PT1962808E - Formulação de precursor de fármaco para o hcv - Google Patents

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Hashim A Ahmed
Thomas Vernon Alfredson
Kondamraj Birudaraj
Michael Thomas Brandl
Wantanee Phuapradit
Dimitrios Stefanidis
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Description

1
DESCRIÇÃO &quot;FORMULAÇÃO DE PRECURSOR DE FÁRMACO PARA O HCV&quot; A invenção presente diz respeito a uma nova formulação contendo a titulo de ingrediente activo o cloridrato da 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato (I) e a um processo para preparar a formulação. A composição é útil para a terapia do vírus da hepatite C (HCV).
Os derivados de nucleósidos são amiúde potentes anti-virais (por exemplo, agentes contra HIV, HCV, Herpes simplex, CMV) e agentes quimioterapêuticos contra o cancro. Infelizmente a sua utilidade é frequentemente limitada por dois factores. Em primeiro lugar, as suas fracas propriedades farmacocinéticas limitam amiúde a absorção do nucleósido pelo sistema digestivo e a concentração intracelular dos derivados de nucleósidos, em segundo lugar, as suas propriedades físicas subóptimas restringem as opções de formulação que poderiam ser empregues para melhorar a veiculação e entrega do ingrediente activo.
Os precursores de fármacos (P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 2004 47(10): 2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional 2 groups and Chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (editor) Elsevier Science Publishers, Amesterdão 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27: 235-256;R. J. Jones e N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 e C. R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20: 417-45) representam uma técnica para melhorar a absorção do fármaco. Incluem-se nos exemplos típicos de precursores de fármacos os compostos que possuam grupos protectores biologicamente lábeis, ligados a uma espécie funcional do composto activo. Têm sido utilizadas a alquilação, a acilação ou outras modificações lipofílicas do(s) grupo(s) hidroxilo(s) na espécie açúcar, na concepção de pró-nucleótidos. Estes pró-nucleótidos podem ser hidrolisados ou desalquilados in vivo para gerarem o composto activo.
Infelizmente, muitos precursores de fármacos que seriam úteis apresentam uma solubilidade insuficiente em água, e isto representa uma dificuldade apreciável na formulação. Incluem-se nas soluções tradicionais para solubilidade insuficiente em água a micronização a dimensões de partícula menores e, quando é possível, a transformação de um composto neutro num sal mais solúvel em água.
As dispersões de sólidos representam uma via de formulação de compostos com uma pequena solubilidade em água. A utilidade de sistemas de dispersão de sólidos para aplicações em formulação farmacêutica foi objecto de revisões bibliográficas. (W. L Chiou e S. Riegelman, J. 3
Pharm. Sei. 1971 60(9): 1281-1302; C. Leuner e J. Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000 50 : 47-60; A T. M. Serajuddin, J. Pharm. Sei. 1999 88(10):1058- 106 6, A. Forster et al. Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10) : 2 7; J. Breitenbach, Eur . J. Pharm. and Biopharm. 2002: 54 : 107- 117; J. Breitenbach and M. Mágerlein, Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2003 133: 245-260 e K. A. Coppens et al., Pharm. Technol. 2006 30(1):62-70). Incluem-se nos sistemas de dispersão de sólidos as misturas eutéticas, as soluções e suspensões sólidas, as suspensões e soluções vítreas, precipitados amorfos em veículos cristalinos. As dispersões sólidas são uma técnica conveniente e eficaz para formular ingredientes activos pouco solúveis. Por desintegração e dispersão da solução sólida ou de suspensões, obtêm-se partículas finas coloidais do ingrediente activo o que ajuda à absorção do ingrediente activo (AI) no tracto gastrointestinal (GI).
As dispersões sólidas podem ser preparadas por extrusão de um fundido quente, de uma mistura fundida do AI com um veículo, ou por evaporação rápida de um solvente a partir de uma solução do AI e de um veículo. Têm sido incorporados diversos veículos sólidos em dispersões sólidas, incluindo o polietilenoglicol (PEG) , o poli(óxido de etileno) (PEO), a polivinilpirrolidona (PVP), o poli(álcool vinílico) (PVA), a hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), a hidroxipropilcelulose (HPC), a carboximetiletilcelulose (CMEC), o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), os poliacrilatos, os 4 polimetacrilatos, a ureia e açúcares (por exemplo, manitol) (Leuner, supra). Enquanto claramente estejam disponíveis numerosas opções, identificar uma molécula transportadora com propriedades óptimas para um ingrediente activo individual continua a ser uma tarefa significativa.
Entre as primeiras formulações de dispersão sólidas, e as mais intensamente estudadas, encontram-se as de griseofulvina e PEG (W. L. Chiou e S. Riegelman, supra). Os PEG estão disponíveis numa gama muito larga de massas moleculares e os PEG' com massas moleculares de entre cerca de 2.000 e 6.000 têm propriedades físicas óptimas para se prepararem dispersões sólidas com griseofulvina. A griseofulvina tem uma solubilidade aquosa limitada e é notavelmente pouco absorvida quando administrada pela via oral. As dispersões sólidas de griseofulvina e PEG são comercializadas sob a marca Gris-PEG®. Os PEG não são bons tensioactivos e a incorporação de emulsionantes na dispersão sólida, por exemplo, poli-sorbato 80, éter polietilenododecílico (Brij®35) ou dodecilsulfato de sódio, incrementava o processo de dissolução. Foi observado um aumento da taxa de libertação conseguido por formulação em dispersão sólida em PEG4000 para outros fármacos, incluindo o oxazepam (J. M. Gines et al., Ins. J. Pharm. 1996 143:247-253), o piroxicam (M. Fernandez et al., Int. J.
Pharm. 1993 98:29-35), o zoldipem (G. Trapani et al., Int. J. Pharm. 1999 184: 121-130), o cetoprofene (Μ. V. Margarit e I. C. Rodriguez, Int. J. Pharm. 1994 108:101-107), o oxepam (R. Jachowicz et al.r Int. J. Pharm. 1993 99:321- 5 325) , a nifedipina (H. Suzuki et al., Chem. Pharm. Buli. 1997 45:1688-1693), a fenitoína (R. Jachowicz, Int. J.
Pharm. 1987 35:7-12), o fenofibrato (Μ. T. Sheu et al., Int. J. Pharm. 1994 103: 137-146), a prednisolona (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5) e o gliburido (G. V. Betageri et al., Int. J. Pharm. 1995 126: 155-160).
No WO 97/49.384, publicado a 31 de Dezembro de 1997, J. McGinity e F. Zhang descreveram formulações farmacêuticas incluindo uma mistura de um composto terapêutico com um poli(óxido de etileno) (PEO) com elevada massa molecular, contendo opcionalmente polietilenoglicol a titulo de plastificante, que é extrudível a partir de um fundido quente. O PEO utilizado na invenção apresentava uma gama de massas moleculares de entre 1.000.000 e 10.000.000. Este pedido foi subsequentemente concedido sob a forma de Patente U. S. N°. 6.488.963.
Na Publicação U.S. No. 2004/0.253.314, publicada a 16 de Dezembro de 2004, H.-U. Petereit et al. descreveram formulações de extrudidos de fundidos incluindo um ingrediente farmacêutico activo e um copolímero de (met) acrilato constituídos por 40 a 75 %, em peso, de ésteres alquílicos em C1-4 do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, polimerizados radicalarmente.
Na Publicação U.S. No. 2005/0048.112, publicada a 3 de Março de 2005, J. Breitenbach et al. descreveram formas de dosagem farmacêutica sólidas incluindo uma 6 dispersão sólida de pelo menos um inibidor de protease do HIV, com pelo menos um polímero solúvel em água e aceitável do ponto de vista farmacêutico e pelo menos um tensioactivo aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que o polímero solúvel em água apresenta uma Tg (temperatura de transição vítrea) de pelo menos cerca de 50°C.
Na Publicação U.S. No. 2005/0084.529, publicada a 21 de Abril de2005, J. Rosenberg et al. descreveram formas de dosagem farmacêutica sólidas incluindo uma dispersão sólida de pelo menos um inibidor de protease do HIV, pelo menos um polímero solúvel em água e aceitável do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos um tensioactivo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica incluindo uma suspensão sólida preparada por extrusão de um fundido quente de sal cloridrato de sal cloridrato do éster (2R, 3S, 4R, 5R) -5-(4-amino-2-oxo-2fí- pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetílico do ácido isobutírico (I), (também referido neste documento como cloridrato de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato) com um copolímero em blocos, de polietilenoglicol (PEG)/polipropilenoglicol (PPG). (I) 7 (I) 7 i-Pr-C(0)0.
I «»0C(0)-i-Pr NIIj Cl N3 OC(0)-i-Pr A invenção em questão proporciona uma composição farmacêutica para se administrar por via oral o cloridrato de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato, que contém, com base na massa total da composição, entre cerca de 250 mg e 500 mg de cloridrato de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato (I). O composto foi descrito e reivindicado na Patente US 6.846.810, emitida a 2 de Janeiro de 2005. Um processo para preparar o nucleósido relacionado foi descrito por T. C. Connolly et ai. na Publicação U.S. 2005/0038.240 publicada a 17 de Fevereiro de 2005.
Verificou-se que o nucleósido triacilado I diminui a carga virai em pacientes infectados com o vírus C da hepatite (HCV) . O vírus C da hepatite é a principal causa de doenças crónicas do fígado no mundo (N. Boyer et ai., J. Hepatol. 2000 32: 98-112). Os pacientes infectados com HCV arriscam-se a desenvolver cirrose do fígado e o carcinoma hepatocelular subsequente, e portanto o HCV é a principal indicação para o transplante de fígado. Embora o I esteja disponível sob forma cristalina, apresenta propriedades físico-químicas dependentes do pH. Para além disto, o composto forma facilmente um gel quando é exposto a água e é difícil de processar com uma solução aquosa.
Embora esteja descrito algum sucesso na formulação de compostos com solubilidade limitada em água com formulações em dispersões sólidas, cada AI tem propriedades únicas e optimizar uma formulação para um AI bem determinado continua a ser uma iniciativa empírica complicada. Uma dispersão eficaz do ingrediente activo é necessária para uma libertação óptima. As formulações de fundidos a quente necessitam que tanto o ingrediente activo como o veículo exibam uma estabilidade térmica adequada. A estabilidade térmica do AI contendo uma azida orgânica era uma preocupação significativa. Para além disto, a quimioterapia das doenças viris necessita frequentemente de doses elevadas para diminuir rapidamente a carga virai e para evitar condições que permitam o aparecimento de mutações resistentes ao fármaco. A quantidade de ingrediente activo na forma de dosagem, que é necessária para se obterem concentrações elevadas é grande, o que ainda aumenta mais os problemas de solubilidade e limita a capacidade para se utilizarem excipientes adicionais, que de outra forma poderiam ser encarados.
Uma razão para o sucesso de soluções e suspensões amorfas é a presença íntima de um veículo hidrofílico com o fármaco, o que promove a molhagem do ingrediente activo e potencialmente aumenta a solubilidade do AI na camada de difusão que rodeia a partícula (Forster, supra). Verificou-se que a incorporação de emulsionantes por vezes melhora as características de molhagem e a solubilidade dos compostos 9 em soluções/suspensões sólidas. Tensioactivos tais como o laurilsulfato de sódio e o Tween 80 aumentaram as taxas de libertação do naproxene a partir de PEG4.000, PEG6.000 e PEG20.000 (C. Leuner e J. Dressman, supra).
Verificou-se agora surpreendentemente que os copolimeros em bloco de polietilenoglicol (PEG)/polipropilenoglicol (PPG) proporcionam uma matriz desejável para suspensões sólidas de I e melhoram a biodisponibilidade, em comparação com outras matrizes. As composições que se proporcionam neste documento são suspensões amorfas nas quais o copolímero em blocos é a fase amorfa e se encontra suspenso ο I cristalino. Prepara-se a composição a partir de um copolímero em blocos que tenha um ponto de fusão inferior ao de I, e mantendo-se as zonas de aquecimento na extrusora a temperaturas entre o ponto de fusão de I e o do copolímero. O termo &quot;copolímero em blocos&quot;, tal como se utiliza neste documento, refere-se a um copolímero de 2 ou mais blocos (ou segmentos) de homopolímeros diferentes. O termo homopolímero refere-se a um polímero constituído a partir de um único monómero. São possíveis muitas variantes de copolimeros em blocos, incluindo os polímeros dibloco simples com uma arquitectura A-B e polímeros tribloco com arquitecturas A-B-A ou A-B-C. Os poloxómeros (ou Lutrol®) são copolimeros em blocos A-B-A nos quais o segmento A é um homopolímero hidrofílico de polietilenoglicol, e o segmento B é um homopolímero hidrofóbico em polipropilenoglicol. Os 10 poloxómeros estão comercialmente disponíveis junto da BASF Corporation. Consoante as dimensões relativas dos blocos, o copolímero pode ser um sólido, um líquido ou uma pasta. LUTROL® é uma marca registada para os poloxómeros. Os termos poloxómero e Lutrol são utilizados de forma intercambiável neste documento. O poloxómero 188 apresenta uma massa molecular média de cerca de 8.600 e um ponto de fusão de 52°-54°C, além de um HLB (balanço hidrofílico-lipofílico) de 18-29 e uma dimensão média de partícula na gama de 1 mícron a 500 mícron. As unidades de polioxietileno representam cerca de 81 % da massa molecular. O Poloxómero 188 dissolve-se facilmente em água. Na formulação do precursor de fármaco contra HCV o copolímero em blocos limita a exposição à humidade que provoca uma gelificação indesejável do AI. Outros veículos sólidos que poderiam ser utilizados para produzir dispersões sólidas de I incluem Vitamina E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefossé, NJ) , Solutol HS15, poloxómero 407, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), dipalmitato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda, NJ).
Numa concretização da invenção presente proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo uma suspensão sólida preparada por extrusão de um fundido quente de sal cloridrato do éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2R-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetílico do ácido iso-butírico (I), e um copolímero de PEG/PPG em blocos. Noutra concretização da 11 invenção presente, a suspensão sólida está combinada com pelo menos um veiculo, diluente e/ou excipiente.
Noutra concretização ainda da invenção presente proporciona-se uma composição farmacêutica que é uma suspensão sólida de (I) e um poloxómero. Noutra concretização ainda da invenção presente, a composição farmacêutica é uma suspensão sólida de (I) e um poloxómero, combinada com pelo menos um veiculo, diluente e/ou excipiente. Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se uma suspensão sólida de (I) e um poloxómero, que está contida num comprimido feito por compressão ou numa cápsula, que podem também conter veículos, diluentes e/ou excipientes adicionais.
Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188. Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188, em que a suspensão sólida contém 20-40 %, em peso, de poloxómero 188.
Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se um comprimido feito por compressão contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188, contendo celulose microcristalina, manitol, crosprovidona, silica coloidal, amido de milho (ou talco), estearato de magnésio. Para além destes, o comprimido feito por compressão pode 12 conter adicionalmente bicarbonato de sódio, arginina ou maltodextrina, e estar opcionalmente envolto por um material de revestimento.
Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se um comprimido feito por compressão contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188, em que a suspensão sólida contenha até cerca de 540 mg de I e cerca de 175 mg a cerca de 260 mg de poloxómero 188, cerca de 125 mg a cerca de 225 mg de celulose microcristalina (Avicel®PH 101), cerca de 70 mg a cerca de 125 mg de manitol (Parteck™200), cerca de 90 mg a cerca de 150 mg de crospovidona (Polyplasdone®XL) , cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de sílica coloidal (Aerosil®380) , cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de amido de milho (ou talco), cerca de 10 mg a cerca de 25 mg de estearato de magnésio. Nesta concretização o comprimido pode opcionalmente ser revestido com amarelo Opadry 03K 12429.
Noutra concretização adicional da invenção presente proporciona-se um comprimido feito por compressão contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188, em que a suspensão sólida contém até cerca de 537 mg de I e cerca de 230 mg de poloxómero 188, cerca de 175 mg de celulose microcristalina, cerca de 72 mg de manitol, cerca de 120 mg of crospovidona, cerca de 24 mg de sílica coloidal, cerca de 24 mg de amido de milho (ou talco) e cerca de 18 mg de estearato de magnésio, e o comprimido obtido por compressão é opcionalmente revestido com amarelo 13
Opadry 03K 12429.
Noutra concretização ainda da invenção presente, proporciona-se um comprimido feito por compressão contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxómero 188, em que a suspensão sólida contém até 537 mg de I e cerca de 179 mg de poloxómero 188, cerca de 175 mg de celulose microcristalina, cerca de 123 mg de manitol, cerca de 120 mg de crospovidona, cerca de 24 mg de sílica coloidal, cerca de 2 4 mg de amido de milho e cerca de 18 mg de estearato de magnésio, sendo o comprimido obtido por compressão opcionalmente revestido com amarelo Opadry 03K 12429.
Noutra concretização proporciona-se uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de I, poloxómero e um plastificante. Nesta concretização o plastificante aumenta a flexibilidade, a capacidade de processamento, ou a capacidade de distensão do extrudido. Para além disto, um plastificante pode diminuir a viscosidade do fundido e diminuir o módulo elástico do produto. Os plastificantes baixam geralmente a temperatura de transição vítrea ou o ponto de amolecimento do copolímero em blocos permitindo um processamento a uma temperatura inferior, menos tensão de corte e menos pressão na extrusora durante o processo de extrusão. Os plastificantes também diminuem geralmente a viscosidade do extrudido do fundido. Incluem-se nos exemplos dos plastificantes que se podem utilizar de acordo com a 14 invenção: triacetina, propilenoglicol, polietilenoglicol com uma massa molecular de entre cerca de 200 e cerca de 1.000 (por exemplo, PEG 4600), ftalato de dibutilo, sebaceato de dibutilo, citrato de trietilo, óleos vegetais e inorgânicos, ácidos gordos, acilgliceróis feitos a partir de ácidos gordos em C6-is»· por exemplo, Tween 80, e outros semelhantes.
Noutra concretização da invenção presente proporciona-se um processo para se preparar uma suspensão sólida de I com um copolímero de PEG/PPG em blocos, incluindo os passos de: (i) se misturarem os sólidos numa misturadora; (ii) se introduzir a mistura de sólidos resultante numa zona de aquecimento de uma extrusora de fundido quente que assegure uma temperatura da zona de aquecimento que esteja compreendida numa gama de valores acima do ponto de fusão do copolímero em blocos que se referiu mas seja inferior ao ponto de fusão de I; (iii) se extruda o fundido resultante; e, (iv) se moa a suspensão sólida até uma dimensão de partícula de entre cerca de 20 e cerca de 2.000 mícron. Noutra concretização da invenção presente moem-se as partículas até uma dimensão de partícula de entre cerca de 100 e cerca de 600 mícron.
Noutra concretização da invenção presente proporciona-se uma composição farmacêutica constituída por uma suspensão sólida de I e poloxómero 188, em que a suspensão sólida contenha entre cerca de 55 % e cerca de 70 % de I (em peso), cerca de 5 % a cerca de 12 % de manitol, 15 cerca de 13 % a cerca de 16 % de celulose microcristalina, cerca de 8 % a cerca de 12 % de crospovidona, cerca de 1 % a cerca de 3 % de sílica coloidal, cerca de 1 % a cerca de 3 % de amido de milho (ou de talco), e cerca de 1 % a cerca de 2 % de estearato de magnésio.
Numa concretização da invenção presente, incorpora-se a suspensão sólida em conjunto com veículos, diluentes e excipientes num comprimido formado por compressão. Incorporam-se os excipientes em conjunto com a suspensão sólida para lhe proporcionar as propriedades pretendidas. Os excipientes úteis que habitualmente se incluem nas formulações de comprimidos obtidos por compressão são os aglomerantes, tensioactivos, diluentes, adjuvantes de compressão, desintegrantes, anti-aderentes, estabilizadores, anti-oxidantes, corantes, agentes humectantes e lubrificantes. Na técnica farmacêutica são bem conhecidos os veículos, diluentes e excipientes que provaram se úteis, e eles estão descritos no Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. Podem utilizar-se muitos ingredientes para diversos propósitos mesmo com uma única formulação, e os excipientes e diluentes incluídos neste documento podem ser substituídos por, ou alterados, sem que isso represente qualquer afastamento em relação ao espírito da invenção.
Os comprimidos contendo a suspensão sólida são opcionalmente revestidos. 0 revestimento membranar pode 16 também conter outros excipientes de revestimento tais como opacificantes, pigmentos, corantes e outros semelhantes. A escolha dos materiais deste tipo e das quantidades a utilizar de cada um deles são consideradas como integrando o estado da técnica. 0 termo excipientes, tal como se utiliza neste documento, refere-se a materiais inertes tais como materiais que conferem características satisfatórias de processamento e de compressão à formulação, ou que conferem características físicas pretendidas ao comprimido acabado.
Os diluentes são ingredientes inertes adicionados para ajustar o granel de modo a se obter uma dimensão que seja prática para a compressão. Incluem-se nos diluentes habituais o fosfato dicálcico, o sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido e açúcar e pó. Diluentes tais como o manitol, a lactose, o sorbitol, a sacarose e o inositol, em quantidades suficientes, ajudam à desintegração do comprimido, e são frequentemente utilizados em comprimidos mastigáveis. A celulose microcristalina (AVICEL®) tem sido utilizada como excipiente numa fórmula para compressão directa.
Os aglomerantes são adicionados para a pós para conferir qualidades coesivas ao pó, que permitem ao comprimido obtido por compressão reter a sua integridade. Incluem-se nos materiais habitualmente utilizados como 17 aglomerantes o amido, a gelatina e os açúcares tais como a sacarose, a glucose, a dextrose, os melaços e a lactose. Também têm sido utilizados a titulo de aglomerantes em algumas formulações, gomas naturais e sintéticas, incluindo goma-arábica, alginato de sódio, goma de panwar, goma de ghatti, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, etilcelulose.
Empregam-se lubrificantes para impedir a adesão do material do comprimido às superfícies dos moldes e punções. Incluem-se nos lubrificantes habitualmente utilizados o talco, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o ácido esteárico, os óleos vegetais hidrogenados e o PEG. Incluem-se nos lubrificantes solúveis em água, o benzoato de sódio, as misturas de benzoato de sódio com acetato de sódio, o cloreto de sódio, a leucina e o Carbowax 4000.
Incorporam-se agentes de escorregamento para melhorar as características de fluxo do pó para comprimidos. Um agente de escorregamento habitual é a sílica coloidal (AEROSIL®) . O talco pode servir simultaneamente como agente de escorregamento e lubrificante.
Um desintegrante é uma substância, ou uma mistura de substâncias, que se adicionam para facilitar a quebra ou desintegração após a administração. O amido de milho ou o de batata, em pó e secos, são desintegrantes habitualmente 18 utilizados. Eles têm uma grande afinidade para a água e intumescem quando humidificados, levando à rotura do comprimido. Um grupo de materiais conhecido como super-desintegrantes, inclui a croscarmelose, uma celulose com ligações cruzadas, a crosprovidona, um polímero com ligações cruzadas, e amidoglicolato sódico, um amido com ligações cruzadas. A crosprovidona (POLYPLASDONE®) é um homopolímero com ligações cruzadas, sintético, insolúvel, mas rapidamente intumescível de N-vinil-pirrolidona.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação e a avaliação biológica dos compostos adentro do âmbito da invenção. Estes exemplos e preparações que se seguem são incluídos para permitir aos especialistas da técnica compreenderem com mais clareza e praticarem a invenção presente. Eles não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos dela.
Exemplo 1 A composição seguinte representa uma formulação baseada em % ponderais.
Ingrediente Composição (em peso) 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-isobutirato*HCl (I) 44, 73 % poloxómero 188 19,18% 19
Ingrediente Composição (em peso) celulose microcristalina 14,59 o O manitol 6,00 o 0 crospovidona 10,00 o O sílica coloidal 2,00 o O amido de milho 2,00 o O estearato de magnésio 1,50 o O
Um especialista da técnica entenderá que se pode modificar facilmente a quantidade de I para se produzirem comprimidos ou cápsulas com potências diferentes, substituindo parte do AI por diluente, e que a alteração da quantidade de I ou da dispersão sólida de I não se afasta do espirito da invenção. 0 ingrediente activo I e o poloxómero 188, bem como opcionalmente um plastificante, são misturados numa misturadora. Alimenta-se a mistura de sólidos a uma extrusora de dois parafusos gémeos Leistritz. Ajustam-se as zonas de aquecimento a 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 e 80°C. Manteve-se a variação das temperaturas das zonas a ± 5°C. Estas condições são suficientes para fundir o poloxómero e os excipientes, sem fundirem ο I. Operam-se os parafusos gémeos a 100 ± 30 revoluções por minuto e o caudal de pó a entre 5 e 20 g/minuto, preferivelmente entre 10 e 15 g/minuto. Nestas condições o polímero funde e forma um revestimento homogéneo em torno do ingrediente activo. Recolhe-se o extrudido à temperatura ambiente (15 a 30 °C) 20 em contentores em dupla folha de polietileno. Passa-se o material extrudido por um moinho Fitz Mill, e mistura-se o material moído com AVICEL PH101, manitol, POLYPLASDONE XL e amido de milho (opcionalmente usando-se talco em vez do amido de milho) Por último adiciona-se ao material já misturado o estearato de magnésio. O material foi moído até uma dimensão de partículas de entre 100 e 2.000 mícron. Alimenta-se a mistura resultante a uma máquina de fabrico de comprimidos, e comprime-se para se obterem núcleos.
Pode preparar-se uma suspensão para revestimento misturando o Opadry com água purificada, e misturando-se durante 45 minutos até o Opadry estar completamente disperso. Colocam-se os núcleos num recipiente de revestimento perfurado e aquece-se com o ar de entrada a 45 ± 5°C, com agitação intermitente, até o ar de exaustão atingir 40 ± 5°C. Em seguida aumenta-se a temperatura do ar de entrada para 60 ± 5°C e revestem-se os núcleos com uma suspensão de revestimento continuamente agitada, utilizando-se um sistema de aspersão com ar, calibrado para aplicar 25 mg do revestimento em filme, em base seca, por comprimido. Secam-se os comprimidos revestidos agitando-os até a humidade contida ser inferior a 2 %, altura em que os comprimidos são arrefecidos até à TA e são armazenados num contentor em dupla folha de polietileno que se fecha bem.
Exemplo 2
Preparam-se as seguintes composições: 21 21 Ingrediente t Composição Exemplo Exemplo § : 2a 2b 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri- ; 536,80 mg 536,80 mg | isobutirato»HCl poloxómero 188 230,11 mg 179,00 mg i AVICEL PH 101 175,09 mg — AVICEL PH 102 -- 175,00 mg ij; PARTECK 200 i 72,00 mg 123,20 mg 1 POLYPLASDONE XL 1120,00 mg j120,00 mg ij; AEROSIL 80 24,00 mg 2 4,00 mg § amido de milho : 24,00 mg 24,00 mg estearato de magnésio 18,00 mg 1 18,00 mg § Peso do núcleo :1200,0 mg :1200,0 mg | Composição do Filme de Revestimento i Amarelo Opadry 03K 12429 :35,00 mg Água Purificada i18 3, 7 5 mg Peso do Filme de Revestimento 35,00 mg Peso Total do Comprimido Revestido í 1235,0 mg com Filme
As anterior, ou suas formas características descritas na descrição nas reivindicações adiante, expressas sob as cientificas ou em termos de um meio de ou um método ou conseguirem desempenhar a função descrita processo para se conseguir o resultado descrito, consoante seja apropriado, podem, em separado ou em qualquer combinação dessas caracteristicas, ser utilizadas para se realizar a invenção nas suas diversas formas. A invenção acima foi descrita com algum pormenor através da sua ilustração e de exemplos, com os objectivos de clareza e de compreensão.
Lisboa, 22 de Outubro de 2010.

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica incluindo uma suspensão sólida preparada por extrusão de um fundido quente de sal cloridrato de éster (2R,3S,4R,SR)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilico do ácido isobutirico (I) e de um copolimero em blocos de polietilenoglicol (PEG)/polipropilenoglicol (PPG).
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, contendo além disso pelo menos um diluente, veiculo e/ou excipiente.
3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido copolimero em blocos de PEG/PPG seja um poloxómero.
4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, contendo também pelo menos um diluente, veiculo e/ou excipiente.
5. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, contendo, quer a referida composição esteja contida numa cápsula, que num comprimido feito por compressão, contendo um ou mais veículos, diluente e/ou excipientes. 2
6. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a referida suspensão sólida contenha I e poloxómero 188.
7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que a referida suspensão sólida contenha 20-40 % (peso/peso) de poloxómero 188.
8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a suspensão sólida esteja contida num comprimido fabricado por compressão, contendo opcionalmente também o comprimido referido um ou mais excipientes seleccionados de entre os elementos do conjunto constituído por celulose microcristalina, manitol, crosprovidona, sílica coloidal, amido de milho (ou talco), estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, arginina, maltodextrina e um material de revestimento.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o referido comprimido obtido por compressão contenha: &gt;osto I Ingrediente poloxómero 188 celulose Quantidade 540 mg 175 mg a 260 mg :::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: 125 mg a 225 mg microcristalina manitol 7 0 mg a 125 mg ;;;;::::-:;; 3 3 Ingrediente 1 Quantidade iii crospovidona ii 90 mg a 150 mg | 1 Silica Coloidal 1 10 mg a 40 mg | ii amido de milho ou talco ii 10 mg a 40 mg ! | estearato de magnésio | 10 mg a 25 mg 1
10. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, contendo: i Ingrediente Quantidade iii i Composto I 537 mg 1 i poloxómero 188 23 0 mg iii i celulose microcristalina 175 mg i manitol 72 mg i crospovidona 120 mg f i silica coloidal 2 4 mg iii ii amido de milho ou talco i 2 4 mg | i estearato de magnésio 18 mg iii
11. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, contendo: Ingrediente | Quantidade Composto I iii 53 7 mg 179 mg poloxómero 188 4 4 Quantidade 175 mg 123. mg 12 0 mg 2 4 mg 2 4 mg 18 mg Ingrediente celulose microcristalina manitol crospovidona ......·········........................................................................ Sílica Coloidal amido de milho ou talco Estearato de Magnésio
12. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, contendo uma suspensão sólida preparada por extrusão de um fundido a quente incluindo I, um poloxómero 188 e um plastificante.
13. Um processo para se preparar uma suspensão sólida de I com um copolímero em blocos de PEG/PPG, incluindo o processo referido os passos de: (i) se misturarem os sólidos numa misturadora; (ii) se introduzirem os sólidos resultantes numa zona de aquecimento de uma extrusora de fundido quente em que a temperatura da zona de aquecimento seja numa gama acima do ponto de fusão do referido copolímero em blocos e seja inferior ao ponto de fusão de I; (iii) se extrudir o fundido resultante; e, 5 (iv) se moer a suspensão sólida de partículas de entre 20 e 2.000
14. Um processo de acordo com a 13, em que a suspensão sólida seja moída at cerca de 600 pm (mícron). Lisboa, 22 de Outubro de 2010. a uma dimensão pm (mícron). reivindicação ;é entre 100 e
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