CN1863812A - 多晶型核苷化合物 - Google Patents

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CN1863812A CNA2004800294207A CN200480029420A CN1863812A CN 1863812 A CN1863812 A CN 1863812A CN A2004800294207 A CNA2004800294207 A CN A2004800294207A CN 200480029420 A CN200480029420 A CN 200480029420A CN 1863812 A CN1863812 A CN 1863812A
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Abstract

本发明涉及根据式Ib的核苷缬氨酸酯的多晶型晶态氢氯化物、治疗丙型肝炎病毒介导疾病的方法以及包含Ib的药物组合物。

Description

多晶型核苷化合物
本发明涉及2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸5S-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]三唑-1-基)-3R，4S-二羟基-四氢呋喃-2S-基甲酯一氢氯化物(Ib)的多晶型晶形，其具有提高的稳定性和利于加工、处理和制备I的物理性质。
丙型肝炎病毒(HCV)是造成世界范围内大部分慢性肝脏疾病的原因，在工业化国家丙型肝炎病毒是造成70％的慢性肝炎病例的原因。估计丙型肝炎的全球比例为平均3％(范围为0.1％-5.0％)；估计全世界有1.7亿的慢性携带者。针对HCV的有效治疗剂是一直需要的。丙型肝炎感染的标准疗法目前包括用抗病毒、利巴韦林和免疫调节干扰素衍生物的联合疗法。
WO 01/45509(J.Lau等人)公开了具有针对HCV的体内抗病毒活性的L-核苷。Levovirin(1-(3S，4R-二羟基-5S-羟甲基-四氢呋喃-2S-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺；Ia)为抗病毒核苷利巴韦林(II)的L-同分异构体。与利巴韦林不同，levovirin不具有可直接检测的抗病毒活性；然而，levovirin通过提高抗病毒的Th1细胞因子表达刺激免疫反应。Levovirin没有利巴韦林相关的毒性。
Figure A20048002942000051
Ia:R＝H(L-同分异构体)；II:R＝H(D-同分异构体)
Ib:R＝CO-CH(i-Pr)NH3 +Cl-
虽然核苷衍生物经常具有高水平的生物活性，但是其物理性质欠佳且生物利用率有限(需要频繁的大剂量给药以保持治疗有效水平)，所以经常妨碍其临床应用。核苷的化学修饰可以改变化合物的物理化学性质并提高药物递送的效率和选择性。
已经发现通过氨基酸转运蛋白可以将中性氨基酸酯跨肠粘膜主动转运。Colla等人(J.Med.Chem.1983 26：602-04)公开了无环鸟苷的水溶性酯衍生物的制备。L.M.Beauchamp等人(Antiviral Chem. & Chemother.1992 3(3)：157-64)公开了抗疱疹药物无环鸟苷的18个氨基酸的酯并鉴定出无环鸟苷的L-缬氨酰酯为所研究的酯类中最好的药物前体。
EP 0 375 329(L.M.Beauchamp)公开了更昔洛韦双-异-亮氨酸酯的制备。美国专利号6,083,953(J.J.Nestor等人)公开了2-(2-氢基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羟基-1-丙基-L-缬氨酸酯氢氯化物的晶形。
WO 00/23454(A.K.Ganguly等人)公开了利巴韦林II的生物可逆药物前体。公开了其中II的5-羟基被酯化成天然和非天然氨基酸的化合物。美国专利号6,423,695(R.Tam等人)公开了通过施用利巴韦林的脒药物前体治疗病毒感染患者的方法。
WO 01/68034(G.Wang等人)公开了levovirin的生物可逆的磷酸化和非磷酸化药物前体。公开了5-酰基和2，3，5-三酰基化合物并且也一般性地描述了5-氨基酸酯类。美国系列号60/432,108公开了levovirin的酰化药物前体。
酸性和碱性化合物的盐可以改变或提高母体化合物的物理性质。然而这些成盐剂必需由药物化学家凭经验确定，因为没有可靠的方法预测盐类对剂量形式母体化合物行为的影响。不幸的是没有能够潜在简化选择过程的有效筛选技术(G.W.Radebaugh和L.J.Ravin，Preformulation.在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.R.Gennaro编；Mack Publishing Co.Easton，PA，1995；1456-1457页)。
多晶现象是任何元素或化合物结晶成为一种以上不同晶态种类的能力。在药用化合物中经常出现盐的不同多晶型物。同一化合物的不同多晶型物的物理性质(包括溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形状和稳定性)可以完全不同。
多晶型物可以通过散射技术(例如X射线衍射粉末图)、光谱方法(例如红外线、13C核磁共振波谱学)和热技术(例如差示扫描量热法或差示热分析法)进行表征。通过依据本领域已知的方法所确定的X射线粉末衍射图很好地表征了本发明化合物。这些技术的讨论见J.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975 64：1269-1288，以及J.Haleblain和W.McCrone，J.Pharm.Sci.1969 58：911-929。虽然不同批次的缬氨酸酯Ia的X射线粉末衍射图中的峰强度可稍微变化，但是峰和峰位置是特定多晶型物的特征。
必需解决的问题是鉴定这样的适宜盐和/或多晶型，其(i)在加工过程中具有足够的化学稳定性，(ii)有效地制备、纯化和回收，(ii)在可药用溶剂中具有可接受的溶解度，(iii)利于操作(例如流动性和颗粒大小)和配制，而化合物的分解以及物理和化学性质的改变可忽略，(iv)在制剂中表现出可接受的化学稳定性。此外，因为必需配制和施用以产生治疗有效剂量的材料的数量是最小化的，所以高度期望使分子量增加最少以致于所得材料能够包含高摩尔百分比活性成分的盐。这些常常相矛盾的需要使得鉴定适当的盐成为挑战性的且重要的问题，其必须由熟练的药物学家在认真研制药物之前解决。
本发明涉及2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸5S-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]三唑-1-基)-3R，4S-二羟基-四氢呋喃-2S-基甲酯一氢氯化物Ib的两种多晶型晶形(A型和B型)、制备Ib多晶型晶形的方法、包含Ib多晶型物的药物组合物以及使用Ib多晶型物治疗丙型肝炎病毒介导疾病的方法。
Figure A20048002942000071
本发明的多种目标和优点可由本领域技术人员通过参考附图完全理解，其中：
图1显示了Ib的A型和B型多晶型物的X射线粉末衍射的叠加。对于A型和B型的衍射数据分别列于说明书的表1和表3中。
图2显示了A型多晶型的单晶X射线衍射结构。原子坐标在表4中提供。
图3显示了A型和B型晶体的照片。使用与装备有Mettler FP 80控制器的Mettler FP 82 hot stage连接的Olympus BX50和Olympus PH偏光显微镜进行显微观察。
图4显示了Ib的A型多晶型物的差示扫描量热法(DSC)痕迹和热重分析(TGA)痕迹。
图5显示了Ib的B型多晶型物的差示扫描量热法(DSC)痕迹和热重分析(TGA)痕迹。
图6显示了Ib的A型多晶型晶形的温度调节粉末X射线衍射图。
图7显示了Ib的B型多晶型晶形的温度调节粉末X射线衍射图。
已经鉴定出具有利于化合物加工和配制的优良化学和物理性质的2-(S)-氨基-3-甲基-丁酸5S-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]三唑-1-基)-3R，4S-二羟基-四氢呋喃-2S-基甲酯一氢氯化物(Ib)的新的晶形。在本发明的一个实施方案中提供了根据式Ib的化合物的晶形。
在本发明另一个实施方案中提供了根据式Ib的化合物的晶态多晶型半水合物形式(A型)，其具有基本如表1的D-间距的X射线粉末衍射痕迹。
                                表1
  D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100
  9.1200   35.42   4.3019   35.58
  6.4204   39.48   4.0573   50.71
  5.6103   33.43   3.7012   100.0
  4.9820   68.77   3.5856   34.16
  4.8788   41.38   3.3832   53.52
  4.5547   66.82   3.2480   48.14
  4.5098   36.84   2.6876   40.44
  4.4227   55.89   2.5744   26.15
  4.3497   43.98
在本发明另一个实施方案中提供了根据式Ib化合物的晶态多晶型半水合物形式，其具有基本如表4中列出的单晶X射线原子坐标。图2为计算机产生的晶体数据的图示。
在本发明另一个实施方案中提供了根据式Ib化合物的晶态多晶型半水合物形式，其密度为大约0.35g/cm3。
在本发明另一个实施方案中提供了制备根据式Ib化合物的具有基本如表1所示的X射线粉末衍射图的晶态多晶型半水合物形式(A型)的方法，所述方法包括从异丙醇和水、任选地还包含盐酸优选浓盐酸(37％)的混合物中结晶所述化合物。
在本发明另一个实施方案中提供了根据式Ib化合物的晶态多晶型半水合物的制备方法，其包括从异丙醇和水、任选地还包含盐酸优选浓盐酸(37％)的混合物中结晶所述化合物。
在本发明另一个实施方案中提供了半水合物多晶型晶形(A型)在制造用于丙型肝炎病毒介导疾病的药物的用途。
在本发明另一个实施方案中提供了包含根据式Ib化合物的晶态多晶型半水合物(A型)与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物，其中所述的晶态多晶型半水合物具有基本如表1中D-间距的X射线粉末衍射痕迹。
在本发明另一个实施方案中提供了根据式Ib化合物的晶态多晶型水合物(B型)，其具有基本如表2中D-间距的X射线粉末衍射痕迹。
                              表2
  D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100
  9.8689   18.94   4.5828   32.87
  8.2942   25.69   4.4324   24.86
  7.3390   42.22   4.3275   34.15
  6.8145   34.08   4.0081   31.11
  6.0572   44.64   3.7143   50.33
  5.6245   100.0   3.4204   58.91
  5.1887   23.52   3.3062   47.28
  4.9482   22.35
在本发明另一个实施方案中提供了制备根据式Ib化合物的具有基本示于表2的X射线粉末衍射图的晶态多晶型水合物(B型)的方法，所述方法包括从水中(优选地保持在2-4℃或低于2-4℃的温度下至少2-3天)结晶所述化合物。
在本发明另一个实施方案中提供了晶态多晶型水合物(B型)在制造用于丙型肝炎病毒介导疾病的药物的用途。
在本发明另一个实施方案中提供了包含根据式Ib化合物的晶态多晶型水合物(B型)与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物，其中所述的晶态多晶型半水合物具有基本如表2中D-间距的X射线粉末衍射痕迹。
制备和性质
A型最初通过从含水异丙醇中(任选地含有37％的盐酸)结晶获得。A型晶体为杆状(图3a)。通过Karl Fischer滴定法测得A型晶体的水含量为1.88-2.68％，相当于每摩尔Ib 0.4-0.6摩尔水。所确定的堆积密度和摇实密度(tapped density)分别为0.35g/cm3和0.58g/cm3。A型的粉末X射线衍射图示于图1中并且数值列于表3中。
                               表3
  度   D-间距   相对   度   D-间距   相对
  9.0306   9.7844   14.93   26.3206   3.3832   53.52
  9.6900   9.1200   35.42   27.0656   3.2918   19.45
  10.6938   802661   4.69   27.4375   3.2480   58.14
  12.8756   6.8699   13.93   27.9200   3.1929   7.33
  13.3000   6.6516   6.80   28.2512   3.1563   5.48
  13.7813   6.4204   39.48   27.7081   3.1071   8.02
  15.7831   5.6103   33.43   29.4144   3.0340   8.62
  16.7394   5.2919   6.62   29.7600   2.9996   4.25
  17.2000   5.1512   7.66   30.4231   2.9357   17.65
  17.7887   4.9820   68.77   30.9306   2.8887   6.81
  18.1681   4.8788   41.38   31.1600   2.8679   22.18
  18.8113   4.7134   16.55   31.9000   2.8031   16.42
  19.4731   4.5547   66.82   33.3094   2.6876   40.44
  19.6688   4.5098   36.84   34.1125   2.6262   8.11
  20.0600   4.4227   55.89   34.4200   2.6034   5.10
  20.4006   4.3497   43.98   34.8200   2.5744   26.15
  20.6294   4.3019   35.58   35.1000   2.5545   7.98
  21.4400   4.1411   4.32   36.3819   2.4674   4.70
  21.8881   4.0573   50.71   36.6625   2.4491   11.75
  22.4181   3.9626   15.32   37.3375   2.4064   9.31
  23.1313   3.8420   10.87   37.5531   2.3943   4.33
  24.0238   3.7012   3.75   37.9831   2.3670   11.45
  24.3913   3.6463   100.0   38.1000   2.3600   12.30
  24.8106   3.5856   34.16   38.7831   2.3200   6.07
  25.3219   3.5144   8.91   39.2200   2.2951   4.32
使用单晶X射线分析进一步描述半水合物的特征。此结构(图2)为在两分子levovirin缬氨酸酯之间包含一分子水和两个氯原子。原子坐标列于表4中。
                                      表4A型Ib的原子坐标(×104)和等效均质置换(equivalent isotropic displacement)参数(_2×103)
  x   y   z   U(eq)   x   y   z   U(eq)
  Cl(1)   8746(1)   8772(1)   3214(1)   29(1)   Cl(2)   4337(1)   7796(1)   2768(1)   25(1)
  C(1)   8687(2)   7008(1)   6432(2)   18(1)   C(14)   11235(2)   8965(1)   -1389(2)   17(1)
  C(2)   8690(2)   7291(1)   5035(2)   17(1)   C(15)   11243(2)   8693(1)   16(2)   17(1)
  C(3)   8434(2)   6632(1)   4217(2)   19(1)   C(16)   10963(2)   9359((1)   810(2)   17(1)
 C(4)   9276(2)  6098(1)  5024(2)  19(1)   C(17)   11762(2)   9898(1)   -1(2)  17(1)
 C(5)   4955(2)  7149(1)  7211(2)  18(1)   C(18)   7490(2)   8857(1)   -2164(2)  17(1)
 C(6)   6915(2)  7088(1)  8326(2)  18(1)   C(19)   9413(2)   8859(1)   -3274(2)  19(1)
 C(7)   3358(2)  7239(1)  6862(2)  19(1)   C(20)   5898(2)   8825(1)   -1815(2)  17(1)
 C(8)   8850(2)  5352(1)  4814(2)  24(1)   C(21)   11261(2)   10634(1)   179(2)  21(1)
 C(9)   6719(2)  4664(1)  5104(2)  18(1)   C(22)   9088(2)   11295(1)   -17(2)  18(1)
 C(10)   5057(2)  4711(1)  5279(2)  18(1)   C(23)   7418(2)   11254(1)   -138(2)  17(1)
 C(11)   4573(2)  5165(1)  6448(2)  21(1)   C(24)   6847(2)   10747(1)   -1189(2)  20(1)
 C(12)   4725(2)  4773(1)  7744(1)  30(1)   C(25)   5164(1)   10780(1)   -1296(2)  26(1)
 C(13)   3010(2)  5434(1)  6239(2)  26(1)   C(26)   7564(2)   10867(1)   -2511(2)  30(1)
 O(1)   9023(1)  6287(1)  6364(1)  22(1)   O(7)   11560(1)   9687(1)   -1339(1)  19(1)
 O(2)   10098(1)  7585(1)  4803(1)  22(1)   O(8)   12683(1)   8438(1)   289(1)  20(1)
 O(3)   8995(2)  6642(1)  2942(1)  27(1)   O(9)   11606(1)   9330(1)   2076(1)  21(1)
 O(4)   2417(1)  7239(1)  7729(1)  27(1)   O(10)   4940(1)   8842(1)   -2681(1)  24(1)
 O(5)   7272(1)  5301(1)  5010(1)  28(1)   O(11)   9666(1)   10660(1)   22(1)  22(1)
 O(6)   7405(1)  4136(1)  5026(1)  22(1)   O(12)   9772(1)   11826(1)   60(1)  24(1)
 N(1)   7250(1)  7087(1)  7046(1)  17(1)   N(6)   9782(1)   8878(1)   -1997(1)  17(1)
 N(2)   5989(2)  7123(1)  6315(1)  18(1)   N(7)   8543(2)   8882(1)   -1263(1)  19(1)
 N(3)   5467(2)  7117(1)  8473(1)  19(1)   N(8)   7968(2)   8845(1)   -3432(1)  20(1)
 N(4)   3060(1)  7314(1)  5602(1)  23(1)   N(9)   5625(2)   8781(1)   -549(1)  24(1)
 N(5)   4480(2)  3990(1)  5347(1)  17(1)   N(10)   6858(2)   11973(1)   -323(1)  18(1)
  O(13)   7403(2)   7598(1)   1411(2)  42(1)
DSC(差示扫描量热法)热谱图显示在161℃存在一个与A型熔化相关的吸热峰(图4A)。热重分析(TGA)记录了温度变化时样品质量的改变。记录显示从30℃到160℃重量损失2.6％(图4B)，相当于加热阶段中大约一半摩尔的水。
蒸发吸附分析用于评价A型多晶型的吸湿性。实验在等温模式下进行并且作为相对湿度记录的样品重量发生了变化。在吸附阶段式Ib在5％相对湿度(RH)和85％RH之间获得0.5wt％。在85％和95％RH之间增长低于2.5重量百分比。在去吸附阶段内，几乎所有在吸附阶段获得的重量在相同的％RH范围内丢失。这些结果表明样品不是吸湿性的。在分析结束时样品仍为固体并且为晶态的。在TGA分析之后，回收一部分样品并通过DSC分析。开始材料和蒸发吸附分析之后回收材料的DSC热谱图是重叠的。这些结果表明样品在实验条件下是稳定的和非吸湿性的。
为了评价温度、湿度和光照随着时间对药品质量的影响，进行了长期加速稳定性研究，在该研究中证实Ib的A型多晶型具有异常的稳定性。用HPLC方法评价稳定性样品的外观、水含量、化学稳定性，并用DSC、比旋光度和X射线粉末衍射法评价样品的物理稳定性。通过与包在铝箔中并在光照室中与光照样品并排放置的对照样品相比较来评价光化学稳定性。表2包含了研究的结果。
                             表5 加速稳定性研究(A型)
  储存条件   储存时间   外观   纯度％   DSC   水％   比旋光度
  RT   起始   白色晶态粉末   98.1   起始温度159.0℃   2.25   6.3
  2-8℃   4周   白色晶态粉末   100.4   起始温度163.17℃   2.56   8.5
  3个月   白色至米白色晶态粉末   99.9   起始温度159.90℃   2.60   8.0
  25℃60％RH   4周   白色晶态粉末   100.2   起始温度162.99℃   2.33   7.6
  3个月   白色至米白色晶态粉末   99.8   起始温度159.28℃   2.63   6.4
30℃60％RH 4周 白色晶态粉末 100.7 起始温度163.78℃ 2.49 8.0
3个月   白色至米白色晶态粉末   100.2   起始温度161.55℃   2.51   7.1
  40℃75％RH   4周   白色晶态粉末   100.6   起始温度161.90℃   2.50   8.7
3个月 白色至米白色晶态粉末 100.1 起始温度160.06℃ 2.63 7.3
  60℃   4周   白色晶态粉末   100.8   起始温度160.47℃   2.52   6.9
  3个月   白色至米白色晶态粉末   98.7   起始温度159.80℃   2.63   7.4
  光照1   ICHQ1B1   白色晶态粉末   100.9   起始温度161.88℃   2.52   7.1
  光照对照   ICHQ1B1   白色晶态粉末   100.9   起始温度159.38℃   2.48   7.0
  1.国际协调会议，关于药物物质和药物产品稳定性测试的括弧法和矩阵法设计(以水和残留溶剂校准)
在研究Ib的过程中外观一直为白色晶态粉末。对于所有储存条件，DSC热谱图、比旋光度、水含量、X射线衍射图和纯度在整个研究期间没有可辨别的改变。
B型多晶型从水中结晶并形成小片(图3B)。B型在室温、25℃/60％RH、30℃/60％RH、40℃/75％RH以及光照至少4周的条件下是物理稳定的。粉末X射线衍射图示于图1并且数值列于表6中。DSC热谱图显示了与B型熔化相关的两个吸热峰，一个在93℃，另一个在144.5℃(图5A)。TGA分析显示从30℃至144℃重量损失4.5％(图5B)，相当于每摩尔Ib大约一摩尔水。
                                         表6
  度   D-间距   相对   度   D-间距   相对
  8.5794   10.2980   10.45   21.3469   4.1589   9.28
  8.9531   9.8689   18.94   21.8194   4.0699   16.00
  10.6575   8.2942   25.69   21.1600   4.0081   31.11
  12.0494   7.3390   42.22   22.3752   3.9085   15.57
  12.9806   6.8145   34.08   23.5886   3.7685   7.45
  13.1706   6.7166   12.12   23.9381   3.7143   50.33
  13.7269   6.4457   17.68   24.1513   3.6820   20.70
  14.6112   6.0572   44.64   23.0294   3.4204   58.91
  1577.12   5.6425   100.0   26.4688   3.3646   16.29
  17.1413   5.1687   23.52   26.9450   3.3062   47.28
  17.9112   4.9482   17.84   28.0063   3.1833   8.96
  18.6325   4.7582   17.84   29.7938   2.9963   16.70
  19.3525   4.5828   32.87   31.5537   2.8330   14.21
  20.0156   4.4324   24.86   34.9362   2.5661   13.90
  20.5063   4.3275   34.15   35.2750   2.5422   13.65
通过在调节温度X射线衍射仪上将每种多晶型从室温加热到175℃来研究A型和B型的热稳定性。A型和B型的粉末衍射图分别示于图6A和6B。从室温加热到175℃时A型没有改变其结晶形状。然而B型是不稳定的，当温度上升到80℃以上时则转变成A型。从32℃加热到140℃并冷却导致B型转变成A型。在提高的温度下真空干燥导致B型转变成A型；然而在不加热条件下真空干燥时B型是稳定的。
本文所用的短语“一”实体(entity)指一种或多种那一实体；例如，一化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。像这样，术语“一”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。
本文所用的术语“溶剂合物”是指本发明的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量数量的溶剂合物。
本文所用的术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量数量的水。通过组合一个或多个分子的水与一分子物质形成水合物，其中水保留着作为H2O的分子状态，此类组合能形成一种或多种水合物。本文所用的术语“半水合物”指每摩尔物质中带有0.5摩尔H2O的固体。
本文所用的术语“包合物”是指晶格形式的本发明化合物或其盐，其含有在其内捕捉客分子(guest molecule)(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。
本文所用的术语“多晶型”或“晶形”是指化合物可结晶成不同的晶体包装排列的晶体结构，所有晶体包装排列具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速度、储存温度和其他因素可使一种晶形占优势。
本文所用的术语“免疫调节剂”是指辅助或能够修饰或调节免疫功能的治疗剂。是一种导致免疫调整、调节或增强的试剂。
本文所用的术语“干扰素”是指能干扰细胞感染病毒以及抑制正常和转化细胞增殖、调节细胞分化和调节免疫系统的蛋白质家族。通过产生它们的细胞的来源定义了四种主要抗原类型的干扰素(干扰素α、β、γ和ω)。I型干扰素(干扰素α、β、γ和ω)互相竞争性地与I型干扰素受体进行结合，从而共享该多亚基细胞表面受体的至少一些成分，而II型干扰素(干扰素γ)受体为不同的实体。天然存在的和重组的干扰素均可以在与本发明的化合物的联合疗法中施用。美国专利号4,897,471(Y.Stabinsky)中描述了干扰素的共有序列。
本文所用的术语“化学衍生的干扰素”指与聚合物共价连接的干扰素分子，所述聚合物改变了干扰素的物理和/或药物代谢动力学性质。此类聚合物的非限定性例子包括聚烯烃氧化物同聚物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物，只要是能够保持嵌段共聚物的水溶解度即可。本领域技术人员知道连接聚合物和干扰素的许多方法(例如见A.Kozlowski和J.M.Harris J.Control.Release2001 72(1-3)：217-24；C.W.Gilbert和M.Park-Cho，美国专利号5,951,974)。本专利考虑的化学衍生IFNα的非限定性例子包括PEG-干扰素-α-2a(PEGASYS_)和PEG-干扰素-α-2b(PEGINTRONTM)。
制剂和施用
可通过制药领域已知的方法制备式I多晶型物制剂。给出下列实施例(下文)以便使本领域技术人员能更清楚的理解和实践本发明。不应认为它们是限制本发明的范围，它们仅仅是其说明性的和代表性的。
本发明的多晶型盐可以通过多种口服和肠胃外剂量形式施用。口服剂量形式可为片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。肠胃外施用包括静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。此外，本发明的盐可经皮肤(其可包括穿透增强剂)、口腔、鼻和栓剂途径施用。
对于从本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是亦可作为稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、黏合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在散剂中，载体为精细的固体，其与精细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需结合性质的载体以适当比例混合并且压制成预期形状和大小。
对于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬胶囊剂，适宜赋形剂为例如乳糖、玉米淀粉和其衍生物、碳酸镁、硬脂酸镁、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉和脂肪酸或其盐(例如硬脂酸)。如果需要的话，片剂或胶囊剂可以是肠溶衣或缓释制剂。软胶囊剂的适宜赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂、保留灌肠剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可将液体制剂配制成水或水/聚乙二醇溶液。
可通过将活性成分溶解于水中并按所需加入适当的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂制备适于口服使用的水溶液。可通过将精细的活性成分分散于具有粘稠材料(如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知的助悬剂)的水中制备适于口服使用的水合混悬剂。对于肠内使用的溶液剂和糖浆剂，适宜赋形剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。对于注射液，适宜赋形剂为例如水、盐水、醇、多元醇如聚亚烷基二醇、甘油或植物油。
除了活性成分外组合物还可包含着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲液、人工或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、掩蔽剂、抗氧化剂等等。
因为本发明的化合物为水溶性的，所以它们可以在生理盐水溶液(例如缓冲到大约7.2-7.5的pH值)中经静脉内施用。常规缓冲液如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于本组合物。
还包括在使用前转变成口服施用液体制剂的固体制剂。此类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
为制备栓剂，适宜赋形剂包括天然和硬化油、蜡、脂肪酸甘油酯、半液体或液体多元醇。然后将熔化的均一混合物倒入适宜大小的模具中，允许其冷却并凝固。
适宜的药物载体、赋形剂和其制剂描述于Remington：The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。实施例7-9描述了包含本发明化合物的代表性药物制剂。
剂量可在广范围内变化，当然在每一个特殊情况下会根据患者的个别需要和待治疗疾病的严重程度进行调整。典型制剂包含大约5％至大约95％的活性化合物(w/w)。对于口服施用，单一疗法和联合疗法中每天每千克体重大约0.01毫克至大约100毫克的日剂量是适宜的。优选日剂量为每天每千克体重大约0.1毫克至大约300毫克，更优选为每天每千克体重1毫克至大约100毫克，最优选为每天每千克体重1.0毫克至大约50毫克。确定特殊情况下的适当剂量是本领域力所能及的。通常，治疗从低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小量增加剂量直到达到此情况下的最佳效果。日剂量可作为单次剂量施用或分开剂量施用，一般每天给药1-5次。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这样的形式中，将制剂再分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可为包装制剂，包装内包含个别量的制剂如包装在小瓶和安醅瓶中的片剂、胶囊和粉末。同样，单位剂量形式可以是一粒胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是包装形式的这些制剂的任何适量数量。
核苷衍生物或其药物可用于单一疗法或联合疗法中，联合疗法即在治疗中联合施用一种或多种其它治疗活性物质例如免疫系统调节剂诸如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子或抗炎剂和/或抗病毒剂。当治疗为联合疗法时，此种施用可以对于核苷衍生物的施用而同时进行或顺序进行。因此，如本文所用的同时施用会包括同时或在不同时间施用药剂。药物组合物可任选地包含本领域已知的其它治疗活性剂。
本文所涉及的治疗可以扩展到对丙型肝炎病毒介导的疾病的预防以及对现存状态的治疗。此外，本文所用的对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗也包括对丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的或介导的疾病或状况、或者其临床症状的治疗或预防。
核苷衍生物或其药物可用于单一疗法或联合疗法中，联合疗法即在治疗中联合施用一种或多种其它治疗活性物质例如免疫系统调节剂诸如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子；另一种抗病毒剂或抗炎剂。当治疗为联合疗法时，此种施用可以对于4’-取代核苷衍生物的施用而同时进行或顺序进行。因此，如本文所用的同时施用会包括同时或在不同时间施用药剂。
多晶型物的制备
Dvorak等人(与此一起提交的临时专利申请)描述了I的制备，其在此全部引用作为参考。
实施例1
A型多晶型
在1.2L异丙醇和85mL水中将Levovirin缬氨酸酯氢氯化物(Ib；75g)加热到65℃产生均一的溶液。将此溶液缓慢冷却至室温并将所得到的悬浮液过滤，用异丙醇洗涤，干燥后得到71克A型多晶型(m.p.163-165℃)。(任选地可向水合异丙醇溶液中加入4.5mL 37％的盐酸)。
实施例2
B型多晶型
将Levovirin缬氨酸酯氢氯化物(Ib；2.8g)溶解于4mL水中(饱和溶液)并冷却至2-4℃或更低温度。至少三天后通过过滤回收结晶片，用冷水洗涤，真空干燥后得到大约2g的B型多晶型(m.p.144℃；分解作用)
实施例3
堆积密度和摇实密度
通过使用带有隔音室(acoustic cabinet)或者等效(Van-Kel Industries，Inc.，36 Meridian Road，Edison，New Jersey 08820)仪器跟踪(apparatusfollowing)的VanderkampTM摇实密度测试仪测定Ib的堆积密度。将Ib通过20目的网。将粉末漏斗置于圆筒顶部，在避免圆筒和下部漏斗搅动或轻敲的同时将粉末迅速转移入圆筒中。测定圆筒中的药品重量并计算堆积密度。
通过在25mL刻度圆筒中对已知数量药品敲打300次之后再测量药品的体积来确定摇实密度。所用仪器为VanderKamp摇实密度测试仪。摇实密度计算为药品的已知重量除以所测体积。
实施例4
X射线粉末图
在装有密封铜Kα1放射源的Scintag X1粉末X射线衍射仪上测量多晶型晶体样品的X射线粉末衍射图。用4和2微米的入射柱缝宽与0.5和0.2微米的衍射缝宽以每分钟3°的速度从2°到40°2θ扫描样品。
实施例5
单晶X射线衍射
结晶作用
从异丙醇、水和37％盐酸中结晶A型多晶型。将Ib溶解于水中并将溶液加热到45℃。用异丙醇稀释之后将溶液冷却到室温并加入盐酸。加入一小粒Ib。不搅拌混合物。数小时后从溶液中结晶出固体。在不搅拌条件下，将混合物在水浴中加热到45℃。然后将烧瓶仍然浸在水浴中使混合物冷却过夜。在30℃水浴中重复上述操作。然后将混合物在室温下放置两天。从结晶物质中倒出上清液。向烧瓶中加入20mL 15％水合异丙醇，涡旋以洗涤固体然后倒出。用20mL异丙醇重复该过程。从烧瓶中小心地移出结晶物并在室温下真空干燥。
数据收集和分析
将大约0.29×0.30×0.37mm大小的无色晶体放在玻璃纤维上并转移到Bruker CCD平台衍射仪上。用SMART(SMART软件用户指南，版本5.1，Bruker Analytical X-Ray Systems，Inc.；Madison，WI 1999)程序包测定单位晶胞参数并收集数据(对于衍射数据范围扫描时间为25秒/帧)。用SAINT(SAINT软件用户指南，版本6.0，Bruker Analytical X-RaySystems，Inc.；Madison，WI 1999)和SADABS(Sheldrick，G.M.SADABS版本2.05，Bruker Analytical X-Ray Systems，Inc.；Madison，WI 2001)处理原始画面数据产生反射数据文件。随后用SHELXT程序(Sheldrick，G.M.SHELXTL版本6.12，Bruker Analytical X-Ray Systems，Inc.；Madison，WI 2001)进行计算。衍射对称性为2/m并且系统消光与单晶空间群P21和P21/m一致。随后确定非中心对称空间群P21是正确的。
通过直接法解出此结构并通过全矩阵最小二乘方技术对F2进行修正。在整个分析中使用中性原子的分析散射因子(International Tables forX-Ray Crystallography 1992，卷C.，Dordrecht：Kluwer AcademicPublishers)。从差值Fourier图值定位氢原子并进行修正(x、y、z和Uiso)。可以存在单位化学式的两个分子(Z＝4)。对于每一个单位化学式，还存在一半分子的水。
在收敛时，对于针对8138个数据进行修正的644个变量，wR2＝0.0740并且GOF＝1.038。与对F的修正相比，对于那些具有I＞2.0σ(I)的7740个数据R1＝0.0294。通过修正Flack参数(H.D.Flack Acta.Cryst.，1983A39：876-8810)确定绝对结构。表7概括了晶体数据和结构修正。
                        表7
  经验式   C13H22Cl N5O6·_(H2O)
  式量   388.81
  温度   163(2)K
  波长   0.71073_
  晶系   单晶
  空间群   P21
  单位晶胞大小   a＝9.0728(4)_ α＝90°b＝19.2932(8)_β＝90.6020(10)°c＝10.2240(4)_γ＝90°
  体积   1789.54(13)_3
  Z   4
  密度(经计算的)   1.443Mg/m3
  吸收系数   0.257mm-1
  F(000)   820
  晶体大小   0.37×0.30×0.29mm3
  数据的θ范围   1.99-28.28°
  指数范围   -12≤h≤11，-24≤k≤24，-13≤l≤13
  收集的反射   18196
  独立反射   8138[R(int)＝0.0217]
  θ＝的完整性   96.4％
  吸收校正   从等效物进行的半经验法
  最大和最小   0.9291和0.9108
  修正方法   对F2进行全矩阵最小二乘方
  数据/抑制/   8138/1/644
  F2拟合优度   1.038
  R指数[I＞2σ(I)]   R1＝0.0294，wR2＝0.0725
  R指数(所有数据)   R1＝0.0317，wR2＝0.0740
  绝对结构   -0.03(3)
  最大差异峰和孔   0.793和-0.179e._-3
实施例6
热化学分析
使用Thermal Analyzer(TA)Instruments的2920调制式DSC收集DSC热谱图。加热速度为10℃/分钟，整个运行过程中一直用氮气净化。
使用Hi-Res 2950 TGA(TA Instruments)进行热重分析。以10℃/分钟的速度将样品从30℃加热到280℃并在每一过程中维持氮气流。
实施例7
蒸发吸附分析
使用SGA-100均衡蒸发吸附分析仪(VTI)将0.026g Ib(A型)样品暴露于5％-95％-5％相对湿度(RH)的循环程序中。建立此实验方案以便在60℃干燥样品达最大1小时或直到到达平衡条件，其中所述平衡条件即在5分钟内波动低于0.02wt％。实验在25℃等温进行，以10％的增加量将％RH从5％增加到95％。在每次增加后将样品保持恒定直到平衡。平衡定义为在5.00分钟内百分比重量改变不高于0.005wt％。在达到95％RH后，将RH降低回到5％RH。如果2小时内没有达到平衡，％RH进入下一个程序设定水平。
实施例8
HPLC分析方法
用HPLC级去离子水(从Milli-Q纯水系统(Millipore Corp.，MilfordMA)获得)、HPLC级乙腈(Burdick Jackson Lab，Inc.，Muskegon，MI)、庚烷璜酸钠盐一水合物(Fluka))、85％磷酸(Mallinckrodt，Sigma或Fluka)和1N盐酸(J.T.Baker)制备流动相和稀释溶剂。
在Zorbax SB-CN，4.6×150mm，3.5μm柱上进行层析。使用三级溶剂梯度，其由(A)水、(B)乙腈和(C)溶于水的含1％磷酸的200mM庚烷璜酸钠盐一水合物组成。为制备500mL的溶液，在大约400mL的水中溶解22.0g 1-庚烷璜酸钠盐一水合物。加入5mL磷酸(85％)，然后用水稀释到500mL体积并彻底混合。使用1.0mL/分钟的流速。用90％A和10％C等度运行柱子5分钟。在20分钟运行线性梯度至20％A、70％B和10％C。再等度运行混合物5分钟，之后2分钟将溶剂再回到90％A和10％B，然后运行8分钟以再次平衡柱子。柱子保存在40℃。Ib的保留时间大约为11分钟。
实施例9
代表性制剂
口服施用组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬酯酸镁   0.5％
混合成分并分装到胶囊中，每个胶囊包含100mg；一个胶囊大约为一天的总剂量。
口服施用组合物
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将成分混合并用溶剂(如甲醇)形成颗粒。然后干燥并用适当压片机压成片剂(包含大约20mg的活性化合物)。
口服施用组合物
  成分   数量
  活性化合物   1.0g
  反丁烯二酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  硅酸镁铝K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  芳香剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   补足至100mL
将成分混合形成口服施用的混悬剂。
以其特殊形式表达的或者以执行公开功能的方式表达的前述说明书、或者随后的权利要求书或者附图、或者得到公开结果的方法或过程中所公开的特征(如果适当的话)可以单独或者以此类特征任意组合的方式用于以其多种方式实现本发明。
为了清楚和理解的目的，可以通过举例说明和实施例的方式详细描述前述发明。本领域的技术人员会明白可在后附权利要求的范围内进行变化和修改。因此，应当理解到上面描述旨在描述且不是限制性的。因此本发明的范围不应参考上面的描述确定，而是应该参考下列所附权利要求以及与所赋予权利的此种权利要求范围完全等效的等效物确定。
此申请中引用的所有专利、专利申请和公布为了全部目的以仿佛每一单独专利、专利申请和公布如此单独表示的相同程度全部引用作为参考。

Claims (11)

1.式Ib化合物的晶形。
Figure A2004800294200002C1
2.根据权利要求1的式Ib化合物的多晶型晶形，其选自具有基本如下所示D-间距的X射线粉末衍射痕迹的A型和B型：   A型   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   9.1200   35.42   4.3019   35.58   6.4204   39.48   4.0573   50.71   5.6103   33.43   3.7012   100.0   4.9820   68.77   3.5856   34.16   4.8788   41.38   3.3832   53.52   4.5547   66.82   3.2480   48.14   4.5098   36.84   2.6876   40.44   4.4227   55.89   2.5744   26.15   4.3497   43.98
  B型   D-间距   I/Io×100   D-间距   I/Io×100   9.8689   18.94   4.5828   32.87   8.2942   25.69   4.4324   24.86   7.3390   42.22   4.3275   34.15   6.8145   34.08   4.0081   31.11   6.0572   44.64   3.7143   50.33
  5.6245   100.0   3.4204   58.91   5.1887   23.52   3.3062   47.28   4.9482   22.35
3.根据权利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)。
4.根据权利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)，其具有基本如下所示的单晶X射线原子坐标：   表4  A型Ib的原子坐标(x1)4)和等效均质置换参数(_2×103) x y z U(eq) x y z U(eq)   Cl(1)   8746(1)   8772(1)   3214(1)   29(1)   Cl(2)   4337(1)   7796(1)   2768(1)   25(1)   C(1)   8687(2)   7008(1)   6432(2)   18(1)   C(14)   11235(2)   8965(1)   -1389(2)   17(1)   C(2)   8690(2)   7291(1)   5035(2)   17(1)   C(15)   11243(2)   8693(1)   16(2)   17(1)   C(3)   8434(2)   6632(1)   4217(2)   19(1)   C(16)   10963(2)   9359((1)   810(2)   17(1)   C(4)   9276(2)   6098(1)   5024(2)   19(1)   C(17)   11762(2)   9898(1)   -1(2)   17(1)   C(5)   4955(2)   7149(1)   7211(2)   18(1)   C(18)   7490(2)   8857(1)   -2164(2)   17(1)   C(6)   6915(2)   7088(1)   8326(2)   18(1)   C(19)   9413(2)   8859(1)   -3274(2)   19(1)   C(7)   3358(2)   7239(1)   6862(2)   19(1)   C(20)   5898(2)   8825(1)   -1815(2)   17(1)   C(8)   8850(2)   5352(1)   4814(2)   24(1)   C(21)   11261(2)   10634(1)   179(2)   21(1)   C(9)   6719(2)   4664(1)   5104(2)   18(1)   C(22)   9088(2)   11295(1)   -17(2)   18(1)   C(10)   5057(2)   4711(1)   5279(2)   18(1)   C(23)   7418(2)   11254(1)   -138(2)   17(1)   C(11)   4573(2)   5165(1)   6448(2)   21(1)   C(24)   6847(2)   10747(1)   -1189(2)   20(1)   C(12)   4725(2)   4773(1)   7744(1)   30(1)   C(25)   5164(1)   10780(1)   -1296(2)   26(1)   C(13)   3010(2)   5434(1)   6239(2)   26(1)   C(26)   7564(2)   10867(1)   -2511(2)   30(1)   O(1)   9023(1)   6287(1)   6364(1)   22(1)   O(7)   11560(1)   9687(1)   -1339(1)   19(1) O(2)   10098(1) 7585(1) 4803(1) 22(1) O(8) 12683(1) 8438(1) 289(1) 20(1)   O(3)   8995(2)   6642(1)   2942(1)   27(1)   O(9)   11606(1)   9330(1)   2076(1)   21(1)   O(4)   2417(1)   7239(1)   7729(1)   27(1)   O(10)   4940(1)   8842(1)   -2681(1)   24(1)   O(5)   7272(1)   5301(1)   5010(1)   28(1)   O(11)   9666(1)   10660(1)   22(1)   22(1)
  O(6)   7405(1)   4136(1)   5026(1)   22(1)   O(12)   9772(1)   11826(1)   60(1)  24(1)   N(1)   7250(1)   7087(1)   7046(1)   17(1)   N(6)   9782(1)   8878(1)   -1997(1)  17(1)   N(2)   5989(2)   7123(1)   6315(1)   18(1)   N(7)   8543(2)   8882(1)   -1263(1)  19(1)   N(3)   5467(2)   7117(1)   8473(1)   19(1)   N(8)   7968(2)   8845(1)   -3432(1)  20(1)   N(4)   3060(1)   7314(1)   5602(1)   23(1)   N(9)   5625(2)   8781(1)   -549(1)  24(1)   N(5)   4480(2)   3990(1)   5347(1)   17(1)   N(10)   6858(2)   11973(1)   -323(1)  18(1)   O(13)   7403(2)   7598(1)   1411(2)  42(1)
5.根据权利要求1或2的式Ib化合物的晶态多晶型水合物(B型)。
6.制备多晶型半水合物晶形(A型)的方法，其包括从任选地包含盐酸的异丙醇和水中结晶化合物(Ib)。
7.式Ib化合物的多晶型半水合物晶形，其根据权利要求6的方法制备。
8.制备晶态多晶型水合物(B型)的方法，其包括从水中结晶式Ib化合物。
9.式Ib化合物的晶态多晶型水合物(B型)，其根据权利要求7的方法制备。
10.来自根据权利要求1-5中任何一项所述的多晶型晶形的用途，其用于制造用于丙型肝炎病毒介导疾病的药物。
11.药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的根据权利要求1-5中任何一项所述的多晶型晶形。
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