ES2409069A2

ES2409069A2 - Uso de aglutinantes para fabricar formulaciones estables al almacenamiento

Info

Publication number: ES2409069A2
Application number: ES201390024A
Authority: ES
Inventors: Derek Allan Prater; Christof Spitzley; Gerhard Josef Heun; Alexander Schütz; Udo Hahn; Christian Leuner
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2013-06-24
Anticipated expiration: 2031-08-11
Also published as: CN103118668A; EP2603205A2; ECSP13012467A; NZ606123A; AU2011288413B2; ES2409069B2; DE112011102708T5; NO20130366A1; CO6680640A2; JP6007176B2; GB201301916D0; GB2495676B; TWI469781B; AR082688A1; MX2013001757A; BR112013003150A2; US20130245054A1; SG187678A1; TW201228662A; CA2805974A1

Abstract

La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, de liberación prolongada, estables al almacenamiento, que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a la fabricación de las mismas así como a su uso para la administración a seres humanos.

Description

Uso de aglutinantes para fabricar formulaciones estables al almacenamiento

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de aglutinantes para fabricar formas de dosificación farmacéuticas que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable, las cuales son estables al almacenamiento durante periodos prolongados de tiempo.

10 Antecedentes de la invención

En la fabricación de composiciones farmacéuticas debe prestarse atención a varios aspectos.

15 Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada deberían liberar el (los) ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) de una manera reproducible. Al mismo tiempo, el perfil de liberación debería poderse mantener durante periodos prolongados de tiempo para garantizar que un paciente goce del efecto terapéutico de composiciones farmacéuticas durante el curso de la vida de almacenamiento de dichas composiciones.

20 Existe una necesidad constante de entender cómo se influye en la estabilidad de formas de dosificación farmacéuticas y cómo se puede influir en la misma beneficiosamente.

Resumen de la invención

25 Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los ingredientes farmacéuticamente activos oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable, las cuales son estables al almacenamiento durante periodos prolongados de tiempo.

Estos y otros objetivos según se pondrán de manifiesto a partir de la consiguiente descripción, se logran por medio de la 30 materia objeto de las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes hacen referencia a algunas de las realizaciones preferidas.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde la c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de 40 sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,05% y preferentemente igual a o mayor que 0,1% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable 45 de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

50 a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde la c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma 55 y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones, la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01% y preferentemente igual a o mayor que 0,05% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde la

5 c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5 % de una sustancia conocida relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01 % Y preferentemente igual a o

10 mayor que 0,05% de una sustancia conocida relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores preferentemente se refieren a la sustancia conocida relacionada noroximorfona.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende 15 al menos:

20 c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéutica mente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al 25 menos:

a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y 30 c) al menos un aglutinante, el cual preferentemente es HPC.

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y

35 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.

Estas composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una relación en peso de 2: 1.

Los ingredientes activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y HCI de naloxona.

40 Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En una realización, la composición farmacéutica utiliza hidroxipropil celulosa como aglutinante. En otra realización, la composición farmacéutica no comprende hidroxipropil celulosa y/o povidona como aglutinante.

45 Alternativamente, composiciones farmacéuticas de liberación prolongada pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 9 y 80 mg de HCI de naloxona.

50 Estas composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una relación en peso de 2: 1.

Los ingredientes activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y HCI de naloxona, o los solvatos de los mismos.

55 Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En una realización, la composición farmacéutica utiliza povidona como aglutinante. En otra realización, la composición farmacéutica no comprende povidona como aglutinante.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica

60 de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o

una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,05% y preferentemente igual a o mayor que 0,1% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01 % Y preferentemente igual a o mayor que 0,07% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores preferentemente se refieren a la sustancia conocida relacionada noroximorfona.

Todavía en otra realización la presente invención se refiere al uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

Todavía en otra realización la presente invención se refiere al uso de un aglutinante en la fabricación de una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El aglutinante preferentemente puede ser HPC.

En una realización adicional la presente invención se refiere al uso de un aglutinante, preferentemente HPC para estabilizar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización adicional la presente invención se refiere al uso de HPC para estabilizar una composlclon farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En estas realizaciones las composiciones farmacéuticas pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En algunas realizaciones la matriz puede no comprender etil celulosa y/o alcohol estearílico como materiales de matriz de liberación prolongada. En una realización, la composición farmacéutica utiliza hidroxipropil celulosa como aglutinante. En otra realización, la composición farmacéutica no comprende hidroxipropil celulosa y/o povidona como aglutinante.

Alternativamente, en estas realizaciones las composiciones farmacéuticas pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En algunas realizaciones la matriz puede no comprender etil celulosa y/o alcohol estearílico como

materiales de la matriz de liberación prolongada. En una realización, la composición farmacéutica utiliza povidona como aglutinante. En otra realización, la composición farmacéutica no comprende povidona como aglutinante.

En una realización adicional la presente invención se refiere al uso de hidroxipropil celulosa para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

Todavía en otra realización la presente invención se refiere al uso de hidroxipropil celulosa como aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

Todavía en otra realización la presente invención se refiere al uso de hidroxipropil celulosa como aglutinante en la fabricación de una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En estas realizaciones las composiciones farmacéuticas pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En una realización, la composición farmacéutica no comprende povidona como aglutinante.

En una realización adicional la presente invención se refiere al uso de povidona para fabricar una composlclon farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,05% y preferentemente igual a o mayor que 0,1% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

Todavía en otra realización la presente invención se refiere al uso de povidona para fabricar una composlclon farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

En estas realizaciones las composiciones farmacéuticas pueden comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona.

Los ingredientes activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y HCI de naloxona. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada.

La invención además se refiere a un método para tratar el dolor en un humano o animal al que se están administrando las composiciones farmacéuticas aquí descritas. La invención además se refiere a métodos para tratar la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, el Síndrome de las Piernas Inquietas, la enfermedad de Chrohn, el estreñimiento o la

retención urinaria en un humano o animal al que se están administrando las composIciones farmacéuticas aquí descritas. El tratamiento del estreñimiento o la retención urinaria se puede considerar de manera particular para un paciente que, de otro modo, debería interrumpir la terapia, debido a la inducción del estreñimiento o la retención urinaria por una terapia con opioides.

La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas, los usos y los métodos antes mencionados, en los cuales las composiciones farmacéuticas comprenden al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

Figuras

La Figura 1 describe la influencia de los excipientes sobre las impurezas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención, según se describe de forma ilustrativa a continuación, se puede llevar a la práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no dados a conocer específicamente en el presente documento.

La presente invención se describirá con respecto a realizaciones particulares y en referencia a ciertas figuras, pero la invención no se limita a las mismas sino que queda limitada únicamente por las reivindicaciones. Los términos que se exponen de aquí en adelante deben interpretarse en general con su significado común, a menos que se indique lo contrario.

Cuando en la presente descripción y en las reivindicaciones se usa la expresión "que comprende", la misma no excluye otros elementos. A efectos de la presente invención, la expresión "que consta de" se considera como una realización preferida de la expresión "que comprende". Si de aquí en adelante, un grupo se define de manera que comprende al menos un cierto número de realizaciones, esto también debe interpretarse de modo que se da a conocer un grupo que preferentemente consta solo de estas realizaciones.

Cuando se usa un artículo indefinido o definido al referirse a un sustantivo singular, por ejemplo "un", "una" o "el", "la", esto incluye un plural de ese sustantivo, a menos que se establezca específicamente otra cosa.

En el contexto de la presente invención, el término "aproximadamente" indica un intervalo de precisión que los expertos en la materia entenderán que sigue garantizando el efecto técnico de la característica en cuestión. El término típicamente indica desviación del valor numérico indicado de ±1 0%, y preferentemente de ±5%.

La expresión "liberación in vitro" y sus variantes gramaticales, así como expresiones similares, se refiere a la velocidad de liberación con la cual se libera un agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, HCI de oxicodona, desde la composición farmacéutica cuando la velocidad de liberación in vitro se somete a prueba por el método de la paleta, de acuerdo con la Farmacopea Europea, según lo descrito en la Ph. Eur. 4a edición (2002). La velocidad de la paleta se ajusta típicamente a 50 rpm en 900 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado sin pepsina (SGFsp) con un pH 1,2. En los instantes de tiempo respectivos se extraen alícuotas de los medios de disolución y las mismas se analizan por HPLC con una columna MerckLiCrospher 60, RP select B, 51-1m, de 125x4 mm, se eluyen con tampón de KCI 75mM con metanol al 15% (v/v) (pH 2,0) Y se detectan a 230 nm. Se indica específicamente si en el contexto de la presente invención se determinan velocidades de liberación in vitro usando un método de prueba diferente (tal como SGFsp con 40% (v/v) de etanol).

La expresión "Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2" se refiere a HCI 0,1 N, pH 1,2 más 2 g de cloruro de sodio por litro.

En el contexto de la presente invención, las expresiones "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que presentan una liberación de la(s) sustancia(s) activa(s), la cual no se modifica deliberadamente mediante un diseño de formulación y/o métodos de elaboración especiales. Para las formas de dosificación oral, esto significa que el perfil de disolución de la(s) sustancia(s) activa(s) depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas. Típicamente, las expresiones "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro >75% (en peso) del (de los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) a los 45 mino En el contexto de la presente invención, las expresiones "liberación prolongada" y "liberación controlada" se usan de forma intercambiable y se refieren a composiciones farmacéuticas que presentan una liberación del (de los) agente(s) activo(s) más lenta que la de una composición farmacéutica de liberación convencional administrada por la misma vía. La liberación prolongada o controlada se logra mediante un diseño de formulación y/o método de elaboración especial. Típicamente, las expresiones "liberación prolongada" y "liberación controlada" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro .:5.75% (en peso) del agente farmacéutica mente activo a los 45 mino

Las propiedades de liberación prolongada se pueden obtener por diferentes medios tales como mediante un recubrimiento el cual se designa entonces como recubrimiento de liberación prolongada, una matriz, la cual se designa entonces como matriz de liberación prolongada o por ejemplo, mediante una estructura osmótica de la composición farmacéutica.

Con el objeto de obtener propiedades de "liberación prolongada o controlada", típicamente se usan materiales de los cuales se sabe que prolongan la liberación desde una forma de dosificación que comprende, por ejemplo una matriz de liberación prolongada y/o un recubrimiento de liberación prolongada. Los ejemplos típicos de dichos "materiales de liberación prolongada o controlada" son polímeros hidrófobos, tales como etilcelulosa, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropil celulosa y similares. La naturaleza del "material de liberación prolongada o controlada" puede depender de si las propiedades de liberación se logran mediante una "matriz de liberación prolongada" o un "recubrimiento de liberación prolongada". La expresión "materiales de liberación prolongada" describe así ambos tipos de materiales. La expresión "material de matriz de liberación prolongada" indica que se usa un material para obtener una matriz de liberación prolongada. De la misma manera, la expresión "material de recubrimiento de liberación prolongada" indica que se usa un material para obtener un recubrimiento de liberación prolongada.

Las expresiones "formulación de matriz de liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada", se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o material de liberación controlada, y al menos una oxicodona y naloxona o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las expresiones "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden usar indistintamente. En una "formulación de matriz del liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada", el "material de liberación prolongada" o "material de liberación controlada" se combinan con los agentes farmacéuticamente activos para formar una mezcla desde la cual se libera el agente farmacéuticamente activo durante períodos de tiempo prolongados, tales como por ejemplo 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ó 24 horas.

Debe entenderse que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada si el perfil de disolución del (de los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) está ralentizado en comparación con una formulación de liberación convencional o inmediata. Si un material de liberación prolongada o controlada se puede usar para fabricar una matriz de liberación prolongada o controlada, el mismo se considerará como material de matriz de liberación prolongada o controlada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usan para ajustar una liberación ya prolongada o controlada a un perfil específico, no se consideran necesariamente como materiales de liberación prolongada o controlada.

Debe entenderse que una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada no consta necesariamente solo del (de los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y del material de liberación prolongada o controlada. La matriz de liberación prolongada o controlada puede comprender adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como materiales de relleno, lubricantes, deslizantes, etc.

Las expresiones "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación de recubrimiento de liberación controlada", se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o material de liberación controlada, y al menos una oxicodona y naloxona o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las expresiones "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden usar indistintamente. En una "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación de recubrimiento de liberación controlada", el "material de liberación prolongada" o "material de liberación controlada" se disponen sobre los agentes farmacéuticamente activos para formar una barrera de difusión. Aparte de en la formulación de matriz de liberación prolongada, los activos no se mezclan íntimamente con el material de liberación prolongada y el recubrimiento de liberación prolongada no forma una estructura tridimensional dentro de la cual se distribuyen los activos. Tal como da a entender la expresión, el material de liberación prolongada forma una capa sobre los activos. El agente farmacéuticamente activo se libera desde una formulación de recubrimiento de liberación prolongada durante períodos de tiempo prolongados, tales como por ejemplo 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ó 24 horas.

Debe entenderse que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada, si el perfil de disolución del (de los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) está ralentizado en comparación con una formulación de liberación convencional o inmediata. Si se puede usar un material de liberación prolongada o controlada, para fabricar un recubrimiento de liberación prolongada o controlada, el mismo se considerará como material de recubrimiento de liberación prolongada o controlada.

Cuando se menciona que un recubrimiento de liberación prolongada se dispone sobre agentes farmacéuticamente activos, esto no debe interpretarse con el significado de que dicho recubrimiento necesariamente se estratificará directamente sobre dichos agentes farmacéuticamente activos. Evidentemente, si se estratifican agentes farmacéuticamente activos sobre vehículos, tales como perlas non-pareil, el recubrimiento se puede disponer directamente sobre ellas. Sin embargo, los agentes farmacéuticamente activos también se pueden embeber primero en una capa de polímero o por ejemplo, una matriz de liberación prolongada. Posteriormente, el recubrimiento de liberación prolongada se puede disponer por ejemplo, sobre gránulos que comprenden una matriz de liberación prolongada o sobre comprimidos que se realizan a partir de dichos gránulos, por ejemplo por compresión.

Una composición farmacéutica con un recubrimiento de liberación prolongada o controlada, se puede obtener combinando los agentes farmacéuticamente activos con un vehículo, tal como perlas non-pareil y disponiendo un recubrimiento de liberación prolongada sobre dichas combinaciones. Dicho recubrimiento se puede realizar a partir de polímeros tales como éteres de celulosa, prefiriéndose la etilcelulosa, resinas acrílicas, otros polímeros y mezclas de los mismos. Dichos recubrimientos de liberación controlada o prolongada pueden comprender excipientes adicionales tales como formadores de poros, aglutinantes y similares.

Además debe entenderse que la expresión "formulación de matriz de liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada" no excluye composiciones farmacéuticas con una matriz de liberación prolongada o controlada y un recubrimiento adicional de liberación prolongada o controlada que esté dispuesto sobre la matriz. De la misma manera, la expresión "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación de recubrimiento de liberación controlada" no excluye composiciones farmacéuticas con un recubrimiento de liberación prolongada o controlada que esté dispuesto sobre una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada.

En todas sus realizaciones, la invención se refiere preferentemente a formulaciones de matriz de liberación prolongada. Estas formulaciones, en algunas realizaciones, pueden no comprender un recubrimiento de liberación prolongada.

Las expresiones "forma de dosificación de liberación prolongada" y "forma de dosificación de liberación controlada" se pueden usar indistintamente y se refieren a la forma de administración de una composición farmacéutica de la presente invención, que comprende el por lo menos un agente farmacéuticamente activo en forma de liberación prolongada, como por ejemplo en forma de una "formulación de matriz de liberación prolongada", en forma de una "formulación de recubrimiento de liberación prolongada", combinaciones de las mismas o en otras formulaciones de liberación prolongada tales como formulaciones osmóticas. Las expresiones "formulación de matriz de liberación prolongada" y "forma de dosificación de liberación prolongada" se pueden usar indistintamente si la forma de dosificación de liberación prolongada consta esencialmente de la formulación de matriz de liberación prolongada. Esto significa que una forma de dosificación de liberación prolongada puede comprender además de la matriz de liberación prolongada, por ejemplo, recubrimientos cosméticos y excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como materiales de relleno, lubricantes, etc.

Para algunas realizaciones, la expresión "forma de dosificación de matriz de liberación prolongada" puede indicar que la forma de dosificación comprende una matriz de liberación prolongada como la única estructura responsable de prolongar la liberación. Sin embargo, esto no excluye que la forma de dosificación pueda comprender una parte de liberación inmediata.

Para algunas realizaciones, la expresión "forma de dosificación de recubrimiento de liberación prolongada" puede indicar que la forma de dosificación comprende un recubrimiento de liberación prolongada como la única estructura responsable de prolongar la liberación. Sin embargo, esto no excluye que la forma de dosificación pueda comprender una parte de liberación inmediata.

Las velocidades de liberación indicadas siempre se refieren a la formulación, tal como un comprimido monolítico o multiparticulados. Las velocidades de liberación se escogerán de manera que se pueda administrar una composición farmacéutica por ejemplo, sobre la base de dos veces al día o una vez al día, es decir cada 12 horas o cada 24 horas. Así, preferentemente dichas formulaciones serán terapéuticamente efectivas durante hasta 12 horas o hasta 14 horas. Típicamente, la liberación se producirá por difusión a través de la matriz y/o recubrimiento de liberación prolongada o controlada, erosión de la matriz y/o recubrimiento controlado o prolongado, o combinaciones de los mismos.

Las formas de dosificación sólidas orales pueden adoptar la forma de comprimidos, gránulos, multiparticulados, y similares.

La presente invención, según se da a conocer en el presente documento con respecto a todos los aspectos y realizaciones, está destinada a abarcar el uso de cualquier sal o derivado farmacéuticamente aceptables de oxicodona y naloxona. Cualquier realización de la invención referente a oxicodona y naloxona, también está destinada a referirse a sales y preferentemente a las sales clorhidrato de las mismas, a menos que se indique lo contrario.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitaciones, sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluensulfonato y similares; sales de aminoácidos, tales como alginato, asparaginato, glutamato y similares, y sales metálicas, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas, tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de oxicodona y naloxona incluyen ésteres de las mismas, así como también formas modificadas, tales como formas glicosiladas, pegiladas o HESiladas de oxicodona y naloxona.

Si en lo sucesivo se hace referencia a un agente farmacéuticamente activo, tal como oxicodona, esto siempre incluye también la referencia a una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la base libre de este agente farmacéuticamente activo, a menos que se indique específicamente que la referencia al agente farmacéuticamente activo, tal como el uso del término "oxicodona", debería referirse únicamente a la base libre.

Puede preferirse el uso de las sales clorhidrato tanto de oxicodona como de naloxona.

En una realización preferida, las formas de dosificación farmacéuticas comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma o naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, como únicos agentes farmacéutica mente activos.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender entre aproximadamente 1 y aproximadamente 160 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg o aproximadamente 160 mg de clorhidrato de oxicodona o cantidades equimolares de cualquier otra sal o derivado farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque sin limitaciones, hidratos y solvatos, o de la base libre.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 80 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 80 mg de clorhidrato de naloxona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmacéuticamente aceptables incluyendo, aunque sin limitaciones, hidratos y solvatos, o de la base libre.

En algunas realizaciones, la composición comprende oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 3,75 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 6,25 mg de Hel de naloxona, u oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de Hel de naloxona.

En otras realizaciones la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de Hel de oxicodona y

naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en 5 una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI 10 de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de naloxona y oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado

15 farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprenden al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma de una manera tal como la descrita anteriormente, en donde la

20 cantidad de oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma liberada in vitro en 500 mi de Fluido Gástrico Simulado, a pH 1,2 utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, 25 a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

Las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 menos de 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 5 mg de HCI de naloxona. Además, las anteriores velocidades de liberación se pueden a aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o

35 mayor que 20 mg de HCI de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y en una relación en peso de aproximadamente 2: 1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y se prefiere HCI de naloxona.

Preferentemente, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 mL de Fluido Gástrico 40 Simulado, pH 1,2, usando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a 1 hora: 25 a 45% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

45 a las 4 horas: 55 a 75% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 7 horas: 70 a 90% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

Las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que

50 comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 5 mg de HCI de naloxona. Además, las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 40 mg de HCI de

55 oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 20 mg de HCI de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y en una relación en peso de aproximadamente 2: 1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y se prefiere HCI de naloxona.

60 Más preferentemente, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 mL de Fluido Gástrico Simulado, pH 1,2, usando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a los 15 minutos:: 15 a 25% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a 1 hora:: 30 a 40% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a las 2 horas:: 45 a 55% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 horas:: 60 a 70% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 horas:: 75 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 horas:: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

Las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 5 mg de HCI de naloxona. Además, las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 20 mg de HCI de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y en una relación en peso de aproximadamente 2: 1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y se prefiere HCI de naloxona.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprenden al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de una manera tal como la descrita anteriormente, en donde la cantidad de oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma liberada in vitro en 900 mi de Fluido Gástrico Simulado, a pH 1,2 utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a las 2 horas: 45 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

Las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a igual a o mayor que 5 mg de HCI de naloxona. Además, las anteriores velocidades de liberación se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a menos de 20 mg de HCI de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y en una relación en peso de aproximadamente 2: 1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente HCI de oxicodona y se prefiere HCI de naloxona.

Preferentemente, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 mi de Fluido Gástrico Simulado, a pH 1,2 utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a 1 hora: 30 a 50% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 2 horas: 45 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 4 horas: 65 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 7 horas: 75 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

Más preferentemente, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 mi de Fluido

Gástrico Simulado, a pH 1,2 utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm a 3rC es:

a 1 hora:: 35 a 45% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 2 horas:: 50 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 horas:: 70 a 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 horas:: 80 a 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

Tal como se ha mencionado anteriormente la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

El almacenamiento bajo condiciones de estrés en el contexto de la presente invención, significa que una composición farmacéutica se somete a una temperatura y/o humedad relativa (RH) incrementadas durante períodos prolongados de tiempo. Por ejemplo, las condiciones de estrés típicas se refieren al almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis meses a 25°C y 60% RH a 30°C y 65% RH, a 30°C y 75% RH, a 40°C y 60% RH o a 40°C y 75% RH. Se han utilizado estas condiciones en cierto grado en los ejemplos que aquí se describen. El almacenamiento bajo condiciones de estrés, por ejemplo, se ha realizado durante 3 meses a 25°C y 60% RH, durante 3 meses a 30°C y 65%

RH, durante 3 meses a 40°C y 60% RH, durante 6 meses a 25°C y 60% RH, durante 3 meses a 30°C y 75% RH, o durante 3 meses a 40°C y 75% RH.

Dichas condiciones de almacenamiento bajo estrés se usan para determinar si una composición farmacéutica tiene una vida de almacenamiento suficiente para almacenarla a largo plazo bajo condiciones como las comunes en los hogares de los pacientes, sin efectos negativos sobre su seguridad y eficacia. Dichos efectos negativos pueden incluir que las velocidades de liberación in-vitro cambien con el tiempo, de manera que la eficacia de la composición se vea afectada, ya que se liberan cantidades diferentes de activos después de la administración. De forma similar, los efectos negativos también pueden ser el resultado de la degradación de los agentes farmacéuticamente activos, lo cual o bien puede reducir la cantidad total de agente farmacéuticamente activo funcional o bien puede conducir a la formación de subproductos tóxicos.

Si se observan cambios en el perfil de liberación in vitro o con respecto a la cantidad del (de los) agente(s) activo(s) de una composición farmacéutica, después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés, esto puede ser indicativo de problemas de estabilidad. Si dichos cambios no se observan, esto significa, por el contrario, que la composición farmacéutica es estable al almacenamiento.

La expresión "sustancialmente la misma velocidad de liberación" se refiere a la situación en la que la velocidad de liberación in vitro para una composición farmacéutica que se ha sometido a condiciones de estrés se compara con una composición de referencia. La composición de referencia es una composición farmacéutica idéntica, la cual sin embargo, no ha sido sometida a condiciones de estrés. Si el perfil de liberación in vitro de la composición sometida a condiciones de estrés no se desvía más de aproximadamente un 25%, preferentemente no más de aproximadamente un 20%, más preferentemente no más de un 15% y aún más preferentemente no más de aproximadamente un 10% o un 5% con respecto al perfil de liberación in vitro de la composición de referencia, la velocidad de liberación in vitro se considera sustancialmente como la misma.

Así, en una realización, la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 25°C y 60% RH liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

De este modo, en otra realización, la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 65% RH liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés

En otra realización, la presente invención de este modo está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 75% RH liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

Todavía en otra realización, la presente invención de este modo está destinada a proporcionar composIciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40°C y 60% RH liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés

Todavía en otra realización, la presente invenclon de este modo está destinada a proporcionar composIciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40°C y 75% RH liberan los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés

En un aspecto adicional la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tienen menos de 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,05% y preferentemente igual a o mayor que 0, 1% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

En un aspecto adicional la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tienen menos de 0,5% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01 % Y preferentemente igual a o mayor que 0,07% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores preferentemente se refieren a la sustancia conocida relacionada noroximorfona.

La expresión "sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona" o similares se refiere a sustancias que se originan a partir de reacciones químicas de oxicodona o naloxona, de sales y derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas, tal como por ejemplo de su degradación. Estas sustancias se pueden distinguir como sustancias relacionadas con oxicodona conocidas donde la identidad de la sustancia y su origen es conocido, como sustancias relacionadas con naloxona conocidas donde la identidad de la sustancia y su origen es conocido, y como sustancias desconocidas. Para las sustancias desconocidas, su identidad no es conocida. Sin embargo, se supone que estas se originan a partir de oxicodona y/o naloxona, de sales y derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Debe entenderse que la expresión "sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona" incluye la suma de sustancias relacionadas con oxicodona conocidas, sustancias relacionadas con naloxona conocidas y sustancias desconocidas.

Expresiones como "menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona, o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas" o "menos de un 3,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas", etc. indican que la cantidad de sustancias totales según se ha descrito en el párrafo anterior es menor que por ejemplo un 4% ó 3,5% en peso basándose en la cantidad total del ingrediente activo (es decir, oxicodona o naloxona), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que está presente en la composición farmacéutica en la cantidad menor. De este modo, si una composición farmacéutica comprende HCI de oxicodona y HCI de naloxona en una relación de pesos de 1:2 en peso, la cantidad de sustancias totales se calcula a partir de la suma de sustancias relacionadas con HCI de oxicodona conocidas, sustancias relacionadas con HCI de naloxona conocidas y sustancias desconocidas, que a continuación se referencia a la cantidad de HCI de oxicodona.

Las "sustancias relacionadas con oxicodona conocidas" incluyen, por ejemplo, 6-a oxicodol, noroxicodona, 14hidroxicodeinona, N-óxido de oxicodona y base de hidrocodona. Las "sustancias relacionadas con naloxona conocidas" incluyen noroximorfona, 10a-hidroxinaloxona, 7,8-didehidronaloxona, seudonaloxona, 3-0-alilnaloxona.

Expresiones como "menos de un 4% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona, o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" o "menos de un 3,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona,

o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" etc. indican que la cantidad de sustancias relacionadas con oxicodona conocidas es menor que por ejemplo un 4% ó 3,5% por sustancia relacionada con oxicodona, conocida, en peso, sobre la base de la cantidad total de oxicodona, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición.

Expresiones como "menos de un 4% de sustancias conocidas relacionadas con naloxona, o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" o "menos de un 3,5% de sustancias conocidas relacionadas con naloxona,

o con sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" etc. indican que la cantidad de sustancias conocidas relacionadas con naloxona es menor que por ejemplo un 4% ó 3,5% por sustancia conocida relacionada con naloxona en peso, sobre la base de la cantidad total de naloxona, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición.

La expresión "sustancia relacionada con oxicodona, o con sales o derivados farmacéutica mente aceptables de la misma" se refiere a una entidad que es diferente de la oxicodona, o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma que se usan en la composición como agente farmacéuticamente activo.

La expresión "sustancia relacionada con naloxona, o con sales o derivados farmacéutica mente aceptables de la misma" se refiere a una entidad que es diferente de la naloxona, o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma que se utilizan como agente farmacéuticamente activo en la composición.

Para evaluar la estabilidad se puede someter una composición farmacéutica a condiciones de estrés tal como se ha mencionado anteriormente y a continuación determinar la cantidad de sustancias totales relacionadas con oxicodona y/o naloxona. La determinación de la cantidad de "sustancias totales relacionadas con oxicodona y/o naloxona" se realiza típicamente por análisis de HPLC. Por ejemplo, se puede moler una composición farmacéutica, tal como un comprimido, que comprende HCI de oxicodona y HCI de naloxona y extraer los ingredientes activos incluyendo sustancias relacionadas y separarlos por HPCL usando, por ejemplo, una columna Hypersil 80S C18, de 3 I-lm, 3,0*100 mm, de Thermo Finigan, a 210 nm. El HCI de oxicodona el y HCI de naloxona así como las sustancias conocidas se identifican usando sustancias puras correspondientes como patrones. A continuación se determina la cantidad de las sustancias incluyendo la cantidad de sustancias desconocidas, mediante el cálculo del área bajo los picos respectivos en el cromatograma.

Las condiciones de almacenamiento de estrés pueden ser las mismas que se han mencionado antes. Por lo cual, las condiciones de estrés típicas se pueden referir a un almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis meses a 25°C y 60% RH, a 30°C y 65% RH, a 30°C y 75% RH, a 40°C y 60% RH, a 40°C y 75% RH.

La cantidad de sustancias totales es preferentemente menor que 4%, preferentemente menor que 3,5%, más preferentemente menor que 3%, incluso más preferentemente menor que 2% o, de la forma más preferente, menor que 1 % o incluso igual a o menor que 0,5%. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,05% y preferentemente igual a o mayor que 0,1% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

La cantidad de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o sustancias conocidas relacionadas con naloxona es menor que 0,5%, preferentemente menor que 0,4%, más preferentemente menor que 0,3%, incluso más preferentemente menor que 0,2% y, de la forma más preferente, menor que 0,1%. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01 % Y preferentemente igual a o mayor que 0,07% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores preferentemente se refieren a la sustancia conocida relacionada noroximorfona.

Las composiciones farmacéuticas después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tienen menos de un 0,5% de sustancia conocida única relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones la composición posee una cantidad igual a o mayor que 0,01 % Y preferentemente igual a o mayor que 0,07% de una sustancia conocida relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores preferentemente se refieren a la sustancia conocida relacionada noroximorfona.

En una realización, la presente invención está destinada por lo tanto a composIciones que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 25°C y 60% RH tienen una cantidad menor que 4%, menor que 3,5%,

menor que 3%, menor que 2% o incluso menor que 1 % o incluso igual a o menor que 0,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente.

En otra realización la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 65% RH tienen una cantidad menor que 4%, menor que 3,5%, menor que 3%, menor que 2% o incluso menor que 1% o incluso igual a o menor que 0,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente.

En otra realización la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 75% RH tienen una cantidad menor que 4%, menor que 3,5%, menor que 3%, menor que 2% o incluso menor que 1 % o incluso igual a o menor que 0,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente.

Todavía en otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composIciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40°C y 60% RH tienen una cantidad menor que 4%, menor que 3,5%, menor que 3%, menor que 2% o incluso menor que 1 % o incluso igual a o menor que 0,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente.

Todavía en otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composIciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40°C y 75% RH tienen una cantidad menor que 4%, menor que 3,5%, menor que 3%, menor que 2% o incluso menor que 1 % o incluso igual a o menor que 0,5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente.

En una realización, la presente invención está destinada por lo tanto a composIciones que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 25°C y 60% RH tienen una cantidad menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida, relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

En otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 65% RH tienen una cantidad menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida, relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

En otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 30°C y 75% RH tienen una cantidad menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

En otra realización, de este modo la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9, ó 12 meses a 40°C y 60% RH poseen menos de 0,5%, menos de 0,4%,

menos de 0,3%, menos de 0,2% o menos de 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3%, menos de 0,2% o menos de 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona

En otra realización, de este modo la presente invención está destinada a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9, ó 12 meses a 40° e y 75% RH poseen menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3%, menos de 0,2% o menos de 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3%, menos de 0,2% o menos de 0,1% de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

Todavía en otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40° e y 60% RH tienen una cantidad menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de una sustancia conocida única relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

Todavía en otra realización, la presente invención está destinada por lo tanto a proporcionar composiciones farmacéuticas que después de un almacenamiento durante 3, 6, 9 ó 12 meses a 40° e y 75% RH tienen una cantidad menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menor que 0,5%, menor que 0,4%, menor que 0,3%, menor que 0,2% o menor que 0,1% de una sustancia conocida única relacionada con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser tal como se ha descrito anteriormente. Una sustancia conocida preferida relacionada con oxicodona puede ser noroximorfona.

Se describirá más adelante cómo se pueden fabricar composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de oxicodona y naloxona que son estables. Se pondrá de manifiesto a partir de esta descripción que la selección de, por ejemplo, aglutinantes puede constituir unos medios de influir positivamente en la estabilidad. El tratamiento térmico también puede mejorar la estabilidad física tal como la robustez y la dureza y también puede influir positivamente en la estabilidad química.

El tratamiento térmico se puede llevar a cabo de tal manera que la dureza/resistencia a la rotura de la composición farmacéutica aumente para la composición tratada térmicamente con respecto a la no tratada térmicamente. Mediante el tratamiento térmico de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden obtener composiciones con dureza/resistencia a la rotura, mejorada, proporcional al peso, tamaño y forma del comprimido. El tratamiento térmico puede mejorar la estabilidad física, por ejemplo la robustez y la dureza, y también influir positivamente en la estabilidad química.

Después del tratamiento térmico durante períodos de tiempo relativamente cortos (por ejemplo, 30 minutos a 55°e) la velocidad de liberación in vitro no puede cambiar más tras un tratamiento térmico adicional, es decir, permanece sustancialmente igual. Además se observa que dichas composiciones tratadas térmicamente, cuando se someten a condiciones de estrés, pueden tener sustancialmente la misma velocidad de liberación in vitro que la misma composición tratada térmicamente que no haya sido sometida a condiciones de estrés.

La expresión "tratamiento térmico" se refiere a un tratamiento térmico bajo cualquiera o ambas de un aumento de temperatura durante un período de tiempo prolongado. Típicamente, el tratamiento térmico tiene lugar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30° e a aproximadamente 95°e y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas. Típicamente las condiciones del tratamiento térmico pueden ser por lo tanto un tratamiento durante al menos aproximadamente 15 min, al menos aproximadamente 30 min, al menos aproximadamente 45 min, al menos aproximadamente 60 min, al menos aproximadamente 75 min, al menos aproximadamente 90 min, al menos aproximadamente 120 min, al menos aproximadamente 150 min, al menos aproximadamente 180 min o al menos aproximadamente 240 min a aproximadamente al menos 300e, a aproximadamente al menos 400e, a aproximadamente al menos 500e, a aproximadamente al menos 600e o a aproximadamente al menos 80° e con humedad ambiente.

El tratamiento térmico se puede llevar a cabo en un horno de convección, en un horno abierto, al vacío, en el tambor de recubrimiento usando calor convencional, microondas y cualesquiera otras fuentes de calor. El tratamiento térmico en

un tambor de recubrimiento puede ser el preferido.

Tal como se ha mencionado anteriormente, las composiciones farmacéuticas, de acuerdo con la invención, pueden comprender un recubrimiento de liberación prolongada y/o una matriz de liberación prolongada. El uso de una matriz de liberación prolongada puede ser preferido. Para la fabricación de una matriz de liberación prolongada, se pueden usar materiales de matriz de liberación prolongada.

Dichos materiales pueden ser materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa o polímeros acrílicos.

Los materiales prolongados también pueden incluir ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, polietilenglicoles, aceites y ceras. Los ácidos grasos y los alcoholes grasos son preferentemente aquellos con una cadena de C10 a C30, preferentemente con una cadena de C12 a C24 y más preferentemente con una cadena de C14 a C20 Ó una cadena de C16 a C20. Pueden preferirse materiales tales como alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol miristílico y polialquilenglicoles. Las ceras se pueden seleccionar de ceras naturales y sintéticas, tales como cera de abejas y cera de carnauba. Los aceites pueden incluir aceites minerales o aceites vegetales, tales como aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado.

Los materiales de matriz de liberación prolongada que se pueden considerar en el contexto de la presente invención también se pueden seleccionar de éteres de celulosa.

La expresión "éteres de celulosa" comprende polímeros derivados de celulosa derivatizados con al menos grupos alquilo y/o hidroxialquilo, los cuales pueden ser hidrófilos o hidrófobos

Por ejemplo, el material de matriz de liberación prolongada puede ser una hidroxialquilcelulosa hidrófila, tal como hidroxi (C1 -C6) alquil celulosas, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y particularmente de forma preferente hidroxietil celulosa.

Los ejemplos de éteres de celulosa hidrófobos incluyen por ejemplo, etil celulosa. Puede preferirse el uso de etil celulosa. Los éteres de celulosa hidrófobos tales como etil celulosa pueden resultar particularmente adecuados para comunicar resistencia al alcohol a composiciones farmacéuticas.

Un material particularmente apropiado para formulaciones de matriz de liberación prolongada, de acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar del grupo de las resinas acrílicas. Dichas resinas acrílicas se pueden realizar a partir de (co )polímeros de ácidos (met)acrílicos.

Existen varios tipos de (co)polímeros de ácidos (met)acrílicos disponibles, los cuales se pueden caracterizar de acuerdo con la naturaleza de sus residuos, tales como (co)polímeros de ácidos (met)acrílicos neutros, (co)polímeros de ácidos (met)acrílicos con residuos aniónicos o copolímeros de ésteres de ácidos (met)acrílicos con residuos catiónicos.

Los (co)polímeros de ácidos (met)acrílicos neutros incluyen polímeros que tienen de 95 a 100% en peso de monómeros polimerizados que tienen residuos neutros. Los monómeros con residuos neutros pueden ser ésteres alquílicos C1-C4 de ácido acrílico o metacrílico, tales como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Por ejemplo, los (co )polímeros de ácidos (met)acrílicos neutros pueden comprender de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y de 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo. Dichos polímeros por ejemplo

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están disponibles bajo el nombre comercial EudragitNE, el cual es un copolímero de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo. Este polímero se proporciona habitualmente en forma de una dispersión acuosa

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a entre el 30% y el 40% (EudragitNE 30 O, EudragitNE 40 O o EudragitNM 30 O).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con residuos aniónicos funcionales pueden ser (co)polímeros de ácido (met)acrílico que tienen 25 a 95% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 radicalmente polimerizados de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el residuo alquílico. Los ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico nuevamente son metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el residuo alquílico puede ser por ejemplo, ácido acrílico y preferentemente ácido metacrílico. Dichos copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico pueden comprender por ejemplo 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% en peso de acrilato de etilo. Estos tipos de

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polímeros están disponibles como EudragitL 100 / EudragitL 12.5 ó EudragitL 100-55 / EudragitL 30 O-55,

respectivamente.

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Por ejemplo, EudragitL 100 es un copolímero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido

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metacrílico. También se proporciona como una solución al 12,5% (EudragitL 12,5). EudragitL 100-55 es un 10

copolímero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico. También se proporciona como una

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dispersión al 30% (EudragitL 30 O-55).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con un grupo funcional aniónico pueden también comprender 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo. Estos tipos de polímeros habitualmente están

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disponibles bajo el nombre comercial EudragitS. También se proporciona como una solución al 12,5% (EudragitS 12,5). Otro tipo de copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico está disponible bajo el nombre comercial Eudragit® FS, el cual comprende típicamente 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso

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de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico. De este modo, EudragitFS puede ser un polímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico. Se proporciona habitualmente como una dispersión al 30% (Eudragit® FS 30 O).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos catiónicos funcionales pueden ser copolímeros de ácido metacrílico con grupos amino terciarios. Dichos polímeros pueden comprender 30% a 80% en peso de ésteres alquílicos C1-C4 radicalmente polimerizados de ácido acrílico o ácido metacrílico y 70 a 20% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino terciario en el resto alquílico.

Se dan a conocer monómeros adecuados con un grupo amino terciario funcional por ejemplo en el documento US 4.705.695, columna 3, línea 64 a columna 4, línea 13. Incluyen por ejemplo acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de 2dimetilaminopropilo, metacrilato de dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de dimetilaminobencilo, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo, dimetilamino-2,2-dimetil-propilmetacrilato, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo y dietilamino-2,2-dimetilpropilmetacrilato. Es particularmente apropiado el metacrilato de dimetilaminoetilo. La cantidad de monómeros con un grupo amino terciario en el copolímero puede variar entre el 20 y el 70%, entre el 40 y el 60%. La cantidad de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico puede estar dentro del 70 al 30% en peso. Los ésteres de alcohol C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico incluyen metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un (co )polímero de ácido (met)acrílico común con un grupo amino terciario puede comprender 20 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 20 a 30% en peso de metacrilato de butilo y 60 a 40% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Por ejemplo,

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el EudragitE 100 comercialmente disponible comprende un 25% en peso de metacrilato de metilo, un 25% en peso de metacrilato de butilo y un 50% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Otro polímero común comercialmente

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disponible, EudragitE PO comprende copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en una relación de 25:25:50.

Otro tipo de (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos catiónicos funcionales es (co)polímeros de ácido (met)acrílico con un grupo amino cuaternario. Este tipo de (co)polímeros de ácido (met)acrílico típicamente comprende 50 a 70% de metacrilato de metilo radicalmente polimerizado, 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 12 a 2% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo. Dichos polímeros están por ejemplo disponibles bajo los nombres

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comerciales EudragitRS o EudragitRL.

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Por ejemplo, EudragitRS comprende unidades radicalmente polimerizadas de 65% en peso de metacrilato de metilo,

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30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo. EudragitRL comprende unidades radicalmente polimerizadas de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo.

Los materiales de la matriz de liberación prolongada que son particularmente apropiados para la presente invención son por ejemplo, los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros o los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos funcionales aniónicos. Se pueden usar por ejemplo mezclas de estos tipos de polímeros.

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Por ejemplo, se puede usar EudragitNE como (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y EudragitRSPO como (co)polímero de ácido (met)acrílico con un grupo funcional aniónico. También se puede usar una mezcla de estos tipos de polímeros.

Sin embargo, también se puede usar una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico y otros materiales de matriz de liberación prolongada, tales como éteres de celulosa. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y un éter de celulosa hidrófobo. Un ejemplo particularmente apropiado es la combinación de

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un EudragitNE junto con etil celulosa. Otro material de liberación prolongada que se puede usar para la presente invención puede ser polímeros tales como óxido de polietileno.

En relación con los óxidos de polietileno, se pueden usar particularmente aquellos óxidos de polietileno con un peso

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molecular en el intervalo de 1 x 10-5 x 10

Los materiales de liberación prolongada que son particularmente apropiados para la presente invención son por ejemplo los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros o los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos funcionales aniónicos. Se pueden por ejemplo usar mezclas de estos tipos de polímeros.

Por ejemplo, se puede usar Eudragit®NE como un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y Eudragit®RSPO como un (co)polímero de ácido (met)acrílico con un grupo funcional aniónico. También se puede usar una mezcla de estos tipos de polímeros.

El uso de (co)polímeros de ácido (met)acrílico puede ser particularmente apropiado para aumentar la dureza/resistencia a la rotura tras un tratamiento térmico.

Sin embargo, también se puede usar una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico y otros materiales de matriz de liberación prolongada tales como éteres de celulosa. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y un éter de celulosa hidrófobo. Un ejemplo particularmente apropiado es la combinación de un Eudragit®NE junto con etil celulosa. Otro ejemplo es una mezcla de éter de celulosa, tal como éteres de celulosa hidrófobos (por ejemplo etil celulosa) con un alcohol graso (por ejemplo alcohol estearílico). Una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico, tales como (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro (por ejemplo Eudragit®NE) y éteres de celulosa, tales como éteres de celulosa hidrófobos (por ejemplo etil celulosa) también puede comprender un alcohol graso (tal como alcohol estearílico o cetoestearílico) como otro material de matriz de liberación prolongada. Dichas mezclas pueden permitir la combinación de características beneficiosas tales como resistencia al alcohol y aumento de la dureza y estabilidad mejorada tras un tratamiento térmico.

La cantidad de material(es) de liberación prolongada en la formulación de liberación prolongada puede ser de aproximadamente 5 a 90% en peso, aproximadamente 10 a 70% en peso, aproximadamente 20 a 60% en peso, aproximadamente 20% a aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 25% a aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 25% a aproximadamente 45% en peso y de forma preferente de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica. La cantidad de material de liberación prolongada que se incorpora a la composición puede ser una forma de ajustar las propiedades de liberación prolongada. Por ejemplo, si la cantidad de material de liberación prolongada se incrementa, la liberación se puede prolongar adicionalmente. Las cantidades mencionadas anteriormente se refieren al contenido global de materiales de liberación prolongada en una composición farmacéutica. Estas cantidades se pueden referir de este modo a una mezcla de varios materiales de liberación prolongada tales como un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro, un éter de celulosa hidrófobo y/o un alcohol graso.

Si el éter de celulosa está entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso, tal como de aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 7% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 18% en peso o aproximadamente 20% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica. Puede preferirse una cantidad de entre el 13% y el 18% en peso.

Si el alcohol graso está entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso, tal como de aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso o aproximadamente 25% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica. Puede preferirse una cantidad de entre el 15% y el 20% en peso.

Si el (co)polímero de ácido (met)acrílico está entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso, tal como de aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso o aproximadamente 25% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como materiales de relleno, lubricantes, aglutinantes, modificadores de la velocidad de liberación, agentes de anti-pegajosidad, etc.

Los materiales de relleno, que también se pueden designar como diluyentes, pueden incluir por ejemplo lactosa, preferentemente lactosa monohidrato, glucosa o sacarosa, almidones, sus hidrolizados, celulosa microcristalina, cel/atase, alcoholes de azúcar tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisolubles como hidrógeno fosfato de calcio, fosfato dicálcico o tricálcico y combinaciones de dos o más de los materiales de relleno anteriores.

Los lubricantes pueden incluir sílice altamente dispersa, talco, almidón de maíz, óxido de magnesio y estearato de magnesio o calcio, grasas como aceite de ricino hidratado, estearil fumarato sódico y combinaciones de dos o más de los lubricantes mencionados.

Puede preferirse el uso de una combinación de estearato de magnesio y talco, como lubricantes. Se ha observado que si se escogen cantidades apropiadas de estos lubricantes, se pueden mejorar por ejemplo las propiedades de flujo de gránulos usados para la compresión.

De este modo, puede preferirse el uso de una cantidad de lubricante de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4% en peso, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 1 % a aproximadamente 2% en peso, tal como de aproximadamente 1,0% en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2% en peso, aproximadamente 1,3% en peso, aproximadamente 1,4% en peso, aproximadamente 1,5% en peso, aproximadamente 1,6% en peso, aproximadamente 1,7% en peso, aproximadamente 1,8% en peso, aproximadamente 1,9% en peso o aproximadamente 2,0% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica. Puede preferirse una cantidad de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 1,25% en peso, basándose en el peso de la composición farmacéutica, particularmente si se usan estearato de magnesio y talco. Las cantidades mencionadas anteriormente se refieren a la cantidad de todos los lubricantes (es decir, incluyendo mezclas) en la composición.

Los aglutinantes pueden incluir hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa, povidona, copovidona, polivinil pirrolidona alcohol vinílico (PVPVA), celulosa microcristalina, polietilenglicoles (PEGs), gelatina, almidón o ésteres de glicerol de ácidos grasos como monobehenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerol, y combinaciones de los mismos.

Puede preferirse el uso de HPC como aglutinante, ya que esto puede influir positivamente en la estabilidad de los comprimidos. Se puede considerar particularmente el uso de HPC si la composición comprende de 1 a 15 mg, preferentemente 1 a 9 mg de HCI de oxicodona o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable diferente o de la base libre y 0,5 a 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona o una cantidad equimolar de una sal diferente farmacéuticamente aceptable o de la base libre. En este contexto incluso puede preferirse más el uso de oxicodona y naloxona en una relación en peso 2: 1. En algunas realizaciones, la composición comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona. A pesar de que en algunos casos pueden ser preferibles estas últimas concentraciones de dosificación, la HPC también se puede usar en concentraciones de dosificación mayores. De este modo la composición puede comprender oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona, u oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos una parte de los agentes farmacéuticamente activos en una matriz de liberación prolongada. Dicha matriz de liberación prolongada puede comprender preferentemente etil celulosa y/o un alcohol graso como materiales de matriz de liberación prolongada. Sin embargo, en algunas realizaciones la matriz de liberación prolongada puede no comprender etil celulosa y/o alcohol estearílico como material de matriz de liberación prolongada. La composición farmacéutica antes mencionada puede tener menos de un 5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Adicionalmente, la composición farmacéutica antes mencionada puede tener menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Estas composiciones farmacéuticas también pueden proporcionar sustancialmente la misma velocidad de disolución in vitro después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Además, la composición farmacéutica puede proporcionar

20 10

las velocidades de disolución in vitro antes mencionadas. En estas composiciones farmacéuticas, se puede utilizar HPC para estabilizar la formulación.

En un aspecto preferido, la presente invención se refiere al uso de HPC para estabilizar una composición farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como HCI de oxicodona, y de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tal como HCI de naloxona en una matriz de liberación prolongada. Dicha composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona. Estas composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una relación en peso de 2: 1. Además, estas composiciones preferentemente comprenden un éter de celulosa tal como etil celulosa y/o un alcohol graso como materiales de matriz de liberación prolongada. Estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Estas composiciones farmacéuticas también pueden proporcionar sustancialmente la misma velocidad de disolución in vitro después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés.

Además, la composición farmacéutica puede proporcionar las velocidades de disolución in vitro antes mencionadas.

Puede que se prefiera el uso de povidona como aglutinante en la medida en la que esto puede influir positivamente en la estabilidad de los comprimidos. El uso de povidona se puede considerar particularmente si la composición comprende 10 a 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona o una cantidad equimolar de una sal diferente farmacéuticamente aceptable o de la base libre y 5 a 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona o una cantidad equimolar de una sal diferente farmacéuticamente aceptable o de la base libre. El uso de oxicodona y naloxona en una relación en peso 2: 1 puede preferirse incluso más en este contexto. En otras realizaciones la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de naloxona y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona. La matriz de liberación prolongada puede no comprender en algunas realizaciones etil celulosa y/o alcohol estearílico como material de matriz de liberación prolongada.

De este modo puede que se prefiera usar una cantidad de aglutinante de entre aproximadamente 1 % Y aproximadamente 10% en peso, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 9% en peso, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 7% en peso, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 6% en peso, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 5% en peso o entre aproximadamente 3% y aproximadamente 4% en peso, tal como aproximadamente 3,0% en peso, aproximadamente 3,1% en peso, aproximadamente 3,2% en peso, aproximadamente 3,3% en peso, aproximadamente 3,4% en peso, aproximadamente 3,5% en peso, aproximadamente 3,6% en peso, aproximadamente 3,7% en peso, aproximadamente 3,8% en peso, aproximadamente 3,9% en peso o aproximadamente 3,0% en peso basándose en el peso de la composición farmacéutica. Puede que se prefiera una cantidad de entre aproximadamente 3,0% y aproximadamente 4,0% en peso basándose en el peso de la composición farmacéutica, especialmente si se usa HPC como aglutinante. Las cantidades antes mencionadas se refieren a la cantidad de todos los aglutinantes (es decir, incluyendo mezclas) en la composición.

Se comprenderá que las funciones de los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden solaparse. Por ejemplo, un agente esferonizante tal como celulosa microcristalina, también se puede usar como material de relleno, si se escogen las cantidades apropiadas. Además, la HPMC no sólo puede actuar como agente modificador de la velocidad de liberación, sino también como aglutinante si por ejemplo, se usa en una formulación de liberación prolongada con un recubrimiento.

Los recubrimientos de liberación prolongada se pueden realizar a partir de materiales que son comunes en la técnica.

De este modo, pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, materiales de liberación prolongada hidrófobos 5 seleccionados, por ejemplo, de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa.

En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación controlada se deriva de una dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrófobo. La composición recubierta a continuación se puede curar.

10 En realizaciones preferidas, los recubrimientos de liberación controlada incluyen un plastificante tal como aquellos descritos más adelante en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se puede recubrir con una cantidad de material de recubrimiento que sea suficiente para

15 obtener un nivel de ganancia en peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 20%, por ejemplo aproximadamente 2 a aproximadamente 15% y de forma preferente aproximadamente 5 a aproximadamente 10%, tal como 6%, 7%, 8% ó 9%, con el objeto de obtener suficiente prolongación de la liberación desde la formulación.

Los polímeros y materiales celulósicos, incluyendo alquil celulosas son materiales de liberación prolongada bien

20 adecuados para recubrir sustratos, por ejemplo, perlas, gránulos, comprimidos, etc. de acuerdo con la invención. Simplemente, a modo de ejemplo, un polímero alquil celulósico preferido es etil celulosa.

Una dispersión acuosa disponible comercialmente de etil celulosa es Aquacoat®, tal como Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.SA). Aquacoat se prepara disolviendo la etil celulosa en un disolvente orgánico

25 inmiscible con agua y a continuación emulsionando la misma en agua, en presencia de un tensoactivo y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un seudolátex.

Otra dispersión acuosa de etil celulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point,

30 Pennsylvania, U.SA). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una fusión en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizante (ácido oleico) como una mezcla homogénea, la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre sustratos.

35 En otra realización de la presente invención, el material de recubrimiento de liberación prolongada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, aunque sin limitaciones, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de

40 ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácidos metacrílicos y acrílicos, con un bajo contenido de grupos amónicos

45 cuaternarios. Los ejemplos típicos incluyen Eudragit® RS30D, el cual es un polímero de metacrilato de amonio de baja permeabilidad y Eudragit®RL30D, el cual es un polímero de metacrilato de amonio de alta permeabilidad. Eudragit RL y Eudragit RS son hinchables en agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit RL y RS son independientes del pH.

50 Los recubrimientos acrílicos pueden comprender una mezcla de dos lacas de resina acrílica, comercialmente disponibles en Rohm Pharma bajo los nombres comerciales Eudragit®RL30D y Eudragit®RS30D, respectivamente. Las dispersiones de Eudragit®RLlRS de la presente invención se pueden mezclar entre sí en cualquier relación deseada, con el objeto de obtener finalmente una formulación de liberación prolongada que tenga un perfil de disolución deseable.

55 Otros polímeros que se pueden usar como materiales de recubrimiento de liberación prolongada, si se aplican en cantidades suficientes son por ejemplo, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos antes mencionados también se pueden aplicar en combinación. Además, es posible influir en las propiedades de liberación de una forma de dosificación aumentando la cantidad del material de recubrimiento y de ese 60 modo, el grosor del recubrimiento.

En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material de liberación controlada hidrófobo, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo puede además mejorar las propiedades físicas del recubrimiento de liberación prolongada. Por ejemplo, debido a que la etil celulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta, y no puede formar películas flexibles bajo condiciones normales de recubrimiento, puede preferirse la incorporación de un plastificante en un recubrimiento de etil celulosa que contiene un recubrimiento de liberación prolongada, antes de usar el mismo como material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del agente filmógeno, por ejemplo, de la forma más frecuente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso del agente filmógeno.

Los ejemplos de plastificantes apropiados para la etil celulosa incluyen plastificantes insolubles en agua, tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etil celulosa de la presente invención.

Los ejemplos de plastificantes apropiados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, aunque sin limitaciones, ésteres de ácidos cítricos tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilen glicol. Otros plastificantes que se ha comprobado que son apropiados para aumentar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca Eudragit®RLlRS, incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina.

Un aspecto particularmente preferido de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como HCI de oxicodona, y de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como HCI de naloxona, en una matriz de liberación prolongada. La composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona. Además, la composición farmacéutica comprende HPC como aglutinante y/o agente estabilizante.

Estas composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una relación en peso de 2: 1. Además, estas composiciones preferentemente comprenden un éter de celulosa tal como etil celulosa y/o un alcohol graso como materiales de la matriz de liberación prolongada. Estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 5% de sustancias totales relacionadas con oxicodona y naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o naloxona después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Estas composiciones farmacéuticas también pueden proporcionar sustancialmente la misma velocidad de disolución in vitro después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés. Además, la composición farmacéutica puede proporcionar las velocidades de disolución in vitro antes mencionadas.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden fabricar mezclando los agentes farmacéuticamente activos con los excipientes farmacéuticamente aceptables y en particular el (los) material( es) de liberación prolongada, el aglutinante, el material de relleno, etc.

A continuación esta mezcla se puede extruir en fundido para obtener composiciones o multiparticulados monolíticos. Los multiparticulados se pueden utilizar directamente como multiparticulados, como rellenos de cápsulas o se pueden prensar adicionalmente en comprimidos.

Alternativamente la mezcla se puede granular, por ejemplo, mediante granulación en lecho fluidificado y los gránulos se

pueden usar directamente como gránulos, como rellenos de cápsulas o adicionalmente se pueden prensar en comprimidos.

La presente invención también se refiere a dichos métodos de fabricación.

La presente invención también se refiere al uso de HPC para fabricar y/o estabilizar las anteriores composiciones farmacéuticas.

A continuación se ilustra la invención con respecto a ejemplos específicos. No obstante, estos ejemplos no deben considerase como limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1: Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la tabla 1.

HCI de oxicodona 5,00 10,00 HCI de naloxona 2,50 5,00 Povidona K30 5,00 5,00 Lactosa monohidrato 71,75 64,25 Etil celulosa 10,00 10,00 Alcohol estearílico 25,00 25,00 Talco 2,50 2,50 Estearato de Mg 1,25 1,25

Peso del núcleo 123,0 114,0 Contenido de 0,5

, .

Las cantidades Indicadas se refieren a las cantidades de solidos utilizadas.

Se mezclaron clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de naloxona, povidona K30, etil celulosa N45, alcohol estearílico y lactosa monohidrato en un mezclador de tambor.

Posteriormente, la mezcla se extruyó en una extrusora de doble tornillo Leistritz Micro 18 ó Leistritz Micro 27 sin medios de paleta y con una placa de matriz. Los perfiles de temperatura se proporcionan en la siguiente tabla.

Tabla 2 Perfil de temperatura para una Leistritz Micro 18 y Micro 27

de extrusora: Micro 18 Micro 27 Zona de calentamiento 1 de 25°C 25°C Zona de calentamiento 2 55°C 55°C Zona de calentamiento 3 63°C 83°C Zona de calentamiento 4 63°C 83°C Zona de calentamiento 5 60°C 80°C Zona de calentamiento 6 60°C 80°C Zona de calentamiento 7 60°C 80°C Zona de calentamiento 8 60°C 80°C Zona de calentamiento 9 n.a. 80°C Zona de calentamiento 10 n.a. 80°C Cabeza de la matriz 60°C 60°C

Posteriormente el extruido se enfrió y se trituró para obtener gránulos.

Los gránulos a continuación se mezclaron en un mezclador de tambor con estearato de magnesio y talco y se prensaron en comprimidos utilizando una prensa rotatoria.

Los comprimidos OXN 219/06 se analizaron a continuación con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mL de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp) (HCI 0,1 N con pH 1,2 Y 2 g de cloruro de sodio por litro). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron mediante HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 3. Se indican los límites superior e inferior del intervalo deseado de liberación in vitro.

Tabla 3

Nal 15 10% 30% 18% 18% 120 40% 60% 50% 50% 600 80% 94% 94%

, .

OXI = HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: indica el limite Inferior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Esta formulación presentó buenos resultados en relación con el perfil de disolución deseado. Posteriormente, los comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 60°C y 80% de Humedad relativa (RH) y se midió la cantidad de sustancias totales relacionadas. Esto se realizó mediante la molienda de los comprimidos y extrayendo HCI de oxicodona y HCI de naloxona. Con este fin, el polvo se colocó en un recipiente y se adicionaron 1 mi de Na2EOTA 1 % Y 10 mi de metanol. Posteriormente, la muestra se trató por ultrasonicación durante 30 minutos. A continuación, se adicionó H2S04 0,002M hasta 100 mI. La solución se filtró y analizó por HPLC utilizando Hypersil 80S C18, 31-1, 3,0*100 mm de Thermo Finigan a 210 nm.

Sustancias relacionadas totales para este lote: 5,98% Noroximorfona (N1): 1,14%.

En una etapa sucesiva, se identificaron las sustancias responsables de las impurezas. Con este fin, se fabricaron comprimidos de composición comparable excepto por la presencia de uno de los excipientes. Estos comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 60°C y 80% de Humedad relativa (RH) y se midió la cantidad de sustancias totales relacionadas tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados se representan en la Figura 1. Estos resultados sugirieron que las impurezas se obtuvieron como resultado del aglutinante povidona.

Ejemplo 2:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la tabla 4.

Tabla 4

HCI de oxicodona 5,00 5,00 HCI de naloxona 2,50 2,50

celulosa 5,00 5,00 Lactosa monohidrato Etil celulosa 20,00 20,00 Alcohol estearílico 25,00 25,00 Talco 2,50 2,50 Estearato de 1,25 1,25

Peso del núcleo 133,0 133,0 Contenido de 0,5 0,5

. .

, .

Las cantidades Indicadas se refieren a las cantidades de solidos utilizadas.

Los comprimidos se fabricaron tal como se ha descrito en el ejemplo 1.

Los comprimidos OXN 226/06 y 231/06 a continuación se analizaron con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 5. Se indican los límites superior e inferior del intervalo deseado de liberación in vitro.

Tabla 5

límite

15 10% 30% 21% 21% 22% 23% 120 40% 60% 56% 56% 59% 60% 600 80% 96% 96% 95% 94%

, .

OXI -HCI de oXlcodona, Nal -HCI de naloxona. limite mlnlmo: indica el limite Inferior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

A continuación los comprimidos 231/06 se recubrieron con una película con Opadry azul 85F30569 tal como se describe en la tabla 6 seguidamente:

Tabla 6

Cantidad de recubrimiento 3% de del núcleo Volumen de aire de entrada 360 m3/h

de bombo de recubrimiento 25 Velocidad de 15 Presión de 1,2 bar

del aire de salida 33°C

10 Los comprimidos OXN 231/06 recubiertos con una película a continuación se analizaron con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 230 nm.

15 Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 7. Se indican los límites superior e inferior del intervalo deseado de liberación in vitro.

Tabla 7 20

límite

15 10% 30% 19% 19% 120 40% 60% 53% 53% 600 80% 94% 96%

.

'

Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. límite mlnlmo: indica el límite inferior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona debería liberarse en este instante de

Posteriormente, los comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 40°C y 75% de Humedad relativa (RH) y se midió la cantidad de sustancias relacionadas totales tal como se ha descrito en el ejemplo 1.

25 Sustancia relacionada total para este lote: 0,5%

Ejemplo 3:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 8. 30

Tabla 8

HCI de oxicodona 5,00 5,00

HCI de naloxona 2,50 2,50

Hidroxipropil celulosa 5,00 5,00

Lactosa monohidrato 71,75 71,75

Etil celulosa 20,00 20,00

Alcohol estearílico 25,00 25,00

Talco 2,50 2,50

Estearato de Mg 1,25 1,25

Contenido de agua de API 0,50 0,50

Peso del núcleo 133,50 133,5

4,00 4,00 0, 10

137,6

API = ingrediente farmacéutico activo 5 Los comprimidos se fabricaron tal como se ha descrito en el ejemplo 1.

Los comprimidos se recubrieron a continuación con Opad azul 85F30569. Los parámetros de recubrimiento fueron tal como en la tabla 9.

10 Tabla 9

Cantidad de recubrimiento de 3% de del núcleo Volumen de entrada de aire 360 m3/h

del bombo de recubrimiento 15 Velocidad de inicial 15 ml/min. Velocidad de 20 ml/min. Presión de 1,5 bar Temperatura de aire de salida 38°C

Los comprimidos OXN 250/07 y 261/07 a continuación se analizaron con respecto al comportamiento de liberación in

15 vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba,

20 declarado en la etiqueta) en la tabla 10. Se indican los límites superior e inferior del intervalo deseado de liberación in vitro.

Tabla 10

límite

15 10% 30% 18% 18% 19% 19% 120 40% 60% 52% 51% 54% 54% 600 80% 97% 96% 99% 97%

, .

OXI = HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: Indica el limite Inferior de la cantidad de oXlcodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Los comprimidos OXN 250/07 se almacenaron a continuación durante 3 meses a 25°C y 60% RH, durante 3 meses a

30°C y 65% RH o durante 3 meses a 40°C y 60% RH. Posteriormente, OXN 250/07 se analizaron con respecto al

comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi

5 de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las tablas 11 y 12. Son indican los límites superior e inferior del intervalo deseado de 10 liberación in vitro.

Tabla 11

Inicial

15 10% 30% 18% 17% 19% 14% 120 40% 60% 52% 50% 52% 48% 600 80% 97% 94% 97% 94%

, .

Tabla 12 15

meses a a

límite

15 10% 30% 17% 16% 16% 12% 120 40% 60% 50% 49% 49% 44% 600 80% 96% 93% 93% 88%

, .

La cantidad de sustancias totales relacionadas se midió tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 13.

20 Tabla 13

Noroximorfona Impurezas totales: 0,06% 0,35% 0, 13% 0,77% 0, 12% 0,56% 0, 16% 0,73%

Ejemplo 8

25: Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 15.

Tabla 14

HCI de oxicodona 10,5 mg 21 ,00 mg 42,00 mg

HCI de naloxona 5,45 mg 10,9 mg 21 ,8 mg

Povidona K30 5,0 mg 7,25 mg 14,5 mg

Etil celulosa N45 10,0 mg 12,0 mg 24,0 mg

Alcohol estearílico 25,0 mg 29,5 mg 59,0 mg

Lactosa monohidrato 64,25 mg 54,5 mg 109,0 mg

Talco 2,5 mg 2,5 mg 5,0 mg

Estearato de Mg 1,25 mg 1,25 mg 2,5 mg

Núcleo total 123 mg 138 mg 277 mg

, . . .

Las cantidades Indicadas se refieren a las cantidades de solidos utilizadas.

Primero se mezclaron HCI de oxicodona, HCI de naloxona, povidona K30, etil celulosa N45, alcohol estearílico y lactosa

5 monohidrato en un mezclador de tambor. A continuación se extruyó la mezcla utilizando una extrusora de doble tornillo Leistritz Micro 18 ó Leistritz Micro 27 (no una extrusora de rodillos planetarios) sin medios de paleta y con una placa de matriz.

El perfil de temperatura se proporciona en la siguiente Tabla 14. 10 Tabla 15

de la Extrusora: Micro 18 Micro 27 Zona de calentamiento 1 de 25°C 25°C Zona de calentamiento 2 55°C 55°C Zona de calentamiento 3 63°C 83°C Zona de calentamiento 4 63°C 83°C Zona de calentamiento 5 60°C 80°C Zona de calentamiento 6 60°C 80°C Zona de calentamiento 7 60°C 80°C Zona de calentamiento 8 60°C 80°C Zona de calentamiento 9 n.a. 80°C Zona de calentamiento 10 n.a. 80°C cabeza de la matriz 60°C 60°C

Se enfrió el extruido, se molió y se mezcló con estearato de Mg y talco en un mezclador de tambor. Posteriormente, los 15 gránulos se prensaron en una prensa rotatoria para formar comprimidos.

Ejemplo 9:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 16.

20 Tabla 16

HCI de oxicodona: 2,50

HCI de naloxona: 1,25

celulosa: 2,50

Lactosa monohidrato: 35,88

Etil celulosa: 10,00

Alcohol estearílico: 12,50

Talco: 1,25

Estearato de: 0,63

Contenido de: de API 0,24

Peso del núcleo: 66,75

II amarillo 85F2200026: 2,00

Talco 0,07

Peso final del comprimido 68,82

. .

, .

Las cantidades Indicadas se refieren a las cantidades de solidos utilizadas.

API = ingrediente farmacéutico activo

Los comprimidos se fabricaron tal como se ha descrito en el ejemplo 1 y se recubrieron tal como se ha descrito en el ejemplo 3.

5 Los comprimidos OXN 315/10 se analizaron a continuación con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de Fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

10 Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la Tabla 17. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 17

15 10% 30% 22% 22% 120 40% 60% 61% 60%

600 80% 101% 101%

, .

OXI= HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: Indica el limite Inferior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

15 Los comprimidos OXN 315/10 se almacenaron a continuación durante 3, 6, Y 9 meses a 25°C y 60% RH, durante 3, 6 Y 9 meses a 30°C y 75% RH o durante 3 y 6 meses a 40°C y 75% RH. Posteriormente, se analizaron los OXN 315/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución

20 en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (contenido de agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las Tablas 18, 19 Y 20 para los 6 meses de almacenamiento con el fin de permitir una comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

25 Tabla 18

a Inicial

15 10% 30% 22% 22% 20% 20% 120 40% 60% 61% 60% 60% 59%

600 80% 101% 101% 101% 101%

, .

Tabla 19

meses a Inicial

límite

15 10% 30% 22% 22% 20% 20% 120 40% 60% 61% 60% 58% 58% 600 80% 101% 101% 102% 102% OXI = HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: Indica el limite Inferior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Tabla 20 5

a

Inicial límite límite

15 10% 30% 22% 22% 20% 18% 120 40% 60% 61% 60% 56% 54% 600 80% 101% 101% 97% 96%

, .

Se midió la cantidad de sustancias relacionadas totales tal como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 21. Nuevamente se muestra la comparación para el almacenamiento de 6 meses.

10 Tabla 21

Noroximorfona 0,08% 0,11% 0,11% 0,24% totales 0,3% 0,5% 0,5% 1,2%

La cantidad de noroximorfona fue la mayor de todas las sustancias relacionadas conocidas y por debajo de 0,24% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. 15 La cantidad de impurezas totales fue inferior a 1,2% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas.

Ejemplo 10:

20 Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 22.

Tabla 22

5 10: HCI de oxicodona HCI de naloxona Hidroxipropil celulosa Lactosa monohidrato Etil celulosa Alcohol estearílico Talco Estearato de Mg Contenido de agua de API 15,00 7,50 5,00 55,80 20,00 25,00 2,50 1,25 1,48

15: Peso del núcleo 133,48

II 85F275005 Talco: 4,00 0, 15

20: Peso final del 137,63

Las cantidades indicadas se refieren a las cantidades de sólidos utilizadas. API = farmacéutico activo

25 Los comprimidos se fabricaron tal como se ha descrito en el ejemplo 1 y se recubrieron tal como se ha descrito en el ejemplo 3.

Los comprimidos OXN 333/1 0 se analizaron a continuación con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido 30 gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basándose en el contenido de agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la Tabla 23. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in 35 vitro deseado.

Tabla 23

15 10% 30% 20% 21% 120 45% 65% 57% 58% 600 80% 99% 99%

, .

40 A continuación se almacenaron comprimidos OXN 333/10 durante 3 y 6 meses a 25°C y 60% RH, durante 3, y 6 meses a 30°C y 75% RH o durante 3 y 6 meses a 40°C y 75% RH. Posteriormente, se analizaron los comprimidos OXN 333/1 0 con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

45 Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las Tablas 24, 25 Y 26 para 6 meses de almacenamiento con el fin de permitir una comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 24

meses a Inicial

Nal 15 10% 30% 20% 21% 20% 19% 120 45% 65% 57% 58% 57% 56% 600 80% 99% 99% 98% 98%

, .

Tabla 25

a

Inicial

Nal 15 10% 30% 20% 21% 19% 19% 120 45% 65% 57% 58% 56% 55% 600 80% 99% 99% 99% 98%

, .

5 Tabla 26

Inicial a

15 10% 30% 20% 21% 18% 18% 120 45% 65% 57% 58% 53% 52% 600 80% 99% 99% 96% 94%

, .

OXI -HCI de oXlcodona, Nal -HCI de naloxona. limite mlnlmo: indica el limite Inferior de la cantidad de oXlcodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

10 Se midió la cantidad de sustancias relacionadas totales tal como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 27. Nuevamente se muestra la comparación para el almacenamiento de 6 meses.

Tabla 27 15

Noroximorfona 0,04% 0,07% 0,07% 0, 10% Impurezas totales 0,1% 0,1% 0,1% 0,4%

La cantidad de noroximorfona fue la mayor de todas las sustancias relacionadas conocidas y por debajo de 0,10% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. 5 La cantidad de impurezas totales fue inferior a 0,4% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. Ejemplo 11:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 28. 10 Tabla 28

HCI de oxicodona 30,00 HCI de naloxona 15,00 Polivinilpovidona 7,25 Lactosa monohidrato 38,55 Etil celulosa 12,00 Alcohol estearílico 29,50 Talco 2,50 Estearato de 1,25 Contenido de de API 2,85

Peso del núcleo 138,90

II marrón 85F265210 4,00 Talco 0,31

Peso final del 143,21

, .

Las cantidades indicadas se refieren a las cantidades de solidos utilizadas. API = ingrediente farmacéutico activo

Los comprimidos se fabricaron tal como se ha descrito en el ejemplo 8 y se recubrieron tal como se ha descrito en el ejemplo 3.

15 Los comprimidos OXN 335/1 0 se analizaron a continuación con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

20 Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la Tabla 29. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

25 Tabla 29

límite Nal

15 10% 30% 19% 19% 120 45% 65% 55% 56% 600 80% 97% 97%

, .

30 A continuación se almacenaron comprimidos OXN 335/1 0 durante 3 y 6 meses a 25°C y 60% RH, durante 3, y 6 meses a 30°C y 75% RH o durante 3 y 6 meses a 40°C y 75% RH. Posteriormente, los comprimidos OXN 335/1 0 se analizaron con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las Tablas 30, 31 Y 32 para 6 meses de almacenamiento con el fin de permitir una comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

5 Tabla 30

Inicial límite

15 10% 30% 19% 19% 21% 21% 120 45% 65% 55% 56% 57% 58% 600 80% 97% 97% 98% 98%

, .

10 Tabla 31

Inicial

15 10% 30% 19% 19% 21% 20% 120 45% 65% 55% 56% 49% 59% 600 80% 97% 97% 99% 99%

, .

Tabla 32

meses

Inicial

límite Nal Nal 15 10% 30% 19% 19% 23% 22% 120 45% 65% 55% 56% 64% 63% 600 80% 97% 97% 99% 98%

, .

15 OXI -HCI de oXlcodona, Nal -HCI de naloxona. limite mlnlmo: indica el limite Inferior de la cantidad de oXlcodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Se midió la cantidad de sustancias relacionadas totales tal como se ha descrito en el ejemplo 1. Los resultados se 20 muestran en la Tabla 33. Nuevamente se muestra la comparación para el almacenamiento de 6 meses.

Tabla 33

Noroximorfona 0,04% 0, 10% 0, 13% 0,22% Impurezas totales 0,1% 0,2% 0,5% 1,5%

La cantidad de noroximorfona fue la mayor de todas las sustancias relacionadas conocidas y por debajo de 0,22% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. La cantidad de impurezas totales fue inferior a 1,5% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. Ejemplo 12:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 34. Tabla 34

HCI de oxicodona 60,00 HCI de naloxona 30,00 Polivinilpovidona 14,50 Lactosa monohidrato 77,10 Etil celulosa 24,00 Alcohol estearílico 59,00 Talco 5,00 Estearato de 2,50 Contenido de de API 5,7

Peso del núcleo 277,80

II 85F250018 8,00 Talco 0,61

Peso final del 286,41

. . , .

Las cantidades indicadas se refieren a las cantidades utilizadas de solidos. API = ingrediente farmacéutico activo

A continuación se analizaron comprimidos OXN 336/1 0 con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican en la tabla 35 como porcentaje (sobre la base del contenido del agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta). Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 35

Oxi = HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: indica el limite Inferior de la cantidad de OXlcodona que

límite

15: 10% 30% 17% 17%

120: 40% 60% 49% 50%

600: 80% 94% 94%

,: .

debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de Oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Los comprimidos OXN 336/1 0 a continuación se almacenaron durante 3 y 6 meses a 25°C y 60% RH, durante 3, y 6 meses a 30°C y 75% RH o durante 3 y 6 meses a 40°C y 75% RH. Posteriormente, se analizaron los OXN 336/10 con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del agente activo sometido a

prueba, declarado en la etiqueta) en las tablas 36, 37 Y 38, para 6 meses de almacenamiento con el fin de permitir una

comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

5 Tabla 36

a

Inicial límite

15 10% 30% 17% 17% 19% 19% 120 40% 60% 49% 50% 52% 52% 600 80% 94% 94% 95% 95%

, .

10 Tabla 37

a

Inicial

15 10% 30% 17% 17% 18% 18% 120 40% 60% 49% 50% 53% 53% 600 80% 94% 94% 96% 95%

, .

15 Tabla 38

a

Inicial límite

15 10% 30% 17% 17% 20% 19% 120 40% 60% 49% 50% 57% 56% 600 80% 94% 94% 99% 96%

, .

OXI= HCI de oXlcodona, Nal = HCI de naloxona. limite mlnlmo: Indica el limite Inferior de la cantidad de OXlcodona que

debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de Oxicodona que

debería liberarse en este instante de tiempo

20 La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 39. Nuevamente se muestra la comparación para el almacenamiento de 6 meses.

Tabla 39 25

Noroximorfona 0,04% 0,09% 0,13% 0,23% totales 0,1% 0,2% 0,5% 1,5%

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas y por debajo de 0,23%

bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas.

La cantidad de impurezas totales estuvo por debajo de 1,5% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas. Ejemplo 13:

Se fabricaron comprimidos de la composición tal como se muestra en la Tabla 40. Tabla 40

HCI de oxicodona 80,00 HCI de naloxona 40,00 Polivinilpovidona 14,50 Lactosa monohidrato 45,20 Etil celulosa 24,00 Alcohol estearílico 59,00 Talco 5,00 Estearato de 2,50 Contenido de de API 7,60

Peso del núcleo 277,80

II 85F250018 8,00 Talco 0,61

Peso final del comprimido 286,41

. . , .

A continuación se analizaron comprimidos OXN 347/1 1 con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del agente activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 41 . Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado. Tabla 41

límite

15 10% 30% 19% 19% 120 40% 60% 54% 54% 600 80% 98% 97%

, .

A continuación se almacenaron los comprimidos OXN 347/1 1 durante 3 meses a 25°C y 60% RH, durante 3 meses a 30°C y 75% RH o durante 3 meses a 40°C y 75% RH. Posteriormente, se analizaron los comprimidos OXN 347/1 1 con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 50 rpm en 500 mi de medio de disolución de fluido gástrico simulado (SGFsp). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan a través de HPLC a 230 nm.

prueba, declarado en la etiqueta) en las tablas 42, 43 Y 44 para un almacenamiento de 3 meses con el fin de permitir una comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 42

a

límite

15 10% 30% 19% 19% 20% 20% 120 40% 60% 54% 54% 55% 55% 600 80% 98% 97% 99% 98%

Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. límite mínimo: indica el límite inferior de la cantidad de Oxicodona que 5 debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de Oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo

Tabla 43

Inicial límite límite

15 10% 30% 19% 19% 20% 20% 120 40% 60% 54% 54% 57% 57% 600 80% 98% 97% 98% 98%

Oxi = HCI de oxicodona, Nal = HCI de naloxona. límite mínimo: indica el límite inferior de la cantidad de Oxicodona que debería liberarse en este instante de tiempo, límite máximo: indica el límite superior de la cantidad de Oxicodona que 10 debería liberarse en este instante de tiempo

Tabla 44

a

Inicial

15 10% 30% 19% 19% 24% 23% 120 40% 60% 54% 54% 63% 62% 600 80% 98% 97% 100% 98%

, .

15 La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 45. Nuevamente se muestra la comparación para el almacenamiento de 3 meses.

Tabla 45 20

Noroximorfona 0,00% 0,07% 0,09% 0,15% Impurezas totales 0, 1% 0,2% 0,4% 0,8%

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas y por debajo de 0,15% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento probadas.

La cantidad de impurezas totales estuvo por debajo de 0,8% bajo cualquiera de las condiciones de almacenamiento 5 probadas.

Algunas realizaciones de la invención se refieren a:

1. Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende

10 oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

2. Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado

20 farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

3. Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente

25 aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

4. Uso de acuerdo con 1, 2 ó 3, en donde la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o

30 una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos parte de naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación prolongada.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de 1 a 4, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg,

35 preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de 1 a 5, en donde la composición farmacéutica comprende hidroxipropil celulosa 40 como aglutinante.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de 5 ó 6, en donde la composlclon farmacéutica libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

45 a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

50 8. Uso de acuerdo con cualquiera de 1 a 4, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona.

9.: Uso de acuerdo con 8, en donde la composición farmacéutica comprende povidona como aglutinante.

10.: Uso de acuerdo con cualquiera de 8 ó 9, en donde la composición libera los agentes farmacéuticamente activos

con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la 60 Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

11. Uso de HPC para estabilizar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona

5 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación prolongada, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre

10 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona y en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación 2:1 en peso

15 12. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y en donde

20 c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

13. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

25 a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un

30 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

14. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

35 a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde la c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes 40 farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con 12, 13 ó 14, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una 45 cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona y en donde el al menos un material de liberación prolongada y oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación

50 prolongada.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de 12 a 15, en donde la composlclon farmacéutica comprende adicionalmente al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al menos un aglutinante.

55 17. Composición farmacéutica de acuerdo con 16, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de 12 a 17, en donde la composición libera los agentes

farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método 60 de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con 12, 13 ó 14, en donde la composición farmacéutica de liberación

5 prolongada comprende oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona y en donde el al menos un material de liberación prolongada y oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

10 derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación prolongada.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de 12, 13, 14, ó 19, en donde la composición farmacéutica

comprende adicionalmente al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al menos un aglutinante. 15

21 . Composición farmacéutica de acuerdo con 20, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada no comprende povidona como aglutinante.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de 19 a 22, en donde la composición libera los agentes

20 farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, 25 a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

23. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de 12 a 22, en donde se utilizan clorhidrato de oxicodona y clorhidrato de naloxona.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

5 a) al menos un material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de 10 la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada; 15 b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde

c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente

20 aceptable de la misma.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una

25 sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o 30 una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

35 misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg

40 de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona, oxicodona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad

45 equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona u oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el al menos un

50 material de liberación prolongada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación prolongada.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no

55 sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras naturales y sintéticos.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el material de liberación prolongada es un éter de celulosa, un (co)polímero de base (met)acrílica y/o un alcohol graso.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, que comprende al menos:

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa como material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

5 c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para formar una matriz de liberación prolongada.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, que comprende al menos:

10 a) al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado 15 farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para formar una matriz de liberación prolongada.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, que comprende al menos:

20 a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter de celulosa hidrófobo tal como etil celulosa y al menos un alcohol graso como materiales de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado 25 farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dichos materiales de liberación prolongada para formar una matriz de liberación prolongada.
12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, 10 u 11 en donde la

composición farmacéutica además comprende al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al 30 menos un aglutinante.
13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho material de relleno es lactosa monohidrato.

35 14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde se utilizan como lubricantes estearato de magnesio y/o talco.
15. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde se utiliza como aglutinante hidroxipropil

celulosa, povidona, co-povidona, hidroxipropilmetil celulosa polivinil pirrolidona alcohol vinílico (PVPVA), celulosa 40 microcristalina, polietilenglicoles (PEGs), gelatina, almidón o ésteres de glicerol de ácidos grasos.
16. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada no comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.

45 17. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide

50 utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, 55 a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o

60 una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona.
20. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 19, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso.

5 21. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 19 ó 20, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y

10 naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

15 misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de

20 naloxona y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.
22. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 19, 20 ó 21 , en donde el al

25 menos un material de liberación prolongada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación prolongada.
23. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el material de liberación prolongada se

30 selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras naturales y sintéticos.
24. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el material de liberación prolongada es 35 un éter de celulosa, un (co)polímero de base (met)acrílica y/o un alcohol graso.
25. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24, que comprende al menos:

40 a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa como material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado 45 farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para formar una matriz de liberación prolongada.
26. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24, que comprende al menos:

50 a) al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada; b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado 55 farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para formar una matriz de liberación prolongada.
27. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24, que comprende al menos: 60

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y al menos un alcohol graso como materiales de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dichos materiales de liberación prolongada para

5

formar una matriz de liberación prolongada.
28.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 24, 25, 26 ó 27, en donde la

composición farmacéutica comprende además al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al

menos un aglutinante.

10
29.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho material de relleno es lactosa

monohidrato.
30.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde se utilizan como lubricantes estearato

15

de magnesio y/o talco.
31 .

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde se utiliza como aglutinante co

povidona, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona alcohol vinílico (PVPVA), celulosa

microcristalina, polietilenglicoles (PEGs), gelatina, almidón o ésteres de glicerol de ácidos grasos.

20
32.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada no comprende povidona como aglutinante.
33.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 32, en donde la composición

25

libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide

utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a

3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

30

a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
34.

Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

35

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y en donde la

c) composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes

farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la

40

composición farmacéutica a condiciones de estrés.
35.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la composlclon farmacéutica de

liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una

45

sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente

entre 0,5 y 4,5 mg de HCI de naloxona.
36.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 ó 35, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o

50

una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso.
37.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, 35 ó 36, en donde la composición farmacéutica

de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

cantidad equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

55

misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona,

oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de

oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg

60

de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente

a 7,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad

equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en

una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona u

5

oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de

oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg

de HCI de naloxona.
38.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, en donde el al menos un

10

material de liberación prolongada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o

una sal farmacéutica mente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación prolongada.
39.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el material de liberación prolongada se

selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no

15

sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras

naturales y sintéticos.
40.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el material de liberación prolongada es

un éter de celulosa, un (co)polímero de base (met)acrílica y/o un alcohol graso.

20
41 .

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38, 39 ó 40, que comprende al

menos:

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa

25

como material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

30

formar una matriz de liberación prolongada.
42.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38, 39 ó 40, que comprende al

menos:

35

a) al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

40

formar una matriz de liberación prolongada.
43.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38, 39 ó 40, que comprende al

menos:

45

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y

al menos un alcohol graso como materiales de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

50

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dichos materiales de liberación prolongada para

formar una matriz de liberación prolongada.
44.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38, 39, 40, 41 , 42 ó 43, en donde la

composición farmacéutica comprende además al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al

55

menos un aglutinante.
45.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, en donde dicho material de relleno es lactosa

monohidrato.

60

46. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, en donde se utilizan como lubricantes estearato

de magnesio y/o talco.
47. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, en donde se utiliza como aglutinante hidroxipropil celulosa, povidona, co-povidona, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona alcohol vinílico (PVPVA), celulosa microcristalina, polietilenglicoles (PEGs), gelatina, almidón o ésteres de glicerol de ácidos grasos.

5 48. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada no comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.
49. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante. 10
50. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 49, en donde la composición libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

15 a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

20 51 . Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI de naloxona.
52. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 ó 51 , en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso.

30 53. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34, 51 ó 52, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y

35 naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

40 misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de

45 naloxona y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.
54. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34, 51, 52 ó 53, en donde el al

50 menos un material de liberación prolongada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación prolongada.
55. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el material de liberación prolongada se

55 selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras naturales y sintéticos.
56. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el material de liberación prolongada es 60 un éter de celulosa, un (co)polímero de base (met)acrílica y/o un alcohol graso.
57. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54, 55 ó 56, que comprende al

menos:

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa

como material de liberación prolongada;

5

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

formar una matriz de liberación prolongada.

10
58.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54, 55 ó 56, que comprende al

menos:

a) al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada;

15

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

formar una matriz de liberación prolongada.

20
59.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54, 55 ó 56, que comprende al

menos:

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y

25

al menos un alcohol graso como materiales de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dichos materiales de liberación prolongada para

30

formar una matriz de liberación prolongada.
60.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54, 55, 56, 57, 58 ó 59, en donde la

composición farmacéutica comprende además al menos un material de relleno, al menos un lubricante y al

menos un aglutinante.

35
61 .

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, en donde dicho material de relleno es lactosa

monohidrato.
62.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, en donde como lubricantes se utilizan estearato

40

de magnesio y/o talco.
63.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, en donde se utiliza como aglutinante co

povidona, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona alcohol vinílico (PVPVA), celulosa

microcristalina, polietilenglicoles (PEGs), gelatina, almidón o ésteres de glicerol de ácidos grasos.

45
64.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada no comprende povidona como aglutinante.
65.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 y 51 a 64, en donde la

50

composición libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando

se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50

rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

55

a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
66.

Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, en donde se

utilizan clorhidrato de oxicodona y clorhidrato de naloxona.

60
67.

Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende

oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.
68. Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado

10 farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.
69. Uso de un aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente

15 aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.
70. Uso de acuerdo con la reivindicación 67, 68 ó 69, en donde la composición farmacéutica comprende al menos

20 parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos parte de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable en una matriz de liberación prolongada.
71 . Uso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde la matriz de liberación prolongada comprende un material de matriz de liberación prolongada que se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos,

25 gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras.
72. Uso de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la composición farmacéutica no comprende etil celulosa y/o

alcohol estearílico como material de matriz de liberación prolongada. 30
73. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 72, en donde la composición farmacéutica comprende además al menos un material de relleno y al menos un lubricante.
74. Uso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde dicho material de relleno es lactosa monohidrato. 35
75.

Uso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde se utilizan estearato de magnesio y/o talco como lubricantes.
76.

Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 75, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1

40 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de Hel de naloxona.
77. Uso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal

45 farmacéutica mente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación 2: 1 en peso.
78. Uso de acuerdo con la reivindicación 76 ó 77, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de Hel de oxicodona y 50 naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la 55 misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 3,75 mg de Hel de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg

60 de Hel de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 6,25 mg de Hel de naloxona, u oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en

una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona.
79. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 76, 77 ó 78, en donde la composición farmacéutica no 5 comprende povidona como aglutinante.
80. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 76, 77 ó 78, en donde la composición farmacéutica comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.

10 81 . Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 76, 77 ó 78, en donde la composición farmacéutica no comprende hidroxipropil celulosa como aglutinante.
82. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 76 a 81, en donde la composición farmacéutica libera los

agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el 15 método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
83. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 75, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI

25 de naloxona.
84. Uso de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación 2: 1 en peso.
85. Uso de acuerdo con la reivindicación 83 ó 84, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

35 cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y

40 naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

45 misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de naloxona y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.
86. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 83, 84 ó 85, en donde la composición farmacéutica no 50 comprende povidona como aglutinante.
87. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 83, 84 ó 85, en donde la composición farmacéutica comprende povidona como aglutinante.

55 88. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 87, en donde la composlclon libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, 60 a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
89. Uso de una hidroxipropil celulosa para fabricar una composlclon farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con

5 oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.
90. Uso de una hidroxipropil celulosa para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal

10 farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma.

15 91 . Uso de hidroxipropil celulosa para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.
92. Uso de acuerdo con la reivindicación 89, 90 ó 91 , en donde la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos parte de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable en una matriz de liberación prolongada.

25 93. Uso de acuerdo con la reivindicación 92, en donde la matriz de liberación prolongada comprende un material de matriz de liberación prolongada que se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras.

30 94. Uso de acuerdo con la reivindicación 93, en donde la composlclon farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada la cual comprende al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa como material de matriz de liberación prolongada.
95. Uso de acuerdo con la reivindicación 93, en donde la composición farmacéutica comprende una matriz de

35 liberación prolongada la cual comprende al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada en calidad de material de matriz de liberación prolongada.
96. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 93, 94 ó 95, en donde la composición farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada la cual comprende al menos un éter de celulosa,

40 preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y al menos un alcohol graso como materiales de matriz de liberación prolongada.
97. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 89 a 96, en donde la composición farmacéutica

comprende además al menos un material de relleno y al menos un lubricante. 45
98.

Uso de acuerdo con la reivindicación 97, en donde dicho material de relleno es lactosa monohidrato.
99.

Uso de acuerdo con la reivindicación 97, en donde como lubricantes se utilizan estearato de magnesio y/o talco.

50 100. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 89 a 99, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación 2:1 en peso.
101. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 89 a 100, en donde la composlclon farmacéutica

55 comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de Hel de naloxona.

60 102. Uso de acuerdo con la reivindicación 100 ó 101, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de Hel de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de Hel de

naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la 5 misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 3,75 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5

10 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona, u oxicodona o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona.
103. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 100, 101 ó 102, en donde la composición farmacéutica no 15 comprende povidona como aglutinante.
104. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 89 a 103, en donde la composición farmacéutica libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

20 a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, a las 2 horas: 40 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.

25 105. Uso de povidona para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado

30 farmacéuticamente aceptable de la misma.
106. Uso de povidona para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones

35 de estrés tiene menos de un 0,5% de sustancias conocidas relacionadas con oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéutica mente aceptable de la misma .
107. Uso de povidona para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende

40 oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos, sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

45 108. Uso de acuerdo con la reivindicación 105, 106 ó 107, en donde la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos parte de naloxona o una sal farmacéutica mente aceptable en una matriz de liberación prolongada.
109. Uso de acuerdo con la reivindicación 108, en donde la matriz de liberación prolongada comprende un material de

50 matriz de liberación prolongada que se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras.
110. Uso de acuerdo con la reivindicación 109, en donde la composlclon farmacéutica comprende una matriz de

55 liberación prolongada la cual comprende al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa como material de matriz de liberación prolongada.
111. Uso de acuerdo con la reivindicación 109, en donde la composición farmacéutica comprende una matriz de

liberación prolongada la cual comprende al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada en 60 calidad de material de matriz de liberación prolongada.
112. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 109 a 111, en donde la composición farmacéutica

comprende una matriz de liberación prolongada la cual comprende al menos un éter de celulosa,

preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y al menos un alcohol graso como

materiales de matriz de liberación prolongada.

5 113. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 a 112, en donde la composición farmacéutica comprende además al menos un material de relleno y al menos un lubricante.
114. Uso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde dicho material de relleno es lactosa monohidrato.

10 115. Uso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde como lubricantes se utilizan estearato de magnesio y/o talco.
116. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 a 115, en donde la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación 2:1 en peso.
117. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 a 116, en donde la composlclon farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 10 Y 160 mg, preferentemente entre 16 y 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 5 y 80 mg, preferentemente entre 8 y 80 mg de HCI

20 de naloxona.
118. Uso de acuerdo con la reivindicación 116 ó 117, en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad

25 equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona

30 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

35 cantidad equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de naloxona, y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 160 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 80 mg de HCI de naloxona.

40 119. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 a 118, en donde la composición farmacéutica libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 900 mi de fluido gástrico simulado a 50 rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos, 45 a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
120. Uso de HPC para estabilizar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la 50 misma.
121. Uso de acuerdo con la reivindicación 120, en donde la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación prolongada.
122. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 120 ó 121, en donde la composlclon farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 1 y 15 mg, preferentemente entre 1 y 9 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 7,5 mg, preferentemente entre 0,5 y 4,5 mg de

60 HCI de naloxona.
123. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 120, 121 ó 122, en donde la composición farmacéutica

comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación 2:1 en peso.
124.

Composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

5

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma; y

c) HPC como aglutinante.

10
125.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 124, en donde la composlclon farmacéutica de

liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

cantidad equivalente a entre 1 y 80 mg, de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable

de la misma en una cantidad equivalente a entre 0,5 y 40 mg de HCI de naloxona.

15
126.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 124 ó 125, en donde la composición farmacéutica de

liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o

una sal farmacéutica mente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso.

20

127. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 124, 125, ó 126, en donde la composlclon

farmacéutica de liberación prolongada comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la

misma en una cantidad equivalente a 1 mg de HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de HCI de oxicodona y

25

naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de HCI de

naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de

HCI de oxicodona y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a

2,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad

equivalente a 7,5 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 3,75 mg de HCI de

30

naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 10 mg

de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 12,5 mg de HCI de oxicodona y

naloxona en una cantidad equivalente a 6,25 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad

35

equivalente a 7,5 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una

cantidad equivalente a 20 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 10 mg de HCI de

naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 30 mg

de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 15 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de oxicodona y naloxona

40

en una cantidad equivalente a 20 mg de HCI de naloxona, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de

la misma en una cantidad equivalente a 60 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 30

mg de HCI de naloxona, u oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad

equivalente a 80 mg de HCI de oxicodona y naloxona en una cantidad equivalente a 40 mg de HCI de naloxona.

45

128. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124 a 127, en donde el al menos

un material de liberación prolongada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan para formar una matriz de liberación

prolongada.

50

129. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 128, en donde el material de liberación prolongada

se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no

sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras

naturales y sintéticos.

55

130. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 129, en donde el material de liberación prolongada

es un éter de celulosa, un (co)polímero de base (met)acrílica y/o un alcohol graso.
131.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 128, 129 ó 130, que comprende al

menos:

60

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter de celulosa hidrófobo tal como etil celulosa

como material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

5

formar una matriz de liberación prolongada.
132.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 128, 129 ó 130, que comprende al

menos:

10

a) al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dicho material de liberación prolongada para

15

formar una matriz de liberación prolongada.
133.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 128, 129 ó 130, que comprende al

menos:

20

a) al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter hidrófobo de celulosa tal como etil celulosa y

al menos un alcohol graso como materiales de liberación prolongada;

b) al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o

derivado farmacéutica mente aceptable de la misma, en donde

c) oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado

25

farmacéuticamente aceptable de la misma se combinan con dichos materiales de liberación prolongada para

formar una matriz de liberación prolongada.
134.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 128, 129, 130, 131, 132, ó 133, en

donde la composición farmacéutica además comprende al menos un material de relleno y al menos un

30

lubricante.
135.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 134, en donde dicho material de relleno es lactosa

monohidrato.

35

136. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 134, en donde se utilizan como lubricantes estearato

de magnesio y/o talco.
137.

Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124 a 136, en donde la

composición libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando

40

se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 mi de Fluido Gástrico Simulado a 50

rpm a 3rC:

a los 15 minutos: 10 a 30% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

a las 2 horas: 40 a 65% en peso de los agentes farmacéutica mente activos,

45

a las 10 horas: más de 80% en peso de los agentes farmacéutica mente activos.
138.

Uso de HPC como aglutinante para producir una formulación de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera

de las reivindicaciones 124 a 137.

Figura 1

Excluyendo los excipientes, Impurezas después de 4 semanas @60°C/80% HR

1······························· 1

..

sin talco sin povidona sin estearato de Mg sin alcohol estearilico sin etilcelulosa lactosa Noroximorfona (N1 ) Referencia

o 2 3 4 5 6

(%)