CN103118668B - 黏结剂在制备贮藏稳定的制剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的贮藏稳定的延长释放药物剂型，其制备及其在施用于人中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及黏结剂在制备具有长时间贮藏稳定性的包含羟考酮(oxycodone)或其可药用盐和纳洛酮(naloxone)或其可药用盐的药物剂型中的用途。
发明背景
在药物组合物的制备中，需要注意多个方面。
延长释放药物组合物应当以可再现的方式释放药物活性成分。同时，应当可以长时间保持释放特征(profile)以确保患者能在该组合物的保存期限期间获得药物组合物的疗效。
持续需要理解药物剂型的稳定性如何受到影响以及如何能够有利地对该稳定性施加影响。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有长时间贮藏稳定性的包含药物活性成分羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的药物组合物。
通过接下来的描述将使其变得明显的这些及其他目的通过独立权利要求的主题而达到。从属权利要求表示一些优选实施方案。
本发明涉及至少包含以下组分的经口延长释放药物组合物：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件(stressedcondition)下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.05％、优选等于或大于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
本发明还涉及至少包含以下组分的经口延长释放药物组合物：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。
在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.05％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。
本发明还涉及至少包含以下组分的经口延长释放药物组合物：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。
在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.05％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。这些值优选地与已知的相关物质去甲羟吗啡酮有关。
本发明还涉及至少包含以下组分的经口延长释放药物组合物：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
本发明还涉及至少包含以下组分的经口延长释放药物组合物：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；和
c)至少一种黏结剂，其优选为HPC。
延长释放药物组合物可包含相当于1毫克至15毫克、优选为1毫克至9毫克盐酸羟考酮(oxycodoneHCl)之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选为0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮(naloxoneHCl)之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
所述活性成分可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。在一个实施方案中，所述药物组合物使用羟丙基纤维素作为黏结剂。在另一实施方案中，所述药物组合物不包含羟丙基纤维素和/或聚维酮作为黏结剂。
可替选地，延长释放药物组合物可包含相当于10毫克至160毫克、优选为16毫克至160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于5毫克至80毫克、优选为9毫克至80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
活性成分可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮或其溶剂化物。
所述药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。在一个实施方案中，所述药物组合物使用聚维酮作为黏结剂。在另一实施方案中，所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂。
在另一实施方案中，本发明涉及黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。在一些实施方案中，组合物具有等于或大于0.05％、优选等于或大于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在另一实施方案中，本发明涉及黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。在一些实施方案中，组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.07％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。这些数值优选地与已知的相关物质去甲羟吗啡酮相关。
在又一实施方案中，本发明涉及黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在又一实施方案中，本发明涉及黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途。该黏结剂可优选为HPC。
在另一实施方案中，本发明涉及黏结剂(优选为HPC)在稳定包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及HPC在稳定包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途。
在这些实施方案中，药物组合物可包含相当于1毫克至15毫克、优选为1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选为0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
所述活性成分可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
所述药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。在一些实施方案中，所述基质可不包含乙基纤维素和/或硬脂醇作为延长释放基质材料。在一个实施方案中，所述药物组合物采用羟丙基纤维素作为黏结剂。在另一实施方案中，所述药物组合物不包含羟丙基纤维素和/或聚维酮作为黏结剂。
可替选地，在这些实施方案中，所述药物组合物可包含相当于10毫克至160毫克、优选为16毫克至160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于5毫克至80毫克、优选为8毫克至80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
所述活性成分可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
所述药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。在一些实施方案中，所述基质可不包含乙基纤维素和/或硬脂醇作为延长释放基质材料。在一个实施方案中，所述药物组合物采用聚维酮作为黏结剂。在另一实施方案中，所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂。
在又一实施方案中，本发明涉及羟丙基纤维素在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在另一实施方案中，本发明涉及羟丙基纤维素作为黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在另一实施方案中，本发明涉及羟丙基纤维素作为黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，
在这些实施方案中，所述药物组合物可包含相当于1毫克至15毫克、优选为1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选为0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
所述活性成分可优选地为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
所述药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。在一个实施方案中，所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂。
在又一实施方案中，本发明涉及聚维酮在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。在一些实施方案中，组合物具有等于或大于0.05％、优选等于或大于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在又一实施方案中，本发明涉及聚维酮在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中，该药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在这些实施方案中，药物组合物可包含相当于10毫克至160毫克、优选为16毫克至160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于5毫克至80毫克、优选为8毫克至80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
这些组合物可优选地包含重量比为2∶1的活性成分。
所述活性成分可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
所述药物组合物可在延长释放基质中包含这些活性成分。
本发明还涉及通过施用本文所述的药物组合物来治疗人或动物之疼痛的方法。本发明还涉及通过施用本文所述药物组合物来治疗人或动物的慢性阻塞性肺病、不宁腿、克罗恩氏病、便秘或尿滞留的方法。便秘或尿滞留的治疗对于由阿片类疗法导致的便秘或尿滞留而造成必需中断治疗的病患而言可特别予以考虑。
本发明还涉及上述药物组合物、用途及方法，其中，该药物组合物至少包含羟考酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物。
附图说明
图1描述了赋形剂对杂质的影响。
发明详述
在下文中示例性地描述的本发明可在本文未特别公开的任意单一要素或多种要素、单一限制或多种限制不存在的条件下适当地实施。
将参考特定实施方案并参照一些附图来描述本发明，但本发明不限制于此而仅由权利要求书所限制。除非另有指明，否则下文中给出的术语一般理解为其通常含义。
当在本发明说明书和权利要求书中使用术语“包含”时，其不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由...组成”视为术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中，组被定义为至少包含某数量的实施方案，则也应当理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。
除非另有特别指明，否则当没有数量词修饰单数名词时，其包括该名词的复数。
在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”是指本领域技术人员将理解的仍然确保具有所讨论的特征之技术效果的精确度区间。术语通常表示与所示数值有±10％、优选±5％的偏差。
术语“体外释放”及其语法变化以及类似表达是指药物活性成分(例如盐酸羟考酮)从药物组合物中释放的释放速率，通过根据欧洲药典(EuropeanPharmacopeia)在Ph.Eur.第4版(2002)中所述的桨法来测试体外释放速率。桨速通常设定为在pH1.2的900ml不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGFsp)溶出介质中50rpm。在各个时间点取出等份的溶出介质，通过HPLC进行分析：MerckLiCrospher60，RPselectB，5μm，125×4mm柱，用具有15％(体积/体积)甲醇的75mMKCl缓冲液（pH2.0)洗提，在230nm下检测。如果在本发明的上下文中，使用不同的测试方法(例如具有40％(体积/体积)乙醇的SGFsp)来确定体外释放速率，则会特别指明。
术语“模拟胃液，pH1.2”是指每升中含0.1NHCl，pH1.2，加上2克氯化钠。
在本发明的上下文中，术语“立即释放”或“常规释放”是指药物组合物所显示的活性物质释放不因特殊制剂设计和/或制备方法而有意改变。对于经口剂型而言，这意味着活性物质的溶出特征谱(dissolutionprofile)基本上取决于其固有性质。通常，术语“立即释放”或“常规释放”是指药物组合物在45分钟时，在体外释放＞75％(按重量计)的药物活性剂。在本发明的上下文中，术语“延长释放”或“受控释放”可互换使用并且是指与通过相同途径施用的常规释放药物组合物相比，该药物组合物的活性成分显示出较为缓慢的释放。延长释放或受控释放是通过特殊制剂设计和/或制备方法而达到的。通常，术语“延长释放”或“受控释放”是指药物组合物在45分钟时，在体外释放≤75％(按重量计)的药物活性剂。
延长释放特性可通过不同方法，如通过包衣，其因而命名为延长释放包衣，通过基质，其因而命名为延长释放基质，或者例如通过药物组合物的渗透性结构而得到。
为了获得“延长释放或受控释放”特性，通常使用已知可延缓从剂型中释放的材料，包括例如延长释放基质和/或延长释放包衣。这样的“延长释放或受控释放材料”的通常实例是疏水性聚合物如乙基纤维素，亲水性聚合物如羟丙基纤维素等。“延长释放或受控释放材料”的性质可决定通过“延长释放基质”或“延长释放包衣”是否达到释放特性。因此，术语“延长释放材料”描述这两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”表示材料用于得到延长释放基质。同样地，术语“延长释放包衣材料”表示材料用于得到延长释放包衣。
术语“延长释放基质制剂”或“受控释放基质制剂”是指包含至少一种延长释放材料或受控释放材料，和至少一种羟考酮和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的药物组合物。术语“延长释放材料”和“受控释放材料”可互换使用。在“延长释放基质制剂”或“受控释放基质制剂”中，“延长释放材料”或“受控释放材料”与药物活性剂组合以形成混合物，药物活性剂经长时间(如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从该混合物中释放。
应当理解，与立即释放制剂或常规释放制剂相比，如果药物活性剂的溶出特征谱变慢，则将该材料视为延长释放或受控释放材料。如果延长释放或受控释放材料可用于制备延长释放或受控释放基质，则将其视为延长释放或受控释放基质材料。
用于调整已延长释放或受控释放成特定特征谱的可药用赋形剂并非必然被视为是延长释放材料或受控释放材料。
应当理解，延长释放基质或受控释放基质不必然仅由药物活性剂和延长释放材料或受控释放材料所组成。延长释放或受控释放基质还可包含可药用赋形剂，如填料、润滑剂、助流剂等。
术语“延长释放包衣制剂”或“受控释放包衣制剂”是指包含至少一种延长释放材料或受控释放材料，和至少一种羟考酮和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的药物组合物。术语“延长释放材料”和“受控释放材料”可互换使用。在“延长释放包衣制剂”或“受控释放包衣制剂”中，“延长释放材料”或“受控释放材料”配置在药物活性剂上以形成扩散屏障。与延长释放基质制剂不同，活性剂不与延长释放材料密切混合并且延长释放包衣不形成使活性剂分布于其中的三维结构。如该术语所指出的，延长释放材料在活性剂上形成层。药物活性剂经长时间(如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从延长释放包衣制剂中释放。
应当理解，与立即释放制剂或常规释放制剂相比，如果药物活性剂的溶出特征谱减缓，则将该材料视为延长释放或受控释放材料。如果延长释放或受控释放材料可用于制备延长释放或受控释放包衣，则将其视为延长释放或受控释放包衣材料。
用于调整已延长释放或受控释放至特定特征谱的可药用赋形剂并非必然被视为是延长释放或受控释放材料。
当提及延长释放包衣配置在药物活性剂之上时，其不应解释为是指该包衣必需直接在该药物活性剂上成层。当然，如果药物活性剂在载体(如nu-pareil珠)上成层，则包衣可直接配置于其上。然而，药物活性剂也可先包埋于聚合物层中或者例如延长释放基质中。然后，可以将延长释放包衣配置于例如包含延长释放基质的颗粒上或者例如通过压制这样的颗粒而形成的片剂上。
具有受控释放或延长释放包衣的药物组合物可通过将药物活性剂与载体(如non-pareil珠)组合，并将延长释放包衣配置于所述组合上而得到。这样的包衣可由聚合物如纤维素醚(优选为乙基纤维素)、丙烯酸树脂、其他聚合物及其混合物而制得。这样的受控释放或延长释放包衣可包含其他赋形剂如造孔剂、黏结剂等。
还应当理解，术语“延长释放基质制剂”或“受控释放基质制剂”不排除具有延长释放或受控释放基质和配置在所述基质上的延长释放或受控释放包衣的药物组合物。同样，术语“延长释放包衣制剂”或“受控释放包衣制剂”不排除具有配置在延长释放基质或受控释放基质上的延长释放或受控释放包衣的药物组合物。
在所有实施方案中，本发明优选地涉及延长释放基质制剂。在一些实施方案中，这些制剂不包含延长释放包衣。
术语“延长释放剂型”和“受控释放剂型”可互换使用，并且是指包含延长释放形式的至少一种药物活性剂的本发明药物组合物的施用形式，例如，所述延长释放形式为“延长释放基质制剂”形式、“延长释放包衣制剂”形式、其组合形式或其他延长释放制剂如渗透制剂的形式。如果延长释放剂型基本上由延长释放基质制剂组成，则术语“延长释放基质制剂”和“延长释放剂型”可互换使用。这意味着除延长释放基质以外，延长释放剂型还可包含例如装饰包衣和可药用赋形剂如填料、润滑剂等。
就一些实施方案而言，术语“延长释放基质剂型”可以指该剂型包含延长释放基质作为负责延长释放的唯一结构。然而，其不排除该剂型可包含立即释放部分。
就一些实施方案而言，术语“延长释放包衣剂型”可以指该剂型包含延长释放包衣作为负责延长释放的唯一结构。然而，其不排除该剂型可包含立即释放。
所述释放速率常常是指制剂，如整体式(monolithic)片剂或多颗粒。选择释放速率以使得药物组合物可以例如每日施用两次或一次，即每12小时或每24小时施用。因此，这样的制剂优选为医疗有效性多至12小时或多至14小时。通常，释放将通过扩散穿过延长释放或受控释放基质和/或包衣、延长释放或受控释放基质和/或包衣的腐蚀或其组合而发生。
经口固体剂型可采用片剂、颗粒、多颗粒等形式。
如本文所公开的本发明针对所有方面和实施方案意在涵盖羟考酮和纳洛酮的任何可药用盐或衍生物的使用。除非另有指明，否则本发明的涉及羟考酮和纳洛酮的任何实施方案也意在涉及盐，优选盐酸盐。
可药用盐包括但不限于，无机酸盐类，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐类，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐类，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等；氨基酸盐类，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；及金属盐类，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机胺盐类如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等。
羟考酮和纳洛酮的可药用衍生物包括其酯类以及羟考酮和纳洛酮的经修饰形式，如糖基化、聚乙二醇化或羟乙基化(hesylated)形式。
除非特别指出提及药物活性剂如术语“羟考酮”的使用应仅是指游离碱，否则如果下文中提及药物活性剂如羟考酮，则常常还包括提及药物活性剂之游离碱的可药用盐或衍生物。
优选使用羟考酮和纳洛酮二者的盐酸盐。
在一些优选实施方案中，药物剂型包括羟考酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物单独作为药物活性剂。
所述药物组合物可包含约1至约160毫克(如约1毫克、约5毫克、约10毫克、约15毫克、约16毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克、约140毫克、或约160毫克)的盐酸羟考酮或等摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物，包括但不限于游离碱的水合物和溶剂化物。
所述药物组合物可包含约0.5毫克至约80毫克(如约1毫克、约1.25毫克、约2毫克、约2.5毫克、约3毫克、约3.5毫克、约3.75毫克、约4毫克、约4.5毫克、约5毫克、约6毫克、约7毫克、约7.5毫克、约8毫克、约9毫克、约10毫克、约15毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约70毫克或约80毫克)的盐酸纳洛酮或等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或包括但不限于游离碱的水合物和溶剂化物的形式。
在一些实施方案中，所述组合物包含相当于1毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于0.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于2.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于1.25毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于2.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于7.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于3.75毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于12.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于6.25毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；或者相当于15毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于7.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物。
在另一些实施方案中，所述药物组合物包含相当于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于15毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于7.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于20毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于10毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于30毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于15毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于60毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于30毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；相当于80毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于40毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物；以及相当于160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物。
在一些实施方案中，本发明的延长释放药物组合物以如上所述的方式至少包含羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物，其中，使用欧洲药典(Ph.Eur.)桨法，在37℃以50rpm在500毫升的模拟胃液(pH1.2)中的体外释放的羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至60％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于小于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于20毫克盐酸纳洛酮的量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。
所述延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。所述药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
优选地，使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液(pH1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在1小时之时：25％至45％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至60％重量的药物活性剂，
在4小时之时：55％至75％重量的药物活性剂，
在7小时之时：70％至90％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于小于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
更优选地，使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液(pH1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
在15分钟之时：15％至25％重量的药物活性剂，
在1小时之时：30％至40％重量的药物活性剂，
在2小时之时：45％至55％重量的药物活性剂，
在4小时之时：60％至70％重量的药物活性剂，
在7小时之时：75％至85％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于小于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。所述延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。所述药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
在一些实施方案中，本发明的延长释放药物组合物以如上所述的方式至少包含羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物，其中，使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液（pH1.2)中体外释放的羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：45％至65％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于小于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。所述延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。所述药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
优选地，使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液(pH1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在1小时之时：30％至50％重量的药物活性剂，
在2小时之时：45％至65％重量的药物活性剂，
在4小时之时：65％至85％重量的药物活性剂，
在7小时之时：75％至95％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于小于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
更优选地，使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液(pH1.2)的体外释放的药物活性剂的量为：
在15分钟之时：15％至25％重量的药物活性剂，
在1小时之时：35％至45％重量的药物活性剂，
在2小时之时：50％至60％重量的药物活性剂，
在4小时之时：70％至80％重量的药物活性剂，
在7小时之时：80％至90％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
上述释放速率可适用于包含相当于等于或大于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于等于或大于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。此外，上述释放速率可适用于包含相当于小于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物和相当于小于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物。所述延长释放药物组合物可包含上述指定量的并且重量比约2∶1的这些活性剂。所述药物活性剂可优选为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
如上所述，本发明的目的在于提供在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，在强化条件下贮藏是指药物组合物长时间经受升高的温度和/或相对湿度(RH)。例如，典型强化条件是指在25℃和60％RH下、在30℃和65％RH下、在30℃和75％RH下、在40℃和60％RH下、或在40℃和75％RH下贮藏至少一、二、三、四、五或六个月。这些条件已在某种程度上用于本文所述的实施例中。在强化条件下贮藏已例如在25℃和60％RH下进行了3个月、在30℃和65％RH下进行了3个月、在40℃和60％RH下进行了3个月、在25℃和60％RH下进行了6个月、在30℃和75％RH下进行了3个月、或者在40℃和75％RH下进行了3个月。
这样的强化贮藏条件用于确定药物组合物是否具有足以长时间在如在病患家庭中常见的条件下贮藏的保存期限而不会对其安全性和效力产生不利作用。这样的不利作用可包括体外释放速率随时间改变，使得组合物的效力因为施用后释放不同量的活性剂而受到影响。类似地，不利作用还可能是由可降低功能性药物活性剂的总量或导致毒性副产物形成的药物活性剂降解作用所引起的。
如果在强化条件下贮藏后观察到体外释放特征谱或有关药物组合物之活性剂的量的变化，则可能表示有安全性问题。反之，如果未观察到这样的变化，则是指药物组合物是贮藏稳定的。
术语“基本相同的释放速率”是指将已经受强化条件的药物组合物的体外释放速率与参考组合物的释放速率进行比较的情况。参考组合物是完全相同的药物组合物，但是其尚未经受强化条件。如果与参考组合物的体外释放特征谱相比，经受强化条件的组合物的体外释放特征谱偏离了不大于约25％、优选不大于约20％、更优选不大于约15％、甚至更优选不大于约10％或5％，则将该体外释放速率基本相同。
在一个实施方案中，本发明的目的因而在于提供这样的药物组合物：其在25℃和60％RH贮藏3、6、9或12个月后以与使该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在另一实施方案中，本发明的目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和65％RH贮藏3、6、9或12个月后以与使该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在另一实施方案中，本发明的目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和75％RH贮藏3、6、9或12个月后以与使该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在又一实施方案中，本发明的目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和60％RH贮藏3、6、9或12个月后以与使该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在又一实施方案中，本发明的目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和75％RH贮藏3、6、9或12个月后以与使该药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在又一方面，本发明的目的在于提供这样的药物组合物：其在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。在一些实施方案中，组合物具有等于或大于0.05％、优选等于或大于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在又一方面，本发明的目的在于提供这样的药物组合物：其在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的物质和小于0.5％的已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。在一些实施方案中，组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.07％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质。这些值优选地与已知相关物质去甲羟吗啡酮相关。
术语“与羟考酮和纳洛酮相关的总物质”等是指由羟考酮或纳洛酮、其可药用盐及衍生物的化学反应(如降解)所产生的物质。这些物质可分为与羟考酮相关的已知物质(其中物质的身份及其来源已知)、与纳洛酮相关的已知物质(其中物质的身份及其来源已知)、以及未知物质。就未知物质而言，它们的身份是未知的。然而，推测它们由羟考酮和/或纳洛酮、其可药用盐及衍生物产生。应当理解，术语“与羟考酮和纳洛酮相关的总物质”包括与羟考酮相关的已知物质、与纳洛酮相关的已知物质和未知物质的总和。
术语如“小于4％的与羟考酮和纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质”或“小于3.5％的与羟考酮和纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质”等是指如在之前的段落中所述的总物质的量小于以较低量存在于药物组合物中的活性成分(即羟考酮或纳洛酮)或其可药用盐或衍生物的总量的例如4％或3.5％重量。因此，如果药物组合物包含按重量计重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮，则总物质的量由与盐酸羟考酮相关的已知物质、与盐酸纳洛酮相关的已知物质和未知物质之总和参照盐酸纳洛酮的量而计算出。
“与羟考酮相关的已知物质”包括例如6-a羟可醇(6-aoxycodol)、去甲基羟考酮(noroxycodon)、14-羟基可待因酮(14-hydroxycodeinon)、羟考酮-N-氧化物(oxycodon-N-oxid)和氢可酮碱(hydrocodonbase)。“与纳洛酮相关的已知物质”包括去甲羟吗啡酮(noroxymorphon)、10a-羟基纳洛酮、7，8-二去氢纳洛酮、假纳洛酮、-o-烯丙基纳洛酮。
术语像“小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质”或“小于3.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质”等是指在组合物中与羟考酮相关的已知物质的量为小于基于羟考酮或其可药用盐或衍生物的总量的例如4％或3.5％重量的与羟考酮相关的物质。
术语像“小于4％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质”或“小于3.5％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质”等是指在组合物中与纳洛酮相关的已知物质的量为小于基于纳洛酮或其可药用盐或衍生物的总量的例如4％或3.5％重量的与纳洛酮相关的物质。
术语“与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的物质”涉及与在组合物中用作药物活性剂的羟考酮或其可药用盐或衍生物不同的实体。
术语“与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质”涉及与在组合物中用作药物活性剂的纳洛酮或其可药用盐或衍生物不同的实体。
为了评估稳定性，可使药物组合物经受如上文所述的强化条件，然后确定与羟考酮和/或纳洛酮相关的总物质的量。确定“与羟考酮和/或纳洛酮相关的总物质”的量通常通过HPLC分析进行。例如，可研磨药物组合物(如包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的片剂)，提取包括相关物质的活性成分，使用例如来自ThermoFinigan的HypersilBDSC18，3μm，3.0＊100毫米柱在210nm下通过HPLC将其分离。盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮以及相关的已知物质通过使用相应的纯物质作为标准品来鉴定。然后通过计算层析图中各峰下方的面积来确定物质的量(包括未知物质的量)。
强化贮藏条件可以与上述相同。因此，典型的强化条件可以指在25℃和60％RH、在30℃和65％RH、在30℃和75％RH、在40℃和60％RH、在40℃和75％RH贮藏至少一、二、三、四、五或六个月。
总物质的量优选为小于4％，优选为小于3.5％，更优选为小于3％，甚至更优选为小于2％，或者最优选为小于1％，或者甚至等于或小于0.5％。在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.05％、优选等于或大于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
与羟考酮相关的已知物质或与纳洛酮相关的已知物质的量小于0.5％，优选为小于0.4％，更优选为小于0.3％，甚至更优选为小于0.2％，最优选为小于0.1％。在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.07％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。这些值优选地与已知的相关物质去甲羟吗啡酮相关。
所述药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的单一已知物质。在一些实施方案中，所述组合物具有等于或大于0.01％、优选等于或大于0.07％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。这些值优选地与已知的相关物质去甲羟吗啡酮相关。
在一个实施方案中，本发明目的因而在于使在25℃和60％RH贮藏3、6、9或12个月后的组合物具有小于4％、小于3.5％、小于3％、小于2％、或者甚至小于1％或者甚至等于或小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。下限可以为如上所述。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和65％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于4％、小于3.5％、小于3％、小于2％、或者甚至小于1％或者甚至等于或小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。下限可以为如上所述。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和75％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于4％、小于3.5％、小于3％、小于2％、或者甚至小于1％或者甚至等于或小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。下限可以为如上所述。
在又一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和60％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于4％、小于3.5％、小于3％、小于2％、或者甚至小于1％或者甚至等于或小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。下限可以为如上所述。
在又一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和75％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于4％、小于3.5％、小于3％、小于2％、或者甚至小于1％或者甚至等于或小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。下限可以为如上所述。
在一个实施方案中，本发明目的因而在于使在25℃和60％RH下贮藏3、6、9或12个月后的组合物具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％，或小于0.1％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和65％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在30℃和75％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和60％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在另一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和75％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在又一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和60％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的多种已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的单一已知物质。下限可以为如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在又一实施方案中，本发明目的因而在于提供这样的药物组合物：其在40℃和75％RH下贮藏3、6、9或12个月后具有小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的多种已知物质，和小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的单一已知物质。下限可以是如上所述。优选的与羟考酮相关的已知物质可以是去甲羟吗啡酮。
在下文中将描述可以如何制备羟考酮和纳洛酮的稳定的延长释放药物组合物。从该描述中明显的是，例如黏结剂的选择可以是有利地影响稳定性的手段。热处理也可增强物理稳定性如坚固性(robustness)和硬度，并且还有利地影响化学稳定性。
可以进行热处理以使得与未经热处理的组合物相比，经热处理的药物组合物的硬度/断裂强度增加。通过对本发明的药物组合物进行热处理，由此可以得到与片剂重量、尺寸及形状成比例的硬度/断裂强度改善的组合物。热处理可提高物理稳定性如坚固性和硬度，以及积极地影响化学稳定性。
在较短时间(例如在55℃30分钟)的热处理后，体外释放速率可能不因进一步热处理而有任何进一步的改变，即保持基本相同。进一步观察到，这样的经热处理的组合物在经受强化条件时的体外释放速率与未经受强化条件的相同热处理组合物的体外释放速率基本相同。
术语“热处理”是指在升高的温度下和/或长时间地热处理。热处理通常在约30℃至约95℃的温度范围内进行约10分钟至约3小时的时间。因此，热处理条件通常可以为在约至少30℃、约至少40℃、约至少50℃、约至少60℃、或约至少80℃，于环境湿度下处理至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟、至少约120分钟、至少约150分钟、至少约180分钟或至少约240分钟。
热处理可以在使用对流热、微波和任意其他热源的对流式烘箱中、明炉中、真空下、包衣鼓(coatingdrum)中进行。可以优选在包衣鼓中进行热处理。
如上所述，本发明的药物组合物可以包含延长释放包衣和/或延长释放基质。优选使用延长释放基质。为了制备延长释放基质，可以使用延长释放基质材料。
这样的材料可以是亲水性材料和/或疏水性材料如树胶(gum)、纤维素醚或丙烯酸类聚合物。
延长释放材料还可以包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、油类及蜡类。脂肪酸及脂肪醇优选为具有C10至C30链、优选具有C12至C24链、更优选具有C14至C20链或C16至C20链的那些。可以优选材料如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇及聚烯烃基二醇。蜡类可以选自天然和合成蜡类如蜂蜡、巴西棕榈蜡。油类可以包括矿物油类或植物油类如蓖麻油或氢化蓖麻油。
在本发明的上下文中可予以考虑的延长释放基质材料还可选自纤维素醚。
术语“纤维素醚”包括以至少烷基和/或羟烷基基团衍生的纤维素衍生的聚合物，其可以是亲水性的或疏水性的。
例如，延长释放基质材料可以是亲水性羟烷基纤维素如羟基(C1-C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，并且特别优选为羟乙基纤维素。
疏水性纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素。可以优选使用乙基纤维素。疏水性纤维素醚如乙基纤维素可特别适于为药物组合物赋予醇抗性。
用于根据本发明的延长释放基质制剂的特别合适的材料可选自丙烯酸树脂。这样的丙烯酸树脂可以由(甲基)丙烯酸(共)聚合物制成。
可以得到多种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其可以根据其残基的性质来表征，如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、具有阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有阳离子残基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物包括具有按重量计95％至100％的具有中性残基之聚合单体的聚合物。具有中性残基的单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以包含按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计60％至80％的甲基丙烯酸甲酯。这样的聚合物可以例如以商品名得到，是按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计70％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该聚合物通常以30％或40％的水性分散体的形式提供(30D，40D或30D)。
具有阴离子官能残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有按重量计25％至95％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1-C4烷基酯和按重量计5％至75％的在烷基残基中具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体。再次，丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体可以是例如丙烯酸、优选为甲基丙烯酸。这样的具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可以包含例如按重量计40％至60％的甲基丙烯酸和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸甲酯或按重量计60％至40％的丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可以分别以或30D-55得到。
例如，是按重量计50％的甲基丙烯酸甲酯与按重量计50％的甲基丙烯酸的共聚物。其还以12.5％溶液的形式提供(L12.5)。L100-55是按重量计50％的丙烯酸乙酯与按重量计50％的甲基丙烯酸的共聚物。其还以30％分散体的形式提供(30D-55)。
具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物还可包含按重量计20％至40％的甲基丙烯酸和按重量计80％至60％的甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物通常可以以商品名得到。其还提供为12.5％溶液另一类型的具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以以商品名得到，通常包含按重量计10％至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计50％至70％的丙烯酸甲酯和按重量计5％至15％的甲基丙烯酸。因此，可以是按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计65％的丙烯酸甲酯和按重量计10％的甲基丙烯酸的聚合物。其通常提供为30％的分散体
具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有叔胺基团的甲基丙烯酸共聚物。这样的聚合物可包含按重量计30％至80％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1-C4烷基酯和按重量计70％至20％的在烷基残基中具有叔胺基团的丙烯酸甲酯单体。
合适的具有叔胺官能团的单体公开于例如US4,705,695，第3栏，第64行至第4栏，第13行中。其包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2-二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基丙酯。特别合适的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。在共聚物中具有叔胺基团的单体的量可以为20％至70％不等、40％至60％不等。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的量可以为按重量计70％至30％。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。常见的具有叔胺基团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以包含按重量计20％至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至30％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的100包含按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一常见的市售聚合物PO包含比为25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
另一类型的具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物是具有季胺基团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。该类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物通常包含50％至70％的自由基聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计12％至2％的2-三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯。这样的聚合物可以例如以商品名或得到。
例如，包含按重量计65％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计5％的2-三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯的自由基聚合单元。包含按重量计60％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计10％的2-三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯的自由基聚合单元。
特别适于本发明的延长释放基质材料是例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。例如可以使用这些类型的聚合物的混合物。
例如，可以使用作为中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物以及作为具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。也可以使用这些类型的聚合物的混合物。
然而，也可以使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物与其他延长释放基质材料(如纤维素醚)的混合物。例如，可以使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物与疏水性纤维素醚的混合物。特别适当的实例是与乙基纤维素的组合。可用于本发明的另一延长释放材料可以是聚合物如聚氧化乙烯。
关于聚氧化乙烯，特别地，可以使用分子量为1×105至5×105的那些聚氧化乙烯。
特别适于本发明的延长释放材料是例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。例如可以使用例如这些类型的聚合物的混合物。
例如，可以使用作为中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物以及作为具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。也可以使用这些类型的聚合物的混合物。
(甲基)丙烯酸(共)聚合物的使用可以特别适于增加热处理后的硬度/断裂强度。
然而，也可以使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物与其他延长释放基质材料(如纤维素醚)的混合物。例如，可以使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物与疏水性纤维素醚的混合物。特别适当的实例是与乙基纤维素的组合。另一实例是纤维素醚(如疏水性纤维素醚，例如乙基纤维素)与脂肪醇(例如硬脂醇)的混合物。(甲基)丙烯酸(共)聚合物(如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物，例如)与纤维素醚(如疏水性纤维素醚，例如乙基纤维素)的混合物还可包含脂肪醇(如硬脂醇或鲸蜡硬脂醇)作为进一步的延长释放基质材料。这样的混合物可以使得组合有利特性如醇抗性和增加的硬度以及热处理后提高的稳定性。
所述延长释放制剂中的延长释放材料的量可以为基于所述药物组合物重量的约5％至90％重量、约10％至70％重量、约20％至60％重量、约20％至55％重量、约25％至50％重量、约25％至45％重量，并且优选为约25％至35％重量。并入所述组合物中的延长释放材料的量可以是调整延长释放特性的一种方式。例如，如果增加延长释放材料的量，则可进一步延长释放。上述量是指药物组合物中延长释放材料的总量。因此，这些量可以指多种延长释放材料(如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、疏水性纤维素醚和/或脂肪醇)的混合物。
如果纤维素醚在所述延长释放材料中，则其存在量通常为基于药物组合物重量的：按重量计约5％至约50％，按重量计约5％至约45％，按重量计约5％至约40％，按重量计约5％至约35％，按重量计约5％至约30％，按重量计约5％至约25％，按重量计约5％至约20％，如按重量计约5％，按重量计约7％，按重量计约10％，按重量计约15％，按重量计约18％，或按重量计约20％。可以优选按重量计13％至18％的量。
如果脂肪醇在所述延长释放材料中，则其存在量通常为基于药物组合物重量的：按重量计约5％至约50％，按重量计约5％至约45％，按重量计约5％至约40％，按重量计约5％至约35％，按重量计约10％至约30％，按重量计约10％至约25％，如按重量计约10％，按重量计约15％，按重量计约20％，或按重量计约25％。优选按重量计15％至20％的量。
如果(甲基)丙烯酸(共)聚合物在所述延长释放材料中，在其存在量通常为基于药物组合物的重量：按重量计约5％至约50％，按重量计约5％至约45％，按重量计约5％至约40％，按重量计约5％至约35％，按重量计约10％至约30％，按重量计约10％至约25％，如按重量计约10％，按重量计约15％，按重量计约20％，或按重量计约25％。
本发明的药物组合物还可包括可药用赋形剂如填料、润滑剂、黏结剂、释放速率调节剂、抗粘结等。
也可以被指定为稀释剂的填料可包括例如乳糖(优选为乳糖单水合物)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解物、微晶纤维素、纤维素乳糖(cellatose)、糖醇类(如山梨醇或甘露醇)、多价可溶性(polysoluble)钙盐(如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)，以及上述填料中的两种或更多种的组合。润滑剂可以包括高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂类如水合蓖麻油、硬脂富马酸钠，以及上述润滑剂中的两种或更多种的组合。
优选使用硬脂酸镁与滑石的组合作为润滑剂。经发现，如果选择适量的这些润滑剂，则可以例如改善用于压制之颗粒的流动特性。
因此，优选使用的润滑剂的量为基于所述药物组合物重量的：按重量计约0.5％至约4％，按重量计约0.7％至约3％，按重量计约1％至约2％，如按重量计约1.0％，按重量计约1.1％，按重量计约1.2％，按重量计约1.3％，按重量计约1.4％，按重量计约1.5％，按重量计约1.6％，按重量计约1.7％，按重量计约1.8％，按重量计约1.9％，或按重量计约2.0％。优选基于药物组合物之重量的按重量计约0.75％至约1.25％的量，特别是如果使用硬脂酸镁和滑石。上述量是指组合物中所有润滑剂(即包括混合物)的量。
黏结剂可包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、明胶、淀粉或脂肪酸甘油酯如单山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其组合。
优选使用HPC作为黏结剂，因其可以积极地影响片剂的稳定性。如果组合物包含1毫克至15毫克、优选1毫克至9毫克的盐酸羟考酮或等摩尔量的不同可药用盐或游离碱，和0.5毫克至7.5毫克、优选0.5毫克至4.5毫克的盐酸纳洛酮或等摩尔量的不同可药用盐或游离碱，则可特别考虑使用HPC。在上下文中，甚至可以更优选地使用质量比为2∶1的羟考酮和纳洛酮。在一些实施方案中，所述组合物包含相当于1毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于2.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于1.25毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于2.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于7.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于3.75毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。尽管在一些情况下可以优选这些后面的剂量强度，但是HPC还可以以更高的剂量强度使用。因此，组合物可包含相当于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于12.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于6.25毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；或者相当于15毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于7.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。这些药物组合物可以包含在延长释放基质中的至少一部分药物活性剂。这样的延长释放基质可以优选地包含乙基纤维素和/或脂肪醇作为延长释放基质材料。然而，在一些实施方案中，延长释放基质可以不包含乙基纤维素和/或硬脂醇作为延长释放基质材料。上述药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于5％的与羟考酮和纳洛酮相关的总物质。此外，上述药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于0.5％的与羟考酮或纳洛酮相关的已知物质。这些药物组合物在强化条件下贮藏后还可提供基本相同的体外溶出速率。此外，药物组合物可以提供上述的体外溶出速率。在这些药物组合物中，HPC可用于稳定所述制剂。
在一个优选的方面，本发明涉及HPC用于稳定药物组合物的用途。这样的药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐如盐酸羟考酮的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐如盐酸纳洛酮的至少一部分。这样的药物组合物包含相当于1毫克至15毫克、优选1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。这些组合物可以优选地包含重量比为2∶1的活性成分。此外，这些组合物优选地包含纤维素醚(如乙基纤维素)和/或脂肪醇作为延长释放基质材料。这些药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于5％的与羟考酮和纳洛酮相关的总物质。此外，这些药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于0.5％的与羟考酮或纳洛酮相关的已知物质。这些药物组合物在强化条件下贮藏后还可提供基本相同的体外溶出速率。
此外，药物组合物可提供上述体外溶出速率。
优选使用聚维酮作为黏结剂，因其可以正向地影响片剂的稳定性。如果所述组合物包含10毫克至160毫克、优选16毫克至160毫克的盐酸羟考酮或等摩尔量的不同可药用盐或游离碱，和5毫克至80毫克、优选8毫克至80毫克的盐酸纳洛酮或等摩尔量的不同可药用盐或游离碱，则可特别考虑使用聚维酮。在上下文中，甚至更优选使用重量比为2∶1的羟考酮和纳洛酮。在其他实施方案中，药物组合物包含相当于10毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于20毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于10毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于30毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于15毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于40毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于20毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于60毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于30毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于80毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于40毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；以及相当于160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。在一些实施方案中，所述延长释放基质可以不包含乙基纤维素和/或硬脂醇作为延长释放基质材料。
因此，可以优选使用的黏结剂的量为基于药物组合物重量的：按重量计约1％至约10％，按重量计约2％至约9％，按重量计约3％至约7％，按重量计约3％至约6％，按重量计约3％至约5％，或按重量计约3％至约4％，如按重量计约3.0％，按重量计约3.1％，按重量计约3.2％，按重量计约3.3％，按重量计约3.4％，按重量计约3.5％，按重量计约3.6％，按重量计约3.7％，按重量计约3.8％，按重量计约3.9％，或按重量计约3.0％。优选基于所述药物组合物重量的按重量计约3.0％至约4.0％，特别是如果使用HPC作为黏结剂。上述量是指组合物中所有黏结剂(即包括混合物)的量。
应当理解，可药用赋形剂的功能可以重叠。例如，如果选择适当的量，则成球剂(spheronisingagent)(如微晶纤维素)也可以用作填料。此外，如果例如用于具有包衣的延长释放制剂中，则HPMC不仅可作为释放速率改良剂，还可作为黏结剂。
延长释放包衣可以由在本领域中常见的材料制成。
因此，其可选自例如由选自(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物的疏水性延长释放材料。所述包衣可以以有机或水性溶液或分散体的形式施用。
在一些实施方案中，受控释放包衣来自疏水性受控释放材料的水性分散体。继而可以使包衣组合物固化(cure)。
在一些优选实施方案中，所述受控释放包衣包含增塑剂，如在下文中描述的那些。
在某些实施方案中，可以用下述量的包衣材料进行包被，所述量即足以得到约2％至约20％、例如约2％至约15％、优选为约5％至约10％如6％、7％、8％或9％的增重水平的量，以获得充分延长从所述制剂的释放。
根据本发明，纤维素材料及聚合物(包括烷基纤维素)是相当适于包衣基底(例如珠、颗粒、片剂等)的延长释放材料。简单举例，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素。
一种市售的乙基纤维素水性分散体是如ECD30(FMCCorp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A)。Aquacoat是通过以下而制备的：将乙基纤维素溶于水不混溶性有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂的存在下将其在水中乳化。均一化以产生亚微米小液滴后，将有机溶剂在真空下蒸发以形成假胶乳(pseudolatex)。
另一种乙基纤维素水性分散体在市场上以(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A)销售。该产品是通过在制备过程中将增塑剂添加入分散体中而制备的。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)、及稳定剂(油酸)的热熔物制备为均匀混合物，然后用碱性溶液将其稀释以得水性分散体，所述水性分散体可以直接施加于基底上。
在本发明的另一些方面，延长释放包衣材料是可药用丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物(acrylicacidandmethacrylicacidcopolymer)、甲基丙烯酸甲酯共聚物(methylmethacrylatecopolymer)、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)(poly(acrylicacid))、聚(甲基丙烯酸)(poly(methacrylicacid))、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物(methacrylicacidalkylamidecopolymer)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methylmethacrylate))、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物(poly(methylmethacrylate)copolymer)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(aminoalkylmethacrylatecopolymer)、聚(甲基丙烯酸酐)(poly(methacrylicacidanhydride))和甲基丙烯酸甘油酯共聚物(glycidylmethacrylatecopolymer)。
在某些优选实施方案中，所述丙烯酸类聚合物是由一种或更多种甲基丙烯酸铵共聚物构成的。甲基丙烯酸铵共聚物在本领域中是公知的，并且被描述为充分聚合的具有低含量的季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物。典型实例包括其为低渗透性甲基丙烯酸铵聚合物，及其为高渗透性甲基丙烯酸铵聚合物。EudragitRL及EudragitRS是水膨胀性的，被这些聚合物吸收的水量是pH-依赖性的，然而，包被有EudragitRL和EudragitRS的剂型是非pH-依赖性的。
丙烯酸类包衣可以包括购自RohmPharma的商品名分别为和的两种丙烯酸树脂漆的混合物。本发明的分散体可以以任何期望的比混合以最终得到具有期望溶出特征谱的延长释放制剂。
如果以充足的量应用，则可用作延长释放包衣材料的其他聚合物是例如亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素。
上述包衣还可以组合应用。此外，可以通过增加包衣材料的量并且从而增加包衣的厚度来影响剂型的释放特性。
在其中包衣包含疏水性受控释放材料之水性分散体的本发明实施方案中，在疏水性材料的水性分散体中包含有效量的增塑剂可以进一步改善延长释放包衣的物理特性。例如，因为乙基纤维素具有较高的玻璃转化温度并且在正常包衣条件下可不形成柔性膜，所以在使用乙基纤维素作为包衣材料之前，可以优选地将增塑剂添加到含延长释放包衣的乙基纤维素包衣中。一般，包含于包衣溶液中的增塑剂的量基于成膜剂浓度，例如最通常为成膜剂的约1％至约50％重量。
用于乙基纤维素的适当增塑剂的实例包括水不溶性增塑剂如癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、及三醋精(triacetin)，但是也可能可以使用其他水不溶性增塑剂(如乙酰化单甘油酯类、酞酸酯类、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是用于本发明的乙基纤维素水性分散体的特别优选的增塑剂。
用于本发明丙烯酸聚合物的适当增塑剂的实例包括但不限于，柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NFXVI、柠檬酸三丁酯、酞酸二丁酯，以及可能为1，2-丙二醇。已证实适于增强由丙烯酸类膜所形成的膜(如漆溶液)之弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、酞酸二乙酯、蓖麻油、及三醋精。
本发明的一个特别优选的方面涉及包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐(如盐酸羟考酮)的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐(如盐酸纳洛酮)的至少一部分的药物组合物。所述药物组合物包含相当于1毫克至15毫克、优选1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。此外，所述药物组合物包含HPC作为黏结剂和/或稳定剂。
这些组合物可以优选地包含重量比为2∶1的活性成分。此外，这些组合物优选地包含纤维素醚，如乙基纤维素，和/或脂肪醇作为延长释放基质材料。这些药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于5％的与羟考酮和纳洛酮相关的总物质。此外，这些药物组合物在强化条件下贮藏后可具有小于0.5％的与羟考酮和纳洛酮相关的已知物质。这些药物组合物在强化条件下贮藏后还可提供基本相同的体外溶出速率。此外，药物组合物可提供上述的体外溶出速率。
本发明的药物组合物可以通过将药物活性剂与可药用赋形剂并且特别是延长释放材料、黏结剂、填料等混合来制备。
然后，可以将该混合物熔融挤出以得到整体式组合物或多颗粒。多颗粒可以直接以多颗粒使用，或者填入胶囊中或进一步压制成片剂。
可替选地，混合物可以例如通过流化床制粒而被制粒，并且所述颗粒可以直接以颗粒使用，或者填入胶囊中或进一步压制成片剂。
本发明还涉及这样的制备方法。
本发明还涉及HPC用于制备和/或稳定上述药物组合物的用途。
现参照具体实施例对本发明进行说明。但是，这些实施例不应当解释为限制性的。
【实施例】
实施例1：
制备如表1所示的组合物的片剂
表1
所示的量是指所使用的固体的量。
将盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮、聚维酮K30、乙基纤维素N45、硬脂醇和乳糖单水合物在转鼓混合机(tumblermixer)中共混。
然后，将共混物由没有桨装置但具有模板(dieplate)的LeistritzMicro18或LeistritzMicro27双螺旋挤出机中挤出。温度特征谱提供于下表中。
表2LeistritzMicro18和Micro27的温度特征谱
| 挤出机类型： | Micro18 | Micro27 |
| 加热区1(进料区) | 25℃ | 25℃ |
| 加热区2 | 55℃ | 55℃ |
| 加热区3 | 63℃ | 83℃ |
| 加热区4 | 63℃ | 83℃ |
| 加热区5 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区6 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区7 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区8 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区9 | n.a. | 80℃ |
| 加热区10 | n.a. | 80℃ |
| 模头 | 60℃ | 60℃ |
然后，冷却挤出物并研磨以得到颗粒。
随后，将颗粒与硬脂酸镁及滑石在转鼓混合机中共混，并使用旋转式压片机予以压成片剂。
然后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质(每升中含0.1N盐酸(pH1.2)和2克氯化钠)中、以50rpm分析片剂OXN219/06的体外释放行为。在各个时间点取出等份的溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表3中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望体外释放范围的上限和下限。
表3
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应当释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
该制剂在关于期望的溶出特征谱方面显示出良好的结果。
随后，将片剂在60℃和80％相对湿度(rH)下贮藏1个月，测量总相关物质的量。其通过研磨片剂并萃取盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮而完成。为此，将粉末置于容器中，添加1毫升的1％Na2EDTA和10毫升的甲醇。然后，通过超声将样本处理30分钟。而后，添加0.002MH2SO4至100毫升。过滤溶液，通过使用来自ThermoFinigan的HypersilBDSC18，3μ，3.0＊100毫米，在210nm下进行HPLC分析。
该批次的总相关物质：5.98％
去甲羟吗啡酮(N1)：1.14％
在下一步骤中，鉴定了造成杂质的物质。为此，制备了可比较组合物的片剂，区别在于存在所述赋形剂之一。将这些片剂在60℃和80％相对湿度(rH)下贮藏1个月，如上所述测量总相关物质的量。结果示于图1中。这些结果显示杂质来源于黏结剂聚维酮。
实施例2：
制备如表4所示的组合物的片剂
表4
所示的量是指所使用的固体的量。
按照实施例1所述制备片剂。
然后，使用欧洲药典桨法、在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN226/06和231/06的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，再通过HPLC在230nm下分析。
在表5中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表5
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后将片剂231/06用如下表5所述的padryblue85F30569进行膜包衣：
表6
然后，使用欧洲药典桨法于在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析膜包衣片剂OXN231/06的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表7中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表7
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
随后，将片剂在40℃和75％相对湿度(rH)下贮藏1个月，按照实施例1所述测量总相关物质的量。
该批次的总相关物质：0.5％
实施例3：
制备如表8所示的组合物的片剂
表8
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例1所述制备片剂。
然后，用Opadryblue85F30569包被片剂。包衣参数如表9所示。
表9
然后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN250/07和261/07的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，通过HPLC在230nm下分析。
在表10中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表10
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN250/07在25℃和60％rH下贮藏3个月，在30℃和65％rH下贮藏3个月，或者在40℃和60％rH下贮藏3个月。随后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN250/07的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表11和12中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表11
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表12
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在此时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表13中。
表13
实施例8：
制备表15所示的组合物的片剂
表14
所示的量是指所使用的固体的量。
首先，将盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮、聚维酮K30、乙基纤维素N45、硬脂醇及乳糖单水合物在转鼓混合机中共混。然后，使用没有桨装置但具有模板的LeistritzMicro18或LeistritzMicro27双螺旋挤出机(非游星转子挤出机)挤出。
温度特征谱提供于下表14中。
表15
| 挤出机类型： | Micro18 | Micro27 |
| 加热区1(进料区) | 25℃ | 25℃ |
| 加热区2 | 55℃ | 55℃ |
| 加热区3 | 63℃ | 83℃ |
| 加热区4 | 63℃ | 83℃ |
| 加热区5 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区6 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区7 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区8 | 60℃ | 80℃ |
| 加热区9 | n.a. | 80℃ |
| 加热区10 | n.a. | 80℃ |
| 模头 | 60℃ | 60℃ |
冷却挤出物，研磨，并与硬脂酸镁及滑石在转鼓混合机中共混。随后，将颗粒在旋转式压片机中压制以形成片剂。
实施例9：
制备如表16所示的组合物的片剂
表16
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例1所述制备片剂，并按照实施例3所述进行包衣。
然后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN315/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表17中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表17
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN315/10在25℃和60％rH下贮藏3、6和9个月，在30℃和75％rH下贮藏3、6和9个月，或者在40℃和75％rH下贮藏3和6个月。随后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN315/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表18、19和20中，贮藏6个月的体外释放数据以百分数表示(基于所测试之活性剂的标记含量)以使得进行比较。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表18
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表19
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表20
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表21中。再次示出了贮藏6个月的比较。
表21
去甲羟吗啡酮的量在所有已知相关物质中最高，并且在任何所测试的贮藏条件下均低于0.24％。
总杂质的量在任何所测试的贮藏条件下均低于1.2％。
实施例10：
制备表22所示的组合物的片剂
表22
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例1所述制备片剂，并按照实施例3所述进行包衣。
然后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN333/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份的溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表23中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表23
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN333/10在25℃和60％rH下贮藏3和6个月，在30℃和75％rH下贮藏3和6个月，或者在40℃和75％rH下贮藏3和6个月。随后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN333/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表24、25和26中，贮藏6个月的体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)以使得进行比较。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表24
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表25
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表26
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在噶及时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表27中。再次示出贮藏6个月的比较。
表27
去甲羟吗啡酮的量在所有已知的相关物质中最高，并且在所测试的任何贮藏条件下均低于0.10％。
总杂质的量在所测试的任何贮藏条件下均低于0.4％。
实施例11：
制备表28所示的组合物的片剂
表28
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例8所述制备片剂，并按照实施例3所述进行包衣。
然后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN335/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表29中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表29
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN335/10在25℃和60％rH下贮藏3和6个月，在30℃和75％rH贮藏3和6个月，或者在40℃和75％rH下贮藏3和6个月。随后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN335/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表30、31和32中，贮藏6个月的体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)以使得进行比较。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表30
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表31
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表33中。再次示出了贮藏6个月的比较。
表33
去甲羟吗啡酮的量在所有已知的相关物质中最高，并且在所测试的任何贮藏条件下均低于0.22％。
总杂质的量在所测试的任何贮藏条件下均低于1.5％。
实施例12：
制备如表34所示的组合物的片剂
表34
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例8所述制备片剂，并按照实施例3所述进行包衣。
然后，使用欧洲药典桨法，在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN336/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表35中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表35
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN336/10在25℃和60％rH下贮藏3和6个月，在30℃和75％rH下贮藏3和6个月，或者在40℃和75％rH下贮藏3和6个月。随后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN336/10的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表36、37和38中，贮藏6个月的体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)以使得进行比较。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表36
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表37
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表38
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表39中。再次示出了贮藏6个月的比较。
表39
去甲羟吗啡酮的量在所有已知的相关物质中最高，并且在所测试的任何贮藏条件下均低于0.23％。
总杂质的量在所测试的任何贮藏条件下均低于1.5％。
实施例13：
制备如表40所示的组合物的片剂。
表40
所示的量是指所使用的固体的量。
API＝活性药物成分
按照实施例8所述制备片剂，并按照实施例3所述进行包衣。
然后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析片剂OXN347/11的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表41中，体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表41
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在时间点所应释放的羟考酮的量的上限
然后，将片剂OXN347/11在25℃和60％rH下贮藏3个月，在30℃和75％rH下贮藏3个月，或者在40℃和75％rH下贮藏3个月。随后，使用欧洲药典桨法在500毫升模拟胃液(SGFsp)溶出介质中以50rpm分析OXN347/11的体外释放行为。在各个时间点取出等份溶出介质，并通过HPLC在230nm下分析。
在表42、43和44中贮藏3个月的体外释放数据以百分数表示(基于所测试的活性剂的标记含量)以使得进行比较。示出了期望的体外释放范围的上限和下限。
表42
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表43
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
表44
Oxy＝盐酸羟考酮，Nal＝盐酸纳洛酮，最小限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的下限，最大限度：表示在该时间点所应释放的羟考酮的量的上限
按照实施例1所述测量总相关物质的量。结果示于表45中。再次示出了贮藏3个月的比较。
表45
去甲羟吗啡酮的量在所有已知的相关物质中最高，并且在所测试的任何贮藏条件下均低于0.15％。
总杂质的量在所测试的任何贮藏条件下均低于0.8％。
本发明的一些实施方案涉及：
1.黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
2.黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
3.黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中该药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
4.根据第1、2或3项的用途，其中该药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐或衍生物的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的至少一部分。
5.根据第1至4项中任一项的用途，其中该药物组合物包含相当于1毫克至15毫克、优选1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物。
6.根据第1至5项中任一项的用途，其中该药物组合物包含羟丙基纤维素作为黏结剂。
7.根据第5或6项中任一项的用途，其中当使用欧洲药典桨法在37℃以50rpm在500毫升模拟胃液中测量时，该药物组合物以下述体外释放速率释放药物活性剂：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至60％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
8.根据第1至4项中任一项的用途，其中该药物组合物包含相当于10毫克至160毫克、优选为16毫克至160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于5毫克至80毫克、优选为8毫克至80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物。
9.根据第8项的用途，其中该药物组合物包含聚维酮作为黏结剂。
10.根据第8或9项中任一项的用途，其中当使用欧洲药典桨法在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液中测量时，该组合物以下述体外释放速率释放药物活性剂：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至65％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
11.HPC用于稳定包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物的用途，其中该药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐的至少一部分，其中该药物组合物包含相当于1毫克至15毫克、优选为1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选为0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐，并且其中该药物组合物包含重量比为2∶1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
12.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质。
13.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
14.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物；并且其中
c)该药物组合物在强化条件下贮藏后以与所述药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
15.根据第12、13或14项的药物组合物，其中该延长释放药物组合物包含相当于1毫克至15毫克、优选为1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于0.5毫克至7.5毫克、优选为0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物，并且其中至少一种延长释放材料与羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物组合以形成延长释放基质。
16.根据第12至15项中任一项的药物组合物，其中该药物组合物还包含至少一种填料，至少一种润滑剂和至少一种黏结剂。
17.根据第16项的药物组合物，其中该延长释放药物组合物包含羟丙基纤维素作为黏结剂。
18.根据第12至17项中任一项的药物组合物，其中当使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在500毫升模拟胃液中测量时，该组合物以下述体外释放速率释放所述药物活性剂：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至60％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
19.根据第12、13或14项的药物组合物，其中该延长释放药物组合物包含相当于10毫克至160毫克、优选为16毫克至160毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐或衍生物，和相当于5毫克至80毫克、优选为8毫克至80毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐或衍生物，并且其中所述至少一种延长释放材料与羟考酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物组合以形成延长释放基质。
20.根据第12、13、14、或19项中任一项的药物组合物，其中该药物组合物还包含至少一种填料，至少一种润滑剂和至少一种黏结剂。
21.根据第20项的药物组合物，其中该延长释放药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂。
22.根据第19至22项中任一项的药物组合物，其中当使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在900毫升模拟胃液中测量时，该组合物以下述体外释放速率释放药物活性剂：
在15分钟之时：10％至30％重量的药物活性剂，
在2小时之时：40％至65％重量的药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的药物活性剂。
23.根据第12至22项中任一项的药物剂型，其中，使用了盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
Claims (12)
1.羟丙基纤维素作为黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中所述药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于4％的与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关和/或与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的总物质，其中所述药物组合物包含相当于1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂，其中强化条件是指药物组合物长时间经受升高的温度和/或相对湿度；其中所述药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐的至少一部分；并且其中
a)所述延长释放基质包含至少一种疏水性纤维素醚作为延长释放基质材料；
b)所述延长释放基质包含至少一种脂肪醇作为延长释放基质材料；
c)所述药物组合物包含至少一种选自以下的填料：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉或其水解物、微晶纤维素、纤维素乳糖、糖醇类或其组合；并且
d)所述药物组合物包含至少一种选自以下的润滑剂：高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂类、硬脂富马酸钠或其组合。
2.羟丙基纤维素作为黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中所述药物组合物在强化条件下贮藏后具有小于0.5％的已知与羟考酮或其可药用盐或衍生物相关的物质或已知与纳洛酮或其可药用盐或衍生物相关的物质，其中所述药物组合物包含相当于1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂，其中强化条件是指药物组合物长时间经受升高的温度和/或相对湿度；其中所述药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐的至少一部分；并且其中
a)所述延长释放基质包含至少一种疏水性纤维素醚作为延长释放基质材料；
b)所述延长释放基质包含至少一种脂肪醇作为延长释放基质材料；
c)所述药物组合物包含至少一种选自以下的填料：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉或其水解物、微晶纤维素、纤维素乳糖、糖醇类或其组合；并且
d)所述药物组合物包含至少一种选自以下的润滑剂：高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂类、硬脂富马酸钠或其组合。
3.羟丙基纤维素作为黏结剂在制备包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中所述药物组合物在强化条件下贮藏后以与该药物组合物经受强化条件前基本相同的释放速率释放药物活性剂，其中所述药物组合物包含相当于1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物不包含聚维酮作为黏结剂，其中强化条件是指药物组合物长时间经受升高的温度和/或相对湿度；其中所述药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐的至少一部分；并且其中
a)所述延长释放基质包含至少一种疏水性纤维素醚作为延长释放基质材料；
b)所述延长释放基质包含至少一种脂肪醇作为延长释放基质材料；
c)所述药物组合物包含至少一种选自以下的填料：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉或其水解物、微晶纤维素、纤维素乳糖、糖醇类或其组合；并且
d)所述药物组合物包含至少一种选自以下的润滑剂：高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂类、硬脂富马酸钠或其组合。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的用途，其中所述至少一种疏水性纤维素酶是乙基纤维素。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述填料是乳糖单水合物。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中硬脂酸镁和/或滑石被用作润滑剂。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述药物组合物包含重量比为2:1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物组合物包含相当于1毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于0.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于2.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于1.25毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于2.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；相当于7.5毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，和相当于3.75毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，当使用欧洲药典桨法，在37℃以50rpm在500毫升的模拟胃液中测量时，所述药物组合物以下述体外释放速率释放药物活性剂：
在15分钟之时：10％至30％重量的所述药物活性剂，
在2小时之时：40％至60％重量的所述药物活性剂，
在10小时之时：大于80％重量的所述药物活性剂。
10.HPC作为黏结剂在稳定包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物组合物中的用途，其中所述药物组合物包含相当于1毫克至9毫克盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5毫克至4.5毫克盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐；其中所述药物组合物包含在延长释放基质中的羟考酮或其可药用盐的至少一部分和纳洛酮或其可药用盐的至少一部分；并且其中
a)所述延长释放基质包含至少一种疏水性纤维素醚作为延长释放基质材料；
b)所述延长释放基质包含至少一种脂肪醇作为延长释放基质材料；
c)所述药物组合物包含至少一种选自以下的填料：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉或其水解物、微晶纤维素、纤维素乳糖、糖醇类或其组合；并且
d)所述药物组合物包含至少一种选自以下的润滑剂：高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂类、硬脂富马酸钠或其组合。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物组合物包含重量比为2:1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述填料是乳糖单水合物。
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