및 70 내지 20 중량%의 알킬 나머지에서 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다.
관능성 3급 아미노 기를 갖는 적절한 단량체는 예를 들면 US 4,705,695, 컬럼 3, 라인 64 내지 컬럼 4, 라인 13에 개시되어 있다. 이의 예로는 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 디에틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트를 들 수 있다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 특히 적절하다. 공중합체에서 3급 아미노 기를 갖는 단량체의 양은 20 내지 70%, 40 내지 60% 내에서 다양할 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르의 양은 70 내지 30 중량% 내일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알콜 에스테르로는 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트를 들 수 있다. 3급 아미노 기를 갖는 통상의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 20 내지 30 중량% 부틸메타크릴레이트 및 60 내지 40 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 예를 들면, 시판중인 유드라짓® E 100은 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 25 중량% 부틸메타크릴레이트 및 50 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 또다른 통상의 시판중인 중합체 유드라짓® E PO는 25:25:50 비의 메틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다.
관능성 양이온성 기를 갖는 또다른 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 이러한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 통상적으로 50 내지 70 중량%의 라디칼 중합된 메틸메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸아크릴레이트 및 12 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다. 그러한 중합체는 예를 들면 상표명 유드라짓® RS 또는 유드라짓® RL로 입수 가능하다.
예를 들면, 유드라짓® RS는 65 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다. 유드라짓® RL은 60 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 10 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다.
본 발명에 특히 적절한 연장 방출 매트릭스 물질은 예를 들면 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 예를 들면 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
예를 들면, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체로서 유드라짓® NE 및 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체로서 유드라짓® RSPO를 사용할 수 있다. 또한, 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
그러나, (메트)아크릴산 (공)중합체 및 기타 연장 방출 매트릭스 물질, 예컨대 셀룰로스 에테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체 및 소수성 셀룰로스 에테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 특히 적절한 예로는 에틸 셀룰로스와 유드라짓® NE의 조합이 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 또다른 연장 방출 물질로는 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드를 들 수 있다.
폴리에틸렌 옥시드와 관련하여, 특히 분자량이 1×105 - 5×105 범위내인 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 수 있다.
본 발명에 특히 적절한 연장 방출 물질은 예를 들면 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 예를 들면 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
예를 들면, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체로서 유드라짓® NE 및 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체로서 유드라짓® RSPO를 사용할 수 있다. 또한, 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
(메트)아크릴산 (공)중합체의 사용은 열 처리시 경도/파괴 강도를 증가시키는데 특히 적절할 수 있다.
그러나, (메트)아크릴산 (공)중합체 및 기타 연장 방출 매트릭스 물질, 예컨대 셀룰로스 에테르의 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체 및 소수성 셀룰로스 에테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 특히 적절한 예로는 에틸 셀룰로스와 유드라짓® NE의 조합이다. 또다른 예로는 셀룰로스 에테르, 예컨대 소수성 셀룰로스 에테르(예를 들면 에틸 셀룰로스)와 지방 알콜(예를 들면 스테아릴 알콜)의 혼합물이다. (메트)아크릴산 (공)중합체, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체(예를 들면 유드라짓® NE) 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 소수성 셀룰로스 에테르(예를 들면 에틸 셀룰로스)의 혼합물은 또한 추가의 연장 방출 매트릭스 물질로서 지방 알콜(예컨대 스테아릴 또는 세토스테아릴 알콜)을 포함할 수 있다. 그러한 혼합물은 이로운 특성, 예컨대 내알콜성 및 증가된 경도 및 개선된 열처리시 안정성을 조합하도록 할 수 있다.
연장 방출 제제 중의 연장 방출 물질(들)의 양은 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 90 중량%, 약 10 내지 70 중량%, 약 20 내지 60 중량%, 약 20 내지 약 55 중량%, 약 25 내지 약 50 중량%, 약 25 내지 약 45 중량% 및 바람직하게는 약 25 내지 약 35 중량%일 수 있다. 조성물에 혼입되는 연장 방출 물질의 양은 연장 방출 성질을 조절하는 한 방법이 될 수 있다. 예를 들면, 연장 방출 물질의 양이 증가되면, 방출은 추가로 연장될 수 있다. 전술한 양은 제약 조성물 중의 연장 방출 물질의 전체 함유량을 지칭한다. 따라서, 이러한 양은 각종 연장 방출 물질, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 소수성 셀룰로스 에테르 및/또는 지방 알콜의 혼합물을 지칭한다.
셀룰로스 에테르가 연장 방출 물질 중에 존재할 경우, 이는 통상적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 약 5 내지 약 45 중량%, 약 5 내지 약 40 중량%, 약 5 내지 약 35 중량%, 약 5 내지 약 30 중량%, 약 5 내지 약 25 중량%, 약 5 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 약 7 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 18 중량% 또는 약 20 중량%의 양으로 존재할 것이다. 13 내지 18 중량%의 양이 바람직할 수 있다.
지방 알콜이 연장 방출 물질 중에 존재할 경우, 이는 통상적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 약 5 내지 약 45 중량%, 약 5 내지 약 40 중량%, 약 5 내지 약 35 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 10 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다. 15 내지 20 중량%이 양이 바람직할 수 있다.
(메트)아크릴산 (공)중합체가 연장 방출 물질 중에 존재할 경우, 이는 통상적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 약 5 내지 약 45 중량%, 약 5 내지 약 40 중량%, 약 5 내지 약 35 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 10 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 결합제, 방출 속도 조절제, 점착 방지제 등을 포함할 수 있다.
또한 희석제로서 표기될 수 있는 충전제의 예로는 락토스, 바람직하게는 락토스 일수화물, 글루코스 또는 사카로스, 전분, 그의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 인산수소칼슘, 인산2칼슘 또는 인산3칼슘과 같은 다가가용성 칼슘 염 및 상기 충전제 중 2종 이상의 조합물을 들 수 있다.
윤활제로는 크게 분산된 실리카, 활석, 옥수수 전분, 산화마그네슘 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 수화된 피마자 오일과 같은 지방, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 상기 윤활제 중 2종 이상의 조합물을 들 수 있다.
윤활제로서 스테아르산마그네슘 및 활석의 조합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 윤활제의 적량을 선택할 경우, 예를 들면 압착에 사용되는 과립의 유동 성질을 개선시킬 수 있는 것으로 나타났다.
따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 4 중량%, 약 0.7 내지 약 3 중량%, 약 1 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 1.0 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량%, 약 1.7 중량%, 약 1.8 중량%, 약 1.9 중량% 또는 약 2.0 중량%의 윤활제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 스테아르산마그네슘 및 활석을 사용할 경우 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.75 내지 약 1.25 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 전술한 양은 조성물 중의 모든 윤활제(즉 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.
결합제로는 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈 비닐 알콜(PVPVA), 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 전분 또는, 글리세롤 모노베헤네이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 지방산의 글리세롤 에스테르 및 그의 조합물을 들 수 있다.
정제의 안정성에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있으므로 결합제로서 HPC를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl 또는 등몰량의 상이한 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl 또는 등몰량의 상이한 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기를 포함할 경우 HPC의 사용을 특히 고려할 수 있다. 2:1의 중량비의 옥시코돈 및 날록손의 사용은 이러한 맥락에서 훨씬 더 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이와 같은 후자의 투여량 강도가 일부 경우에서 바람직할 수 있기는 하나, HPC는 또한 더 높은 투여량 강도로 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 연장 방출 매트릭스 중에 제약 활성제의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 그러한 연장 방출 매트릭스는 바람직하게는 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 지방 알콜을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 연장 방출 매트릭스는 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하지 않을 수 있다. 전술한 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 옥시코돈 및 날록손과 관련된 전체 물질을 5% 미만으로 가질 수 있다. 추가로, 전술한 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 날록손 관련 물질을 0.5% 미만으로 가질 수 있다. 이들 제약 조성물은 또한 가혹 조건하에서 저장 후 실질적으로 동일한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 전술한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, HPC는 제제를 안정화시키는데 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 측면에서, 본 발명은 제약 조성물을 안정화하기 위한 HPC의 용도에 관한 것이다. 그러한 제약 조성물은 연장 방출 매트릭스 중의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 옥시코돈 HCl의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 날록손 HCl의 적어도 일부를 포함한다. 그러한 제약 조성물은 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 추가로, 이들 조성물은 바람직하게는 연장 방출 매트릭스 물질로서 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및/또는 지방 알콜을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 옥시코돈 및 날록손과 관련된 전체 물질을 5% 미만으로 가질 수 있다. 추가로, 이들 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 날록손 관련 물질을 0.5% 미만으로 가질 수 있다. 이들 제약 조성물은 또한 가혹 조건하에서 저장 후 실질적으로 동일한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다.
추가로, 제약 조성물은 전술한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다.
포비돈은 정제의 안정성에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있으므로, 결합제로서 포비돈을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl 또는 등몰량의 상이한 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl 또는 등몰량의 상이한 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기를 포함하는 경우 포비돈의 사용을 특히 고려할 수 있다. 2:1의 중량비의 옥시코돈 및 날록손의 사용은 이러한 맥락에서 훨씬 더 바람직할 수 있다. 기타 실시양태에서, 제약 조성물은 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 연장 방출 매트릭스는 일부 실시양태에서 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하지 않을 수 있다.
따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 9 중량%, 약 3 내지 약 7 중량%, 약 3 내지 약 6 중량%, 약 3 내지 약 5 중량% 또는 약 3 내지 약 4 중량%, 예컨대 약 3.0 중량%, 약 3.1 중량%, 약 3.2 중량%, 약 3.3 중량%, 약 3.4 중량%, 약 3.5 중량%, 약 3.6 중량%, 약 3.7 중량%, 약 3.8 중량%, 약 3.9 중량% 또는 약 3.0 중량%의 결합제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 결합제로서 HPC를 사용할 경우 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 3.0 내지 약 4.0 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 전술한 양은 조성물 중의 모든 결합제(즉 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.
제약상 허용되는 부형제의 기능은 중첩될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 구형화제(spheronising agent), 예컨대 미세결정질 셀룰로스는 또한 적량을 선택할 경우 충전제로서 사용될 수 있다. 추가로, HPMC는 방출 속도 변경제로서 뿐 아니라, 예를 들면 코팅을 갖는 연장 방출 제제에 사용될 경우 결합제로서 작용할 수 있다.
연장 방출 코팅은 당업계에서 통상적인 것이므로 물질로부터 생성될 수 있다.
따라서, 이들은 예를 들면 (i) 알킬셀룰로스; (ii) 아크릴산 중합체; 또는 (iii) 그의 혼합물로부터 선택된 소수성 연장 방출 물질로부터 선택될 수 있다. 코팅은 유기 또는 수성 용액 또는 분산액의 형태로 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 소수성 제어 방출 물질의 수성 분산액으로부터 유래한다. 그후, 코팅된 조성물은 경화될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 가소제, 예컨대 본원에서 하기에 기재된 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제로부터의 방출을 충분하게 연장시키기 위하여 약 2 내지 약 20%, 예를 들면 약 2 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10%, 예컨대 6%, 7%, 8% 또는 9%의 중량 증가 수준을 얻기에 충분한 코팅 물질의 양으로 코팅될 수 있다.
알킬 셀룰로스를 비롯한 셀룰로스 물질 및 중합체는 본 발명에 의한 코팅 기재, 예를 들면 비드, 과립, 정제 등에 적합한 연장 방출 물질이다. 단순히 예로서 하나의 바람직한 알킬 셀룰로스 중합체는 에틸 셀룰로스이다.
하나의 시판중인 에틸 셀룰로스의 수성 분산액으로는 아쿠아코트(Aquacoat)®, 예컨대 아쿠아코트® ECD30(에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재)이 있다. 아쿠아코트는 에틸 셀룰로스를 수-혼화성 유기 용매에 용해시킨 후, 이를 계면활성제 및 안정화제의 존재하에서 물에 유화시켜 생성된다. 균질화에 의하여 마이크로미터이하 단위의 액적을 생성한 후, 유기 용매를 진공하에서 증발시켜 슈도 라텍스를 형성한다.
또다른 에틸 셀룰로스의 수성 분산액은 슈어리즈(Surelease)®(컬러콘, 인코포레이티드(Colorcon, Inc.), 미국 펜실베이니아주 웨스트 포인트 소재)로 시판중이다. 이러한 제품은 제조 공정 중에 가소제를 분산액에 혼입시켜 생성된다. 중합체, 가소제(디부틸 세바케이트) 및 안정화제(올레산)의 핫멜트는 균질한 혼합물로서 생성한 후, 이를 알칼리 용액으로 희석하여 수성 분산액을 얻고, 이를 기재에 바로 적용할 수 있다.
본 발명의 또다른 예에서, 연장 방출 코팅 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 비롯한(이에 한정되지 않음) 제약상 허용되는 아크릴산 중합체이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 아크릴산 중합체는 1종 이상의 암모늄 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 또한 당업계에 공지되어 있으며, 4급 암모늄 기의 함유량이 낮은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전 중합된 공중합체로서 기재된다. 통상의 예로는 투과성이 낮은 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓® RS30D 및 투과성이 높은 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓® RL30D를 들 수 있다. 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS는 수 팽윤성이며, 이러한 중합체에 의하여 흡수되는 물의 양은 pH-의존성이다. 그러나, 유드라짓 RL 및 RS로 코팅된 투여 형태는 pH-비의존성이다.
아크릴산 코팅은 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 각각 상표명 유드라짓® RL30D 및 유드라짓® RS30D로 시판중인 2종의 아크릴산 수지 래커의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 유드라짓® RL/RS 분산액은 임의의 소정의 비율로 혼합되어 궁극적으로 바람직한 용해 프로파일을 갖는 연장 방출 제제를 얻을 수 있다.
충분량으로 적용될 경우 연장 방출 코팅 물질로서 사용될 수 있는 기타의 중합체는 예를 들면 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
전술한 코팅은 또한 조합하여 적용될 수 있다. 추가로, 코팅 물질의 양을 증가시키고, 그에 따라 코팅의 두께를 증가시킴으로써 투여 형태의 방출 성질에 영향을 줄 수 있다.
코팅이 소수성 제어 방출 물질의 수성 분산액을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 소수성 물질의 수성 분산액 중의 유효량의 가소제를 포함하는 것은 연장 방출 코팅의 물리적 성질을 추가로 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 에틸 셀룰로스는 유리 전이 온도가 비교적 높으며 정상의 코팅 조건하에서 가요성 필름을 형성하지 않을 수 있으므로, 연장 방출 코팅을 함유하는 에틸 셀룰로스 코팅에 가소제를 혼입한 후에 코팅 물질로서 동일한 것을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함되는 가소제의 양은 막 형성제의 농도를 기준으로 하며, 예를 들면 대부분은 막 형성제의 약 1 내지 약 50 중량%이다.
기타 수불용성 가소제(예컨대 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자 오일 등)를 사용할 수 있기도 하나, 에틸 셀룰로스에 대한 적절한 가소제의 예로는 수불용성 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다. 본 발명의 에틸 셀룰로스의 수성 분산액에 대하여 특히 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트이다.
본 발명의 아크릴산 중합체에 대한 적절한 가소제의 비제한적인 예로는 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 아크릴 필름, 예컨대 유드라짓® RL/RS 래커 용액으로부터 형성된 필름의 탄성을 향상시키기에 적절한 것으로 입증된 기타의 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자 오일 및 트리아세틴을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 측면은 연장 방출 매트릭스 중의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 옥시코돈 HCl의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 날록손 HCl의 적어도 일부를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가로, 제약 조성물은 결합제 및/또는 안정화제로서 HPC를 포함한다.
이들 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 2:1의 중량비로 포함할 수 있다. 추가로, 이들 조성물은 바람직하게는 연장 방출 매트릭스 물질로서 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및/또는 지방 알콜을 포함한다. 이들 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 옥시코돈 및 날록손과 관련된 전체 물질을 5% 미만으로 가질 수 있다. 추가로, 이들 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 날록손 관련 물질을 0.5% 미만으로 가질 수 있다. 이들 제약 조성물은 가혹 조건하에서 저장 후 실질적으로 동일한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 전술한 시험관내 용해 속도를 제공할 수 있다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 제약 활성제를 제약상 허용되는 부형제 및 특히 연장 방출 물질(들), 결합제, 충전제 등과 혼합하여 제조될 수 있다.
그후, 이러한 혼합물을 용융 압출시켜 모노리식 조성물 또는 다입자를 제공할 수 있다. 다입자는 다입자로서 바로 사용되거나, 캡슐에 충전되거나 또는 정제로 추가로 압착될 수 있다.
대안으로, 혼합물은 예를 들면 유동층 과립화에 의하여 과립으로 만들 수 있으며, 과립은 과립으로서 바로 사용되거나, 캡슐에 충전시키거나 또는 정제로 추가로 압착될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제약 조성물을 제조 및/또는 안정화하기 위한 HPC의 용도에 관한 것이다.
이제, 본 발명은 특정한 예를 들어 예시한다. 그러나, 이러한 예는 한정으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1:
하기 표 1에 제시된 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 1>
옥시코돈 히드로클로라이드, 날록손 히드로클로라이드, 포비돈 K30, 에틸 셀룰로스 N45, 스테아릴 알콜 및 락토스 일수화물을 텀블러 혼합기에서 블렌딩하였다.
그후, 블렌드를, 패들 수단 없이 그리고 다이 플레이트를 사용하여 라이스트리츠 마이크로(Leistritz Micro) 18 또는 라이스트리츠 마이크로 27 2축 스크류 압출기로 압출시켰다. 온도 프로파일을 하기 표 2에 제시한다.
<표 2>
그후, 압출물을 냉각 및 밀링하여 과립을 얻었다.
그후, 과립을 텀블러 혼합기에서 스테아르산마그네슘 및 활석와 함께 블렌딩하고, 회전 프레스를 사용하여 정제로 압착시켰다.
그후, 정제 OXN 219/06은 50 rpm에서 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질(pH 1.2의 0.1 N HCl 및 1 ℓ당 2 g 염화나트륨)에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 3에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 3>
이러한 제제는 목적하는 용해 프로파일에 관한 우수한 결과를 나타낸다. 그후, 정제를 60℃ 및 80% 상대 습도(rH)에서 1개월 동안 보관하고, 전체 관련 물질의 양을 측정하였다. 이는 정제를 분쇄하고, 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl을 추출하여 수행하였다. 이를 위하여, 분말을 용기에 넣고, 1 ㎖의 1% Na2EDTA 및 10 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 그후, 샘플을 초음파로 30분 동안 처리하였다. 그후, 0.002M H2SO4를 100 ㎖까지 첨가하였다. 용액을 여과하고, 써모 피니간으로부터의 하이퍼실 BDS C18, 3μ, 3.0*100 ㎜를 사용하는 HPLC로 210 ㎚에서 분석하였다.
이러한 배취에 대한 전체 관련 물질: 5.98%
노록시모르폰(N1): 1.14%
그 다음 단계에서, 불순물의 원인이 되는 물질을 확인하였다. 이를 위하여, 부형제 중 하나가 존재하는 것을 제외하고 필적하는 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 이들 정제를 60℃ 및 80% 상대 습도(rH)에서 1개월 동안 저장하고, 전체 관련 물질의 양을 상기 기재한 바와 같이 측정하였다. 그 결과를 도 1에 도시한다. 이러한 결과는 불순물이 결합제 포비돈으로부터 초래된다는 것을 시사한다.
실시예 2:
하기 표 4에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 4>
정제는 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
그후, 정제 OXN 226/06 및 231/06은 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 5에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 5>
그후, 정제 231/06을 하기 표 6에 기재한 바와 같이 오파드라이(Opadry) 블루 85F30569로 필름 코팅시켰다:
<표 6>
그후, 필름 코팅된 정제 OXN 231/06은 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 7에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 7>
그후, 정제를 40℃ 및 75% 상대 습도(rH)에서 1개월 동안 저장하고, 전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다.
이러한 배취에 대한 전체 관련 물질: 0.5%
실시예 3:
하기 표 8에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 8>
정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
그후, 정제를 오파드라이 블루 85F30569로 코팅하였다. 코팅 파라미터는 하기 표 9와 같았다.
<표 9>
그후, 정제 OXN 250/07 및 261/07을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 10에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 10>
그후, 정제 OXN 250/07을 25℃ 및 60% rH에서 3개월 동안, 30℃ 및 65% rH에서 3개월 동안 또는 40℃ 및 60% rH에서 3개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 250/07을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 11 및 표 12에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 11>
<표 12>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 13에 제시한다.
<표 13>
실시예 8:
하기 표 14에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 14>
우선, 옥시코돈 HCl, 날록손 HCl, 포비돈 K30, 에틸 셀룰로스 N45, 스테아릴 알콜 및 락토스 일수화물을 텀블링 혼합기에서 블렌딩하였다. 그후, 블렌드를 패들 수단 없이 그리고 다이 플레이트를 사용하여 라이스트리츠 마이크로 18 또는 라이스트리츠 마이크로 27 2축 스크류 압출기(플라네타리 롤러 압출기는 아님)를 사용하여 압출시켰다.
온도 프로파일을 하기 표 15에 제시한다.
<표 15>
그후, 압출물을 냉각 및 밀링하고, 스테아르산마그네슘 및 활석와 함께 텀블러 혼합기에서 블렌딩하였다. 그후, 과립을 회전 프레스내에서 압착시켜 정제를 형성하였다.
실시예 9:
하기 표 16에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 16>
정제를 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 코팅하였다.
그후, 정제 OXN 315/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 17에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 17>
그후, 정제 OXN 315/10을 25℃ 및 60% rH에서 3, 6, 및 9개월 동안, 30℃ 및 75% rH에서 3, 6, 및 9개월 동안 또는 40℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 315/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 비교가 가능하도록 6개월의 저장에 대하여 하기 표 18, 표 19 및 표 20에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 18>
<표 19>
<표 20>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 21에 제시하였다. 다시 6개월의 저장에 대한 비교를 제시한다.
<표 21>
노록시모르폰의 양은 모든 공지의 관련 물질 중에서 가장 높았으며, 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.24% 미만이었다.
총 불순물의 양은 시험한 임의의 저장 조건하에서 1.2% 미만이었다.
실시예 10:
하기 표 22에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 22>
정제를 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 코팅하였다.
그후, 정제 OXN 333/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 23에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 23>
그후, 정제 OXN 333/10을 25℃ 및 60% rH에서 3 및 6개월 동안, 30℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 또는 40℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 333/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 비교가 가능하도록 6개월의 저장에 대하여 하기 표 24, 표 25 및 표 26에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 24>
<표 25>
<표 26>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 27에 제시하였다. 다시 6개월의 저장에 대한 비교를 제시한다.
<표 27>
노록시모르폰의 양은 모든 공지의 관련 물질 중에서 가장 높았으며, 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.10% 미만이었다.
전체 불순물의 양은 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.4% 미만이었다.
실시예 11:
하기 표 28에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 28>
정제를 실시예 8에 기재한 바와 같이 제조하고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 코팅하였다.
그후, 정제 OXN 335/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 29에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 29>
그후, 정제 OXN 335/10을 25℃ 및 60% rH에서 3 및 6개월 동안, 30℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 또는 40℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 335/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 비교가 가능하도록 6개월의 저장에 대하여 하기 표 30, 표 31 및 표 32에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 30>
<표 31>
<표 32>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 33에 제시하였다. 다시 6개월의 저장에 대한 비교를 제시한다.
<표 33>
노록시모르폰의 양은 모든 공지의 관련 물질 중에서 가장 높았으며, 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.22% 미만이었다.
총 불순물의 양은 시험한 임의의 저장 조건하에서 1.5% 미만이었다.
실시예 12:
하기 표 34에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 34>
정제를 실시예 8에 기재한 바와 같이 제조하고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 코팅하였다.
그후, 정제 OXN 336/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 35에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 35>
그후, 정제 OXN 336/10을 25℃ 및 60% rH에서 3 및 6개월 동안, 30℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 또는 40℃ 및 75% rH에서 3 및 6개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 336/10을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 비교가 가능하도록 6개월의 저장에 대하여 하기 표 36, 표 37 및 표 38에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 36>
<표 37>
<표 38>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 39에 제시하였다. 다시 6개월의 저장에 대한 비교를 제시한다.
<표 39>
노록시모르폰의 양은 모든 공지의 관련 물질 중에서 가장 높았으며, 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.23% 미만이었다.
총 불순물의 양은 시험한 임의의 저장 조건하에서 1.5% 미만이었다.
실시예 13:
하기 표 40에 제시한 바와 같은 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
<표 40>
정제를 실시예 8에 기재한 바와 같이 제조하고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 코팅하였다.
그후, 정제 OXN 347/11을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 하기 표 41에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 41>
그후, 정제 OXN 347/11을 25℃ 및 60% rH에서 3개월 동안, 30℃ 및 75% rH에서 3개월 동안 또는 40℃ 및 75% rH에서 3개월 동안 저장하였다. 그후, OXN 347/11을 500 ㎖의 인공 위액(SGFsp) 용해 매질 중에서 50 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 시험관내 방출 거동에 관하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 배출하고, 230 ㎚에서 HPLC에 의하여 분석하였다.
시험관내 방출 데이터는 비교가 가능하도록 3개월의 저장에 대하여 하기 표 42, 표 43 및 표 44에서 (시험한 활성제의 라벨 함유량을 기준으로 하는) 백분율로서 나타낸다. 목적하는 시험관내 방출 범위의 상한치 및 하한치를 나타낸다.
<표 42>
<표 43>
<표 44>
전체 관련 물질의 양을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과를 하기 표 45에 제시하였다. 다시 3개월의 저장에 대한 비교를 제시한다.
<표 45>
노록시모르폰의 양은 모든 공지의 관련 물질 중에서 가장 높았으며, 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.15% 미만이었다.
총 불순물의 양은 시험한 임의의 저장 조건하에서 0.8% 미만이었다.
본 발명의 실시양태 일부는 하기에 관한 것이다:
1. 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
2. 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
3. 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후에 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
4. 1, 2 또는 3에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 중에서 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 적어도 일부를 포함하는 것인 용도.
5. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 용도.
6. 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 것인 용도.
7. 5 또는 6에 있어서, 제약 조성물이 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
8. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 용도.
9. 8에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하는 것인 용도.
10. 8 또는 9에 있어서, 조성물이 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
11. 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 연장 방출 매트릭스 중에서 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부를 포함하며, 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 안정화하기 위한 HPC의 용도.
12. 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물.
13. 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물.
14. 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하는 경구 연장 방출 제약 조성물이며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물이 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는, 경구 연장 방출 제약 조성물.
15. 12, 13 또는 14에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 여기서 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
16. 12 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 추가로 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 포함하는 제약 조성물.
17. 16에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
18. 12 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
19. 12, 13 또는 14에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
20. 12, 13, 14 또는 19에 있어서, 추가로 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 포함하는 제약 조성물.
21. 20에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 제약 조성물.
22. 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과.
23. 12 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드 및 날록손 히드로클로라이드가 사용되는 것인 제약 투여 형태.
Claims (138)
- 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하고; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물. - 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하고; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 경구 연장 방출 제약 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 연장 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 천연 및 합성 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 연장 방출 물질이 셀룰로스 에테르, (메트)아크릴계 (공)중합체 및/또는 지방 알콜인 제약 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며; 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 코-포비돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 폴리비닐 피롤리돈 비닐 알콜(PVPVA), 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 전분 또는 지방산의 글리세롤 에스테르가 결합제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항, 제2항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 연장 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 천연 및 합성 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 연장 방출 물질이 셀룰로스 에테르, (메트)아크릴계 (공)중합체 및/또는 지방 알콜인 제약 조성물.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 코-포비돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 비닐 알콜(PVPVA), 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 전분 또는 지방산의 글리세롤 에스테르가 결합제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하는 경구 연장 방출 제약 조성물이며; 여기서
c) 가혹 조건하에서 저장 후에 제약 조성물이 제약 조성물을 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 경구 연장 방출 제약 조성물. - 제34항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제38항에 있어서, 연장 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 천연 및 합성 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제39항에 있어서, 연장 방출 물질이 셀룰로스 에테르, (메트)아크릴계 (공)중합체 및/또는 지방 알콜인 제약 조성물.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 코-포비돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 폴리비닐 피롤리돈 비닐 알콜(PVPVA), 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 전분 또는 지방산의 글리세롤 에스테르가 결합제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 제34항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 또는 제51항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 제약 조성물.
- 제34항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제34항 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제54항에 있어서, 연장 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 천연 및 합성 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제55항에 있어서, 연장 방출 물질이 셀룰로스 에테르, (메트)아크릴계 (공)중합체 및/또는 지방 알콜인 제약 조성물.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 제약 조성물.
- 제60항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제60항에 있어서, 코-포비돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 비닐 알콜(PVPVA), 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 전분 또는 지방산의 글리세롤 에스테르가 결합제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제60항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제34항 및 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 옥시코돈 히드로클로라이드 및 날록손 히드로클로라이드가 사용되는 것인 제약 투여 형태.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며 가혹 조건하에서 저장 후에 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 결합제의 용도.
- 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 중에서 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부 및 날록손 또는 제약상 허용되는 염의 적어도 일부를 포함하는 것인 용도.
- 제70항에 있어서, 연장 방출 매트릭스가 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택된 연장 방출 매트릭스 물질을 포함하는 것인 용도.
- 제71항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 에틸 셀룰로스 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하지 않는 것인 용도.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 것인 용도.
- 제73항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 용도.
- 제73항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 용도.
- 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제76항에 있어서, 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 것인 용도.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, 제약 조성물이 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 것인 용도.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 것인 용도.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하지 않는 것인 용도.
- 제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제83항에 있어서, 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 것인 용도.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 것인 용도.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하는 것인 용도.
- 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 히드록시프로필 셀룰로스의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 히드록시프로필 셀룰로스의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며 가혹 조건하에서 저장 후에 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 히드록시프로필 셀룰로스의 용도.
- 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 중에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부 및 날록손 또는 제약상 허용되는 염의 적어도 일부를 포함하는 것인 용도.
- 제92항에 있어서, 연장 방출 매트릭스가 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택된 연장 방출 매트릭스 물질을 포함하는 것인 용도.
- 제93항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스를 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제93항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜을 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜을 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 것인 용도.
- 제97항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 용도.
- 제97항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 용도.
- 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 것인 용도.
- 제89항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는, 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 제약 조성물이 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손을 포함하는 것인 용도.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 결합제로서 포비돈을 포함하지 않는 것인 용도.
- 제89항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 60 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련되고/되거나 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질을 4% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 포비돈의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 가혹 조건하에서 저장 후 공지의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질 또는 공지의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 관련 물질을 0.5% 미만으로 갖는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 포비돈의 용도.
- 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며 가혹 조건하에서 저장 후에 가혹 조건에 적용하기 전과 실질적으로 동일한 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 연장 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 포비돈의 용도.
- 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 중에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부를 포함하는 것인 용도.
- 제108항에 있어서, 연장 방출 매트릭스가 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택된 연장 방출 매트릭스 물질을 포함하는 것인 용도.
- 제109항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스를 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제109항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜을 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜을 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 것인 용도.
- 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 것인 용도.
- 제113항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 용도.
- 제113항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 용도.
- 제105항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 것인 용도.
- 제105항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 10 내지 160 ㎎, 바람직하게는 16 내지 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 8 내지 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제116항 또는 제117항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 160 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 80 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제105항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 900 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 것인 용도:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 제약 조성물을 안정화하기 위한 HPC의 용도.
- 제120항에 있어서, 제약 조성물이 연장 방출 매트릭스 중에 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 일부를 포함하는 것인 용도.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 제약 조성물이 1 내지 15 ㎎, 바람직하게는 1 내지 9 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 7.5 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 4.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도.
- 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 것인 용도.
- 적어도
a) 1종 이상의 연장 방출 물질;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체; 및
c) 결합제로서 HPC
를 포함하는 경구 연장 방출 제약 조성물. - 제124항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 내지 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제124항 또는 제125항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 제약 조성물.
- 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 제약 조성물이 1 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 2.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 2.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 7.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 3.75 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 10 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 12.5 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 6.25 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 15 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 7.5 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 20 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 10 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 30 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 15 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 40 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 20 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 60 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 30 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손, 또는 80 ㎎의 옥시코돈 HCl에 상응하는 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 40 ㎎의 날록손 HCl에 상응하는 양의 날록손을 포함하는 제약 조성물.
- 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 연장 방출 물질 및 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물.
- 제128항에 있어서, 연장 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 검, 치환 또는 비치환된 탄화수소, 탄수화물, 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 천연 및 합성 오일 및 왁스를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제129항에 있어서, 연장 방출 물질이 셀룰로스 에테르, (메트)아크릴계 (공)중합체 및/또는 지방 알콜인 제약 조성물.
- 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도
a) 연장 방출 물질로서 1종 이상의 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 1종 이상의 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 1종 이상의 지방 알콜;
b) 적어도 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체
를 포함하며, 여기서
c) 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체가 상기 연장 방출 물질과 조합되어 연장 방출 매트릭스를 형성하는 것인 제약 조성물. - 제128항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제134항에 있어서, 상기 충전제가 락토스 일수화물인 제약 조성물.
- 제134항에 있어서, 스테아르산마그네슘 및/또는 활석이 윤활제로서 사용되는 것인 제약 조성물.
- 제124항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 500 ㎖의 인공 위액 중에서 50 rpm 및 37℃에서 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 측정시 하기의 시험관내 방출 속도로 제약 활성제를 방출하는 제약 조성물:
15분에서: 제약 활성제의 10 내지 30 중량%,
2시간에서: 제약 활성제의 40 내지 65 중량%,
10시간에서: 제약 활성제의 80 중량% 초과. - 제124항 내지 제138항 중 어느 한 항에 따른 연장 방출 제제를 생성하기 위한 결합제로서의 HPC의 용도.
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| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
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| DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
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