KR20080089344A - Ｃ형 간염 바이러스(ｈｃｖ) 전구약물 제형 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스(ｈｃｖ) 전구약물 제형 Download PDF

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토마스 버넌 알프레드슨
콘담라즈 비루다라즈
마이클 토마스 브랜들
완타니 푸아프라디트
나브니트 하고빈다스 샤
디미트리오스 스테파니디스
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Abstract

본 발명은 아이소부티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소-뷰티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(하기 화학식 I의 화합물) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리프로필렌 글리콜(PPG) 블록 공중합체의 핫 멜트 압출에 의하여 제조된 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I

Description

Ｃ형 간염 바이러스(ＨＣＶ) 전구약물 제형{HCV PRODRUG FORMULATION}
본 발명은 활성 성분으로서 4'-아지도사이티딘-2',3',5'-트라이-아이소-뷰티레이트 하이드로클로라이드(화학식 I의 화합물)를 가진 신규한 제형 및 그 제형의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제형은 C형 간염 바이러스(HCV)의 치료에 유용하다.
뉴클레오사이드 유도체는 종종 강력한 항바이러스(예를 들면, HIV, HCV, 단순 포진, CMV) 및 항암 화학치료제이다. 유감스럽게도 이들의 효용은 종종 두가지 요인에 의하여 제한된다. 첫번째로는 불충분한 약물동력학적 특성이 소화관으로부터의 뉴클레오사이드 흡수 및 뉴클레오사이드 유도체의 세포내 농도를 제한하고, 두번째로는 차선의 물리적 특성이 활성 성분의 전달을 향상시키도록 사용될 수 있는 제형 선택을 제한한다.
전구약물(문헌[에트메이어(P. Ettmayer) 등, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404], [보몬트(K.Beaumont) 등, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485], [분드가르드(H. Bundgaard), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, 분드가르드 저, 엘스비어 사이언스(Elsevier Science) 출판, 암스테르담 1985], [폴레티(G. M. Pauletti) 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256], [존스(R. J. Jones) 및 비숍버거(N. Bischofberger), Antiviral Res. 1995 27;1-15] 및 [바그너(C. R. Wagner) 등, Med. Res. Rev. 2000 20:417-45])은 약물의 흡수를 향상시키는 하나의 기술을 제공한다. 전형적인 전구약물의 예는 활성 화합물의 작용 부분과 연결된 생물학적으로 불안정한 보호기를 가진 화합물을 포함한다. 당 부분의 하이드록시기의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성화는 프로뉴클레오타이드의 설계에 사용되어져왔다. 이러한 프로뉴클레오타이드는 활성 화합물을 생성하기 위하여 생체내에서 가수분해 또는 탈알킬화될 수 있다.
유감스럽게도 다른 많은 유용한 전구약물은 제한된 수용융성을 보여주고 있으며 이것은 중대한 제형 도전을 나타낸다. 불충분한 수용융성에 대한 전형적인 해결방법은 작은 입자 크기로의 소형화 및 가능한 경우에는 중성 화합물을 보다 수용융성 염으로 전환하는 것을 포함한다.
고체 분산액은 불충분한 수용융성을 가진 화합물의 제형에 하나의 접근방법을 제공한다. 약학적 제형 적용을 위한 고체 분산액 시스템의 효용이 검토되어져왔다(문헌[추(W. L. Chiou) 및 리겔만(S. Riegelman), J. Pharm. Sci. 1971 60(9): 1281-1302], [루너(C. Leuner) 및 드레스만(J. Dressman), Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60], [세라주딘(A. T. M. Serajuddin), J. Pharm. Sci. 1999 88(10):1058-1066], [포스터(A. Forster) 등, Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10):27], [브라이텐바흐(J. Breitenbach), Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2002 54:107-117], [브라이텐바흐 및 매저레인(M. Magerlein), Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2003 133:245-260] 및 [쿠펜스(K. A. Coppens) 등, Pharm. Technol. 2006 30(l):62-70]). 고체 분산액 시스템은 공융 혼합물, 고체 용액 및 현탁액, 유리 현탁액 및 용액, 비결정 침전물을 결정 담체 내에 포함한다. 고체 분산액은 불충분하게 가용성인 활성 성분을 제조하는데 간편하고 효과적인 기술이다. 고용체 또는 현탁액의 분해 및 분산은 위장(GI)관 내의 활성 성분의 흡수를 도와주는 활성 성분의 미세 콜로이드 입자를 제공한다.
고체 분산액은 활성 성분 및 담체의 용융 혼합물의 핫 멜트 압출(hot melt extrusion)에 의하여 또는 활성 성분 및 담체 용액으로부터 용매의 급속한 증발에 의하여 제조될 수 있다. 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리바이닐피롤리딘(PVP), 폴리바이닐알코올(PVA), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HMPC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 카복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 요소 및 당류(예를 들면, 만니톨)를 포함하는 다양한 고체 담체가 고체 분산액에 혼입되어왔다(상기 루너의 문헌 참조). 다수의 선택이 존재하는 것이 명백하지만, 개개의 활성 성분에 최적의 특성을 가진 담체 분자를 동정하는 것은 중요한 과제로 남아있다.
최초로 및 가장 집중적으로 연구된 고체 분산액 제형으로 그리세오풀빈(griseofulvin) 및 PEG(상기 추 및 리겔만의 문헌 참조)가 있다. PEG는 매우 넓 은 범위의 분자량에 걸쳐 이용가능하며, 대략 2,000 내지 6,000 분자량을 가진 PEG는 그리세오풀빈과 함께 고체 분산액을 제조하기 위한 최적의 물리적 특성을 가진다. 그리세오풀빈은 제한된 수용융성을 가지며 알려져 있듯이 구강 경로에 의하여 불충분하게 흡수된다. 그리세오풀빈 및 PEG의 고체 분산액은 그리스-PEG(Gris-PEG, 등록상표)로 시판되고 있다. PEG는 양호한 계면활성제는 아니며 유화제, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌도데실 에터(브리즈 35(Brij 35, 등록상표)) 또는 소듐 도데실 설페이트를 고체 분산액에 혼입시켜 용융 과정을 향상시킨다. PEG4000의 고체 분산액으로서의 제형에 의하여 옥사제팜(문헌[진스(J. M. Gines) 등, Int. J. Pharm. 1996 143:247-253]), 피록시캄(문헌[페르난데스(M. Fernandez) 등, Int. J. Pharm. 1993 98:29-35]), 졸디펨(문헌[트라파니(G. Trapani) 등, Int. J. Pharm. 1999 184:121- 130]), 케토프로펜(문헌[마가릿(M. V. Margarit) 및 로드리게스(I. C. Rodriguez), Int. J. Pharm. 1994 108:101-107]), 옥세팜(문헌[재호윅스(R. Jachowicz) 등, Int. J. Pharm. 1993 99:321-325]), 니페디핀(문헌[스즈키(H. Suzuki) 등, Chem. Pharm. Bull. 1997 45:1688-1693]), 페니토인(문헌[재호윅스, Int. J. Pharm. 1987 35:7-12]), 페노피브레이트(문헌[슈(M. T. Sheu) 등, Int. J. Pharm. 1994 103:137-146]), 프레드나이솔원(문헌[재호윅스, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5]) 및 글리뷰라이드(문헌[베타게리(G. V. Betageri) 등, Int. J. Pharm. 1995 126:155-160])를 포함하는 다른 약물에 비해 방출 비율의 증가가 관찰되어졌다.
1997년 12월 31일자로 공개된 WO 97/49384호[맥기니티(J. McGinity) 및 장(F. Zhang)]는 치료 화합물 및 가소제로서 폴리에틸렌글리콜을 선택적으로 포함하는 고 분자량 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO)의 핫 멜트 압출 혼합물을 포함하는 약학적 제형을 개시하고 있다. 상기의 발명에서 사용된 PEO는 1,000,000 내지 10,000,000의 분자량 범위를 가진다. 그 결과로 상기의 출원은 미국 특허 제 6,488,963호로 등록되었다.
2004년 12월 16일에 공개된 미국 특허 공개 제 2004/0253314호[피터라이트(H. U. Petereit) 등]는 활성 약학적 성분 및, 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 공중합된 C1-4 알킬 에스터를 40 내지 75 중량% 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 멜트 압출 제형을 개시하고 있다.
2005년 3월 3일에 공개된 미국 특허 공개 제 2005/0048112호[브라이텐바흐(J. Breitenbach) 등]는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, 약 50℃ 이상의 Tg(유리 전이 온도)를 가지는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 중합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 고체 분산액을 포함하는 고체 약학적 투여 형태를 개시하고 있다.
2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 공개 제 2005/0044529호[로슨버그(J. Rosenberg) 등]는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 중합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 고체 분산액을 포함하는 고체 약학적 투여 형태를 개시하고 있다.
본 발명은 아이소뷰티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소-뷰티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(하기 화학식 I의 화합물, 또한 본원에서 4'-아지도사이티딘-2',3',5'-트라이-아이소-뷰티레이트 하이드로클로라이드라고도 언급됨) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리프로필렌 글리콜(PPG) 블럭 공중합체의 핫 멜트 압출에 의하여 제조된 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112008041832921-PCT00001
본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 250 내지 500mg의 4'-아지도사이티딘-2',3',5'-트라이-아이소-뷰티레이트 하이드로클로라이드(화학식 I의 화합물)를 포함하는 4'-아지도사이티딘-2',3',5'-트라이-아이소-뷰티레이트 하이드로클로라이드를 구강으로 투여하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 2005년 1월 2일에 허여된 미국 특허 제 6,846,810호에 기술되고 청구되었다. 모 뉴클레오사이드의 제조방법은 2005년 2월 17일에 공개된 미국 특허 공개 제 2005/0038240호[콘놀리(T. C. Connolly) 등]에 기술되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물 트라이아실화 뉴클레오사이드는 C형 간염 바이러 스(HCV)에 감염된 환자들의 바이러스 로드를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. C형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질환의 주된 원인이다(문헌[보이어(N. Boyer) 등, J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자들은 간 경화로 발전할 위험이 있으며 그 이후 간 세포암종(hepatocellular carcinoma)이 생길 수 있으므로 HCV는 간 이식에 대한 주된 징후이다. 비록 화학식 I의 화합물을 결정 형태로 이용할 수 있지만, 이러한 화합물은 pH-의존 물리화학적인 특성을 가진다. 게다가, 이러한 화합물은 물에 노출되었을 때 쉽게 젤로 형태가 변하고 수용액에서의 처리가 어렵다.
제한된 수용융성을 가진 고체 분산액 제형을 가진 일부 성공적인 제형 화합물이 보고되지만, 각각의 활성 성분은 독특한 특성을 가지고 있고 특별한 활성 성분을 위하여 제형을 최적화시키는 것은 도전적인 실험 노력으로 남아있다. 활성 성분의 효과적인 분산은 최적의 방출에 필요하다. 핫 멜트 제형은 활성 성분 및 담체에게 충분한 열 안정성을 나타내도록 요구한다. 활성 성분을 포함하는 유기 아지드의 열 안정성은 중요한 관심의 대상이다. 게다가, 바이러스 질환의 화학적 치료는 바이러스 로드를 급격히 낮추고 약물 내성 변이를 수반하는 상태를 피하게 하기 위하여 많은 복용량을 요구한다. 고농도로 제조하도록 요구되는 투여 형태에서의 활성 성분의 양은 용해도 문제를 보다 더 크게 악화시키고 다른 용도로 사용될지도 모르는 추가적인 첨가제의 용량을 제한시킨다.
비결정 용액 및 현탁액의 성공에 대한 하나의 이유는 친수성 담체의 밀접한 존재이고, 약물은 활성 성분의 습윤을 증진시키고 입자를 둘러싼 확산층 내의 활성 성분의 용해도를 잠재적으로 증가시킨다(상기 포스터의 문헌 참조). 유화제의 혼입은 때때로 습윤 특성 및 고용체/현탁액 내의 화합물의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제 및 트윈(Tween)은 PEG4000, 6000 및 20,000으로부터 나프록센의 방출 비율을 증대시켰다(상기 루너 및 드레스만의 문헌 참조).
폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리프로필렌 글리콜(PPG) 블록 공중합체가 다른 매트릭스와 비교하여 화학식 I의 화합물의 고체 현탁액을 위한 바람직한 매트릭스 및 개선된 생물학적 이용가능성을 제공한다는 놀라운 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본원에 제공된 조성물은 블록 공중합체가 화학식 I의 화합물이 부유된 비결정상인 비결정 현탁액이다. 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 및 공중합체의 융점 사이의 온도에서 압출기의 가열 대역을 유지하면서 화학식 I의 화합물의 융점보다 낮은 융점을 가진 블록 공중합체로부터 제조된다.
본원에서 사용된 "블록 공중합체"라는 용어는 2개 이상의 다른 호모중합체 블록(또는 구획)을 포함하는 공중합체를 말한다. "호모중합체"라는 용어는 하나의 단량체를 포함하는 중합체를 말한다. A-B 구조를 가진 단순한 다이블록 중합체 및 A-B-A 또는 A-B-C 구조를 가진 트라이블록 중합체를 포함하는 많은 다양한 블록 공중합체가 가능하다. 폴록사머(또는 루트롤(Lutrol, 등록상표))는 A구획이 친수성 폴리에틸렌 글리콜 호모중합체이고 B구획이 소수성 폴리프로필렌 글리콜 호모중합체인 A-B-A 블록 공중합체이다. 폴록사머는 바스프사(BASF Corporation)로부터 시판된다. 블록의 상대적인 크기에 따라 공중합체는 고체, 액체 또는 반죽(paste)일 수 있다. 루트롤은 폴록사머의 등록상표이다. "폴록사머" 및 "루트롤"이라는 용어는 본원에서 혼용하여 사용된다. 폴록사머 188은 평균 분자량이 약 8600이며, 융점은 52 내지 54℃이고, HLB(친수성-친유성 균형도)가 18 내지 29이며 평균 입자 크기는 1 내지 500미크론이다. 폴리옥시에틸렌 단위가 전체 분자량의 약 81%를 차지한다. 폴록사머 188은 물에서 쉽게 용해된다. HCV 전구약물 제형 내의 블록 공중합체는 활성 성분의 바람직하지 않은 젤화를 유발시키는 수분에의 노출을 제한시킨다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 고체 분산액의 제조에 사용될 수 있는 다른 고체 담체는 비타민 E TPGS(이스트만 코닥(Eastman Kodak)), 겔루시르(Gelucire) 44/14, 겔루시르 50/13(가트포세(Gattefosse), NJ), 솔루톨(Solutol) HS15, 폴록사머 407, 루트롤 F77, 크레모퍼(Cremophor) RH40 (BASF, NJ), 수크로오스 다이팔미테이트 및 수크로오스 다이스테아레이트(크로다(Croda), NJ)를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서는 아이소-부티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소-부티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화학식 Ⅰ의 화합물) 및 PEG/PPG 블록 공중합체의 핫 멜트 압출에 의하여 제조된 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서는 고체 현탁액이 하나 이상의 담체, 희석제 및/또는 첨가제와 결합된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머의 고체 현탁액인 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 약학 조성물은 담체, 희석제 및/또는 첨가제와 결합된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머의 고체 현탁액이 다. 본 발명의 또 다른 양태에서는 추가적인 담체, 희석제 및/또는 첨가제를 또한 포함할 수 있는 압축 정제 또는 캡슐 내에 함유된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머의 고체 현탁액이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 고체 현탁액이 20 내지 40중량%의 폴록사머 188을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서는 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스프로비돈, 콜로이드 이산화 규소, 옥수수 전분 (또는 활석), 스테아르산 마그네슘을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 압축 정제가 제공된다. 게다가, 압축 정제는 중탄산 나트륨, 아르기닌 또는 말토덱스트린을 선택적으로 포함할 수 있고 선택적으로 코팅 물질로 둘러싸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 약 540mg, 폴록사머 188 약 175 내지 약 260mg, 미정질 셀룰로오스(아비셀(Avicel, 등록상표)PH 101) 약 125 내지 약 225mg, 만니톨(파테크(Parteck, 등록상표) 200) 약 70 내지 약 125mg, 크로스포비돈(폴리플라스돈(Polyplasdone, 등록상표), XL) 약 90 내지 약 150mg, 콜로이드 이산화 규소(에어로질(Aerosil, 등록상표) 380) 약 10 내지 약 40mg, 옥수수 전분(또는 활석) 약 10 내지 약 40mg, 스테아르산 마그네슘 약 10 내지 약 25mg를 함유하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 압축 정제가 제공된다. 상기 양태의 정제는 오파드라이 옐로우(Opadry yellow) 03K 12429로 선택적으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 더 구체적인 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 약 537mg, 폴록사머 188 약 230mg, 미정질 셀룰로오스 약 175mg, 만니톨 약 72mg, 크로스포비돈 약 120mg, 콜로이드 이산화 규소 약 24mg, 옥수수 전분(또는 활석) 약 24mg, 및 스테아르산 마그네슘 약 18mg을 함유하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 압축 정제가 제공되고 압축 정제는 오파드라이 옐로우 03K 12429로 선택적으로 코팅된다.
본 발명의 다른 구체적인 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 약 537mg, 폴록사머 188 약 179mg, 미정질 셀룰로오스 약 175mg, 만니톨 약 123mg, 크로스포비돈 약 120mg, 콜로이드 이산화 규소 약 24mg, 옥수수 전분(또는 활석) 약 24mg, 및 스테아르산 마그네슘 약 18mg을 함유하는, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 압축 정제가 제공되고 압축 정제는 오파드라이 옐로우 03K 12429로 선택적으로 코팅된다.
다른 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물, 폴록사머 및 가소제의 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 양태에서 가소제는 압출물의 유연성, 활동성, 또는 확장성을 증가시킨다. 게다가, 가소제는 용융 점도를 감소시킬 수 있고 생성물의 탄성률을 낮출 수 있다. 일반적으로, 가소제는 압출 과정 동안에 낮은 가공 온도, 적은 압출기 토크 및 압력을 허용하기 위하여 블록 공중합체의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 또한, 가소제는 용융된 압출물의 점도를 통상적으로 낮춘다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 가소제의 예는 트라이아세틴, 프로필 렌 글리콜, 약 200 내지 약 1000의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 4600), 다이뷰틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트 트라이에틸 사이트레이트, 식물성 및 광물성 오일, 지방산, C6-18 지방산의 지방산 글리세라이드(예컨대, 트윈 80) 등을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서는 (ⅰ) 블렌더에 고체를 혼합하는 단계; (ⅱ) 생성 고체 혼합물을 블록 공중합체의 융점 초과 내지 화학식 I의 화합물의 융점 미만의 온도 범위인 핫 멜트 압출기의 가열 대역으로 도입하는 단계; (ⅲ) 생성된 용융물을 압출하는 단계; 및 (iv) 고체 현탁액을 약 20 내지 약 2000미크론의 입자 크기로 분쇄하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 PEG/PPG 블록 공중합체의 고체 현탁액의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서는 입자 크기가 약 100 내지 약 600미크론으로 분쇄되는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물 및 폴록사머 188의 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 이때 고체 현탁액은 화학식 I의 화합물 약 55 내지 약 70%(중량/중량), 만니톨 약 5 내지 약 12%(중량/중량), 미정질 셀룰로오스 약 13 내지 약 16%(중량/중량), 크로스포비돈 약 8 내지 약 12%(중량/중량), 콜로이드 이산화 규소 약 1 내지 약 3%(중량/중량), 옥수수 전분(또는 활석) 약 1 내지 약 3%(중량/중량) 및 스테아르산 마그네슘 약 1 내지 약 2%(중량/중량)를 함유한다.
본 발명의 한 양태에서는 담체, 희석제 및 첨가제와 함께 고체 현탁액이 압 축 정제에 혼입된다. 첨가제는 바람직한 특성을 부여하기 위하여 고체 현탁액과 함께 혼입된다. 압축 정제 제형에 통상적으로 포함되는 유용한 첨가제는 결합제, 계면활성제, 희석제, 압축 조제, 붕해제, 항-부착제, 안정제, 항-산화제, 착색제, 침윤제 및 윤활제를 포함한다. 유용성이 증명된 담체, 희석제 및 첨가제는 약학 분야에 잘 알려져 있고 (문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, 맥 출판사, 19판, 이스턴, 펜실베니아])에 기술되어 있다. 같은 제형이더라도 다양한 목적으로 사용될 수 있고 본원에 포함된 참가제 및 희석제는 본 발명의 목적에서 벗어나지 않는 범위에서 치환 또는 대체될 수 있다.
고체 현탁액을 함유하는 정제는 선택적으로 코팅된다. 막 코팅은 유백제, 색소 및 착색제 등과 같은 코팅 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이용되는 이러한 물질 및 양의 선택은 배경 기술의 범위에서 고려되어진다.
본원에서 사용된 "첨가제"라는 용어는 제형에 만족스러운 가공 및 압축 특성을 부여하거나 완제된 정제에 바람직한 물리적 특성을 부여하는 비활성 물질을 말한다.
희석제는 압축용으로 실용적인 크기를 제조하기 위하여 부피를 조정하기 위해 첨가되는 비활성 성분이다. 통상적인 희석제로는 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨 전분 및 분말 설탕이 포함된다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨과 같은 희석제의 충분한 양은 정제의 분해를 돕고 씹을 수 있는 정제에 자주 사용된다. 미정질 셀룰로오스 (아비셀(등록상표))는 직접 압축형의 첨가제로 사용되어져왔다.
결합제는 압축 정제를 원래의 형태로 유지시킬 수 있는 분말에 점착 능력을 부여하기 위하여 분말에 첨가된다. 통상적으로 결합제로 사용되는 물질은 전분, 젤라틴 및, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀 및 락토오스와 같은 당류를 포함한다. 아카시아, 소듐 알지네이트, 판워 검, 가티 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리바이닐피롤리돈 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 천연 및 합성 검은 또한 일부 제형의 결합제로 사용되어져왔다.
윤활제는 염료 및 펀치의 표면에 정제 물질의 응착을 방지하기 위해 사용된다. 통상적으로 사용되는 윤활제는 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 수소화 식물성 오일 및 PEG를 포함한다. 물에 용해되는 윤활제는 벤조산 나트륨, 벤조산 나트륨과 아세트산 나트륨의 혼합물, 염화 나트륨, 류신 및 카보왁스 4000을 포함한다.
유동화제는 정제 분말의 유동 특성을 향상시키기 위하여 혼입된다. 콜로이드 이산화 규소(에어로질(AEROSIL, 등록상표)은 통상적인 유동화제이다. 활석은 혼합된 윤활제/유동화제로 제공될 수 있다.
붕해제는 투약 후에 붕괴 또는 붕해가 용이하도록 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 건조되고 분말화된 옥수수 전분 또는 감자 전분은 알려진 붕해제이다. 이들은 물에 대하여 높은 친화력을 가지고 있으며 습해졌을때 팽윤되어 정제의 파열을 유도한다. 슈퍼-붕해제로 알려져 있는 물질의 군은 크로스카멜로오스, 교차 결합된 셀룰로오스, 크로스프로비돈, 교차 결합된 중합체 및 나트륨 전분 글리콜에이드, 교차 결합된 전분을 포함한다. 크로스프로비돈(폴리플라스돈(등록상표))는 합성이고 불용성이지만 급격히 팽윤되는 교차 결합된 N-바이닐-피롤리돈 호모중합체이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위내에서 화합물의 제조 및 생물학적 평가를 설명한다. 하기 실시예는 당해 기술의 당업자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며 단지 본 발명을 예시하고 설명하는 것이다. 숙련된 약화학자는 상호교환적으로 사용될 수 있는 첨가제, 희석제 및 담체를 인식할 수 있고 이러한 변화는 본 발명의 범위를 벗어나는 것이 아니다.
실시예 1
하기 조성은 중량% 기준에 근거한 제형을 나타낸다.
Figure 112008041832921-PCT00002
당업자는 활성 성분의 일부를 추가의 희석제로 대체하여 다른 농도의 정제 또는 캡슐을 제조하도록 화학식 I의 화합물의 양을 쉽게 변경할 수 있다는 것과 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 고체 분산액의 양을 변경하는 것이 본 발명의 목적을 벗어나는 것은 아니라는 것을 알 수 있다.
활성 성분인 화학식 I의 화합물 및 폴록사머 188 및 선택적으로 가소제를 블렌더에서 혼합한다. 혼합된 고체를 라이스트리츠(Leistritz) 트윈 스크루 압출기에 공급한다. 가열 대역을 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 및 80℃로 조정한다. 대역 온도 변이를 ± 5℃로 유지한다. 이러한 조건은 화학식 I의 화합물이 녹지 않고 폴록사머 및 첨가제가 녹기에 충분하다. 트윈 스크루를 100± 30rpm(분당 회전수(revolutions per minute))으로 작동하고 분말 유량을 5 내지 20g/분, 바람직하게는 10 내지 15g/분으로 한다. 이러한 조건하에 중합체는 녹아 활성 성분 주변으로 균질한 코팅을 형성한다. 압출물을 상온(15 내지 30℃)에서 이중 라이닝된 폴리에틸렌 용기에 수거한다. 압출된 물질을 피츠 밀(Fitz Mill)에 통과시키고 분쇄된 물질을 아비셀 PH 101, 만니톨, 폴리플라스돈 XL 및 옥수수 전분(옥수수 전분 대신 선택적으로 활석)과 혼합한다. 마지막으로 스테아르산 마그네슘을 혼합된 물질에 첨가한다. 입자 크기에 대한 분쇄된 입자 크기는 100 내지 2000미크론이다. 생성된 혼합물을 타정기에 공급하여 커널로 압축한다.
코팅 현탁액은 오파드라이와 정제수를 혼합하고 오파드라이가 완전히 분산될 때까지 45분 동안 섞어 제조될 수 있다. 커널을 천공성 코팅 팬에 두고 배기 공기가 40± 5℃에 도달할 때까지 간헐적 교반하에 45± 5℃의 유입 공기로 가열한다. 그 후에 유입 온도를 60± 5℃로 증가시키고 커널을 정제당 건조 기준으로 필름 코 팅 25mg이 적용되도록 보정된 공기 스프레이 시스템을 사용하여 연속적으로 교반된 코팅 현탁액으로 코팅한다. 코팅된 정제를 수분함량이 2% 미만일 때까지 조깅에 의하여 건조시키고, 그 후 정제를 상온으로 냉각하여 폴리에틸렌으로 촘촘하게 이중으로 라이닝된 용기에 저장한다.
실시예 2
하기 조성물을 제조한다:
Figure 112008041832921-PCT00003
상기 발명의 상세한 설명 또는 하기 청구항에 개시된 특징은, 그 구체적인 형태 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정으로 표시된 것으로서, 필요에 따라 개별적으로 또는 임의로 조합되어 본 발명을 다양한 형태로 실현하기 위하여 사용될 수 있다.
앞서 언급한 발명은 명료화 및 이해를 목적으로 설명 및 예시로써 다소 자세하게 기술되었다. 첨부되는 청구항의 범위 이내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명하다. 따라서, 상기 기술은 설명하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술에 의하여 결정되어지는 것이 아니며 하기에 첨부되는 청구항에 의하여 결정되어야 하고 이러한 청구항과 균등한 모든 범위에서 권리를 가진다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 각각의 개별적인 특허, 특허 출원 또는 간행물에 개별적으로 표시된 것과 같이 동일한 내용에 대하여 모든 목적을 위하여 전체적으로 참고적으로 본원에 혼입되었다.

Claims (14)

  1. 아이소부티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-아이소-뷰티릴옥시-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 I) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리프로필렌 글리콜(PPG) 블록 공중합체의 핫 멜트 압출에 의하여 제조된 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 희석제, 담체 및/또는 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    PEG/PPG 블록 공중합체가 폴록사머인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하나 이상의 희석제, 담체 및/또는 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    약학 조성물이 캡슐 또는 압축 정제 형태로 함유되고,
    상기 캡슐 또는 압축 정제가 하나 이상의 담체, 희석제 및/또는 첨가제를 선 택적으로 함유하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    고체 현탁액이 화합물 I 및 폴록사머 188을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    고체 현탁액이 20 내지 40%(중량/중량)의 폴록사머 188인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    고체 현탁액이 압축 정제내에 함유되고,
    상기 압축 정제가 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스프로비돈, 콜로이드 이산화 규소, 옥수수 전분(또는 활석), 스테아르산 마그네슘, 중탄산 나트륨, 아르기닌, 말토덱스트린 및 코팅 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 선택적으로 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    압축 정제가 하기 표에 제시된 성분 및 양을 포함하고, 오파드라이 옐로우(Opadry yellow) 03K 12429로 선택적으로 코팅되는 약학 조성물:
    Figure 112008041832921-PCT00004
  10. 제 9 항에 있어서,
    압축 정제가 하기 표에 제시된 성분 및 양을 포함하고, 오파드라이 옐로우 03K 12429로 선택적으로 코팅되는 약학 조성물:
    Figure 112008041832921-PCT00005
  11. 제 9 항에 있어서,
    압축 정제가 하기 표에 제시된 성분 및 양을 포함하고, 오파드라이 옐로우 03K 12429로 선택적으로 코팅되는 약학 조성물:
    Figure 112008041832921-PCT00006
  12. 화합물 I, 폴록사머 188 및 가소제의 핫 멜트 압출에 의하여 제조된 고체 현탁액을 포함하는 약학 조성물.
  13. (i) 고체를 블렌더에서 혼합하는 단계;
    (ⅱ) 생성된 고체 혼합물을 블록 공중합체의 융점 초과 내지 화합물 I의 융점 미만의 온도 범위인 핫 멜트 압출기의 가열 대역으로 도입하는 단계;
    (ⅲ) 생성된 용융물을 압출하는 단계; 및
    (ⅳ) 고체 현탁액을 약 20 내지 약 2000미크론의 입자 크기로 분쇄하는 단계
    를 포함하는 화합물 I 및 PEG/PPG 블록 공중합체의 고체 현탁액의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    고체 현탁액이 약 100 내지 약 600미크론으로 분쇄되는 제조방법.
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