CN101668515B - 药物组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)颗粒的方法，包括将I与制粒量的制粒液体和作为粘合剂和增溶剂的聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物混合，形成湿颗粒，然后将湿颗粒干燥以除去制粒液体。

Description

药物组合物和方法

本发明涉及含有作为活性成分的4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸化物(I)的新的压制片剂以及用于制备这种制剂的方法。该组合物可用于丙型肝炎病毒(HCV)的治疗。 

核苷衍生物通常是强效抗病毒(例如HIV、HCV、单纯疱疹、CMV)和抗癌的化学治疗剂。遗憾的是，它们的效用通常受两种因素的限制。首先，不佳的药代动力学性质通常限制核苷从消化道中吸收和限制核苷衍生物的细胞内浓度；其次，并不是最理想的物理性质制约着可用来增强活性成分递送的制剂选择。 

前体药物(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004 47(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485；H.Bundgaard，《前体药物的设计》：前体药物的设计：各种官能团和化学实体的生物可逆性衍生物(Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities)，H.Bundgaard(编辑)ElsevierScience Publishers，Amersterdam 1 985；G.M.Pauletti等人，Adv.DrugDeliv.Rev.1997 27：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Res.1995 27；1-15和C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.2000 20：417-45)提供了一种改善药物吸收的技术。前体药物的典型实例包括具有与活性化合物官能部分连接的生物学上不稳定的保护基的化合物。已经利用糖部分上羟基的烷基化、酰化或其他亲脂性修饰来设计前体核苷酸(pronucleotides)。这些前体核苷酸可在体内水解或脱烷基化来产生活性化合物。遗憾的是，很多在其他方面有效的前体药物显示有限的水溶性，这对制剂提出了重要的挑战。 

4-氨基-1-(5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(II)被发现是HCV NS5B聚合酶的有效抑制剂；然而，这种核苷显示 生物利用度不足。异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)被发现可被有效吸收并在血浆中转化成I。可惜的是，I暴露于水中时形成凝胶，从而限制其溶解。本文的术语凝胶是指含有水和I的小固体水合颗粒的二相分散体。分散于水中的固体颗粒很难处理并加工到最终的剂型中。这种凝胶阻碍了给药后活性成分的溶出。因此，I在HCV治疗中的有效用途需要以下制剂：在加工过程中避免形成凝胶、具有适当的药学特征、在消化道中能有效地溶解并生成可从GI道中被吸收的溶液。抗病毒治疗进一步需要相对大量的活性成分，从而提供活性成分的高血清浓度以避免抗性株的选择压力。要求片剂包含高浓度的I，限制了可进一步混入的赋形剂、载体和稀释剂，增加了对制剂研发员设计一种合适且有效的制剂的挑战。 

本发明涉及药物组合物，其包含压制片，所述压制片含有异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I，在本文也称作4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的颗粒。 

本发明提供了用于口服施用4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐的药物组合物，其基于该组合物的总重量包含约250mg至500mg 4’-叠氮基胞啶-2’，3’，5’-三异丁酸酯盐酸盐(I)。该化合物在2005年1月2日颁发的美国专利号6,846,810中描述并要求保护。制备母体核苷的方法由T.C.Connolly等人在2005年2月17日公布的美国申请20050038240中描述。这两篇文件在此以其整体并入本文作为参考。 

已经发现三酰化的核苷I可降低感染丙型肝炎病毒(HCV)患者的病毒载量。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因(N.Boyer等人，J. Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者具有恶化为肝硬化、并随后恶化为肝细胞癌的风险，因此HCV是肝移植的主要适应症。尽管可以获得结晶形式的I，但是它具有pH依赖性的理化性质。而且，该化合物暴露于水中时容易形成凝胶，且难以用含水溶液加工。 

片剂一直是优选的固体剂型。含有药物物质的片剂可通过压缩或模压技术来制备，且可以含有或不含有额外的稀释剂和/或赋形剂。通常将粒状成分单独压缩或与粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂或稀释剂组合压缩。制粒是由大量药物物质与或不与赋形剂一起形成颗粒以改善原料药或制剂性质的过程。颗粒是由足够坚实以经受加工处理的粉末颗粒的固态干燥团聚体组成的制备物。 

粒状活性成分通常通过湿法制粒、流化床制粒或干法制粒来制备。湿法制粒之所以区别于干法制粒，是因为在加工制备颗粒时使用了制粒液体如水、有机液体或其混合物。湿法制粒的优点包括粉末粘着性和致密性的改善、密度的增加、良好分布而提供微粉化或细粉化低剂量药物的均匀含量、粉尘和气载污染的减少以及防止组分分离。优良的颗粒通常具有很少细粉、大小均匀且在干燥和分筛(sizing)后保持完整。分筛例如可通过筛或粉碎机来完成。尽管在此所述本发明片剂通过湿法制粒制备，但是本领域技术人员应理解，其他制粒技术能可以利用并在本发明的范围内。 

尽管可掺入表面活性剂以增加活性成分的溶解度和分散性，但是所加入的表面活性剂即一种其他赋形剂必须制备具有可接受特性的片剂，所述可接受特性如粉末的粘着性和致密性、可接受密度、硬度、良好分布以提供均匀含量、粉尘和气载污染的减少以及防止组分分离。因此找出可接受制剂的任务向制剂研究者提出了重要的挑战。 

湿法凝聚在惯例上一直是经验性的技术，其中预测并解释所观察到的现象是很难的(S.Iveson等人，Powder Technol.2001 117：3-39)。开发令人满意的湿法制粒制剂的关键性方面是鉴定粘合剂，该粘合剂可有效地包覆粉状药物并促进颗粒聚集或凝聚成具有最佳大小和形状、改善的流动性和可接受溶出率、颗粒强度和堆密度的更大颗粒。熟练的技术人员经常通过 观察颗粒的稠度(consistency)而对其作出主观判定。 

在粘合剂聚集过程中，将液体粘合剂的溶液倒入、喷射或喷雾到包含于混合机中的粉末搅拌床上，所述混合机赋予粉状团块以剪切力。用于湿法制粒的装备在本领域中是众所周知的(E.Rudnic和J.B.Schwartz.第19版《雷明顿：药剂的科学与实践》(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)：口服固体剂型(Oral Solid Dosage Forms)；A.R.Gennaro编辑；Mack Publishing Co：Easton PA，1995，第II卷，第1615-1660页)。 

目前已经令人惊奇地发现，I与聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的湿法制粒提供了可接受的粒状产物，其中嵌段共聚物是粘合剂，其提供颗粒的聚结而不形成凝胶，该共聚物促进I的溶出并改善生物利用度。由湿颗粒制备的压制片的进一步优势是：活性成分的量可包括药物组合物的较大部分。 

本文所用的术语“嵌段共聚物”是指由2个或更多个嵌段(或片段)的不同均聚物组成的共聚物。术语均聚物是指由单一单体组成的聚合物。嵌段共聚物可能有很多变体，包括具有A-B结构的简单二嵌段聚合物和具有A-B-A或A-B-C结构的三嵌段聚合物。普洛沙姆(poloxomer或LUTROL

)是A-B-A嵌段共聚物，其中A片段为亲水性聚乙二醇均聚物且B片段为疏水性聚丙二醇均聚物。普洛沙姆从BASF公司商业可得。依赖于嵌段的相对大小，共聚物可以为固体、液体或糊剂。LUTROL

是普洛沙姆的商标。术语普洛沙姆和LUTROL

在本文互换使用。普洛沙姆188具有约8600的平均分子量，熔点为52℃-54℃，HLB(亲水-亲脂平衡值)为18-29，平均粒径范围为1微米至500微米。聚氧乙烯单位代表约81％的分子量。普洛沙姆188易溶于水中。在HCV前体药物制剂中，嵌段共聚物限制暴露于水分中，而水分引起不希望的AI胶凝。可用于制备I的固态分散体的其他固态载体包括维生素E TPGS(Eastman Kodak)、Gelucire 44/14、Gelucire50/13(Gattefosse，NJ)、Solutol HS15、普洛沙姆407、LUTROL F77、Cremophor RH40(BASF，NJ)、蔗糖二棕榈酸酯和蔗糖二硬脂酸酯(Croda，NJ)。 

本文所用的措辞“一”或“一个(种)”实体是指一个(种)或多个(种)实体；例如，一个(种)化合物是指一个(种)或多个(种)化合物或至少一个(种)化合物，因此，术语“一(或一个(种))”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。 

本文所用的术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情形可以但不必需发生，且该描述包括事件或情形发生的情况和不发生的情况。 

措辞“如本文上述所定义”是指如在本发明概述或最广义的权利要求中提供的对每一个基团的最广义的定义。在下面提供的所有其他实施方案中，在每一个实施方案中存在的且没有特别明确定义的取代基均保留在本发明概述中提供的最广义的定义。 

如在本说明书中所用，不管在过渡性短语中还是在权利要求书的主体中，术语“包含”应解释为具有开放式含义。也就是说，应将该术语解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当用于方法的上下文中，术语“包含”意指所述方法至少包括所述的步骤，但可以包括额外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中，术语“包含”表示所述化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可以包括额外的特征或组分。 

如本文所用，除非另有明确说明，单词“或”用于“和/或”的“包括在内”含义，而不是“二者择一或者”的“排他”含义。 

如本文所用，对于变量数值范围的描述旨在表述本发明可用等于该范围内的任意数值的变量来实施。因此，对于本身离散的变量而言，该变量可等于该数值范围内的任意整数值。包括该范围的端点。类似地，对于本身连续的变量而言，该变量可等于该数值范围内的任意实际值，包括该范围的端点。作为实例，就本身离散的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0、1或2，而就本身连续的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实际值。 

在本发明的一个实施方案中，提供了包含异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的颗粒的药物组合物。 

在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，包含I、聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的颗粒和至少一种稀释剂、载体和/或赋形剂。 

在本发明的又一个实施方案中，提供了包含I和普洛沙姆的颗粒的药物组合物。 

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含I和普洛沙姆的颗粒的药物组合物，且所述颗粒利用湿法制粒技术制备。 

在本发明的再一个实施方案中，提供了药物组合物，包含I、普洛沙姆的颗粒和至少一种稀释剂、载体和/或赋形剂。 

在本发明的进一步实施方案中，提供了包含I和普洛沙姆188的颗粒的药物组合物。 

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含I和普洛沙姆188的颗粒的药物组合物，其中所述颗粒包含5-20％(wt/wt)的普洛沙姆188。 

在本发明的又一个实施方案中，提供了压制片形式的药物组合物，其包含I、普洛沙姆188的颗粒，其中所述颗粒包含5-20％(wt/wt)的普洛沙姆188，且任选地包含至少一种稀释剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。 

在本发明的再一个实施方案中，提供了压制片形式的药物组合物，其包含I、普洛沙姆188的颗粒、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素和硬脂酸镁，其中所述颗粒包含5-20％(相对于I，wt/wt)的普洛沙姆188。 

本发明的又一个实施方案提供了压制片形式的药物组合物，其包含颗粒，含有50-70％重量的I、2-8％重量的普洛沙姆188、2-20％重量的甘露醇、5-30％重量的微晶纤维素、3-20％重量的交联羧甲基纤维素和0.3-2％重量的硬脂酸镁，且任选地用本领域已知的聚合物包衣系统包衣，所述聚合物包衣系统包括但不限于HPMC(羟丙基甲基纤维素)、PVA(聚乙烯醇)或共聚物(如但不限于PVP(聚乙烯吡咯烷)。任选地，所述制剂可包括增塑剂、着色剂和助流剂。该压制片的总重量为100至1200mg之间。 

本发明的又一个实施方案提供了压制片形式的药物组合物，其包含颗 粒，含有55-65％重量的异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)、5-7％重量的普洛沙姆188、3-7％重量的甘露醇、15-25％重量的微晶纤维素、8-12％重量的交联羧甲基纤维素和1.2-1.8％重量的硬脂酸镁，且任选地用本领域已知的聚合物包衣系统包衣，所述聚合物包衣系统包括但不限于HPMC、PVA、聚乙烯醇或共聚物例如但不限于PVP。任选地，所述制剂可包括增塑剂、着色剂和助流剂。该压制片的总重量为100至1200mg之间。 

本文所用的术语赋形剂是指赋予令人满意的加工和压缩特征于制剂或赋予所需物理特征于成片(finished table)的惰性材料。 

稀释剂是加入来调节体积以便产生适用于压缩的尺寸的惰性成分。常用的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、淀粉和糖粉。足量的稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇帮助片剂的崩解，并通常用于咀嚼片。微晶纤维素 

已用作直接压片处方的赋形剂。 

加入粘合剂到粉末以将赋予粉末粘聚性，从而使压制片保持其完整性。通常用作粘合剂的材料包括淀粉、明胶和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成胶，包括阿拉伯胶、海藻酸钠、panwar gum、茄替胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素，也已用作某些制剂的粘合剂。 

润滑剂用来防止片剂材料粘着到冲模和冲头的表面。常用的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和PEG。水溶性润滑剂包括苯甲酸钠、苯甲酸钠和醋酸钠的混合物、氯化钠、亮氨酸和Carbowax 4000。 

掺入助流剂来改善片剂粉末的流动特性。胶体二氧化硅 是常用的助流剂。滑石可用作组合润滑剂/助流剂。 

崩解剂是加入用来促进给药后的分裂或崩解的物质或物质混合物。干燥的和粉状的玉米淀粉或马铃薯淀粉是常用的崩解剂。它们对水具有高亲和性，且在润湿时膨胀，导致片剂的破裂。被称为超级崩解剂的一组材料 包括交联纤维素交联羧甲基纤维素、交联聚合物交联聚维酮和交联淀粉羟基乙酸淀粉钠。Croscarmellose(USP-NF)是交联羧甲基纤维素钠。 

以下实施例举例说明了在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制剂以使本领域技术人员更清楚地理解并实施本发明。它们不应认为是限制本发明的范围，而仅仅是本发明的例证和代表。熟练的药剂师将知晓可互换使用的赋形剂、稀释剂和载体，且这些变体不会偏离本发明的精神。 

实施例1 

由湿法制粒制备的压制片 

实施例2 

用于制备压制片的方法 

片芯的制备 

(a)通过缓慢将普洛沙姆加入到用旋桨式混合器搅动的无菌冲洗用水或注射用水中，制备30％(w/w)普洛沙姆188溶液。 

(b)将I置于高速剪切制粒机中，其中叶轮和切碎机叶片以低至中速运行，将普洛沙姆溶液喷射到粉末上。可添加额外的无菌水直到获得可转化成固体剂型的最佳颗粒。 

(c)将湿颗粒在设定为50℃±5℃的强力烘箱中干燥至少15小时或直到在设定于90℃的湿度天平上颗粒的水含量小于约1.5％。 

(d)将经干燥的颗粒研磨成用于压片的可接受粒径范围(100-1300微米)。 

(e)将经研磨的颗粒粉末置于混和机中，加入甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硅化微晶纤维素，并混合15分钟或直到获得均质粉末。 

(f)向步骤5的经混合的粉末中加入通过#30目筛的硬脂酸镁，并混合5分钟。 

(g)在适合的压片机中压缩颗粒。 

薄膜包衣工艺 

(a)通过小心混合以避免滞留空气，将欧巴代分散于水中。 

(b)将片芯置于多孔包衣锅中，且间断、缓慢地在25-70℃的范围内预热片芯。 

(c)用空气喷雾装置向经加热的片芯喷射搅拌的欧巴代分散液，直到重量增加约4％。 

(d)降低入口气温，缓慢地干燥包衣片，直到由设定于90℃的湿度天平中的干燥失重所确定的片剂水分含量小于2.0％。 

(e)冷却片剂至RT，贮存在适合的容器中。 

在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其特定形式表示或以用于实施所公开功能的手段或达到所公开结果的方法或过程的方式所表示的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。 

为了清楚和理解，已经通过例证和举例对前述发明做了详细的描述。对本领域技术人员显而易见的是，在所附权利要求范围内可以实施这些变化和变更。因此，应当理解，上述说明书旨在举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。 

出于所有目的，在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物均以其各自全文引入本文作为参考，其引用程度如同分别地指定每一个单独的专利、专利申请和出版物。 

Claims (6)

1.药物组合物，其包含颗粒，所述颗粒含有异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二异丁酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲酯盐酸盐(I)和普洛沙姆188，其中所述颗粒通过湿法制粒技术制备，且其中所述颗粒包含5-20％重量/重量的普洛沙姆188，且所述组合物进一步包含至少一种载体和/或赋形剂。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述颗粒被制备成压制片，所述片进一步任选地包含至少一种稀释剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述稀释剂为甘露醇、任选的MCC，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。

4.根据权利要求2的药物组合物，其中所述压制片包含：

其中所述压制片任选地被欧巴代黄色03K 12429包衣，且所述压制片的总重量为100至1200mg。

5.根据权利要求2的药物组合物，其中所述压制片包含：

其中所述压制片任选地被欧巴代黄色03K 12429包衣，且所述压制片的总重量为100至1200mg。

6.根据权利要求4的药物组合物，其中所述压制片的总重量为500至1000mg。