KR20180016651A - 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 - Google Patents

Abstract

본 발명은 통증의 치료에 사용하기 위한 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태에 관한 것이다.

Description

통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 {HYDROMORPHONE AND NALOXONE FOR TREATMENT OF PAIN AND OPIOID BOWEL DYSFUNCTION SYNDROME}

본 발명은 통증의 치료에 사용하기 위한 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태에 관한 것이다.

세계 보건 기구의 통증 사다리 모델에 따르면, 오피오이드는 중등도 내지 중증 통증의 치료에 대해 지시된다. 통증 치료를 위한 오피오이드는 통상적으로, 예를 들어 12시간 요법으로 계속적으로 제공되는 지속 방출 제약 조성물로서 투여된다.

그러나, 오피오이드 치료는 부작용을 유발할 수 있으며, 이 중 가장 문제가 되는 것은 오피오이드 장 증후군, 특히 오피오이드 유발 변비를 포함한다. 환자 중 1/3까지가 변비로 인한 문제의 결과로서 오피오이드 치료를 감소시키거나 중단한다는 것이 보고된 바 있다 (Bell et al., Pain Med 2009, 10, 35-42).

따라서, 오피오이드를 사용한 효율적 통증 치료에 대한 계속적인 필요가 존재한다. 또한, 본 발명이 해결하기 위해 모색한 문제 중 하나인, 음식물 영향을 나타내지 않는 제제에 대한 필요가 존재한다.

본 발명의 목적은 부작용, 특히 오피오이드 유발 변비를 개선시키는, 통증의 치료를 위한, 오피오이드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.

또한, 목적은 부작용, 특히 오피오이드 유발 변비를 개선시키고 임의로 감소된 음식물 영향을 나타내거나 음식물 영향을 나타내지 않는, 통증의 치료를 위한, 오피오이드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.

하기 설명으로부터 명백해질 이들 및 다른 목적은 독립항의 대상에 의해 달성된다. 바람직한 실시양태 중 일부는 종속항에 의해 언급된다.

어느 정도까지, 본 발명은 실시예에 기재된 발견을 기초로 한다. 이들 발견은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 조합물의 지속 방출 제제가 통증을 효율적으로 치료하고 치료상 유효한 수준의 무통각의 유의한 손실 없이 오피오이드 유발 변비를 감소시키거나 예방하는데 사용될 수 있다는 것을 시사한다. 이들 특정 조합물은 일부 실시양태에서 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl을 약 1:1 내지 약 1:2 범위의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl의 중량비로 포함한다. 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl의 중량비는 약 1:1, 약 1:1.5, 또는 약 1:2일 수 있다.

본 발명은 부작용, 특히 오피오이드 유발 변비를 개선시키는, 통증의 치료를 위한, 오피오이드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

또한, 본 발명은 부작용, 특히 오피오이드 유발 변비를 개선시키고 임의로 감소된 음식물 영향을 나타내거나 음식물 영향을 나타내지 않는, 통증의 치료를 위한, 오피오이드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

도 1은 통증 및 장 기능 지수를 평가하기 위한 연구의 설계를 예시한다.
도 2 히드로모르폰/날록손 비에 따른 장 기능 지수 (BFI) (관찰치) - 전체 분석 집단.

하기에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다.

본 발명은 특정한 측면 및 실시양태에 관하여 및 특정 도면을 참조하여 기재될 것이나, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다. 하기 제시된 바와 같은 용어는 일반적으로, 달리 나타내지 않는 한, 그의 통상적 의미로 이해되어야 한다.

용어 "포함하는"이 본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 경우에, 이는 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 하기에서, 예를 들어 군이 적어도 특정 개수의 요소를 포함하는 것으로 정의되는 경우에, 이는 또한 항상, 바람직하게는 이들 요소만으로 이루어진 군도 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 측면 또는 실시양태가 적어도 특정 조성적, 구조적 및/또는 기능적 특색을 포함하는 것으로 정의되는 경우에, 이는 또한 항상, 바람직하게는 이들 특색으로만 이루어진 측면 및 실시양태도 개시하는 것으로 이해되어야 한다.

단수 명사가 사용되는 경우에, 이는 특별한 것이 구체적으로 언급되지 않는 한 그 명사의 복수를 포함한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 해당 특색의 기술적 효과가 여전히 보장되는 것으로 이해할 것인 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 나타낸 수치로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.

예를 들어 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 포함한다는 경우와 같이, 용어 "약"이 중량비와 관련하여 사용되는 경우에, 이는 항상 나타낸 비로부터의 ±0.3, 바람직하게는 ±0.2, 보다 바람직하게는 ±0.1의 편차를 포함한다. 따라서, 약 1:2의 비는 1:1.7 내지 1:2.3, 바람직하게는 1:1.8 내지 1:2.2, 보다 바람직하게는 1:1.9 내지 1:2.1의 비를 포함한다.

용어 "시험관내 방출" 및 그의 문법적 변형 뿐만 아니라 유사한 표현은 시험관내 방출 속도를 문헌 [Ph. Eur. 2.9.3 6^th edition]에 기재된 바와 같이 유럽 약전에 따른 패들 방법에 의해 시험하는 경우에, 제약 활성제, 예를 들어 히드로모르폰 HCl 또는 날록손 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 지칭한다. 패들 속도는 전형적으로 pH 1.2의 900 ml 인공 위액 (SGF) 용해 배지 중에서 100 rpm으로 설정된다. 용해 배지의 분취물을 각각의 시점에 빼내고, C18 칼럼을 사용한 HPLC에 의해 분석하며, 1.0 ml/분의 유량으로 아세토니트릴 중 30 mM 포스페이트 완충제 (70:70; pH 2.9)로 용리시키고, 220 nm에서 검출한다.

용어 "인공 위액, pH 1.2"는 0.1 N HCl, pH 1.2를 지칭한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "즉시 방출" 또는 "통상적인 방출"은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 경구 투여 형태의 경우, 이는 활성 물질(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 이것의 (이들의) 내인성 특성에 따라 달라진다는 것을 의미한다. 전형적으로, 용어 "즉시 방출" 또는 "통상적인 방출"은 45분에 >75 (중량)%의 제약 활성제(들)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 상호교환가능하게 사용되며, 이는 동일한 경로에 의해 투여된 즉시 방출 제약 조성물보다 더 느린 활성제(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 지속 또는 제어 방출은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 달성된다. 전형적으로, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 45분에 ≤75 (중량)%의 제약 활성제(들)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다. 따라서, 용어 "지속 방출" 또는 "제어 방출"은 전형적으로 활성제가 장기간, 예컨대 예를 들어 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 제약 조성물로부터 방출되는 상황을 지칭한다.

용어 "지속 방출 제제 " 또는 "제어 방출 제제"는 상호교환가능하게 사용되고, 상기 설명된 바와 같이 활성제의 지속 방출을 달성하기 위해 제제화된, 적어도 1종의 지속 방출 물질 또는 제어 방출 물질, 및 적어도 히드로모르폰 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "지속 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "지속 (또는 제어) 방출 제제", "지속 (또는 제어) 방출 제약 조성물" 및 "지속 (또는 제어) 방출 투여 형태"는 상호교환가능하게 사용되고, 바람직하게는 활성제의 지속 방출의 결과로서 제약 활성제의 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 조성물을 지칭하며, 즉 이들은 적어도 12 또는 적어도 24시간 동안 치료 효능을 제공한다. 이러한 조성물은 또한 통상적으로 각각 1일 2회 또는 1일 1회 조성물로 지정된다. 본원에 기재된 본 발명 전반에 걸쳐, 12시간마다의 투여에 적합한 지속 방출 제약 조성물이 특히 바람직하다. 본 발명의 지속 방출 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다는 것을 고려하여, 통상의 기술자는 용어 "12시간마다의 투여에 적합한"이, 환자에 의해 요구되는 주어진 용량에 대한 상기 지속 방출 제약 조성물이 12시간의 기간에 걸쳐 통증의 치료를 허용할 것임을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 용어 "24시간마다의 투여에 적합한"은 상응하게, 환자에 의해 요구되는 주어진 용량에 대한 상기 지속 방출 제약 조성물이 24시간의 기간에 걸쳐 통증의 치료를 허용할 것임을 의미한다. 통상의 기술자는 오피오이드 예컨대 히드로모르폰을 사용한 통증 치료가, 치료 효능 예를 들어 적어도 12시간의 치료 효능이 환자가 적절한 용량으로 조정되었으며 정상 상태에 있는 상황을 지칭하도록 하는 연속 치료라는 것을 추가로 이해할 것이다.

지속 방출 특성은 다양한 수단에 의해, 예컨대 이후 지속 방출 코팅으로 지정되는 코팅, 이후 지속 방출 매트릭스로 지정되는 매트릭스, 제약 조성물의 삼투성 구조 또는 그의 조합에 의해 획득될 수 있다.

"지속 또는 제어 방출" 특성을 획득하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 전형적으로, 예를 들어 지속 방출 매트릭스 및/또는 지속 방출 코팅을 포함하는 투여 형태로부터의 방출을 지속시키는 것으로 공지되어 있는 물질을 사용한다.

이러한 "지속 또는 제어 방출 물질"의 전형적인 예는 소수성 중합체 예컨대 에틸 셀룰로스, 친수성 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 지방 알콜, 왁스 등 및 그의 조합이다. "지속 또는 제어 방출 물질"의 성질은, 방출 특성이 "지속 방출 매트릭스" 또는 "지속 방출 코팅"에 의해 달성되는지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 용어 "지속 방출 물질"은 두 유형의 물질 모두를 기재한다.

용어 "지속 방출 매트릭스 물질"은 물질이 지속 방출 매트릭스를 수득하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "지속 방출 코팅 물질"은 물질이 지속 방출 코팅을 수득하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 제조 방법에 따라 지속 방출 물질이 지속 방출 매트릭스 및 지속 방출 코팅을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 지속 방출 물질로서 유용하기 위해, 지속 방출 물질은 최소량으로 존재할 필요가 있을 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 지속 방출 매트릭스 또는 지속 방출 코팅을 제조하는데 필요한 지속 방출 물질의 성질 및 양에 친숙하다.

제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 또는 통상적인 방출 제제와 비교하여 저속화되는 경우에, 물질은 지속 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것으로 이해되어야 한다.

"지속 또는 제어 방출 매트릭스"에서, 활성제(들)는, 활성제(들)가 3차원 매트릭스 구조 내에 매립되어 그로부터 활성제(들)가 예를 들어 약 6, 8, 10 또는 12시간의 기간에 걸쳐 상기 기재된 지속 방식으로 방출되도록 지속 또는 제어 방출 매트릭스 물질과 조합될 것이다. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 별개의 지속 방출 매트릭스 내로 개별적으로 매립될 수 있을지라도, 제어 방출 매트릭스가 언급되는 모든 경우에, 이는 항상 바람직하게는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 지속 또는 제어 방출 매트릭스 내에 매립되는 시나리오에 관한 것이다.

이미 지속 또는 제어 방출을 특정 프로파일로 조정하기 위해 사용되고 있는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 지속 또는 제어 방출 물질인 것으로 간주되지는 않는다. 지속 방출 또는 제어 방출 매트릭스 제제의 경우에, 이러한 물질은 매트릭스에 매립되어 매트릭스 내에 채널을 생성하거나 매트릭스의 팽윤을 촉진하거나 매트릭스의 저속 붕해에 영향을 미침으로써 지속 또는 제어 방출 매트릭스 제제로부터의 방출을 가속시키는데 사용될 수 있는 수용성, 신속 용해 성분을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 부형제의 예는 기공-형성제이다.

지속 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스가 단지 제약 활성제(들) 및 지속 또는 제어 방출 물질로만 이루어질 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 부형제 예컨대 충전제, 윤활제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 활성제(들)의 방출을 지속시키는 역할을 하며 매트릭스 구조의 부분을 형성하는 물질은 지속 방출 매트릭스 물질로서 간주될 것이다.

또한, 지속 방출 매트릭스는, 그것이 단지 활성제 및 지속 방출 매트릭스 물질(들)로만 이루어졌는지 또는 추가의 부형제를 포함하는지의 여부에 관계 없이, 환자에게 궁극적으로 투여될 제약 조성물인 실제 투여 형태를 형성하기 위해 이러한 부형제와 조합될 수 있다. 지속 매트릭스에 의해 제공되는 지속 또는 제어 방출 특성은 전형적으로 실제 투여 형태에 대해, 예를 들어 정제에 대해 측정될 것이다. 그러나, 투여 형태가 예를 들어 캡슐 내로 충전되거나 또는 즉각 붕해 정제 내로 매립될, 예를 들어 다중미립자 지속 또는 제어 방출 매트릭스 입자로 이루어지는 경우에, 지속 또는 제어 방출 특성은 이들 입자에 대해 직접적으로 측정될 수 있다.

"지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"에서, "지속 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제 상에 임의로 배치되어 확산 장벽을 형성한다. 지속 방출 매트릭스 제제에서와 다르게, 지속 방출 코팅은 활성물질이 분포되어 있는 3차원 구조를 형성하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 용어가 암시하는 바와 같이, 지속 방출 코팅은 활성물질을 포함하지 않는, 활성물질을 둘러싸는 층을 형성한다. 다른 실시양태에서, 일부 활성물질은 코팅 내에 위치할 수 있다.

지속 방출 코팅이 제약 활성제 상에 배치되는 것으로 언급되는 경우에, 이러한 코팅이 상기 제약 활성제 상에 반드시 직접적으로 층을 형성할 것이라는 의미로 해석되지는 않는다. 물론, 제약 활성제가 담체, 예컨대 누-파레일(nu-pareil) 비드 상에 층을 형성하는 경우에, 코팅은 그 위에 직접적으로 배치될 수 있다. 그러나, 제약 활성제는 또한 중합체 층 또는 예를 들어 지속 방출 매트릭스에 먼저 매립될 수 있다. 후속적으로, 지속 방출 코팅이, 예를 들어 지속 방출 매트릭스를 포함하는 과립 상에, 또는 이러한 과립으로부터 예를 들어 압축에 의해 제조되는 정제 상에 배치될 수 있다. 지속 방출 코팅은 또한, 그 자체의 크기 및/또는 조성에 의해서는 실질적인 지속 방출 특성을 제공하지 않는 매트릭스 구조, 즉 비-지속 방출 매트릭스에 활성 성분(들)이 매립되어 있는 구조 상에 배치될 수 있다.

히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 별개의 지속 방출 코팅으로 개별적으로 코팅될 수 있을지라도, 제어 방출 코팅이 언급되는 모든 경우에, 이는 항상 바람직하게는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 지속 또는 제어 방출 코팅에 의해 덮히는 시나리오에 관한 것이다.

제어 또는 지속 방출 코팅을 갖는 제약 조성물은 제약 활성제를 담체, 예컨대 논-페릴(non-peril) 비드와 조합하고, 상기 조합물 상에 지속 방출 코팅을 배치함으로써 수득될 수 있다. 이러한 코팅은 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 에틸 셀룰로스, 아크릴 수지, 다른 중합체 및 그의 혼합물로부터 제조될 수 있다.

이미 지속 또는 제어 방출을 특정 프로파일로 조정하기 위해 사용되고 있는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 지속 또는 제어 방출 물질인 것으로 간주되지는 않는다. 지속 방출 또는 제어 방출 코팅 제제의 경우에, 이러한 물질은 코팅에 매립되어 코팅 내에 채널 또는 홀을 생성함으로써 지속 또는 제어 방출 매트릭스 제제 로부터의 방출을 가속시키는데 사용될 수 있는 수용성, 신속 용해 성분을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 부형제의 예는 기공-형성제이다.

또한, 용어 "지속 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"는 지속 또는 제어 방출 매트릭스, 및 매트릭스의 상에 배치되는 추가의 지속 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 용어 "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 지속 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스의 상에 배치되는 지속 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는다.

일부 실시양태의 경우, 용어 "지속 방출 매트릭스 투여 형태"는 단독 구조가 방출을 지속시키는 역할을 하기 때문에 투여 형태가 지속 방출 매트릭스를 포함한다는 것을 나타낼 수 있다. 그러나, 이는 상기 투여 형태가 하기 기재된 바와 같은 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.

일부 실시양태의 경우, 용어 "지속 방출 코팅 투여 형태"는 단독 구조가 방출을 지속시키는 역할을 하기 때문에 투여 형태가 지속 방출 코팅을 포함한다는 것을 나타낼 수 있다. 그러나, 이는 상기 투여 형태가 하기 기재된 바와 같은 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.

하기 나타낸 방출 속도는, 달리 나타내지 않는 한 경구 고체 투여 형태, 예컨대 단일체 정제, 캡슐 또는 다중미립자가 투여에 사용될 것이기 때문에 이들에 대해 언급된다.

경구 고체 투여 형태는 정제, 다중미립자 등의 형태를 취할 수 있다.

다중미립자는, 다수의 입자 예컨대 과립 및 미니-정제로부터 제조되며 단위 용량, 즉 환자에게 투여될 투여 형태 내의 활성물질(들)의 양이 다중미립자에 걸쳐 분포되어 있는 제약 조성물을 지칭한다. 대조적으로, 단일체 정제의 경우, 단위 용량은 단일 정제 내에 포함될 것이다.

본 발명에 따르면, 미니-정제는 지속 또는 제어 방출 매트릭스 또는 지속 방출 특징을 전달하지 않는 담체 매트릭스 구조일 수 있는 매트릭스 내에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다중미립자 투여 형태이다. 매트릭스 및 특히 지속 방출 특징을 전달하지 않는 매트릭스 둘 다는 그 위에 배치되는 지속 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 이들은 전형적으로 약 1 내지 약 5 mm의 두께 및 약 1 내지 5 mm의 직경을 갖는 원형 내지 타원형 형태를 취한다. 약 1 내지 약 4 mm, 약 1 내지 약 3 mm 및 약 2 mm의 두께 및 직경이 또한 적합한 것으로 간주된다.

다중미립자 예컨대 과립 또는 미니-정제는 직접적으로 사용될 수 있거나 또는 이들은 예를 들어 캡슐 내로 충전될 수 있다. 캡슐은, 캡슐 쉘이 지속 방출 특성에 기여한다고 하더라도 유의하게 기여하지 않을 것이기 때문에 다중미립자 투여 형태를 함유하는 것으로 간주된다. 과립 또는 미니-정제는 또한, 예를 들어 정제를 형성하기 위해 다른 부형제 내에 매립될 수 있다. 정제는 단지, 시험관내 지속 방출 특징이 실제로 시간 경과에 걸쳐 과립 또는 미니-정제에 대해 측정되도록 정제가 즉각, 예를 들어 3 내지 5분 미만 이내에 각각의 과립 또는 미니-정제로 붕해되는 경우에 다중미립자 투여 형태인 것으로 간주된다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 단일체 정제가 예를 들어 과립을 부형제와 함께 압축함으로써 제조되는 경우 및 이러한 정제가 무손상으로 유지되는 경우, 즉 시험관내 방출 속도가 측정되는 기간의 과정에서 실질적으로 붕해되지 않는 경우에, 이러한 단일체 정제는 다중미립자 투여 형태로 간주되지 않을 것이다.

따라서, 용어 "다중미립자"는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다수의 입자, 예컨대 과립 또는 미니-정제로부터 제조된 조성물을 지칭한다. 이러한 다중미립자가 각각의 다중미립자로 신속하게 붕해되는 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제 내로 매립되는 경우에, 이들 캐리어 캡슐 또는 정제는 또한 다중미립자로 간주될 것이다. 대조적으로, 용어 "단일체 정제"는 다중미립자 투여 형태가 아닌 투여 형태를 기재하는데 사용된다.

다중미립자의 입자는 모두 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함할 수 있고, 활성제의 지속 방출을 제공할 수 있다. 대안에서, 입자는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 지속 방출 제제를 포함할 수 있고, 이어서 예를 들어 캡슐 내에 조합되어 입자의 혼합물을 제공할 수 있다. 입자는 모두 지속 매트릭스 및/또는 지속 코팅을 포함할 수 있다. 대안에서, 일부 입자는 지속 방출 매트릭스 내에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있고, 다른 입자는 지속 방출 코팅에 둘러싸여 있는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 이어서, 입자는 예를 들어 캡슐 내에 조합되어 다중미립자 조성물을 제공할 수 있다. 다중미립자 조성물의 입자는 또한 각각, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염의 추가의 즉시 방출 상을 예를 들어 즉시 방출 상부 코팅의 형태로 포함할 수 있거나, 또는 즉시 방출 상은 추가의 즉시 방출 입자의 형태로 제공될 수 있다.

바람직할 수 있는 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 지속 방출 투여 형태는 다중미립자를, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다가 제어 방출 코팅이 위에 배치되어 있는 동일한 매트릭스 입자 내에 매립되어 있는, 미니-정제의 형태로 포함한다. 매트릭스 구조는, 그것이 지속 또는 제어 방출 물질로부터 제조되었을지라도, 활성제의 지속 방출에 기여하지 않거나 또는 적어도 유의하게 기여하지 않을 것이다. 그 이유는, 이들 다중미립자 및/또는 미니-정제의 매트릭스 입자의 작은 크기로 인해 활성물질이 표면에 상당한 정도로 위치하고, 따라서 기본적으로 즉각 방출될 것이기 때문이다. 매트릭스 구조는 주로 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염에 저장 안정성을 제공하는 역할을 하고, 지속 방출 특성은 완전히는 아니더라도 대부분 각각의 이들 미니-정제 상의 제어 방출 코팅에 의해 전달된다.

용어 "열 처리"는 지속 방출 매트릭스 제제를 열 처리하는 것과 관련하여 사용된다. 용어 "경화"는 지속 방출 코팅 제제를 열 처리하는 것과 관련하여 사용되고, 코팅의 합체에 대한 열의 효과와 관련된다. 조성물이 지속 방출 매트릭스 및 지속 방출 코팅을 포함하는 경우에, 용어 "열 처리" 또는 "열 처리된"은 지속 방출 매트릭스가 지속 방출 코팅이 적용되기 전에 열 처리된 것을 나타낸다.

모든 측면 및 실시양태에 관해 본원에 개시된 바와 같은 본 발명은 히드로모르폰 및 날록손의 임의의 제약상 허용되는 염의 사용을 포괄하는 것으로 의도된다. 히드로모르폰 및 날록손을 지칭하는 본 발명의 임의의 실시양태는 달리 나타내지 않는 한, 그의 염, 바람직하게는 히드로클로라이드 염을 또한 지칭하는 것으로 의도된다.

제약상 허용되는 염은 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등, 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

하기에서 제약 활성제, 예컨대 히드로모르폰이 언급되는 경우에, 제약 활성제에 대한 언급, 예컨대 용어 "히드로모르폰"의 사용이 단지 유리 염기를 지칭해야 한다고 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 또한 항상 이러한 제약 활성제의 유리 염기의 제약상 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다.

히드로모르폰 및 날록손 둘 다의 히드로클로라이드 염의 사용은 하기 논의된 모든 측면 및 실시양태에 대해 바람직하다.

바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독 제약 활성제로서 포함한다.

제약 조성물은 약 1 내지 약 64 mg, 예컨대 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 40 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 예를 들어 비제한적으로 수화물 및 용매화물, 또는 유리 염기를 포함할 수 있다. 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또 다른 히드로모르폰 염 또는 히드로모르폰 유리 염기의 양이 언급되는 경우에, 이는 히드로모르폰 히드로클로라이드, 다른 염 또는 유리 염기 각각의 무수 형태에 관한 것이다. 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또 다른 염 또는 유리 염기의 수화된 버전이 사용되는 경우에, 이는 히드로모르폰 히드로클로라이드, 다른 염 또는 유리 염기 각각의 무수 형태의 상기 언급된 양과 동등한 양으로 사용될 것이다.

제약 조성물은 약 1 내지 약 128 mg, 예컨대 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg, 약 96 mg 또는 약 128 mg의 날록손 히드로클로라이드 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태, 예를 들어 비제한적으로 수화물 및 용매화물, 또는 유리 염기를 포함할 수 있다. 날록손 히드로클로라이드 또는 또 다른 날록손 염의 양이 언급되는 경우에, 이는 날록손 히드로클로라이드 또는 다른 염 각각의 무수 형태에 관한 것이다. 날록손 히드로클로라이드 또는 또 다른 염의 수화된 버전이 사용되는 경우에, 이는 날록손 히드로클로라이드 또는 다른 염 각각의 무수 형태의 상기 언급된 양과 동등한 양으로 사용될 것이다.

하기 기재로부터 명백해지는 바와 같이, 약 2:1 내지 약 1:3 범위의 비, 특히 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2 및 약 1:3의 비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl의 특정 조합물, 예를 들어 8 mg 히드로모르폰 HCl 및 4 mg 날록손 HCl, 8 mg 히드로모르폰 HCl 및 8 mg 날록손 HCl, 8 mg 히드로모르폰 HCl 및 16 mg 날록손 HCl, 및 8 mg 히드로모르폰 HCl 및 24 mg 날록손 HCl의 조합물에 대해 시험되었다. 다른 특정 조합물은 표 5로부터 확인할 수 있다. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특정 중량비 예컨대 약 1:2로 포함하는 조합물, 제약 조성물, 고체 경구 지속 방출 제약 조성물 등이 언급되는 모든 경우에, 이러한 중량비는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl에 대해 결정된 중량비를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 히드로모르폰 및 날록손의 다른 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기가 사용된 경우에, 본원에 언급된 중량비는 그에 따라 조정되어야 할 것이다. 따라서, 4 mg 히드로모르폰 HCl 및 8 mg 날록손 HCl의 약 1:2 비는, 히드로모르폰의 유리 염기의 상응하는 양, 즉 3.55 mg 및 날록손의 유리 염기의 상응하는 양, 즉 7.2 mg이 사용된 경우에 약 1:2.03의 중량비로 해석된다. 상응하게, 4 mg 히드로모르폰 HCl 및 8 mg 날록손 HCl의 약 1:2 비는, 히드로모르폰의 유리 염기의 상응하는 양, 즉 3.55 mg 및 날록손 HCl 2수화물의 상응하는 양, 즉 8.79 mg 날록손이 사용된 경우에 약 1:2.47의 중량비로 해석된다.

약 1:1 내지 약 1:2 범위의 중량비의 표시는 약 1:1, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 약 1:1.5, 약 1:1.6, 약 1:1.7, 약 1:1.8, 약 1:1.9, 또는 약 1:2.0의 중량비를 포괄한다.

제1 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 24 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제제는 12시간마다의 투여에 적합하다.

제2 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 24 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 24 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제제는 12시간마다의 투여에 적합하다.

제3 측면에서, 제1 및 제2 측면에 대해 기재된 바와 같은 제약 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

제4 측면에서, 제1 및 제2 측면에 대해 기재된 바와 같은 제약 조성물은 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 유용하다.

제5 측면에서, 제1 및 제2 측면에 대해 기재된 바와 같은 제약 조성물은 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드-유발 변비를 경험하고 있는 환자에서의 통증의 치료에 유용하다.

제6 측면에서, 본 발명은 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

제7 측면에서, 본 발명은 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

제8 측면에서, 본 발명은 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 제6, 제7 및 제8 측면의 제1 바람직한 실시양태에서, 투여된 제약 조성물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 32 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하며, 여기서 지속 방출 제약 조성물은 12시간마다의 투여에 적합하다. 예를 들어, 이러한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg 또는 약 32 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함할 수 있으며, 여기서 지속 방출 제약 조성물은 12시간마다의 투여에 적합하다.

상기 제6, 제7 및 제8 측면의 제2 바람직한 실시양태에서, 투여된 제약 조성물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하며, 여기서 제약 조성물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 또는 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하고, 여기서 지속 방출 제약 조성물은 12시간마다의 투여에 적합하다. 예를 들어, 이러한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg 또는 약 24 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg 또는 약 48 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함할 수 있으며, 여기서 지속 방출 제약 조성물은 12시간마다의 투여에 적합하다.

제9 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제10 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제11 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

상기 제9, 제10 및 제11 측면의 제1 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 8 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 8 mg 이상 약 24 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여된다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg 또는 약 24 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg 또는 약 24 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

상기 제9, 제10 및 제11 측면의 제2 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 예컨대 약 4 mg, 약 8 mg 또는 약 12 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드, 예컨대 약 4 mg, 약 8 mg 또는 약 12 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여된다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1의 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 예를 들어 12 mg 히드로모르폰 HCl 및 12 mg 날록손 HCl을 포함할 것이다.

제12 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제13 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제14 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

상기 제12, 제13 및 제14 측면의 제1 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 16 mg 이상 약 96 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여된다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg 또는 약 48 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg 또는 약 96 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

상기 제12, 제13 및 제14 측면의 제2 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 예컨대 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg 또는 약 24 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드, 예컨대 약 8 mg, 약 16 mg, 약 24 mg 또는 약 48 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여된다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 예를 들어 24 mg 히드로모르폰 HCl 및 48 mg 날록손 HCl을 포함할 것이다.

제15 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.

제16 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.

제17 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다.

상기 제15, 제16 및 제17 측면의 제1 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 중량비로 포함하는 조합물은 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

상기 제15, 제16 및 제17 측면의 제2 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 예를 들어 24 mg 히드로모르폰 HCl 및 48 mg 날록손 HCl을 포함할 것이다.

제18 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 히드로모르폰 HCl의 최대 1일 양은 바람직하게는 64 mg을 초과하지 않을 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제19 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 히드로모르폰 HCl의 최대 1일 양은 바람직하게는 64 mg을 초과하지 않을 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

제20 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 히드로모르폰 HCl의 최대 1일 양은 바람직하게는 64 mg을 초과하지 않을 것이다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg 또는 약 128 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하는 것을 포함한다.

상기 제18, 제19 및 제20 측면의 제1 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 8 mg 이상 약 96 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여된다. 예를 들어, 이러한 투여는 1일에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg 또는 약 48 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 1일에 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg 또는 약 96 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양응로 투여하는 것을 포함한다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

상기 제12, 제13 및 제14 측면의 제2 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 예컨대 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg 또는 약 24 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여되고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 12시간마다 약 4 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드, 예컨대 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg 또는 약 48 mg (임의의 이들 양들 사이의 범위의 양 포함)의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여된다. 이를 위해, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2 범위의 중량비로 포함하는 조합물은 12시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

상기 언급된 제3 내지 제20 측면에서, 예를 들어 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물, 조합물 등이 언급되는 경우에, 이는 통증의 치료를 위한 의약의 제조, 또는 이러한 조성물, 조합물 등을 투여함으로써 환자에서 통증을 치료하는 방법에서의 이러한 조성물, 조합물 등의 용도를 또한 개시하는 것으로 간주되어야 한다.

예로서, 상기 제15 측면의 대상은 또한 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여함으로써 환자에서 통증을 경구 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여함으로써, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 조합물은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함한다.

본원에서 고려되는 제약 조성물, 조합물 등은 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 유용할 수 있을 뿐만 아니라, 또한 음식물 영향을 감소시키거나 회피하는 것을 허용할 수 있다.

용어 "음식물 영향"은 일반적으로 제약 조성물이 공복 상태 또는 식후 상태의 대상체에 의해 섭취되는 경우에 상이한 생체이용률을 나타내는 상황을 지칭한다. 본원에서 고려되는 제약 조성물, 조합물 등은, 식후 상태에서 제약 조성물, 조합물 등에 의해 얻어진 약동학적 파라미터, 즉 AUC (곡선하 면적), C_max (최대 혈장 농도) 및/또는 T_max (최대 혈장 농도까지의 시간)가 공복 상태에서 제약 조성물, 조합물 등에 의해 얻어진 약동학적 파라미터, 즉 AUC (곡선하 면적), C_max (최대 혈장 농도) 및/또는 T_max (최대 혈장 농도까지의 시간)에 비교하여 생물학적 동등성을 충족시키는 경우에 음식물 영향을 나타내지 않거나 또는 적어도 유의한 음식물 영향을 나타내지 않는 것으로 간주된다 (이에 관하여 문헌 ["Guideline on the Investigation of Bioequivalence" by the EMA, CPMP/EWP/QWP/1401/98 of 20 January 2010] 참조). 음식물의 잠재적 영향을 결정하기 위해, 대상체는 표준 식사를 하거나 하지 않고 제약 조성물, 조합물 등을 섭취할 수 있고, 식사 및 제약 조성물, 조합물 등을 섭취하기 전의 동일한 공복 상태를 고수할 수 있다. 따라서, 식후 상태의 대상체는, 예를 들어 고-지방 (식사의 총 칼로리 함량의 대략 50 퍼센트) 및 고-칼로리 (대략 800 내지 1000 kcal) 식사일 수 있는 고-지방 식사, 예컨대 고-지방 조식을 섭취할 수 있다. 공복 상태 및 식후 상태의 대상체는, 예를 들어 투약 전에 적어도 8시간 동안 음식물을 금식할 수 있다. 식후 상태에서 무작위화되어 제약 조성물, 조합물 등을 투여받은 대상체는 투약 30분 전에 고-지방 조식을 먹을 수 있다.

약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비, 예컨대 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비 이내의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 중량비가 음식물 영향을 회피하거나 또는 적어도 감소시킬 수 있는 것으로 고려된다.

따라서, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비, 예컨대 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비 이내의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 조합물 등은, 상기 제약 조성물, 조합물 등을 음식물과 병용하여 섭취한 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소를 가능하게 할 수 있다. 제약 조성물, 조합물 등과 음식물의 병용 투여는, 예를 들어 음식물을 제약 조성물, 조합물 등의 투여 전 약 1시간 이내 또는 약 30분 이내, 또는 투여 후 약 30분 이내, 약 1시간 이내, 약 2시간 이내 또는 약 3시간 이내에 섭식하는 상황에 관한 것이다. 음식물 영향을 갖지 않거나 또는 적어도 실질적인 음식물 영향을 갖지 않는, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비, 예컨대 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비 이내의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 조합물 등은 또한 이들이 음식물을 섭취하였는지 하지 않았는지 여부에 관계 없이 환자에서 통증의 치료 및/또는 오피오이드-유발 변비의 감소에 사용될 수 있다. 음식물 영향을 갖지 않거나 또는 적어도 실질적인 음식물 영향을 갖지 않는, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비, 예컨대 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비 이내의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 조합물 등은 추가로 음식물의 병용 섭취를 필요로 할 수 있는 환자에서 통증의 치료 및/또는 오피오이드-유발 변비의 감소에 사용될 수 있다.

상기 언급된 제9 내지 제20 측면에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물이 언급되는 경우에, 이는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 등으로 제공되거나 또는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개별 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 등으로 제공되는 상황을 지칭한다. 시나리오 둘 다에서, 투여 형태가 지속 방출 투여 형태인 것이 바람직하다. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물이 동일한 지속 방출 투여 형태 내에 제공되는 것이, 선택된 중량비 예를 들어 1:1 또는 1:2 비가 위장계 전반에 걸친 활성물질의 통과 동안 유지된다는 것을 보장할 수 있기 때문에, 특히 바람직할 수 있다.

히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로 제공되는지 여부에 관계 없이, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다가 실질적으로 동일한 시험관내 방출 속도로 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "실질적으로 동일한 시험관내 방출 속도"는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 시험관내 방출 속도가 동일한 방법에 의해 시험된 경우의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염의 시험관내 방출 프로파일로부터 약 20% 초과, 바람직하게는 약 15% 초과, 보다 바람직하게는 10% 초과만큼 벗어나지 않는 상황을 지칭한다. 20%, 15% 또는 10% 이하의 편차는 주어진 시점에서의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 시험관내 방출에 대한 주어진 동일한 시점에서의 히드로모르폰 또는 제약상 허용되는 염의 시험관내 방출로부터의 절대 편차를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 30% 히드로모르폰 HCl이 2시간 시점에 투여 형태로부터 방출되는 경우에, 예를 들어 동일한 투여 형태로부터의 날록손 HCl의 방출은, 2시간 시점에서의 날록손 HCl의 시험관내 방출이 10% 내지 50%의 범위 내에 있다면 실질적으로 동일한 것으로 간주될 것이다. 상응하게, 예를 들어 40% 히드로모르폰 HCl이 4시간 시점에 투여 형태로부터 방출되는 경우에, 예를 들어 동일한 투여 형태로부터의 날록손 HCl의 방출은, 4시간 시점에서의 날록손 HCl의 시험관내 방출이 20% 내지 60%의 범위 내에 있다면 실질적으로 동일한 것으로 간주될 것이다. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 활성제 둘 다의 실질적으로 동일한 시험관내 방출을 제공하는 동일한 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 제공하는 것은, 선택된 중량비 예를 들어 1:1 또는 1:2 비가 시험관내 방출 기간 동안 유지된다는 것을 보장할 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태일 수 있다. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 실질적으로 동일한 시험관내 방출 속도로 방출되는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 방출하는 동일한 투여 형태로 제공하는 것이 특히 바람직한 실시양태일 수 있다.

통증의 치료가 상기 언급된 모든 경우에, 이는 중등도 내지 중증 통증 및 심지어 가장 중증 통증의 치료를 포함한다. 따라서, 제약 조성물은 일부 실시양태에서 단지 오피오이드 진통제로만 적절히 관리될 수 있는 통증의 치료에 유용하다. 통증은 급성 및/또는 만성 통증, 바람직하게는 만성 비-악성 또는 만성 악성 통증을 포함할 수 있다. 만성 비-악성 통증의 구체적 유형은 만성 비-악성 내장통, 신경병증성 통증 또는 골통을 포함한다. 만성 악성 통증의 구체적 유형은 만성 악성 암 통증, 내장통, 신경병증성 통증 또는 골통을 포함한다.

통증의 치료에 유용한 제약 조성물은 바람직하게는 통증 이외에도 오피오이드-유발 장 기능장애 증후군을 앓는 환자에서 사용된다. 오피오이드 장 기능장애 증후군은 바람직하게는 오피오이드-유발 변비일 수 있다. 따라서, 통증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물은 통증에 대한 치료를 받고 있는 환자에서 오피오이드-유발 변비를 병용하여 개선시키는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 이들은 통증에 대한 치료를 받고 있는 환자에서 오피오이드-유발 변비를 병용하여 예방하는데 사용될 수 있다.

상기 언급된 모든 측면 및 바람직한 실시양태에서, 제약 활성제는 가장 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl일 것이다. 이들 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 바람직하게는 약 4 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 8 mg의 날록손 HCl, 약 8 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 16 mg의 날록손 HCl, 약 12 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 24 mg의 날록손 HCl, 약 16 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 32 mg의 날록손 HCl 및 약 24 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 48 mg의 날록손 HCl을 포함할 것이고, 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합할 것이며, 12시간마다의 조성물이 바람직하다. 대안적으로, 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 바람직하게는 약 4 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 4 mg의 날록손 HCl, 약 8 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 8 mg의 날록손 HCl, 약 12 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 12 mg의 날록손 HCl, 약 16 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 16 mg의 날록손 HCl, 및 약 24 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 24 mg의 날록손 HCl을 포함할 것이고, 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합할 것이며, 12시간마다의 조성물이 바람직하다.

다른 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 약 5 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 10 mg의 날록손 HCl, 약 6 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 12 mg의 날록손 HCl, 약 7 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 14 mg의 날록손 HCl, 약 9 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 18 mg의 날록손 HCl, 약 10 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 20 mg의 날록손 HCl, 약 11 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 22 mg의 날록손 HCl, 약 13 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 26 mg의 날록손 HCl, 약 14 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 28 mg의 날록손 HCl, 약 15 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 30 mg의 날록손 HCl, 약 17 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 34 mg의 날록손 HCl, 약 18 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 36 mg의 날록손 HCl, 약 19 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 38 mg의 날록손 HCl, 약 20 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 40 mg의 날록손 HCl, 약 21 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 42 mg의 날록손 HCl, 약 22 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 44 mg의 날록손 HCl, 및 약 23 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 46 mg의 날록손 HCl을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합할 수 있으며, 12시간마다의 조성물이 바람직하다. 다른 고체 경구 지속 방출 제약 조성물은 약 5 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 5 mg의 날록손 HCl, 약 6 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 6 mg의 날록손 HCl, 약 7 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 7 mg의 날록손 HCl, 약 9 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 9 mg의 날록손 HCl, 약 10 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 10 mg의 날록손 HCl, 약 11 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 11 mg의 날록손 HCl, 약 13 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 13 mg의 날록손 HCl, 약 14 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 14 mg의 날록손 HCl, 약 15 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 15 mg의 날록손 HCl, 약 17 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 17 mg의 날록손 HCl, 약 18 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 18 mg의 날록손 HCl, 약 19 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 19 mg의 날록손 HCl, 약 20 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 20 mg의 날록손 HCl, 약 21 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 21 mg의 날록손 HCl, 약 22 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 22 mg의 날록손 HCl, 및 약 23 mg의 히드로모르폰 HCl 및 약 23 mg의 날록손 HCl을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합할 수 있으며, 12시간마다의 조성물이 바람직하다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 지속 방출 제약 조성물은 지속 방출 매트릭스, 지속 방출 코팅 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

이러한 지속 방출 제약 조성물의 제조 및 구체적 성분과 관련하여, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 따라서 지속 방출 매트릭스 및/또는 지속 방출 코팅이 형성되도록 지속 방출 물질과 조합될 수 있다.

지속 방출 물질은, 예를 들어 지속 방출 매트릭스 내로 제제화된 경우에, 활성제에 제어 방출 특성을 부여할 수 있는 것으로 공지된 임의의 물질일 수 있다. 이러한 물질은 친수성 및/또는 소수성 물질, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴 중합체, 단백질-유래 물질, 폴리에틸렌옥시드, 폴리카프릴락톤 등일 수 있다.

지속 방출 매트릭스 물질은 또한 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 무기물 및 오일 및 왁스를 포함할 수 있다. 바람직한 지방산 및 지방 알콜은 C₁₀ 내지 C₃₀ 쇄, 바람직하게는 C₁₂ 내지 C₂₄ 쇄, 보다 바람직하게는 C₁₄ 내지 C₂₀ 쇄 또는 C₁₆ 내지 C₂₀ 쇄를 갖는 것들이다. 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 미리스틸 알콜 및 폴리알킬렌 글리콜과 같은 물질이 바람직할 수 있다. 왁스는 천연 및 합성 왁스, 예컨대 밀랍, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택될 수 있다. 오일은 식물성 오일일 수 있고, 예를 들어 피마자 오일을 포함할 수 있다.

본 발명의 문맥에서 고려될 수 있는 지속 방출 매트릭스 물질은 또한 셀룰로스 에테르로부터 선택될 수 있다.

용어 "셀룰로스 에테르"는 친수성 또는 소수성일 수 있는 적어도 알킬 및/또는 히드록시알킬 기로 유도체화된 셀룰로스-유래 중합체를 포함한다.

예를 들어, 지속 방출 매트릭스 물질은 친수성 히드록시 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시 C₁-C₆ 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 특히 바람직하게는 히드록시에틸 셀룰로스일 수 있다.

소수성 셀룰로스 에테르의 예는, 예를 들어 에틸 셀룰로스를 포함한다. 에틸 셀룰로스의 사용이 바람직할 수 있다. 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스는 제약 조성물에 알콜 내성을 부여하기에 특히 적합할 수 있다.

본 발명에 따른 지속 방출 매트릭스 제제에 적합한 물질은 아크릴 수지의 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 아크릴 수지는 (메트)아크릴산 (공)중합체로부터 제조될 수 있다.

잔기의 성질에 따라 특징화될 수 있는 이용가능한 다양한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 양이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 에스테르 공중합체가 존재한다.

중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 중성 잔기를 갖는 중합된 단량체를 95 내지 100 중량% 갖는 중합체를 포함한다. 중성 잔기를 갖는 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁-C₄ 알킬 에스테르, 예컨대 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트일 수 있다. 예를 들어, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 40 중량% 에틸아크릴레이트 및 60 내지 80 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는, 예를 들어 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 70 중량% 메틸메타크릴레이트의 공중합체인 상표명 유드라짓(Eudragit)® NE 하에 입수가능하다. 상기 중합체는 통상적으로 30% 또는 40% 수성 분산액 (유드라짓® NE 30 D, 유드라짓® NE 40 D 또는 유드라짓® NM 30 D)의 형태로 제공된다.

관능성 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르를 25 내지 95 중량% 및 알킬 잔기에 음이온성 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체를 5 내지 75 중량% 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르는 다시 메틸메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트이다. 알킬 잔기에 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다. 음이온성 관능기를 갖는 이러한 메타크릴산 공중합체는, 예를 들어 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 메틸메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 이들 유형의 중합체는 각각 유드라짓® L100 / 유드라짓® L 12.5 또는 유드라짓® L 100-55 / 유드라짓® L 30 D-55로서 입수가능하다.

관능성 양이온성 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 이러한 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C₁-C₄ 알킬 에스테르를 30 내지 80 중량% 및 알킬 잔기에 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체를 70 내지 20 중량% 포함할 수 있다. 3급 아미노 기를 갖는 통상의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 20 내지 30 중량% 부틸메타크릴레이트 및 60 내지 40 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 유드라짓® E 100은 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 25 중량% 부틸메타크릴레이트 및 50 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 또 다른 통상의 상업적으로 입수가능한 중합체 유드라짓® E PO는 25:25:50 비의 메틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다.

관능성 양이온성 기를 갖는 또 다른 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 이러한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 전형적으로 50 내지 70%의 라디칼 중합된 메틸메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸아크릴레이트 및 12 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다. 이러한 중합체는, 예를 들어 상표명 유드라짓®RS 또는 유드라짓®RL 하에 입수가능하다.

예를 들어, 유드라짓®RS는 65 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다. 유드라짓®RL은 60 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 10 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다.

지속 방출 제제 중 지속 방출 매트릭스 물질(들)의 양은 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 90 중량%, 약 10 내지 70 중량%, 약 20 내지 60 중량%, 약 20 내지 약 55 중량%, 약 25 내지 약 50 중량%, 약 25 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 40 중량%일 수 있다. 조성물 내로 혼입된 지속 방출 매트릭스 물질의 양은 지속 방출 특성을 조정하는 1종의 방식일 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 물질의 양이 증가되면, 방출은 추가로 지속될 수 있다. 상기 언급된 양은 제약 조성물 중 지속 방출 물질의 전체 함량을 지칭한다. 따라서, 이들 양은 다양한 지속 방출 물질, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 소수성 셀룰로스 에테르 및/또는 지방 알콜의 혼합물을 지칭할 수 있다.

셀룰로스 에테르가 지속 방출 매트릭스 물질 중에 있는 경우에, 이는 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 약 7 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 18 중량% 또는 약 20 중량%의 양으로 존재할 것이다.

지방 알콜이 지속 방출 매트릭스 물질 중에 있는 경우에, 이는 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다.

(메트)아크릴산 (공)중합체가 지속 방출 매트릭스 물질 중에 있는 경우에, 이는 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 결합제, 방출 속도 조절제, 점착방지제 등을 포함할 수 있다.

희석제로도 지정될 수 있는 충전제는, 예를 들어 락토스, 바람직하게는 무수 락토스, 글루코스 또는 사카로스, 전분, 그의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 다가용성 칼슘 염 예컨대 인산수소칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘, 및 상기 충전제 중 2종 이상의 조합을 포함할 수 있다.

히드로모르폰 및 날록손의 조합물은 특히 셀룰로스 에테르가 지속 방출 물질로서 사용되는 경우에 수분 감수성일 수 있다는 것이 관찰된 바 있다. 이러한 상황을 고려하여, 수분을, 예를 들어 물의 형태로 유입하지 않는 충전제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 무수 충전제, 예컨대 무수 락토스를 사용할 수 있다.

윤활제는 고도로 분산된 실리카, 활석, 옥수수 전분, 산화마그네슘 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 지방 예컨대 수화된 피마자 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 상기 윤활제 중 2종 이상의 조합을 포함할 수 있다.

스테아르산마그네슘 및 활석의 조합물을 윤활제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 윤활제의 적절한 양이 선택되는 경우에, 예를 들어 압축에 사용된 과립의 유동 특성을 개선시킬 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다.

따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 1.0 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량%, 약 1.7 중량%, 약 1.8 중량%, 약 1.9 중량% 또는 약 2.0 중량%의 윤활제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 스테아르산마그네슘 및 활석이 사용되는 경우에, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.75 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 윤활제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.

결합제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 및 그의 조합을 포함할 수 있다.

HPC를 결합제로 사용하는 것이 정제의 경도에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있기 때문에 바람직할 수 있다.

따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 9 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 약 4 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 4.0 중량%, 약 4.1 중량%, 약 4.2 중량%, 약 4.3 중량%, 약 4.4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 4.6 중량%, 약 4.7 중량%, 약 4.8 중량%, 약 4.9 중량% 또는 약 5.0 중량%의 결합제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 4.4 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양이 바람직할 수 있고, 특히 HPC가 결합제로서 사용된다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 결합제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.

포비돈을 결합제로 사용하지 않는 것이 바람직할 수 있다.

방출 속도 조절제는, 예를 들어 방출을 가속시키거나 또는 추가로 방출을 저속화시키기 위해 지속 방출 매트릭스 물질을 사용하여 다르게 얻어질 방출을 조정하기 위해 사용될 수 있는 제약상 허용되는 부형제이다. 이러한 방출 조절제는 친수성 물질, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 등, 또는 소수성 물질, 예컨대 오일, 왁스 등일 수 있다. 다른 방출 조절제는 일부 상기 언급된 (메트)아크릴산(공)중합체, 예컨대 유드라짓® RLPO 유형의 중합체 또는 검, 예컨대 크산탄 검을 포함할 수 있다.

유드라짓/®RLPO 유형의 중합체, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예컨대 히프로멜로스 K100M 또는 크산탄 검과 같은 방출 속도 조절제가 바람직할 수 있다.

이러한 방출 속도 조절제는 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 19 중량%, 약 3 중량% 내지 약 18 중량%, 약 4 중량% 내지 약 17 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량% 또는 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 방출 속도 조절제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.

제약상 허용되는 부형제의 기능이 중복될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 구형화제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스는 또한 적절한 양이 선택되는 경우에 충전제로서 사용될 수 있다. 또한, HPMC는, 예를 들어 코팅을 갖는 지속 방출 제제에서 사용되는 경우에 방출 속도 조절제로서 뿐만 아니라 결합제로서도 작용할 수 있다.

지속 방출 코팅을 갖는 지속 방출 제약 조성물은 관련 기술분야에 통상적인 물질로부터 제조될 수 있다.

따라서, 지속 방출 코팅 물질은 예를 들어 (i) 알킬셀룰로스; (ii) 아크릴 중합체; (iii) 폴리비닐 알콜 또는 (iv) 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 언급된 군의 소수성 대표물질이 바람직할 수 있다. 코팅은 유기 용액 또는 유기 분산액 또는 수용액 또는 수분산액의 형태로 적용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 소수성 제어 방출 물질의 수분산액으로부터 유래된다. 이어서, 코팅된 조성물은 경화될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 가소제, 예컨대 하기 본원에 기재된 것들을 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 2 내지 약 20%, 예를 들어 약 2 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10%, 예컨대 6%, 7%, 8% 또는 9%의 중량 증가 수준을 얻기에 충분한 코팅 물질의 양으로 코팅하여 제제로부터의 방출을 충분히 지속시킬 수 있다.

알킬 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 물질 및 중합체는 본 발명에 따른 코팅 기재, 예를 들어, 비드, 과립, 정제 등에 매우 적합한 지속 방출 물질이다. 간단하게 예로서, 하나의 바람직한 알킬 셀룰로스 중합체는 에틸 셀룰로스이다.

하나의 상업적으로 입수가능한 에틸 셀룰로스의 수분산액은 아쿠아코트(Aquacoat)®, 예컨대 아쿠아코트® ECD30 (FMC 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 필라델피아)이다. 아쿠아코트는 에틸 셀룰로스를 수-불혼화성 유기 용매 중에 용해시키고, 이어서 계면활성제 및 안정화제의 존재 하에 물 중에서 이것을 유화시킴으로써 제조된다. 서브마이크로미터의 액적을 생성하기 위해 균질화한 후에, 유기 용매를 진공 하에 증발시켜 슈도 라텍스를 형성한다.

에틸 셀룰로스의 또 다른 수분산액은 슈릴리즈(Surelease)® (컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.), 미국 펜실베니아주 웨스트포인트)로서 상업적으로 입수가능하다. 이 제품은 제조 공정 중에 분산액 내로 가소제를 혼입시킴으로써 제조된다. 중합체, 가소제 (디부틸 세바케이트) 및 안정화제 (올레산)의 핫 멜트는 균질 혼합물로서 제조되고, 이어서 이를 알칼리성 용액으로 희석하면 기재 상에 직접적으로 적용할 수 있는 수분산액이 수득된다.

지속 방출 코팅 물질은 또한 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는 제약상 허용되는 아크릴 중합체일 수 있다.

아크릴 중합체는 1종 이상의 암모늄 메타크릴레이트 공중합체로 구성될 수 있다. 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 저함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 기재된다. 전형적인 예는 낮은 투과성 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓® RS30D 및 높은 투과성 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓®RL30D를 포함한다. 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS는 수팽윤성이지만, 이들 중합체에 의해 흡수된 물의 양은 유드라짓 RL로 코팅된 투여 형태의 경우 pH-의존성이고, RS의 경우 pH-비의존성이다.

아크릴 코팅은 각각 상표명 유드라짓®RL30D 및 유드라짓®RS30D 하에 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 상업적으로 입수가능한 2종의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 유드라짓® RL/RS 분산액은 궁극적으로 바람직한 용해 프로파일을 갖는 지속-방출 제제를 수득하기 위해 임의의 바람직한 비로 함께 혼합될 수 있다.

충분한 양으로 적용되는 경우에 지속 방출 코팅 물질로서 사용할 수 있는 다른 중합체는, 예를 들어 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.

상기 언급된 코팅은 또한 조합되어 적용될 수 있다. 추가로, 코팅 물질의 양 및 이에 따른 코팅의 두께를 증가시킴으로써 투여 형태의 방출 특성에 영향을 미치는 것이 가능하다.

코팅이 소수성 제어 방출 물질의 수분산액을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 소수성 물질의 수분산액 중에 유효량의 가소제를 포함시키는 것은 지속 방출 코팅의 물리적 특성을 추가로 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 에틸 셀룰로스가 상대적으로 높은 유리 전이 온도를 가지며 일반 코팅 조건 하에 가요성 필름을 형성하지 않을 수 있기 때문에, 지속 방출 코팅을 함유하는 에틸 셀룰로스 코팅 내로 가소제를 혼입시킨 후에 이것을 코팅 물질로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함된 가소제의 양은 필름-형성제의 농도, 예를 들어 가장 흔히 약 1 내지 약 50 중량%의 필름-형성제를 기준으로 한다.

에틸 셀룰로스에 적합한 가소제의 예는 수불용성 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함하지만, 다른 수불용성 가소제 (예컨대 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자 오일 등)를 사용할 수 있는 것이 가능하다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로스의 수분산액에 특히 바람직한 가소제이다.

본 발명의 아크릴 중합체에 적합한 가소제의 예는 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유드라짓®RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 형성된 필름의 탄성을 증진시키는데 적합한 것으로 입증된 다른 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자 오일 및 트리아세틴을 포함한다.

특정 시험관내 방출 속도를 실현하기 위해 시도하는 경우에, 상기 언급된 척도의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 입자가 너무 작아서 상당량의 활성물질이 입자의 표면 상에 위치하고, 따라서 즉시 방출되기 때문에, 지속 방출 매트릭스로부터의 방출이 너무 빠른 것으로 여겨지는 경우에, 방출 속도를 감소시키기 위해 지속 방출 코팅이 적용될 수 있다. 지속 방출 코팅은 또한 시험관내 방출의 처음 1 내지 2시간 동안 지체기가 달성되기를 원하는 경우에 적합할 수 있다. 어떠한 활성물질도 지속 방출 코팅을 갖는 제약 조성물의 표면 상에 위치하지 않기 때문에, 활성물질의 어떤 부분도 지속 방출 매트릭스 조성물의 경우에서와 같이 즉시 방출될 수 없다. 이는 초기 지체기를 유도한다. 지속 방출 코팅으로부터의 활성물질의 방출을 미세하게 조정하기 위해, 코팅 내에 세공 형성제, 예를 들어 지속 방출 코팅 물질보다 더 수용성인 성분이 포함될 수 있다. 이러한 세공 형성제는 다른 성분보다 더 신속하게 용해되고, 코팅 내로의 물의 투과를 증가시키고, 따라서 활성물질의 방출을 증가시킬 것이다.

지속 방출 코팅은 다중미립자 제제가 수득되도록, 개별 지속 방출 매트릭스 제제, 예를 들어 지속 방출 매트릭스를 갖는 비드, 또는 지속 방출 매트릭스 물질의 사용에도 불구하고 크기로 인해 지속 방출을 제공하지 않는 개별 매트릭스 제제, 예를 들어 비-지속 방출 매트릭스를 갖는 비드 상에 배치될 수 있다. 이들 다중미립자는 직접적으로 사용되거나, 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제와 같은 투여 형태를 수득하기 위해 다른 부형제와 블렌딩될 수 있고, 이는 물과의 접촉 시에 즉각 붕해될 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 바람직한 측면 및 실시양태는 지속 방출 매트릭스 물질 예컨대 알킬 셀룰로스 및 지방 알콜로부터 제조된 매트릭스 구조 내에 활성물질 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 단일 입자를 갖는 지속 방출 다중미립자 제약 조성물을 포함한다. 바람직한 예는 에틸 셀룰로스와 지방 알콜의 조합이다. 이들 입자는 그의 작은 크기로 인해 특정 실시양태에서 지속 방출 특성을 제공하지 않는다. 따라서, 이들 입자는 지속 방출 코팅 예컨대 알킬셀룰로스로 코팅되며, 에틸 셀룰로스가 바람직하다. 이러한 지속 방출 다중미립자 제약 조성물의 제조는 실시예에 제시된다.

이러한 조성물의 제조를 위해, 활성물질은 지속 방출 매트릭스 물질과 혼합되고, 압출되고, 열 처리되고, 규정된 크기를 수득하기 위해 분쇄될 수 있다. 이어서, 입자는 코팅 및 경화된다.

코팅 전에, 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택하기 위해 입자는 임의로 스크리닝될 수 있다. 실질적으로 균일한 크기의 입자를 선택하는 것은 최종 지속 방출 제약 조성물의 지속 방출 특성을 개선시킬 수 있다. 적어도 약 70%, 바람직하게는 적어도 약 80%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90%가 거의 동일한 평균 크기인 입자가 전형적으로 실질적으로 균일한 크기인 것으로 간주될 것이다.

바람직하게는, 약 100 μm 내지 약 5 mm의 범위, 바람직하게는 약 100 μm 내지 약 4 mm의 범위, 보다 바람직하게는 약 100 μm 내지 약 3 mm의 범위 내의 평균 크기의 입자가 선택된다. 선택은 적절한 메쉬 크기를 갖는 체를 사용하여 수행될 수 있다.

입자가 습식 과립화에 의해 제조될 수 있을지라도, 무수 제조 단계 및 방법 예컨대 무수 압출이 바람직할 수 있다. 매트릭스 입자를 제조하는 경우에 무수 제조 단계 및 방법이 바람직하다는 것은 이것이 히드로모르폰 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 화학적 안정성에 유익한 영향을 갖는다는 것이다. 활성제가 이러한 매트릭스 내에 포함되면, 예를 들어 지속 방출 코팅의 추가의 적용은 무수 방식으로 수행되지 않아도 된다. 용어 "무수 제조"는, 예를 들어 지속 방출 매트릭스로 이어지는 과정이 상당량의 물의 부재 하에 수행될 수 있다는 것을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 이는 사용되는 성분이 분자 결합수를 포함하지 않는다는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 심지어 과정이 무수 방식 예컨대 압출로 수행되는 경우에도, 날록손 히드로클로라이드는 예를 들어 2수화물로서 제공될 수 있고, 충전제 예컨대 락토스는 무수 락토스가 바람직할 수 있을지라도 락토스 1수화물로서 제공될 수 있다.

본 발명은 이제 구체적인 예에 관하여 예시된다. 그러나 이들 실시예는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

실험

I. 통증을 치료하고 오피오이드 유발 변비를 개선시키기 위한 HMX 비

1. 연구 설계

방법론 및 목적

이는 24시간 계속되는 오피오이드 요법을 필요로 하는 비-암 또는 암 통증을 갖는, 8, 24 또는 48 mg/일의 히드로모르폰 PR을 제공받는 대상체에서 히드로모르폰 지속 방출 (PR) 대 날록손 지속 방출 (PR) 비를 확립하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 단일-위약, 병행-군, 다기관, 14주 연구였다. 연구는 2 단계로 구성되었다: 무작위화전 단계 (스크리닝 기간 및 준비 기간으로 이루어짐) 및 유지 단계 (이중-맹검 단계, 임의적 스위치-백 단계 및 추적 기간으로 이루어짐).

무작위화전 단계를 대상체에게 준비 기간에 참여하기 위한 자격을 주기 위해 설계하였다. 준비 기간을, 무작위화 후에 사용될 히드로모르폰 PR을 진통 효과에 대해 적정하고 (8, 24 또는 48 mg/일 히드로모르폰 PR), 연구 완하제로 전환하고, 대상체에게 이중-맹검 단계에 참여하기 위한 자격을 주기 위해 설계하였다.

이중-맹검 단계를 최적 히드로모르폰 PR 대 날록손 PR 용량 비를 확립하기 위해 설계하였다. 5주 이중-맹검 단계를 완료한 대상체에 대해, 임의적인 스위치-백 단계를 히드로모르폰 PR 단독을 투여받은 대상체에서 장 기능 및 진통 효능을 평가하기 위해 설계하였다.

유해 사례 (AE) 추적 방문 (AE FU) 동안, 단지 안전성 평가 (AE) 및 병용 의약 사용의 평가를 수행하였다. 스위치-백 단계로 진입하지 못한 대상체에 대해, 상기 AE FU 방문을 V10 7일 후에 수행하였고, 스위치-백 단계로 진입한 대상체는 V11 7일 후에 추적하였다.

도 1은 연구 다이어그램을 제시한다. 준비 기간을, 무작위화 후에 사용될 HM PR (8, 24 또는 48 mg/일)을 진통 효과에 대해 적정하고, 연구 완하제로 전환하고, 대상체에게 이중-맹검 단계에 참여하기 위한 자격을 주기 위해 설계하였다. 이중-맹검 단계 (방문 3)의 시작 시점에, 대상체를 4개의 상이한 비 군의 HM PR + 날록손 PR (2:1, 1:1, 1:2, 1:3) 또는 HM PR + 날록손 PR 위약 (1:0) 중 하나로 무작위화하였다. 5주 이중-맹검 단계를 완료한 대상체에 대해, HM PR 단독을 사용한 임의적인 스위치-백 단계를 장 기능 및 진통 효능을 평가하기 위해 예견하였다.

1차 목적은 하기와 같았다:

지속 방출 히드로모르폰/날록손 조합물이 히드로모르폰 단독과 비교한 경우에, 오피오이드에 의해 유발 또는 악화된 변비로 고통받고 있는 중등도 내지 중증 만성 비-암 또는 암 통증을 갖는 환자에서 변비를 감소시키면서 (장 기능 지수 (BFI)) 대등한 무통각 (수치 범위 등급 (NRS) 통증 사용)을 유도할지 여부를 조사하기 위함.

통증 및 장 평가 및 안전성 데이터의 결과물을 기초로 히드로모르폰 및 날록손의 최적 용량 비를 조사하기 위함.

2차 목적은 하기를 포함하였다:

구급 의약 사용의 빈도를 평가하기 위함.

완하제 사용의 발생/빈도를 평가하기 위함.

탐색적 목적은 하기를 포함하였다:

스위치-백 단계 동안 장 기능, 통증 파라미터 및 안전성 파라미터를 평가하기 위함.

평가를 위한 기준

효능 평가를 1일 일기로, 및 주기적 방문 동안 수집하였다. 1차 효능 변수는 장 기능 지수 (BFI) 및 마지막 24시간에 걸친 평균 통증이었다. 2차 효능 변수는 구급 의약 사용, 완하제 사용 및 CSBM이었다.

BFI는 문헌 [Rentz et al., Journal of Medical Economics, 2009, 12(0):371-383]에 기재되어 있다. 이는 오피오이드 유발 변비에 대한 척도이며, 임상 시험에 의해 검증되었다. 장 기능 지수 (BFI)는 하기 항목 (각 방문시 평가됨)의 평균이다: 배변의 용이성 (수치 아날로그 등급 [NAS], 0=용이함/어려움 없음; 100=심하게 어려움), 불완전한 장 배설의 느낌 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함), 변비의 개인적 판단 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함).

24시간 통증 NRS 등급은 통상적으로 만성 비-악성 통증을 갖는 대상체에서 통증을 평가하는데 사용된다 (CPMP/EWP/612/00).

완하제 구급 사용은 변비 완화에 대한 치료 차이를 잠재적으로 차폐시킬 수 있다. 이러한 차폐 효과를 감소시키기 위해, 제한적, 표준화 완하제 요법, 및 구급 의약으로서의 완하제는 장 기능 종점에 대한 간섭을 최소화하도록 요구되었다. 따라서, 완하제 섭취의 차폐 효과를 회피하기 위해, 단지 1종의 완하제만이 표준화 요법으로 제공되었으며 (비사코딜), 이는 대상체의 가장 최근의 배변 (BM) 후 또는 무작위화 후 72시간 이후에 사용될 수 있다. 그러나, 대상체가 기재된 기간 동안 불편감을 보고하였다면, 이들에게 보다 이른 비사코딜 제공을 허용하였다. 다른 한편으로는, 이전에 기재된 장 분석의 타당성에 대한 영향 때문에, 매주 완하제 섭취의 제한이 있었다. 따라서, 비사코딜의 최대 허용량은 이중-맹검 단계 동안 연속 7일 이내에 5개 투여량을 초과하지 않았다.

비교자인, 히드로모르폰 지속 방출 (HM PR)은 변비를 유발하는 것으로 공지되어 있는 오피오이드이다. 연구에서 HM PR 및 날록손 매치된 위약 치료 (이중-맹검 단계에서)의 개방 조합물은 장 기능에 대한 날록손의 효과에 관한 위약 비교자의 역할을 하였다.

이 연구에 사용된 안전성 파라미터는 변형된 주관적 오피에이트 금단 등급 (SOWS)에 의한 오피오이드 금단의 평가를 포함하였다. SOWS는 오피에이트 금단의 통상적 운동, 자율신경성, 위장, 근골격 및 정신적 증상을 반영하는 16개의 항목으로 이루어진다. SOWS 항목 16번인 "나는 오늘 마약을 주사하고 싶다"는 표적 대상체 집단에 적용되지 않기 때문에, 변형된 SOWS는 이를 제외하였다.

안전성을 유해 사례 (AE, 자발적 보고, 대상체 인터뷰를 통해 학습), 임상 실험 결과, 활력 징후, 신체 검사, 심전도 (ECG) 및 변형된 주관적 오피오이드 금단 증상 (SOWS)을 사용하여 평가하였다.

치료 지속기간

스크리닝 기간: 스크리닝은 14일까지 수행될 수 있다. 방문 1에서, 서면 사전 동의를 받은 후에, 대상체를 연구 적격성 (즉, 모든 포함/배제 기준)에 대해 완전히 평가하였다. 기대 평가 기준을 충족한 대상체는 연구를 계속하였다.

준비 기간: 준비 기간은 28일까지 지속될 수 있다. 방문 2에서, 대상체는 개방-표지 히드로모르폰 (HM) PR로 전환된 예비연구 오피오이드 요법을 받았고, 이는 준비 기간의 종료 시점에 8, 24 또는 48 mg/일의 HM PR의 유효 진통 용량으로 적정되었다. 8, 24 또는 48 mg HM PR 이외의 1일 용량은 단지 적정을 위해서만 허용되었다. 히드로모르폰 즉시-방출 (HM IR)은 구급 의약으로서 이용가능하였다. 대상체는 또한 이 기간 동안 변비에 대한 상용적인 연구에 따라 사용될 연구 완하제로 전환된 예비-연구 완하제 요법을 받았다. 준비 기간에서의 7일 기준선 평가는 HM PR로의 초기 용량 전환일 이후에 시작하였다. 대상체와 정기적으로 (2 - 3일마다) 접촉하여 통증 제어를 평가하고, HM PR 용량의 상향적정이 필요한지를 결정하였다.

유지 단계: 유지 단계는 이중-맹검 및 스위치 백 단계를 포함하였다

이중-맹검 단계: 이중-맹검 단계는 지속기간이 5주였다. 방문 3에서, 연구의 이중-맹검 단계로의 진입에 대한 자격을 얻은 대상체를 4개의 상이한 비의 HM PR + 날록손 PR 또는 HM PR + 날록손 PR 위약의 개방 조합물 (비-고정) 중 하나로 1:1:1:1:1 환자 수 비로 무작위화하고, 5주까지 동안 연구 의약을 투여하였다 (각각의 군은 30명의 대상체로 이루어짐). 대상체의 HM PR 용량은 대상체가 준비 기간의 종료 시점에서 안정화되었던 용량이었다 (1일당 8, 24 또는 48 mg HM PR). 준비 기간의 종료 시점에 1일당 8 mg HM PR에 대해 안정화된 대상체를 이중-맹검 단계의 시작 시점에 각각의 날록손 용량으로 직접적 방식으로 스위칭시켰다. 1일당 24 mg 또는 48 mg HM PR에 대해 안정화된 대상체를 이중-맹검 단계의 제1주 이내에 각각의 날록손 용량으로 단계적 방식으로 스위칭시켰다.

<표 1>

히드로모르폰 즉시 방출 (HM IR)은 돌발 통증의 치료를 위한 구급 의약으로서 허용되었다. 대상체는 단지 그의 통증이 비제어되는 경우에 구급 의약의 용량을 제공받았다. 1일에 > 2개 구급 용량을 지속적으로 (즉, 1주에 ≥ 3일) 필요로 하는 대상체는 연구를 중단하였다. HM PR 용량의 상향적정은 이중-맹검 단계 동안 허용되지 않았다. 상향적정을 필요로 하는 대상체는 연구를 중단하였다.

대상체가 이중-맹검 치료 단계 전반에 걸쳐 변비를 경험한 경우에, 대상체에게 완하제 의약으로서 제공하기 위한 비사코딜 정제를 지시하였다. 비사코딜 정제는 대상체의 가장 최근의 배변 (BM) 후 72시간 이후에 사용되는 것이었다. 전체적으로, 비사코딜의 최대 허용량은 연속 7일 이내에 5개 투여량 비사코딜 10 mg/일을 초과하지 않았다. 무작위화 후, 대상체는 이중-맹검 단계의 제1주 동안 3회의 전화 방문 (V4, V5 및 V6)에 참가하였다. 각각 이중-맹검 단계의 1주, 2주, 4주 및 5주에 4회의 임상 방문 (V7, V8, V9 및 V10)이 있었다.

스위치-백 단계: 방문 10에서, 5주 이중-맹검 단계를 완료한 대상체는 2주 스위치-백 단계로의 진입에 대한 옵션을 가졌고, 여기서 이들을 개방-표지 HM PR 단독으로 직접적 방식으로 스위칭시켰다. 스위치-백 단계로 진입한 대상체는 이들이 이중-맹검 단계 동안 배정되었던 HM PR 용량으로 시작하였다. 어떠한 용량 적정도 스위치-백 단계 동안 허용되지 않았다.

스위치-백 단계의 종료 7일 후에 대상체와 접촉하여 임의의 진행중인 유해 사례 (AE)를 추적 (AE FU)하고, 발생했을 수 있는 임의의 새로운 AE를 기록하였다.

대상체 수

852명의 대상체를 스크리닝하였고, 417명의 대상체를 연구에 대해 무작위화하였으며, 그 중 346명이 연구를 완료하였다. 전반적 기준선 특징은 모든 비 군에 걸쳐 유사하였다. 총합하여, 각각의 용량 농도의 HM PR (8, 24 또는 48 mg HM PR/일)에 대해 대략 133명의 대상체가 모집되었다. 전체적으로, HM PR:날록손 비당 80명의 대상체를 무작위화하였다. 각각의 용량 농도의 HM PR에서 5개의 HM PR : 날록손 비를 사용하였고 (1:0 (위약), 2:1, 1:1, 1:2 및 1:3), 이에 따라 대략 27명의 대상체를 HM PR 용량에 대한 이들 비 중 각각의 하나로 무작위화하였다.

포함 및 배제를 위한 기준

포함 기준: 연구에 포함된 대상체는 하기 기준 모두를 충족시키는 자들이었다:

1. 적어도 18세의 남성 또는 여성 대상체 (폐경 후 1년 미만 여성은 연구 의약의 제1 용량 이전에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야만 하고, 비-수유 중이어야 하며, 연구 전반에 걸쳐 적당하고 고도로 효과적인 피임 방법을 사용할 의지가 있어야 함). 고도로 효과적인 산아 제한 방법은 지속적으로 및 올바르게 사용된 경우에 낮은 실패율 (즉, 1년에 1% 미만)을 갖는 것, 예컨대 불임법, 이식물, 주사제, 조합된 경구 피임제, 일부 IUD (자궁내 장치, 호르몬), 금욕 또는 정관절제된 파트너로 정의된다.

2. 비-암 또는 암 통증의 치료를 위한 WHO 단계 II 또는 단계 III 진통 의약을 투여받고 있었던 대상체.

3. 오피오이드에 의해 유발 또는 악화된 변비를 갖는 대상체.

각각 1주에 적어도 3회의 장 배설을 갖기 위해 완하제의 규칙적 섭취에 대한 의료 필요를 갖거나 또는 완하제를 제공받지 않으면 3회 미만의 장 배설을 갖는 대상체.

대상체 및 연구자의 생각으로, 대상체의 변비가 대상체의 예비 연구 오피오이드 의약 (스크리닝시 제공됨)에 의해 유발 또는 악화된 것으로 확인됨.

4. 대상체는 그의 현재 일상적 오피오이드 진통제 사용을 중단할 의지를 가져야함.

5. 대상체는 그의 현재 완하제 요법을 중단할 의지를 가져야 하고, 완하제 구급 의약으로서 경구 비사코딜의 사용을 준수할 의지를 가져야 함.

6. 매일 섬유 보충제 또는 벌킹제를 복용하는 대상체는, 연구 전반에 걸쳐 그들이 안정한 용량 및 요법을 유지할 수 있으며 연구자의 생각으로 적당한 수분공급을 유지할 의지가 있고 유지할 수 있는 경우에 적격임.

7. 대상체는 의약의 사용, 주관적 평가의 완료, 예정된 임상 방문 참가, 전화 접촉 완료, 및 서면 사전 동의를 제공함으로써 입증되는 프로토콜 요건의 준수를 포함하는 연구의 모든 측면에 참여할 의지가 있고 참여할 수 있어야 함 (예를 들어 정신적 및 신체적 조건).

8. 연구자의 생각으로, 대상체의 비-진통 병용 의약, 예를 들어 우울증 치료용 의약이 안정한 것으로 사료되고, 본 연구의 이중-맹검 단계 전반에 걸쳐 안정하게 유지될 것임.

9. 연구자의 생각으로, 비 오피오이드 진통 의약 용량이 이중-맹검 단계 동안 안정하게 유지될 것임.

배제 기준: 연구에서 배제된 대상체는 하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 자들이었다:

1. 히드로모르폰, 날록손, 비사코딜, 관련 제품 또는 연구 의약의 다른 성분에 대한 과민성의 임의의 병력.

2. 히드로모르폰, 날록손, 비사코딜 및 연구 의약의 다른 성분에 대한 임의의 금기.

3. 활성 알콜 또는 약물 남용 및/또는 오피오이드 오용의 병력.

4. 연구 의약에 대한 노출 시에 대상체를 위험에 처하게 하거나 연구 결과의 분석 및/또는 해석을 혼동시킬 수 있는, 병력, 임상 실험실 시험, ECG 결과 및 신체 검사에 의한 결정에 따른 임상적으로 유의한 심혈관, 신장, 간, 위장 (예를 들어 마비성 장폐쇄증) 또는 정신 질환의 증거.

5. 섬유근육통 또는 류마티스 관절염으로 인한 만성 또는 간헐성 통증.

6. 연구자의 생각으로 오피오이드 연구 의약에 의해 추가의 중추 신경계 (CNS) 억제의 위험이 제기될 수 있는, 수면제 또는 다른 CNS 억제제를 투여받고 있는 대상체.

7. 비제어된 발작 또는 경련성 장애를 갖는 대상체.

8. 스크리닝 기간의 시작 전 2개월 이내의 수술, 또는 GI 운동성 또는 통증에 영향을 미칠 수 있는 8주 유지 단계 동안의 수술 계획.

9. 스크리닝 기간의 시작 전 ≤ 30일에 날록손을 제공받고 있거나 또는 제공받았던 대상체.

10. 설사로 고통받고 있는 대상체.

11. 오피오이드가 금기되는 임의의 상황 (예를 들어 저산소증 및/또는 고탄산혈증을 동반한 중증 호흡 저하, 중증 만성 폐쇄성 폐 질환, 마비성 장폐쇄증)을 갖는 대상체.

12. 갑상선기능저하증, 애디슨병, 두개내압의 증가를 갖는 대상체.

13. 비정상적 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST; SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; SGPT) 또는 알칼리성 포스파타제 수준 (정상 상한치의 > 3배).

14. 비정상적 총 빌리루빈 및/또는 크레아티닌 수준 (정상 상한치의 1.5배 초과), 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT 또는 GGTP) (정상 상한치의 ≥ 5배).

다른 기준

이중-맹검 단계로의 진입을 위한 기준:

1. 스크리닝 포함/배제 기준을 계속하여 충족시키는 대상체.

2. 대상체의 HM PR 용량은 8, 24 또는 48 mg/일임.

3. 대상체는 마지막 연속 3일 또는 마지막 7일 중 4일 동안 1일에 2개 용량 이하의 히드로모르폰 즉시 방출 (HM IR) 구급 의약을 사용하면서 (HM IR의 용량에 대해 부록, 섹션 12.2) 그의 통증 (마지막 24시간에 걸친 "평균 통증")을 0-10 등급에 대해 ≤ 4로서 평가했어야 함.

4. 대상체는 준비 기간의 마지막 7일 동안 3 CSBM 미만을 갖는 것으로서 정의되는, 오피오이드 관련 변비로 확인되어야 함.

5. 개방-표지 HM PR을 제공받고 1일 일기의 완료하여 완하제 사용 (경구 비사코딜)의 준수를 입증한 대상체.

시험 치료, 용량 및 투여 방식

투여된 치료: 연구 의약은 연구에서 평가 하에 있는 모든 약물(들)을 포함하며, 이는 참조 약물(들) 및 위약을 포함하나 구급 의약은 포함하지 않는다.

연구에서 투여된 치료는 하기 제시된다:

히드로모르폰 PR 캡슐, 4, 8 또는 24 mg 1일 2회

날록손 PR 정제 2, 8 또는 32 mg 1일 2회

날록손 PR에 매치되는 위약

의약의 조성

히드로모르폰 PR 캡슐은 4, 8 및 24 mg의 투여량 농도의 팔라돈(Palladone)® SR 캡슐 형태로 제공하였다:

날록손 PR 정제의 제제:

<표 2>

날록손 HCl과 무수 락토스, 스테아릴 알콜, 히드록시프로필 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스 N45를 지속 방출 중합체로서 혼합함으로써 정제를 제조하였다. 후속적으로, 상기 블렌드를 가열된 이축 스크류 압출기를 사용하여 용융 압출하였다. 압출된 가닥을 분쇄하고, 분쇄된 과립을 텀블러 혼합기에서 스테아르산마그네슘 및 활석과 블렌딩하여 단일체 정제를 제조하였다.

매치된 위약 날록손 PR 정제의 제제:

<표 3>

정제를 날록손 정제에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

준비 기간: 방문 2에서, 대상체는 개방-표지 HM PR로 전환된 예비-연구 오피오이드 요법을 받았고, 이는 준비 기간의 종료 시점에 8, 24 또는 48 mg/일의 HM PR의 유효 진통 용량으로 적정되었다. 대상체는 또한 이 기간 동안 변비에 대한 상용적인 연구에 따라 사용될 연구 완하제로 전환된 예비-연구 완하제 요법을 받았다 (변비에 대한 구급 의약으로서 그의 가장 최근의 배변 (BM) 후 72시간 이후에).

<표 4>

이중-맹검 단계: 대상체는 준비 기간의 종료 시점에 그들이 투여받은 동일한 용량 수준 (mg 히드로모르폰 PR/일)으로 이중-맹검 단계를 시작하였다 (8, 24 또는 48 mg/일). 준비 기간의 종료 시점에 4 mg HM PR 1일 2회에 대해 안정화된 대상체를 이중-맹검 단계의 시작 시점에 각각의 날록손 용량으로 직접적으로 스위칭시켰다. 12 mg 또는 24 mg HM PR 1일 2회에 대해 안정화된 대상체를 이중-맹검 단계의 제1 주 이내에 각각의 날록손 용량으로 단계적 방식으로 스위칭시켰다. 이중-맹검 연구 의약의 제1 용량은 방문 3의 저녁 용량이었다. 대상체는 5주까지 동안 이중-맹검 연구 의약을 투여받았다. HM PR 용량 및 각각의 날록손 용량을 표 5에 나타내었다.

<표 5>

HM PR:날록손 비에 따른 총 1일 날록손

참조 치료, 용량 및 투여 방식:

대상체를 HM PR 및 날록손 PR 정제에 매치되는 위약의 개방 조합물로 무작위화하고, 대상체들이 무작위화된, 준비 기간 동안 확립된 HM PR의 용량 (1일당 8, 24 또는 48 mg HM PR) 및 각각의 날록손 위약 용량으로 이중-맹검 단계를 시작하였다.

<표 6>

통계적 방법

통계적 프로그래밍 및 분석을 SAS® 버전 9.2 (SAS 인스티튜트(SAS Institute), 27513 노스캐롤라이나주 캐리)를 사용하여 수행하였다.

집단

등록된 집단: 등록된 집단은 서면 사전 동의한 모든 대상체로 규정하였다. 무작위화 집단: 무작위화 집단은 모든 무작위화 대상체로 규정하였다. 전체 분석 집단: 전체 분석 집단은 연구 의약 중 적어도 1개의 용량을 투여받았으며 적어도 1개의 기준선후 1차 효능 종점, BFI를 갖는 모든 무작위화 대상체로 규정하였다. 프로토콜 순응 집단: 프로토콜 순응 집단은 주요 프로토콜 위반이 없는 모든 전체 분석 집단 대상체로 규정하였다. 준비 안전성 집단: 상기 안전성 집단은 준비 기간에 개방-표지 HM PR의 적어도 1개의 용량을 투여받은 모든 등록된 대상체로 규정하였다. 이중-맹검 안전성 집단: 상기 안전성 집단은 이중-맹검 기간에 연구 의약의 적어도 1개의 용량을 투여받은 모든 무작위화 대상체로 규정하였다. 스위치-백 안전성: 스위치-백 단계 동안 개방-표지 HM PR의 적어도 1개의 용량을 투여받은 대상체.

효능 분석:

적절한 HMX 비는 하기와 같이 규정하였다:

HM 플러스 위약군과 비교하여 비-열등 진통 효능, 및

BFI 값을 기초로 HM 플러스 위약군과 비교하여 우월한 장 기능

BFI 및 통증 강도는 개별적으로 시험하였다. BFI에 대한 1차 분석은 HM 플러스 위약군과 다양한 HMX 비 군 사이에서, 기준선 (방문 3)으로부터 이중-맹검 단계의 종료 시점 (제5주)까지의 BFI 점수 변화 비교를 기초로 하였다. BFI의 분석의 목적은 HMX 비가 단측 시험을 사용한 경우에 HM 플러스 위약보다 우월하다는 것을 제시하기 위한 것이었다. 기준선 (방문 3)으로부터 이중-맹검 단계의 종료 시점 (제5주)까지의 BFI에서의 변화를, 고정-효과 인자로서의 치료, 고정-효과 연속 공변량으로서의 기준선 (방문 3) BFI 점수 및 무작위-효과 인자로서의 기관을 사용하여 공분산 분석 (ANCOVA) 모델에 의해 분석하였다. 치료 차이, p-값, 연관 90% 신뢰 구간 및 95% 신뢰 구간을 최소 제곱 (LS) 평균으로부터 계산하였다. 상기 분석의 목적이 효능을 결정하는 것이었기 때문에, 분석의 결과는 확증적 분석으로서 사용되었다.

마지막 24시간에 걸친 평균 통증에 대한 1차 분석은 위약과 HMX 치료군 사이에서, 기준선 (방문 3)으로부터 이중-맹검 단계의 종료 시점 (제5주)까지의 점수 변화 비교를 기초로 하였다. 마지막 24시간에 걸친 평균 통증에서의 기준선으로부터의 변화를, 고정-효과 인자로서의 치료, 고정-효과 연속 공변량으로서의 마지막 24시간에 걸친 기준선 (방문 3) 평균 통증 및 무작위-효과 인자로서의 기관을 사용하여 로그-변환 데이터에 대한 ANCOVA 모델에 의해 분석하였다. 위약군에서 마지막 24시간에 걸친 평균 통증에 0.8을 곱하고, 로그-변환하였다. 이어서, 치료 비, p-값, 연관 90% 신뢰 구간 및 95% 신뢰 구간을 치료 차이에 대해 LS 평균의 안티로그로부터 계산하였다.

2차 효능 분석은 구급 의약 섭취 및 완하제 사용을 포함하였다.

유해 사례 (AE)를, MedDRA (버전 14.1)를 사용하여 축어적 기재 (연구자 용어)로부터 표준화 의학 용어로 분류하였다.

오피오이드 금단 AE는 바람직한 용어 "약물 금단 증후군"을 갖는 AE로 규정하였다. 오피오이드 금단 AE를 이중 맹검 기간 동안 각각의 치료군 (비, 히드로모르폰 용량 및 날록손 용량) 및 전체에 대해 대해 요약하였다. 오피오이드 금단 AE를 갖는 대상체를 열거하였다.

결과

1. 인구통계 및 기준선 특징

전체적 기준선 특징은 모든 비 군에 걸쳐 유사하였다. 비 군에 걸친 연령, 성별, 인종 및 체중의 분포를 표 7에 제시하였다. 총 255명 (61.3%)의 여성 및 161명 (38.7%)의 남성 대상체가 포함되었으며, 이는 만성 통증 연구의 전형적인 성별 분포이다.

<표 7>

인구통계 및 기준선 특징 - 이중-맹검 안전성 집단

2. 배치/노출

총 417명의 대상체를 무작위화하였다. 1명의 대상체가 제1 용량 전에 중단하여 416명의 대상체의 이중-맹검 안전성 집단이 이루어졌다. 406명의 대상체가 전체-분석 집단에 포함되었고, 319명의 대상체가 프로토콜 순응 집단에 포함되었다.

대상체 전체의 대략 80%가 연구를 완료하였다. 완료율은 1:0 비에서 최고 수치 (75명의 대상체 (88.2%)) 및 2:1 비에서 최저 수치 (70명의 대상체 (78.7%))를 보이며 다양한 치료군에 걸쳐 대등하였다. 연구를 조기에 중단한 대상체 수는 일반적으로 낮았다. 모든 치료군에서 조기 중단에 대한 가장 빈번한 이유는 AE의 경험이었다 (표 8 참조).

<표 8>

배치의 개요 - 이중-맹검 안전성 집단

3. 효능 파라미터

3.1 진통 효능 파라미터

3.1.1 평균 24시간 통증

기준선 (무작위화)에서 평균 통증 점수 (평균 24시간 통증)는 모든 치료군에서 대등하였다. 1차 분석 집단에서 (프로토콜 순응) 임의의 치료군 사이의 평균 통증 강도에서 어떠한 명백한 차이도 5주 이중-맹검 단계 동안 관찰되지 않았다 (표 9 참조). 평균 통증 점수는 전체 이중-맹검 단계 전반에 걸쳐 낮고 안정하게 유지되었고, 이는 히드로모르폰 및 날록손의 조합물이 단일 개체 히드로모르폰과 비교하여 유사한 진통 효능을 가지며 날록손 성분이 진통 효능에 어떠한 영향도 미치지 않는다는 것을 나타낸다.

기준선으로부터 제5주까지의 변화에서의 1차 통계적 분석에 의해, 모든 날록손 군에 대한 통계적으로 유의한 p-값 (비-열등에 대한 시험)에 의해 확인 시에 (2:1 비: p = 0.005, 1:1 비: p < 0.001, 1:2 비: p = 0.002 및 1:3 비: p < 0.001) 히드로모르폰/위약 치료에 대한 모든 히드로모르폰/날록손 치료군의 비-열등이 입증되었다. 통계적 분석의 결과를 표 10에 제시하였다.

환자가 히드로모르폰 단독을 투여받은 경우에, 이중-맹검 단계의 종료 시점으로부터 스위치-백 단계의 종료 시점까지 모든 치료군에서 평균 통증 강도의 어떠한 주요 변화도 존재하지 않았다.

<표 9>

히드로모르폰/날록손 비에 따른 평균 통증 (LOCF)에서의 기준선으로부터 제5주까지의 변화의 1차 통계적 분석 (PP 집단)

<표 10>

히드로모르폰/날록손 비에 따른 평균 통증에서의 기준선으로부터 제5주까지의 변화의 통계적 분석 (PP 집단)

3.1.2 진통제 구급 의약

전체적으로 진통제 구급 의약 섭취는 모든 치료군에 걸쳐 낮고 대등하였으며, 이는 날록손 성분이 히드로모르폰의 진통 효능에 어떠한 영향도 미치지 않았다는 것을 입증한다 (표 11 참조).

<표 11>

구급 의약 사용의 개요 - 전체 분석 집단

3.2. 장 기능 파라미터

3.2.1 장 기능 지수 (BFI)

BFI의 결과를 기술 통계학 뿐만 아니라 확증적 통계학으로서 제시하였다. BFI 점수는 배변의 용이성, 불완전한 배변의 느낌 및 변비의 대상체의 개인적 판단에 대한 3가지 질문에 대한 반응으로부터 집계하였다.

기준선 (무작위화)에서 평균 BFI 값은 모든 치료군에 걸쳐 높고 대등하였다. 이중-맹검 단계의 종료 시점에 날록손을 투여받은 모든 치료군은 평균 BFI 값에서 임상적으로 관련된 개선을 가진 반면, 히드로모르폰/날록손 위약 치료군에서는 평균 BFI 점수에서의 임상적으로 관련된 개선이 관찰되지 않았다. 전체 분석 집단에 대해 관찰된 BFI 값을 도 2에 기재하였다.

스위치-백 단계 동안 치료 요법으로부터의 날록손의 제거는 평균 BFI 값의 증가를 일으켰으며, 이는 장 기능의 악화를 나타낸다. 스위치-백 단계의 종료 시점에, 평균 BFI 값은 거의 기준선 값으로 되돌아갔다 (도 2 참조).

BFI 값의 임상적으로 관련된 개선은 모든 히드로모르폰/날록손 치료군에서 나타났다 (1:0 비 위약 치료군의 경우 - 14.15와 비교하여, 2:1 비: - 20.33; 1:1 비: - 26.71; 1:2 비: - 28.94 및 1:3 비: - 23.61) (표 12). 위약 결과를 고려하는 경우에, BFI 개선의 임상 관련성은 1:1 및 1:2 비에서 유지되지만, 1:3 비에서 경계를 이루는 것으로 볼 수 있다 (각각 -15.02, 17.25 및 -11.92).

표 13에 제시된 결과로, 기준선으로부터 제5주까지의 BFI 점수의 변화가 모든 히드로모르폰/날록손 비의 경우에 통계적으로 관련되고, 1:1 및 1:2 비의 경우에 임상적으로 관련되었음이 확인된다. 표 12 및 표 13에서의 LS 평균 차이 (SE)는 ANCOVA 모델을 기초로 하며, 날록손 위약 치료군 (1:0 비 군)에서의 평균 BFI 값의 변화에 의해 조정된다

<표 12>

히드로모르폰/날록손 비에 따른 BFI - LOCF에서의 기준선으로부터 제5주까지의 변화의 1차 통계적 분석: FA 집단

<표 13>

히드로모르폰/날록손 비에 따른 BFI에서의 기준선으로부터 제5주까지의 변화의 통계적 분석: FA 집단

3.2.2 구급 완하제

1차 분석을 복잡하게 하는 완하제에 대한 잠재력 때문에, 연구 프로토콜에 규정된 바와 같이 제한적 완하제 요법을 적용하였다.

전체적으로 제공된 구급 완하제의 평균 수는 낮았으며, 날록손을 투여받는 다른 모든 치료군과 비교하여 1:0 비 치료군 (날록손 위약군)에서 1일당 약간 더 높은 섭취가 있었다. 이러한 발견은 BFI의 결과와 일치하고, 이는 장 기능의 개선이 완하제 섭취에 의해 영향받지 않았으며 이익이 히드로모르폰 및 날록손의 조합물에 단독으로 기인하였다는 것을 제시한다 (표 14 참조).

<표 14>

완하제 사용의 개요 - 히드로모르폰/날록손 비에 따른 1일당 섭취의 평균 수 - 전체 분석 집단

3.3 이중-맹검 및 스위치-백 기간 동안의 평균 BFI 및 평균 통증의 하위군 평가

최적 비에 대한 결정적 증거를 얻기 위해, 1:1 및 1:2 비의 보다 상세한 분석을 장 기능에서의 개선에 관하여 무수 1일 히드로모르폰 용량에 의해 수행하였으며, 진통 효능에 대한 상응하는 분석에 의해 뒷받침하였다.

이중-맹검 및 스위치-백 단계 전반에 걸쳐 평균 BFI (표 15 참조) 및 평균 통증 (표 16 참조) 값을 분석하고, 1차 분석에 사용된 기술 통계학을 적용하여 하위군 평가를 수행하였다.

<표 15>

장 기능 지수 - 히드로모르폰/날록손 비 및 히드로모르폰 용량에 따른 LOCF - FA 집단

<표 16>

평균 통증 점수 - 히드로모르폰/날록손 비 및 히드로모르폰 용량에 따른 LOCF - PP 집단

기준선 (무작위화)에서, 평균 BFI 값은 모든 히드로모르폰 용량 군에서 및 모든 비 (1:0, 1:1, 1:2)에 걸쳐 높고 대등하였다. 8 mg 히드로모르폰 용량 군에서 뿐만 아니라 24 mg 및 48 mg 용량 군에서, 1:1 및 1:2 비 둘 다는 이중-맹검 단계의 종료 시점에 평균 BFI 값에서 임상적으로 관련된 개선을 가졌다 (표 15 참조). 날록손 위약 치료군에서의 평균 BFI 값의 변화에 의해 조정된 BFI의 평가는 8 mg 및 24 mg 히드로모르폰 용량 군에서 1:1 및 1:2 비 둘 다의 경우에 장 기능에서의 임상적으로 관련된 개선을 나타내었다.

그러나, 48 mg 히드로모르폰 용량 군에서 1:2 비가 장 기능에서 현저한 임상적으로 관련된 개선을 보여주었다. 1:1 비의 결과는 경계선상의 임상적으로 관련된 개선을 나타내었다. 2가지 비 모두에 걸친 모든 히드로모르폰 용량은 히드로모르폰 단일 개체와 동등한 높고 연속적인 진통 효능을 나타내었다.

3.4 스위치-백 단계에서의 장 기능 및 통증 파라미터

스위치백 단계 동안 장 기능은 이전 수준으로 악화되기 시작했고, 진통 제어의 수준은 동일하게 유지되었다. 이들 발견은 날록손의 추가가 장 기능에 대한 히드로모르폰의 유해 효과를 감소시키고 또한 날록손의 추가가 히드로모르폰의 주요 진통 효과에 어떠한 영향도 미치지 않는다는 것을 입증한다

3.5 효능 논의 및 결론

히드로모르폰과 날록손 사이의 비에 상관없이, 통증 점수는 치료 기간 동안 유의하게 악화되지 않았지만, 모든 치료군에서 변화 없이 유지되었다. 히드로모르폰/위약 치료와 비교하여 모든 히드로모르폰/날록손 비의 비-열등이 통계적 분석에 의해 입증되었고, 통증 값은 스위치-백 단계의 종료 시점까지 안정하게 유지되었다. 이는 모든 치료군에서 매우 낮은 양의 구급 의약 섭취에 의해 달성되었다. 이들 결과를 기초로, 모든 히드로모르폰/날록손 비는 히드로모르폰 단일 개체와 동등하게, 높고 연속적인 진통 효능을 나타내었다.

기술 통계학은 BFI 값에 의해 결정 시에 히드로모르폰/위약 군을 제외한 모든 히드로모르폰/날록손 비가 기준선과 비교하여 장 기능의 임상적으로 관련된 개선을 가졌다는 것을 제시하였다. 이는 ANCOVA 모델을 사용한 LS평균의 통계적 분석에 의해 추가로 뒷받침되었다. 히드로모르폰/위약 결과에 의해 조정된 LS평균 차이 분석을 설명하면, 모든 히드로모르폰/날록손 비 군이 장 기능에서 통계적으로 유의한 개선을 보여주었지만, 현저하고 임상적으로 관련된 개선은 1:1 및 1:2 비 군에서 나타났고, 1:2 비 군에서 가장 높은 개선이 나타났다. 보다 덜 극적인 개선이 1:3 비 군에서 관찰되었으며, 여기서 개선은 위약군과 비교하여 통계적으로 유의하였으나, 평균 차이는 11.92였고, 따라서 1:1 및 1:2 비 군에 의해 달성된 12점의 미리 설정된 임상 목표 바로 아래였다.

이중-맹검 및 스위치-백 단계 전반에 걸쳐 평균 BFI 및 평균 통증 값을 분석하고, 1차 분석에 사용된 기술 통계학을 적용하여 하위군 평가를 수행하였다. 이는 1:2 비가 전체 히드로모르폰 용량 범위에 걸친 그의 BFI 및 진통 효능을 기초로 하여 매우-적합한 것으로 결론지어졌다 (표 15; 표 16).

전체적으로, 및 프로토콜에 규정된 바와 같은 제한된 완하제 요법을 기초로, 구급 완하제 섭취의 평균 수는 낮았고, 이는 장 기능에서의 개선이 완하제 섭취에 의해 영향받지 않았으며 날록손 성분에 기인할 수 있었다는 것을 입증한다. 이는 대상체가 날록손을 투여받지 않는 스위치-백 단계 동안의 평균 BFI 값의 증가에 의해 추가로 입증된다.

6. 안전성 분석

6.1 유해 사례

일반적으로 AE 및 관련된 AE의 발생률은 모든 치료군에 걸쳐 대등하였다. 이중-맹검 안전성 집단에서 170명 (40.9%)의 대상체가 관련된 AE를 경험하였으며, 이는 이러한 부류의 약물에 대해 예상되는 바와 같고, 다른 오피오이드 연구에서 나타난 것과 대등하였다. 적어도 1종의 관련된 AE를 갖는 대상체의 백분율이 또한 군에 걸쳐 상당히 대등하였다. 중증의 관련된 AE를 갖는 대상체 수는 낮았고 (5.5% 전체), 관련된 SAE (0.5%) 및 SAE 전체 (1.0%)를 갖는 대상체 수도 낮았다.

오심 (총 32명의 대상체 (7.7%)), 설사 (총 22명의 대상체 (5.3%)) 및 복통 (총 20명의 대상체 (4.8%))이 가장 빈번하게 보고된 AE였으며, 본 연구에 사용된 약물의 부류의 예상된 AE 프로파일과 일치하였다 (표 17 참조).

<표 17>

임의의 치료군에서 대상체의 가장 빈번한 유해 사례 ≥5%: 이중-맹검 안전성 집단

6.2 안전성-주관적 오피오이드 금단 등급 (SOWS)과 관련된 다른 관찰

기준선에서 이중-맹검 안전성 집단의 평균 SOWS 점수는 7.7 (SD 7.19)이었고, 치료군에 걸쳐 대등하게 낮았다. 이들 값은, 대상체를 완전 날록손 용량으로 전환시켜 이중-맹검 단계의 종료 시점까지 변화 없이 유지한 이중-맹검 단계의 제1 주 동안 안정하였다. 이로써 날록손의 추가가 어떠한 원치않는 오피오이드 금단 효과도 초래하지 않았다는 것이 확인되었다.

<표 18>

히드로모르폰/날록손 비에 따른 총 SOWS 점수: 이중-맹검 안전성 집단

6.3 안전성 논의 및 결론

총합하여, 277명의 대상체 (66.6%)가 이중-맹검 단계 동안 적어도 1종의 AE를 경험하였다. 623종의 개별 AE가 존재하였다. 170명의 대상체 (40.9%)가 연구자에 의해 연구 의약과 관련된 것으로 간주된 324종의 AE를 경험하였다.

가장 통상적인 AE는 오심 (총 32명의 대상체 (7.7%)), 설사 (총 22명의 대상체 (5.3%)), 복통 (총 20명의 대상체 (4.8%)) 및 구토 (15명의 대상체 (3.6%))였다. 이들은 본 연구에 사용된 약물의 부류의 예상된 AE 프로파일과 일치하였다. 관련된 GI AE의 발생률은 군들 사이에서 동등하게 분포하였다.

설사의 발생률은 조합물에서의 날록손의 비에 의해 영향받지 않았다.

17명의 대상체 (4.1%)가 연구 의약과 인과 관계를 갖는 "약물 금단 증후군"의 AE를 보고하였다. 발생율은 비 및 용량 군 내에서 0 내지 11.8%로 다양하였으며, 4.1%의 전체 비율을 가졌다. 보다 높은 날록손 용량 또는 비를 사용한 하위군에서 약물 금단 증후군의 비율이 보다 높은 경향은 없었다.

대부분의 AE는 경도 내지 중등도였다.

연구자에 의해 연구 의약과 관련된 것으로 간주된 AE의 발생률은 용량 비 사이에서 유사하였다.

혈액학, 혈액 화학, 요분석 및 실험 값은 치료군 사이에서 어떠한 주목할만한 차이도 제시하지 않았다.

7. 결론

이는 통증 및 장 기능 평가, 뿐만 아니라 안전성 파라미터를 기초로, 히드로모르폰과 비교하여 대등한 진통 효능 및 개선된 장 기능을 갖는 최적 히드로모르폰/날록손 비를 확립하기 위해 수행된 확증적 연구였다. 환자의 통증 평가 및 진통 구급 의약 섭취에 따르면, 모든 치료군은 동일한 진통 효능을 나타내었다. 따라서, 히드로모르폰/날록손의 진통 효능에 관하여, 모든 비는 고정 조합 생성물에 적합한 것으로 간주될 수 있다. 가장 빈번하게 보고된 AE는 오피오이드 진통제 부류의 약물의 예상된 AE 프로파일과 일치하였다.

히드로모르폰/위약 또는 히드로모르폰/날록손 치료군의 투여에서 기인할 수 있는 어떠한 새로운 또는 예상외의 AE 관찰도 없었다. 따라서, 안전성 프로파일은 다른 강한 오피오이드의 것들과 일치하였다. SOWS 합계 점수는 낮고 안정하였으며, 이는 가끔씩의 단일 감수성 환자가 날록손의 추가 후에 금단 증후군에 의해 영향받을 수 있지만, 이것이 일반적 발생으로 보이지 않는다는 것을 나타낸다. 인과 관계를 갖는 SAE를 경험한 대상체의 적은 수, 및 관찰된 AE의 성질, 빈도 및 강도를 기초로, 히드로모르폰/날록손 군은 히드로모르폰/위약 치료와 비교하여 어떠한 추가의 또는 예상외의 위험도 나타내지 않았다. 따라서, 히드로모르폰/날록손 비 군 중 누구도 특정한 안전성 우려를 일으키지 않았다.

모든 비 (2:1, 1:1, 1:2 및 1:3 비)는 장 기능 (BFI 점수)에서 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 장 기능에서의 사전-설정된 임상적으로 관련된 개선에 관하여, 유의한 개선이 1:2 및 1:1 비 군에서 관찰되었고, 보다 낮은 개선이 1:3 비 군에 의해 나타났다. 따라서, 장 기능 파라미터에 관하여, 1:1 및 1:2 비가 고정 조합 생성물에 특히 적합한 것으로 간주될 수 있다.

BFI에 관하여 최적화된 비에 대한 추가의 증거를 얻기 위해, 1:1 및 1:2 비의 보다 상세한 분석을 장 기능에서의 개선에 관하여 무수 1일 히드로모르폰 용량에 의해 수행하였으며, 진통 효능에 대한 상응하는 분석에 의해 뒷받침하였다. 이 목적을 위해, 이중-맹검 및 스위치-백 단계 전반에 걸쳐 평균 BFI 및 평균 통증 값을 분석하고, 1차 분석에 사용된 기술 통계학을 적용하여 하위군 평가를 수행하였다.

장 기능, 진통 효능 및 안전성 파라미터의 1차 분석을 통해 수집된 결과는 오피오이드 효능제 히드로모르폰에 대한 날록손의 추가가 히드로모르폰의 진통 효능을 손상시키지 않으면서 오피오이드-유발 변비의 임상적으로 관련된 개선 또는 감소된 안전성 위험을 유도한다는 것을 명백히 확인해 주었으며, 따라서 이는 통증 환자에 대한 임상 이익을 입증한다. 날록손 위약 효과에 대해 조정한 경우에 가장 현저한 임상적으로 관련된 개선은 1:2 비에 대해 관찰되었다. 장 기능에서의 임상적으로 관련된 개선이 또한 1:1 비에서 나타났다. 1:3 비가 장 기능에서 보다 낮은 임상적으로 관련된 개선을 일으켰다. 이것은, 더 높은 양의 날록손의 추가가 오피오이드-유발 변비의 보다 뚜렷한 개선을 유도하지 않는 플래토 효과를 나타낸다.

BFI 값에 관한 추가의 분석은 1:1 및 1:2 비의 비교에 초점을 두고 히드로모르폰 용량을 설명하는 추가의 평가를 포함하였다. 8 mg 뿐만 아니라 24 mg 및 48 mg 히드로모르폰 군에서, 1:2가 진통 효능을 희생시키지 않으면서 BFI에서 현저하게 임상적으로 관련된 개선을 나타내었다.

본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:

1. 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

2. 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

3. 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비로 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

4. 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 32 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하고, 지속 방출 제약 조성물이 12시간마다의 투여에 적합한 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

5. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하고, 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하고, 지속 방출 제약 조성물이 12시간마다의 투여에 적합한 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

6. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하고, 제약 조성물이 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하고, 지속 방출 제약 조성물이 12시간마다의 투여에 적합한 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

7. 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 다중미립자의 형태로 제공되는 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

8. 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 미니-정제인 다중미립자 형태로 제공되는 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

9. 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 미니-정제인 다중미립자의 형태로 제공되고, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 둘 다 동일한 매트릭스 입자 내에 매립되고, 그 위에 지속 방출 코팅이 배치되는 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

10. 9에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 고체 매트릭스 입자가 상기 지속 방출 코팅의 부재 하에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하는 것인 고체 경구 지속 방출 제약 조성물.

11. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

12. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

13. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

14. 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 24 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하는 것인, 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

15. 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공되는 것인, 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

16. 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 4 mg 이상 약 12 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여하는 것인, 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

17. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

18. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

19. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 4 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

20. 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 16 mg 이상 약 96 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하는 것인, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

21. 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공되는 것인, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

22. 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여하는 것인, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

23. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

24. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및/또는 오피오이드-유발 변비의 감소에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

25. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 96 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

26. 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공되는 것인, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

27. 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 12시간마다의 투여에 적합하며 24 mg 히드로모르폰 HCl 및 48 mg 날록손 HCl을 포함하는 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공되는 것인, 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

28. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

29. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써 환자에서 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

30. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 64 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2 mg 이상 약 128 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 경구로 투여함으로써, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드 유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

31. 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 48 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 8 mg 이상 약 96 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 1일 양으로 투여하는 것인, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

32. 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 12시간마다 또는 24시간마다의 투여에 적합한 고체 경구 지속 방출 제약 조성물의 형태로 제공되는 것인, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

33. 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 4 mg 이상 약 24 mg 이하의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 투여하고, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 12시간마다 약 4 mg 이상 약 48 mg 이하의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 병용 투여하는 것인, 약 1:1 내지 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 범위의 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

34. 11 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 다중미립자의 형태의 지속 방출 제약 조성물로서 제공되는 것인, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

35. 11 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 미니-정제인 형태의 지속 방출 제약 조성물로서 제공되는 것인, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

36. 11 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 미니-정제인 다중미립자의 형태의 지속 방출 제약 조성물로서 제공되고, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 둘 다 동일한 매트릭스 입자 내에 매립되고, 그 위에 지속 방출 코팅이 배치되는 것인, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

37. 36에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 상기 매트릭스 입자가 상기 지속 방출 코팅의 부재 하에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하는 것인, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물.

38. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:1의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하며, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 12 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 12 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하는 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

39. 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비로 포함하며, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 24 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드에 상응하는 양으로, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 48 mg의 날록손 히드로클로라이드에 상응하는 양으로 포함하는 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

40. 38 또는 39에 있어서, 제약 조성물이 다중미립자의 형태로 제공되는 것인 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

41. 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 미니-정제인 다중미립자의 형태로 제공되는 것인 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

42. 38 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 미니-정제인 다중미립자의 형태로 제공되고, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 둘 다 동일한 매트릭스 입자 내에 매립되고, 그 위에 지속 방출 코팅이 배치되는 것인 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

43. 42에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 상기 매트릭스 입자가 상기 지속 방출 코팅의 부재 하에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하는 것인 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

44. 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 12시간마다의 투여에 적합한 것인 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

45. 38 내지 44 중 어느 하나에 잇어서, 통증의 치료에 사용하기 위한 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

46. 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 통증의 치료 및 오피오이드-유발 변비의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

47. 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 오피오이드 길항제의 부재 하에 오피오이드를 사용한 치료의 결과로서 오피오이드-유발 변비를 경험하는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 경구 고체 지속 방출 제약 조성물.

Claims (1)

1. 약 1:2의 히드로모르폰 HCl:날록손 HCl에 상응하는 중량비의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합의 투여를 포함하는, 환자에서의 통증을 치료하는 방법.

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