JP2013526508A - ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む医薬組成物 - Google Patents

ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、持続放出性医薬剤形、その製造、ならびにヒトに投与するためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬剤形、その製造、ならびにヒトに投与するためのそれらの使用に関する。
持続放出性医薬剤形は、疾患を治療するための医師の道具箱にある重要な道具である。即時放出性医薬剤形と比べて、持続放出性医薬剤形に一般に寄与する一般的な利益の１つには、投与頻度が減少する結果として、患者の服薬遵守が増進することが含まれる。
持続放出性剤形を得るために利用可能な様々な技術が存在する。持続放出特性は、いわゆる持続放出性マトリックス系、持続放出性コーティング、浸透圧性剤形、多層剤形等によって伝えることができる。
持続放出性製剤を開発する場合、一般に、問題とされる薬学的に活性な薬剤（複数可）の物理化学的特性および生理的特性に関して、それぞれの製剤技術を選択する必要がある。これは、薬剤師にかなりの労力がかかることを意味する。さらに剤形が、オピオイドアゴニストなどの理論的に乱用される、すなわち医療目的以外に使用されるおそれがある薬学的に活性な薬剤を含む場合にはなおさらである。
したがって、持続放出特性を提供し、潜在的にオピオイド乱用の原因となるオピオイド鎮痛剤を薬学的に活性な薬剤として含む医薬剤形には、継続的に関心が寄せられている。
本発明の目的は、持続放出性医薬剤形およびその製造方法を提供することである。
これらおよび他の目的は、後続の説明から明らかになる通り、独立請求項の主題によって達成される。好ましい実施形態のいくつかは、独立請求項によって言及されている。
本発明は、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む持続放出性医薬剤形を、様々な有益な態様と組み合わせて生成することができるという知見にある程度基づいている。これらの有益な態様には、安定性、耐アルコール性、不正開封防止等が含まれる。
第１の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）耐アルコール性をもたらす、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
第２の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１〜約１：３の範囲、好ましくは約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第２の態様の一実施形態では、本発明の組成物は、持続放出性マトリックスおよび／または持続放出性コーティングを含むことができる。
第３の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物が過酷条件に曝される前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、２．０％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
第５の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）熱処理される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第５の態様に対する第１の変形形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含む持続放出性医薬組成物であって、
ｃ）少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成され、
ｄ）該持続放出性医薬組成物が、熱処理される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第５の態様に対する第２の変形形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含む持続放出性医薬組成物であって、
ｃ）少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成され、
ｄ）該持続放出性医薬組成物が、熱処理され、
ｅ）少なくとも１つの持続放出性材料が、持続放出性マトリックス上に配置される持続放出性コーティングの形態で適用され、
ｆ）該組成物が、任意選択により硬化される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
持続放出性コーティングは、持続放出性マトリックスが顆粒などの多粒子（multi-particulate）の形態で製造される場合には、それぞれの持続放出性マトリックス上に配置することができ、または例えば顆粒などの持続放出性マトリックスの多粒子が錠剤に圧縮される場合には、持続放出性マトリックスを含む製剤上に配置することができる。該コーティングは、次に、モノリシック製剤上に配置することができる。
本発明のこの第５の態様ならびにその第１および第２の変形形態の第１の実施形態では、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体は、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する。
この第１の実施形態に加えて、またはその代替として、本発明のこの第５の態様ならびにその第１および第２の変形形態の第２の実施形態では、医薬組成物は、耐アルコール性であり得る。
この第１または第２の実施形態に加えて、またはその代替として、本発明のこの第５の態様ならびにその第１および第２の変形形態の第３の実施形態では、医薬組成物は、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出することができる。
この第１、第２または第３の実施形態に加えて、またはその代替として、本発明のこの第５の態様ならびにその第１および第２の変形形態の第４の実施形態では、医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、３．０％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有することができる。
本発明はまた、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料、少なくともヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）任意選択により、ステップａ）またはステップｂ）の前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと、
ｄ）任意選択により、ステップｃ）の前記圧縮した顆粒を熱処理するステップと、
ｅ）任意選択により、熱処理されていてもよいステップｂ）の顆粒上、または熱処理されていてもよいステップｃ）の圧縮顆粒上に、持続放出性コーティングを配置するステップと、
ｆ）任意選択により、組成物を硬化するステップと
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法に関する。
一実施形態では、ステップａ）の顆粒は、湿式または乾式造粒によって製造される。別の実施形態では、顆粒は、湿式または溶融押出によって得られる。
一実施形態では、顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別される。例えば、顆粒は、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲、より好ましくは約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の平均サイズを有するように選択することができる。
本発明の別の態様は、本発明の方法によって得られる持続放出性医薬組成物に関する。
かかる医薬組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。かかる医薬組成物はまた、物理的かつ化学的な安定性を提供することができる。
該医薬組成物は、中程度から重度の疼痛、特に癌疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛または骨の疼痛を治療するために使用することができる。医薬組成物は、これらの種類の疼痛を治療するために使用される場合、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体だけを使用する場合に生じ得る、便秘、尿閉、呼吸抑制（breath depression）などの副作用および腸機能に有益な影響を及ぼすことができる。
図１は、例えばＰＮ３４５０の場合について、持続性マトリックスの熱処理によって、例えば亀裂の外観が低減され、錠剤の不変性が改善されるという点で、製剤の物理的安定性が改善されることを示している図である。 図２は、製剤Ａおよび製剤Ｂの制御放出性ビーズ剤形を、Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈ Ｃｏｎｔｉｎ（商標）に対して単回用量のｐＫ研究により絶食状態で実施して試験した結果を示すグラフである。
以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の因子、１つまたは複数の制限なしに、適切に実施され得る。
本発明を、特定の実施形態に関して、特定の図を参照しながら記載するが、本発明はこれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。以下に記載する用語は、別段の指示がない限り、それらの一般的な意味で一般に理解されるべきである。
用語「含む」は、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、他の因子を排除しない。本発明の目的では、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい一実施形態とみなされる。以下、ある群が、少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群も開示されていると理解すべきである。
単数名詞を指して、不定冠詞または定冠詞、例えば「a」、「an」または「the」が使用されている場合、これは、何か他のものが具体的に記載されていない限り、複数のその名詞を含む。
本発明の文脈では、用語「約」または「およそ」は、問題とされる特徴の技術的効果をさらに確実にするものと当業者に理解される、精度の間隔を示す。この用語は一般に、示された数値から±１０％、好ましくは±５％逸脱することを示す。
用語「インビトロ放出」およびその文法的な変形ならびに類似表現は、欧州薬局方２．９．３第６版に記載の欧州薬局方のパドル法によってインビトロ放出速度を試験するときの、薬学的に活性な薬剤、例えばヒドロモルホンＨＣｌが、医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドル速度は、一般に、ｐＨ１．２の人工胃液（simulated gastric fluid）（ＳＧＦ）溶解溶媒５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍに設定される。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、Ｃ１８カラムを備えたＨＰＬＣによって、アセトニトリル中３０ｍＭリン酸緩衝液（７０：７０、ｐＨ２．９）を用いて流速１．０ｍｌ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出することによって分析した。本発明の文脈では、インビトロ放出速度が異なる試験方法を使用して決定される場合には、具体的に示される（４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むＳＧＦなど）。
溶解液の量およびパドル装置の回転速度は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る。例えば、最大１６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを含む医薬組成物は、溶解液５００ｍｌ中７５ｒｐｍで試験することができ、より高い投与強度（dosage strength）は、溶解液９００ｍｌ中１００ｒｐｍで試験することができる。
用語「ｐＨ１．２の人工胃液」は、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌを指す。
本発明の文脈では、用語「即時放出」または「従来の放出」は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって計画的に改変されていない活性物質（複数可）の放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形では、このことは、活性物質（複数可）の溶解プロファイルが、本質的にその活性物質（複数可）固有の特性に応じて決まることを意味する。一般に、用語「即時放出」または「従来の放出」は、薬学的に活性な薬剤（複数可）の＞７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
本発明の文脈では、用語「持続放出」および「制御放出」は、交換可能に使用され、同じ経路で投与される従来放出型の医薬組成物の放出速度よりも、活性剤（複数可）をゆっくり放出する医薬組成物を指す。持続放出または制御放出は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって達成される。一般に、用語「持続放出」および「制御放出」は、薬学的に活性な薬剤の≦７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
持続放出特性は、持続放出性コーティングとして後に指定されるコーティング、持続放出性マトリックスとして後に指定されるマトリックス、または例えば医薬組成物の浸透圧構造などの異なる手段によって得ることができる。
「持続放出または制御放出」特性を得るために、例えば、持続放出性マトリックスおよび／または持続放出性コーティングを含む、剤形からの放出を持続することが知られている材料が一般に使用される。かかる「持続放出性または制御放出性材料」の一般的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー等である。「持続放出性または制御放出性材料」の性質は、放出特性が「持続放出性マトリックス」によって達成されるか、または「持続放出性コーティング」によって達成されるかに応じて決まり得る。したがって、用語「持続放出性材料」は、両方の種類の材料を説明するものである。用語「持続放出性マトリックス材料」は、ある材料が、持続放出性マトリックスを得るために使用されることを示す。同様に、用語「持続放出性コーティング材料」は、ある材料が、持続放出性コーティングを得るために使用されることを示す。
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つのヒドロモルホンおよびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤と混合されて混合物を形成し、その混合物から、薬学的に活性な薬剤が、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって放出される。
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性マトリックスの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性マトリックス材料とみなされる。
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックスは、必ずしも薬学的に活性な薬剤（複数可）および持続放出性または制御放出性材料だけからならないことを理解されたい。持続放出性または制御放出性マトリックスは、充填剤、滑沢剤、流動促進剤などの薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。
用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つのヒドロモルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤上に配置されて、拡散バリアを形成する。活性剤は、持続放出性マトリックス製剤に含まれない場合、持続放出性材料と十分に混合されず、持続放出性コーティングは、活性剤が分散する３次元構造を形成しない。文字通り、持続放出性材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的に活性な薬剤は、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって、持続放出性コーティング製剤から放出される。
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性コーティングの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性コーティング材料とみなされる。
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
持続放出性コーティングが薬学的に活性な薬剤上に配置されることについて言及する場合、このことは、かかるコーティングが、かかる薬学的に活性な薬剤上に必ずしも直接的に積層されることを意味すると解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的に活性な薬剤が、ｎｕ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングを、その上に直接配置することができる。しかし、薬学的に活性な薬剤は、まずポリマー層に、または例えば持続放出性マトリックスに包埋することもできる。その後、持続放出性コーティングを、例えば持続放出性マトリックスを含む顆粒上、またはかかる顆粒から例えば圧縮によって製造される錠剤上に配置することができる。
制御放出性または持続放出性コーティングを伴う医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を、ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と混合し、持続放出性コーティングを前記混合物の上に配置することによって得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびその混合物から製造することができる。かかる制御放出性または持続放出性コーティングは、細孔形成剤（pore-former）、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、持続放出性または制御放出性マトリックス、およびそのマトリックス上に配置される追加の持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除しないことをさらに理解されたい。同様に、用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックス上に配置される持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除するものではない。
実際に本発明は、様々な実施形態において、持続放出性コーティングを含む持続放出性マトリックス製剤も考慮する。
用語「持続放出性剤形」および「制御放出性剤形」は、交換可能に使用することができ、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を、持続放出性形態で、例えば「持続放出性マトリックス製剤」の形態、「持続放出性コーティング製剤の形態、その組合せ、または浸透圧性製剤などの他の持続放出性製剤で含む、本発明の医薬組成物の投与形態を指す。用語「持続放出性マトリックス製剤」および「持続放出性剤形」は、持続放出性剤形が持続放出性マトリックス製剤から本質的になる場合に、交換可能に使用することができる。このことは、持続放出性剤形が、持続放出性マトリックスに加えて、例えば化粧用コーティング、および充填剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤を含み得ることを意味する。
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性マトリックス剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性マトリックスを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性コーティング剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性コーティングを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。
示される放出速度は、常に、モノリシック（monolithic）錠剤または多粒子などの製剤に言及するものである。放出速度は、医薬組成物が、例えば１日２回または１日１回ベースで、すなわち１２時間毎または２４時間毎に投与され得るように選択される。一般に、放出は、持続放出性もしくは制御放出性マトリックスおよび／もしくはコーティングを介する拡散、持続性もしくは制御性マトリックスおよび／もしくはコーティングの侵食、またはその組合せによって生じる。
経口固体剤形は、錠剤、顆粒、多粒子、小型錠剤（mini-tablet）等の形態であり得る。小型錠剤は、持続放出性マトリックス内に薬学的に活性な薬剤を含み、任意選択によりそのマトリックス上に持続放出性コーティングが配置された剤形である。小型錠剤は、厚さ約１〜約５ｍｍおよび直径約１〜５ｍｍの丸型である。厚さおよび直径が、約１〜約４ｍｍ、約１〜約３ｍｍおよび約２ｍｍのものも考慮される。多粒子および／または小型錠剤は、例えばカプセルに充填することができ、他の添加剤に埋め込んで、例えば錠剤を形成し、またはカプセルに充填することができる。
好ましい一実施形態では、本発明の剤形は、持続放出性マトリックスと制御放出コーティングを含む。
用語「熱処理」は、持続放出性マトリックス製剤を熱処理する状況で使用される。用語「硬化」は、持続放出性コーティング製剤を熱処理する状況において使用され、コーティングの融合(coalescence)に対する加熱効果に関する。組成物が、持続放出性マトリックスおよび持続放出性コーティングを含む場合、用語「熱処理」または「熱処理された」は、持続放出性コーティングを適用する前に、持続放出性マトリックスが熱処理されていることを示す。
本発明の医薬組成物、特に経口剤形である医薬組成物は、耐アルコール性であり得る。
用語「耐アルコール性」およびその文法的な変形は、本発明の医薬組成物が、インビトロでおよそ同じか、またはそれ未満の量の薬学的に活性な薬剤を放出する特性を指し、最大４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロ放出速度を試験し、それを、最大０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で試験したインビトロ放出速度と比較する。溶解液の量およびパドル装置の回転速度は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る。例えば、最大１６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを含む医薬組成物は、溶解液５００ｍｌ中７５ｒｐｍで試験することができ、より高い投与強度は、溶解液９００ｍｌ中１００ｒｐｍで試験することができる。
アルコール抽出に対する耐性は、例えば、４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）に製剤を曝すことによって試験することができる。「４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）５００ｍｌ」を得るための一般的な方法は、ＳＧＦ６００ｍｌを９５％エタノール／水（１００％エタノール４００ｍｌを提供する）４２０ｍｌと混合し、その混合物から５００ｍｌを使用するものである。９５％エタノールからの追加の水２０ｍｌの効果は、混合物５００ｍｌ中のＳＧＦおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。
「４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ」を得るための一般的な方法は、ＳＧＦ６００ｍｌを９５％エタノール／水（１００％エタノール４００ｍｌを提供する）４２０ｍｌと混合し、その混合物から９００ｍｌを使用するものである。９５％エタノールからの追加の水２０ｍｌの効果は、混合物１００ｍｌ中のＳＧＦおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。
特定の実施形態では、本発明は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤、すなわちヒドロモルホンおよびナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは誘導体、ならびに混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬組成物を対象とし、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７Ｃで剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量と比較した場合の比は、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下であり、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出されるナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出されるナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量と比較した場合の比は、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である。好ましくは、その比は、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンでは約１：１以下、例えば１：１．５または１：２である。
すべての態様および実施形態に関して、本明細書に開示の本発明は、ヒドロモルホンおよびナロキソンの任意の薬学的に許容される塩または誘導体の使用を包含することを意味する。ヒドロモルホンおよびナロキソンに言及する本発明の任意の実施形態は、別段の指定がない限り、その塩、好ましくは塩酸塩に言及することも意味する。
薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩等が含まれる。
ヒドロモルホンおよびナロキソンの薬学的に許容される誘導体には、そのエステル、ならびにヒドロモルホンおよびナロキソンのグリコシル化、ペグ化またはｈｅｓ化形態などの修飾形態が含まれる。
以下、ヒドロモルホンなどの薬学的に活性な薬剤に言及する場合、この言及は常に、用語「ヒドロモルホン」の使用などの薬学的に活性な薬剤への言及が、遊離塩基だけを指すべきことが具体的に示されない限り、この薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩または誘導体への言及も含む。
ヒドロモルホンおよびナロキソン両方の塩酸塩を使用することが好ましい場合がある。
好ましい一実施形態では、医薬剤形は、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
該医薬組成物は、約１〜約６４ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍｇもしくは約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む誘導体もしくは遊離塩基を含むことができる。ヒドロモルホン塩酸塩の量に言及する場合、この言及は、無水ヒドロモルホン塩酸塩に関する。ヒドロモルホン塩酸塩の水和物が使用される場合、前述の無水ヒドロモルホン塩酸塩の量に等しい量で使用される。
該医薬組成物は、約１〜約２５６ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１２８もしくは約２５６ｍｇのナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含むことができる。ナロキソン塩酸塩の量に言及する場合、この言及は、無水ナロキソン塩酸塩に関する。ナロキソン塩酸塩の水和物が使用される場合、無水ナロキソン塩酸塩の前述の量に等しい量で使用される。
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬組成物を対象とし、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で２５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８５重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬組成物を対象とし、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンおよび／または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で３０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で５０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９５重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬組成物を対象とし、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で３４〜５４重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５３〜７３重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含む、持続放出性医薬組成物を対象とし、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１時間で８〜４２重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１８〜５２重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３３〜６７重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３８〜７２重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４３〜７７重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５３〜８７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６３〜９７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で７３〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
より好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１時間で１５〜３７重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で２５〜４７重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３８〜６２重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で４２〜６６重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で５０〜７４重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で６０〜８４重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６８〜９２重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で７８〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
さらにより好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１時間で１９〜３３重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で２９〜４３重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で４３〜４７重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で４７〜６１重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で５５〜６９重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で６５〜７９重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で７３〜８７重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で８３〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌが好ましいことがある。持続放出性医薬組成物は、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で、これらの活性剤を含むことができる。本発明の組成物は、本明細書で以下に記載の通り耐アルコール性であり得る。
前述の通り、第１の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）耐アルコール性をもたらす、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
耐アルコール性および前述の放出特性を提供するヒドロモルホンおよびナロキソンの持続放出性医薬組成物を製造することができる方法を、以下に記載する。
第２の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１〜約１：３、好ましくは約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の範囲の重量比で医薬組成物中に存在する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
前述の通り、第３の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物が過酷条件に曝される前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
本発明の文脈において過酷条件下で保存するとは、医薬組成物が、高い温度および／または相対湿度（ＲＨ）に長時間曝されることを意味する。例えば、一般的な過酷条件は、２５℃および６０％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５、６、１２または１８カ月にわたって保存することを指す。他の過酷条件は、３０℃および６５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５、６または１２カ月にわたって保存することを指す。他の過酷条件は、４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存することを指す。
かかる過酷保存条件は患者の家庭内に一般的なので、これらの条件を使用して、医薬組成物が、その安全性および効率に悪影響を受けずに、その条件下で長期間保存するのに十分な保存期間を有するかどうかを決定する。かかる悪影響は、インビトロ放出速度が経時的に変化し、それによって投与後に異なる量の活性剤が放出されることから、組成物の効率が影響を受けることを含み得る。同様に、悪影響は、薬学的に活性な薬剤の分解から生じることもあり、この分解によって、薬学的に活性な機能的薬剤の総量が減少し、または毒性のある副生成物が形成されるおそれがある。
過酷条件下で保存された後、インビトロ放出プロファイルにおいて、または医薬組成物の活性剤（複数可）の量に関して変化が観測される場合、安定性の問題を示していることがある。それとは逆に、かかる変化が観測されない場合、医薬組成物は保存に安定であることを意味している。
前述の過酷保存条件を使用して、医薬品の投与量が、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月または少なくとも約３６カ月の保存期間を有するかどうかを推測することができる。通常、例えば製造目的で添加剤、活性剤等を供給するのにより適合性があることから、通常、１８カ月以上の保存期間が望ましいことがある。医薬組成物が保存に安定な場合、すなわち、２５℃および６０％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５カ月またはそれ以上にわたって保存された後も、本質的に同じ放出速度を有する場合、通常、保存期間は少なくとも約１２カ月と示される。医薬組成物が保存に安定な場合、すなわち、３０℃および６５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５カ月またはそれ以上にわたって保存された後も本質的に同じ放出速度を有する場合、通常、保存期間は少なくとも約１８カ月と示される。医薬組成物が保存に安定な場合、すなわち、４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５カ月またはそれ以上にわたって保存された後も本質的に同じ放出速度を有する場合、通常、保存期間は３６カ月などの少なくとも約２４カ月と示される。
用語「実質的に同じ放出速度」は、過酷条件に曝された医薬組成物のインビトロ放出速度が、参照組成物と比較される状況を指す。ただし、参照組成物は、過酷条件に曝されていない同一の医薬組成物とする。過酷条件に曝された組成物のインビトロ放出プロファイルが、参照組成物のインビトロ放出プロファイルから約２０％以下、好ましくは約１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは約５％以下しか逸脱しない場合、インビトロ放出速度は実質的に同じであるとみなされる。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃、相対湿度６０％で少なくとも１カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃、相対湿度６０％で少なくとも２カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性マトリックス材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃、相対湿度６０％で少なくとも５カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃、相対湿度６５％で少なくとも１カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃、相対湿度６５％で少なくとも２カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性マトリックス材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃、相対湿度６５％で少なくとも５カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃、相対湿度７５％で少なくとも２カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第３の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃、相対湿度７５％で少なくとも５カ月保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下、好ましくは２５℃、相対湿度６０％で少なくとも５カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
過酷条件は、前述と同じである。
用語「ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する物質」等は、ヒドロモルホンまたはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体の、例えば分解などの化学反応から生じる物質を指す。これらの物質は、物質の識別およびその起源が公知であるヒドロモルホンに関係する公知の物質として、物質の識別およびその起源が公知であるナロキソンに関係する公知の物質として、および未知の物質として、区別することができる。未知の物質については、それらの識別は公知ではない。しかし未知の物質は、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体から生じると推測される。用語「ヒドロモルホンおよびナロキソンに関係する物質」は、ヒドロモルホンに関係する公知の物質、ナロキソンに関係する公知の物質、および未知の物質の総和を含み、したがって、用語「ヒドロモルホンおよびナロキソンに関係する全物質」と等しいと理解されたい。
「約４％未満のヒドロモルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する物質」または「約３％未満のヒドロモルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する物質」等の用語は、前段落に記載の全物質の量が、より少量で存在する活性成分（すなわち、ヒドロモルホンまたはナロキソン）またはより少量で医薬組成物中に存在する薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％または３重量％未満であることを示す。したがって、医薬組成物がヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌを１：２の重量比で含む場合、全物質の量は、ヒドロモルホンＨＣｌに関係する公知の物質、ナロキソンＨＣｌに関係する公知の物質および未知の物質を合計し、その後ヒドロモルホンＨＣｌの量を参照することによって算出される。医薬組成物がヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌを２：１の重量比で含む場合、全物質の量は、ヒドロモルホンＨＣｌに関係する公知の物質、ナロキソンＨＣｌに関係する公知の物質および未知の物質を合計し、その後ナロキソンＨＣｌの量を参照することによって算出される。
「ヒドロモルホンに関係する公知の物質」には、ヒドロモルホンｎ−オキシド、ノルオキシモルホン、擬似（pseudo）ヒドロモルホンが含まれる。
「ナロキソンに関係する公知の物質」には、ノルオキシモルホン（noroxymorphon）、１０ａ−ヒドロキシナロキソン、７，８−ジデヒドロナロキソン、擬似ナロキソン、３−ｏ−アリルナロキソンが含まれる。
「４％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」または「３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」等の用語は、ヒドロモルホンに関係する公知の物質の量が、組成物中のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％未満または３重量％未満であることを示す。
「４％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」または「３％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」等の用語は、ナロキソンに関係する公知の物質の量が、組成物中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％未満または３.０重量％未満であることを示す。
安定性を評価するために、医薬組成物を前述の過酷条件に曝し、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する全物質の量を決定することができる。次に、過酷条件に曝されていない同一の医薬組成物について、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する全物質の量を決定する。この組成物は、参照組成物とみなされる。「すべてのヒドロモルホンに関係するおよび／またはナロキソン物質」の検出は、一般にＨＰＬＣ分析によって、例えばＣＡＴカラムを使用して実施される。次に、未知の物質の量を含む物質の量を、クロマトグラムのそれぞれのピーク下面積を算出することによって決定する。物質の識別は、純粋な公知の参照物質を用いて同じ分析を行うことによって決定することができる。さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満またはさらには０．１％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後、１％未満、例えば０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満またはさらには０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質を有し、１％未満、例えば０．５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
過酷保存条件は、前述と同じであってよい。したがって、一般的な過酷条件は、２５℃および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、または４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存することを指すことがある。
したがって、医薬組成物は、過酷条件に曝された後、ヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する物質を約４％以下、例えば約３％以下、好ましくは約２％以下、より好ましくは約１％以下、さらにより好ましくは約０．５％以下有する場合に安定であるとみなされる。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃および相対湿度６０％で少なくとも５カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも１カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも２カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも５カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらなる実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも１カ月保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも２カ月間保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも５カ月間保存された後、約４．０％未満、例えば約３．０％未満、好ましくは約２．０％未満、より好ましくは約１％未満、約０．５％未満またはさらには約０．２％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ．少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ．少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ．２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および／あるいは約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および／あるいは約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）２５℃および相対湿度６０％で少なくとも５カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも１カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも２カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）３０℃および相対湿度６５％で少なくとも５カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様のさらなる実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも１カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも２カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第４の態様の一実施形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）４０℃および相対湿度７０％で少なくとも５カ月間保存された後、約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および約１％未満、例えば約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満またはさらには約０．０５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
安定なヒドロモルホンおよびナロキソンの持続放出性医薬組成物を製造することができる方法を、以下に記載する。この説明から、無水賦形剤の選択および滑沢剤の選択は、安定性に正の影響を及ぼす手段となり得ることが明らかとなろう。熱処理は、頑健性および硬度などの物理的安定性を改善することができる。
前述の通り、第５の態様では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）熱処理される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第５の態様に対する第１の変形形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含む持続放出性医薬組成物であって、
ｃ）少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成され、
ｄ）該持続放出性医薬組成物が、熱処理される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
この第５の態様に対する第２の変形形態では、本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含む持続放出性医薬組成物であって、
ｃ）少なくとも１つの持続放出性材料、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成され、
ｄ）該持続放出性マトリックスが、熱処理され、
ｅ）少なくとも１つの持続放出性材料が、持続放出性マトリックス上に配置される持続放出性コーティングの形態で適用され、
ｆ）該組成物が、任意選択により硬化される、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
持続放出性コーティングは、持続放出性マトリックスが顆粒などの多粒子の形態で製造される場合には、それぞれの持続放出性マトリックス上に配置することができ、または例えば顆粒などの持続放出性マトリックスの多粒子が錠剤に圧縮される場合には、持続放出性マトリックスを含む製剤上に配置することができる。該コーティングは、次に、モノリシック製剤上に配置することができる。
先の熱処理された医薬組成物は、好ましくはカプセルに充填される多粒子または小型錠剤の形態で提供することができる。
熱処理は、熱処理されていない組成物と比べて、熱処理された医薬組成物の硬度／破壊強度を増大させるように実施することができる。したがって、本発明の医薬組成物を熱処理することにより、錠剤の重量、サイズおよび形状に比例して、硬度／破壊強度が改善された組成物を得ることができる。熱処理は、頑健性および硬度などの物理的安定性を改善することができ、すべてではないがある場合には、化学的安定性にも正の影響を及ぼすことができる。以下に示す通り、熱処理は、インビトロ放出特性に対して効果を有することができる。したがって熱処理は、熱処理されていない組成物と比較して、インビトロ放出をさらに低減することができる。しかし、熱処理を相対的に短時間で行った後では（例えば、５５℃で３０分）、インビトロ放出速度は、さらに熱処理してもそれ以上変化せず、すなわち実質的に同じままである。かかる熱処理された組成物は、過酷条件に曝されても、過酷条件に曝されていない同じ熱処理された組成物と実質的に同じインビトロ放出速度を有することが、さらに観測される。同様に、かかる熱処理された組成物は、過酷条件下で保存すると、約４％未満のヒドロモルホンおよび／またはナロキソンに関係する全物質を有し、約１％未満の公知のヒドロモルホンまたは公知のナロキソンに関係する物質を有する。
熱処理は、製剤の、例えば亀裂の発生が低下し、不変性（intactness）が改善されることから推定され得る通り、物理的安定性に対して正の効果をもたらす。このことは、例えば亀裂の結果生じる表面の変質が最小限に抑えられることによる変化として、再現性のある放出挙動、また再現性のあるインビボ設定を確実にする一助になるはずである。さらに熱処理は、一般に、持続放出性マトリックス製剤の場合には、製剤の硬度を、通常は約６ｋＰなど、約３〜約７ｋＰから、全体値を約１１ｋＰなど、約１０〜約１５ｋＰ改善する。硬度は、通常はＨｏｌｌａｎｄ Ｃ５０錠剤硬度試験器などの機械的強度試験器を使用して試験される。１０個の錠剤を試験して、圧縮を行う間、１５〜２０分毎に平均値を得る。
用語「熱処理」は、高温か、長時間にわたるかのいずれかまたはその両方で熱処理をすることを指す。一般に、熱処理は、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる。したがって一般に、熱処理条件は、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分、少なくとも約１２０分、少なくとも約１５０分、少なくとも約１８０分または少なくとも約２４０分間、少なくとも約３０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃または少なくとも約８０℃、周囲湿度で行う処理であり得る。熱処理条件は、使用される特定の持続放出性マトリックス材料に従って選択することができる。一般に、その温度は、使用される持続放出性マトリックス材料のおよそ溶融温度および／または軟化温度になる。したがって、かかる条件は、持続放出性マトリックス材料が、動態化し、持続放出性マトリックスおよび／または例えば圧縮された顆粒内の細孔を充填するのに十分に柔らかくなるようにすることができる。例えば、エチルセルロースなどの疎水性ポリマーおよびステアリルまたはセトステアリルアルコールなどの脂肪アルコールを使用する製剤の場合、約５５℃の温度が適していることがある。一般に、少なくとも３０分間、５５℃で熱処理すると、物理的安定性を十分に確実にすることができる。
熱処理は、対流式オーブン、オープンオーブン、真空下、コーティングドラムで、従来の加熱、マイクロ波および任意の他の熱源を使用して実施することができる。コーティングドラムでの熱処理が好ましい場合がある。医薬組成物が、持続放出性コーティングだけを含むか、または制御放出性マトリックスも加えて含む場合、かかる持続放出性コーティングの熱処理は、例えばポリマーコーティングの融合の一助になる硬化としても指定される。
本発明のいくつかの態様による持続放出性医薬組成物は、活性成分の持続放出を確実にする持続放出性マトリックスおよび／もしくはコーティングを含むことができ、かつ／または代替として、制御放出特性を付与するためのコーティングを利用することができる。持続放出性コーティングの場合、活性剤は、ｎｏｎ ｐａｒｅｉｌビーズもしくは顆粒などのビーズのような構造上に配置することができ、またはそれ自体は持続放出をもたらさない、押し出された顆粒もしくは球状体に組み込むことができる。次に、持続放出性コーティングをその上に積層する。
持続放出性コーティングが使用される場合、そのコーティングは、顆粒もしくは小型錠剤などの個々の持続放出性マトリックス上に積層することができ、または持続放出性マトリックス顆粒を圧縮することによって得られる錠剤もしくは小型錠剤などのモノリシック製剤上に積層することができる。
持続放出性コーティングが使用される場合、持続放出性組成物は、コーティングの融合を強化し、したがってコーティングの安定性および不変性を改善するために、任意選択により硬化することができる。硬化条件は、コーティングについて前述した条件と同じであってよい。硬化は、放出特性をさらに緩慢にすることができる。約５０°〜１００°で約２０分〜３０分間硬化するステップによって、放出を十分に緩慢にすることができ、したがってコーティングの特性はそれ以上実質的に変化しないので、放出速度は、過酷条件下で保存された後も実質的に変化しない。
本発明の医薬組成物は、持続放出性マトリックスと、その上の１つまたは複数の持続放出性コーティングを含むこともできる。
さらに、持続放出性マトリックスまたは持続放出性コーティングを含む持続放出性組成物は、例えば即時放出形態の薬学的に活性な薬剤の少なくとも１つまたはその両方の画分を含むことができる。組成物中に存在する薬学的に活性な薬剤（複数可）の総量の最大３０％を占めることができるかかる即時放出相によって、治療効果を早期に発現させることができる。
本発明の持続放出性組成物は、異なる剤形に製剤化することができる。例えば、持続放出性組成物は、錠剤または小型錠剤の形態であってよい。錠剤は、例えば連続的な持続放出性マトリックスを含むモノリシック錠剤であり得る。しかし、錠剤または小型錠剤は、錠剤に圧縮される多粒子から製造することもできる。かかる多粒子は、例えば、任意選択により即時放出相を伴う持続放出性マトリックス、または持続放出性コーティングおよび任意選択によりその上に即時放出相を伴う、活性剤を負荷したビーズを含むことができる。剤形は、かかる多粒子、例えばカプセルに充填することができる顆粒または小型錠剤の形態であってもよい。
持続放出性医薬組成物のインビトロ放出速度は、インビボでの治療効果が、好ましくは少なくとも１２時間、さらにある場合には最大２４時間にわたって達成されるように選択される。かかる組成物は、かかるレジメンで投与され得るとき、「１日２回」または「１日１回」の製剤と記載され得る。
前述のすべての実施形態および態様の好ましい実施形態では（特に、本発明の第１、第２、第３、第４および第５の態様の実施形態では）、医薬組成物は、持続放出性マトリックスおよび持続放出性コーティングを含むことができる。第１から第５の態様のこれらの医薬組成物は、ヒドロモルホンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、前述の比および量で含むことができる。したがって、本発明の前述の態様の実施形態では、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体は、持続放出性材料と混合され、したがって持続放出性マトリックスが形成され、次にその上に持続放出性コーティングが配置される。持続放出性コーティングは、個々の持続放出性マトリックス製剤上に配置することができ、したがって多粒子製剤が得られる。これらの多粒子は、カプセルに直接充填し、または他の添加剤とブレンドして剤形を得ることができる。他の実施形態では、持続放出性マトリックス製剤は、例えば顆粒の形態であってよく、この顆粒は、小型錠剤または錠剤などのモノリシック剤形に圧縮され、次にその上に持続放出性コーティングが配置される。持続放出性マトリックスの製造は、好ましくは下記の通り無水方法を使用して行うことができる。無水方式で持続放出性マトリックスを製造することは、例えば、過酷条件下で保存された後も実質的に同じインビトロ放出プロファイルを有することによって表される通り、化学的安定性に対して有益な効果を有する。熱処理は、物理的安定性にも有益な影響を及ぼす。多粒子性質は、投与されると、食品効果の正の効果を有することができる。
持続放出性材料は、持続放出性マトリックスに製剤化される場合、活性剤に制御放出特性を付与することができることが公知の任意の材料であってよい。
かかる材料は、ガム、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、タンパク質由来の材料などの親水性および／または疎水性材料であり得る。
持続性材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレングリコール、ミネラル、ならびに油およびワックスを含むこともできる。好ましい脂肪酸および脂肪アルコールは、Ｃ１０〜Ｃ３０鎖、好ましくはＣ１２〜Ｃ２４鎖、より好ましくはＣ１４〜Ｃ２０鎖またはＣ１６〜Ｃ２０鎖を有するものである。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリアルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワックスなどの天然および合成ワックスから選択することができる。油は植物油であってよく、それには、例えばヒマシ油が含まれる。
本発明の文脈で考慮され得る持続放出性マトリックス材料は、セルロースエーテルから選択することもできる。
用語「セルロースエーテル」は、少なくともアルキル基および／またはヒドロキシアルキル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または疎水性であり得る。
例えば、持続放出性マトリックス材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどの、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロースなどの親水性のヒドロキシアルキルセルロースであり得る。
疎水性セルロースエーテルの例には、例えばエチルセルロースが含まれる。エチルセルロースを使用することが好ましいことがある。エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルは、医薬組成物に耐アルコール性を付与するのに特に適していることがある。
本発明の持続放出性マトリックス製剤に特に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択することができる。かかるアクリル樹脂は、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーから製造することができる。
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはカチオン性残基を有する（メタ）アクリル酸エステルコポリマーなどの、残基の性質によって特徴付けることができる、様々な種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが利用可能である。
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーには、中性残基を有する９５〜１００重量％の重合化モノマーを有するポリマーが含まれる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり得る。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、エチルアクリレート２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート６０〜８０重量％を含むことができる。かかるポリマーは、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥで利用可能であり、これは、エチルアクリレート３０重量％およびメチルメタクリレート７０重量％のコポリマーである。このポリマーは、通常、３０％または４０％水性分散液の形態で提供されている（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ）。
官能性アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、２５〜９５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、およびアルキル残基にアニオン基を有する５〜７５重量％のメタクリレートモノマーを有する、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキル残基にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。アニオン性官能基を有するかかるメタクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸４０〜６０重量％およびメチルメタクリレート６０〜４０重量％またはエチルアクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。これらの種類のポリマーは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として利用可能である。
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）としても提供されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）としても提供されている。
アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メタクリル酸２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート８０〜６０重量％を含むこともできる。これらの種類のポリマーは、通常、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで利用可能である。これは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）としても提供されている。アニオン性官能基を有する別の種類のメタクリル酸コポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳで利用可能であり、これは一般に、メチルメタクリレート１０〜３０重量％、メチルアクリレート５０〜７０重量％およびメタクリル酸５〜１５重量％を含む。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５重量％、メチルアクリレート６５重量％、およびメタクリル酸１０重量％のポリマーであり得る。このポリマーは、通常、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）として提供されている。
官能性カチオン基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第３級アミノ基を有するメタクリル酸コポリマーであり得る。かかるポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０％〜８０重量％、およびアルキル残基に第３級アミノ基を有するメタクリレートモノマー７０〜２０重量％を含むことができる。
官能性第３級アミノ基を有する適切なモノマーは、例えばＵＳ４，７０５，６９５、縦列３、６４行〜縦列４、１３行目に開示されている。これらのモノマーには、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレートが含まれる。特に適切なのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。コポリマー中、第３級アミノ基を有するモノマーの量は、２０〜７０％、４０〜６０％で変わり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルの量は、７０〜３０重量％以内であり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルコールエステルには、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。第３級アミノ基を有する一般的な（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メチルメタクリレート２０〜３０重量％、ブチルメタクリレート２０〜３０重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。例えば、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、メチルメタクリレート２５重量％、ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０重量％を含む。別の一般に市販されているポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯは、メチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、ジメチルアミノエチルメタクリレートが２５：２５：５０の比のコポリマーを含む。
官能性カチオン基を有する別の種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第４級アミノ基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。この種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、一般に、ラジカル重合したメチルメタクリレート５０〜７０％、エチルアクリレート２０〜４０重量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１２〜２重量％を含む。かかるポリマーは、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで利用可能である。
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、メチルメタクリレート６５重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチル（trimethylamoniumethyl）メタクリレート塩化物５重量％のラジカル重合した単位を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬは、メチルメタクリレート６０重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１０重量％のラジカル重合した単位を含む。
本発明に特に適した持続放出性マトリックス材料は、例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはアニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯを、アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。
しかし、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとエチルセルロースの組合せである。本発明で使用され得る別の持続放出性材料は、ポリエチレンオキシドなどのポリマーであり得る。
ポリエチレンオキシドについては、特に１×１０５〜５×１０５の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドを使用することができる。
本発明に特に適した持続放出性材料は、例えば中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、またはアニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯを、アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーを使用することは、熱処理の際に硬度／破壊強度を増大させるのに特に適している。
しかし、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとエチルセルロースの組合せである。別の例は、疎水性セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース）などのセルロースエーテルと脂肪アルコール（例えば、ステアリルアルコール）の混合物である。中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ）などの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、疎水性セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース）などのセルロースエーテルの混合物は、さらなる持続放出性マトリックス材料として脂肪アルコール（ステアリルまたはセトステアリルアルコールなど）を含むこともできる。かかる混合物は、耐アルコール性、ならびに熱処理の際の硬度の増大および安定性の改善などの有益な特徴を組み合わせることができる。
持続放出性製剤における持続放出性材料（複数可）の量は、医薬組成物の重量に対して約５〜９０重量％、約１０〜７０重量％、約２０〜６０重量％、約２０％〜約５５重量％、約２５％〜約５０重量％、約２５％〜約４５重量％、好ましくは約３０〜約４０重量％であり得る。組成物に組み込まれる持続放出性材料の量は、持続放出特性を調整する１つの方法となり得る。例えば、持続放出性材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得る。前述の量は、医薬組成物中の持続放出性材料の全含量を指す。したがってこれらの量は、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールなどの様々な持続放出性材料の混合物を指すことができる。
セルロースエーテルが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、約５％〜約３０重量％、約５％〜約２５重量％、約５％〜約２０重量％、例えば約５重量％、約７重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％または約２０重量％の量で存在することになる。
脂肪アルコールが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、１０〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、約１０％〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
本発明の医薬組成物は、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤（modifier）、粘着防止剤（anti-tacking agent）などの薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
賦形剤として指定することもできる充填剤には、例えばラクトース、好ましくは無水ラクトース、グルコースまたはショ糖、デンプン、それらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトース（cellatose）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩、および先の充填剤の２つ以上の組合せが含まれ得る。
ヒドロモルホンおよびナロキソンの組合せは、特にセルロースエーテルが持続放出性材料として使用される場合、湿気の影響を受けやすいことが観測されている。この状況を考慮すると、例えば水の形態で湿気を取り込まない充填剤を使用することが好ましい場合がある。したがって、好ましい実施形態では、無水ラクトースなどの無水充填剤を使用することができる。
滑沢剤には、高度に分散したシリカ、滑石、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油などの脂肪、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびに先の滑沢剤の２つ以上の組合せが含まれ得る。
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石の組合せを使用することが好ましい場合がある。これらの滑沢剤の適量が選択される場合、例えば、圧縮に使用される顆粒の流れ特性を改善し得ることが見出された。
したがって滑沢剤は、医薬組成物の重量に対して約０．５％〜約４重量％、約０．７％〜約３重量％、約１％〜約２重量％、例えば約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％または約２．０重量％の量で使用することが好ましい場合がある。特に、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが使用される場合、医薬組成物の重量に対して約０．７５％〜約１．２５重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての滑沢剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カーボポールおよびその組合せが含まれ得る。
ＨＰＣは、錠剤の硬度に正の影響を及ぼすことができるので、ＨＰＣを結合剤として使用することが好ましい場合がある。
したがって結合剤は、医薬組成物の重量に対して約１％〜約１０重量％、約２％〜約９重量％、約３％〜約７重量％、約３％〜６重量％、約４％〜約５％、例えば約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％または約５．０重量％の量で使用することが好ましい場合がある。特にＨＰＣが結合剤として使用される場合、医薬組成物の重量に対して約４．４％〜約５．０重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての結合剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
結合剤としてポビドンを使用しないことが好ましい場合がある。
放出速度調整剤は、持続放出性材料を使用して得られるはずの放出を調整するために、例えば放出を加速し、または放出をさらに緩慢にするために使用することができる、薬学的に許容される添加剤である。かかる放出調整剤は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（methlycellulose）、ヒドロキシエチルセルロースなどの親水性物質、または油、ワックスなどの疎水性物質であり得る。他の放出調整剤には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマーなどの、前述のいくつかの（メタ）アクリル（aycrylic）酸（コ）ポリマーまたはキサンタンガムなどのガムが含まれ得る。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ／（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマー、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｋ１００Ｍなどの低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはキサンタンガムなどの放出速度調整剤が、好ましいことがある。
かかる放出速度調整剤は、医薬組成物の重量に対して約１％〜約２０重量％、約２％〜約１９重量％、約３％〜約１８重量％、約４％〜約１７重量％、約５％〜約１５重量％、例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％または約１５重量％の量で存在することができる。前述の量は、組成物中のすべての放出速度調整剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
薬学的に許容される添加剤の機能は、重複し得ることを理解されたい。例えば、微結晶性セルロースなどの球状化剤（spheronising agent）は、適量が選択されるならば、充填剤として使用することもできる。さらに、ＨＰＭＣは、放出速度調整剤として作用するだけでなく、例えばコーティングと共に持続放出性製剤において使用される場合には、結合剤としても作用することができる。
持続放出性コーティングは、当技術分野で一般的な材料から生成することができる。
したがって持続放出性コーティングは、例えば、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリル系ポリマー、（ｉｉｉ）ポリビニルアルコール、または（ｉｖ）その混合物から選択される、例えば持続放出性材料から選択することができる。前述の群の中でも疎水性の代表例が好ましい場合がある。コーティングは、有機性または水性の溶液または分散液の形態で適用することができる。
いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出性材料の水性分散液から導出される。次に、コーティングされた組成物を硬化することができる。
好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、本明細書で以下に記載するものなどの可塑剤を含む。
特定の実施形態では、製剤からの放出を十分に持続させるために、約２〜約２０％、例えば約２〜約１５％、好ましくは約５〜約１０％、例えば６％、７％、８％または９％の重量増加レベルを得るのに十分な量のコーティング材料でコーティングすることができる。
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、コーティング基材、例えば、本発明のビーズ、顆粒、錠剤等に十分に適した持続放出性材料である。単に例示的ではあるが、好ましいアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである。
エチルセルロースの市販の水性分散液の１つは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０などのＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースを水非混和性の有機溶媒に溶解し、次にそれを界面活性剤および安定剤の存在下で、水中で乳化させることによって調製される。サブミクロンの液滴を生成するために均質化した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。
エチルセルロースの別の水性分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程の最中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを、均一混合物として調製し、次にアルカリ溶液で希釈して水性分散液を得、それを基材に直接適用することができる。
本発明の他の実施形態では、持続放出性コーティング材料は、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬学的に許容されるアクリル系ポリマーである。
特定の好ましい実施形態では、アクリル系ポリマーは、１つまたは複数のアンモニウムメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニウムメタクリレートコポリマーは、当技術分野で周知であり、第４級アンモニウム基を少量有する、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーと説明される。一般的な例には、低透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄおよび高透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量は、ｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形は、ｐＨに依存しない。
アクリル系コーティングは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでそれぞれ市販の２種類のアクリル樹脂塗料の混合物を含むことができる。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出性製剤を最終的に得るために、任意の所望の比率で一緒に混合することができる。
持続放出性コーティング材料として使用することができる他のポリマーは、十分な量で適用される場合、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーである。
前述のコーティングは、組み合わせて適用することもできる。さらに、コーティング材料の量を増大させ、したがってコーティングの厚さを増大させることによって、剤形の放出特性に影響を及ぼすことが可能である。
コーティングが疎水性制御放出性材料の水性分散液を含む、本発明の実施形態では、疎水性材料の水性分散液に、有効量の可塑剤を含めることによって、持続放出性コーティングの物理的特性をさらに改善することができる。例えば、エチルセルロースは、相対的に高いガラス転移温度を有し、標準のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成することができないので、持続放出性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングをコーティング材料として使用する前に、このエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことが好ましい場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度、例えば、ほとんどの場合約１〜約５０重量％のフィルム形成剤に基づいて決まる。
エチルセルロースに適した可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用することが可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
本発明のアクリル系ポリマーの適切な可塑剤の例には、それに限定されるものではないが、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩなどのクエン酸エステル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、および場合により１，２−プロピレングリコールが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ塗料溶液などのアクリル系フィルムから形成されるフィルムの弾性を強化するのに適していることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが含まれる。
本発明のすべての態様および変形形態で使用することができる持続放出性マトリックスを構成することができる方法を、以下に記載する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第１の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第２の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第３の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第４の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、およびエチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第５の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、特に好ましいことがある第６の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
したがって本発明は、本発明のすべての態様および変形形態について、第７の選択肢として、少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
経口用の持続放出性医薬組成物を考慮する。
持続放出性材料は、前述の量で使用することができる。
第１から第７の選択肢の第１の実施形態では、医薬組成物は、前述の通り熱処理される。
第１から第７の選択肢のこの第１の実施形態に加えて、またはその代替として、医薬組成物は、無水ラクトースなどの無水充填剤を含むことができる。
第１から第７の選択肢のこの第１および第２の実施形態に加えて、またはその代替として、医薬組成物はステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクを前述の量で含むことができる。
第１から第７の選択肢のこの第１、第２および第３の実施形態に加えて、またはその代替として、医薬組成物は、ＨＰＣを前述の量で含むことができる。
第１から第７の選択肢のこの第１、第２、第３および第４の実施形態に加えて、またはその代替として、医薬組成物は、ＨＰＣを前述の量で含むことができる。
第１から第７の選択肢のこの第１の、第２の、第３の、第４および第５の実施形態に加えて、またはその代替として、医薬組成物は、追加の持続放出性コーティングを含むことができる。かかるコーティングは、持続放出性コーティング材料として、好ましくはエチルセルロースを含むことができる。
第１から第７の選択肢のこれらの医薬組成物は、ヒドロモルホンおよびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、前述の比および量で含むことができる。これらの医薬組成物は、前述のインビトロ放出データおよび耐アルコール性を前述の通りさらに提供することができる。さらに、これらの組成物は、保存安定性を提供することができる。これらの組成物は、多粒子の性質でもあり得る。これらの組成物は、本明細書で言及する薬物動態パラメータをさらに提供することができる。
特定のインビトロ放出速度を実現する試みの１つとして、前述の尺度の組合せを使用することができる。例えば、持続放出性マトリックスからの放出が速すぎるとみなされる場合、持続放出性コーティングを追加で適用することができる。さらにまたはあるいは、疎水性ポリマーなどの追加の持続放出性マトリックス材料（エチルセルロースが好ましい）および／または脂肪アルコールを、既に持続放出性マトリックスを含む顆粒に添加し、次にこれらの顆粒を、追加の持続放出性マトリックス材料と一緒に、例えば錠剤に圧縮することができる。好ましい一実施形態では、かかる持続放出性マトリックス製剤は、かかる持続放出性マトリックス製剤でコーティングされ、次に多粒子製剤として使用される。
本明細書に記載の本発明の医薬組成物は、投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり、平均ＡＵＣｔ約１１６２ｈ＊ｐｇ／ｍｌ〜約２２４１ｈ＊ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約１３２８〜約２０７５ｈ＊ｐｇ／ｍｌ、および投与されるヒドロモルホンの量１ｍｇ当たり、平均Ｃｍａｘ約１２２ｐｇ／ｍｌ〜約２３４ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約１３９〜約２１８ｐｇ／ｍｌ、および平均ｔｍａｘ約１時間〜約４．５時間、好ましくは約１．５時間〜約４時間、より好ましくは約１．５時間〜約３時間を提供するように製剤化することができる。これらの値は、好ましくは健康な対象への単回用量の投与を指す。好ましくは、投与は絶食状態で行われる。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびｔｍａｘの平均値は、幾何平均を指す。
「Ｃｍａｘ値」は、活性剤であるヒドロモルホンの最大血漿濃度を示す。
「ｔｍａｘ値」は、Ｃｍａｘ値に到達した時点を示す。換言すれば、ｔｍａｘは、最大血漿濃度が観測される時点である。
「ＡＵＣ（曲線下面積）」値は、濃度曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環に吸収された活性剤の量の合計に比例し、したがって生体利用能の測定値である。
「ＡＵＣｔ値」は、投与時から測定可能な最終濃度までの血漿濃度−時間曲線下面積の値である。ＡＵＣｔ値は、通常、線形台形法を使用して算出される。
平均ｔｍａｘ、ｃｍａｘおよびＡＵＣｔなどの薬物動態パラメータを、健康なヒトであり得る健康な対象で測定する場合、それらのパラメータは、一般に、約１６〜２４人の健康なヒト対象の試験集団において、経時的な血漿値の進展を測定することによって得られる。欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）または食品医薬局（ＦＤＡ）などの規制機関は、通常、例えば１６〜２４人の被験者から得られたデータを承認する。しかし、参加者８〜１６人などのより少ない参加者を含む初期試験も許容され得る。
用語「健康な」対象は、この文脈では、身長、体重および血圧等の生理的パラメータに関して平均値を有する、通常は白人の典型的な男性または女性を指す。本発明の目的では、健康なヒト対象は、臨床試験の国際調和会議（ＩＣＨ）の推奨に基づき、それに従う選択基準および除外基準に従って選択される。本発明の目的では、健康な対象は、実施例７に概説の選択基準および除外基準に従って識別することができる。
したがって選択基準は、例えば、年齢１８歳以上から４５歳以下；ＢＭＩ範囲１９〜２９ｋｇ／ｍ２、ならびに体重範囲が男性６０〜１００ｋｇおよび女性５５〜９０ｋｇ（女性については、授乳中でないこと、妊娠中でないこと、ならびに被験薬の投与前２４時間以内の尿中β−ｈＣＧ妊娠試験が陰性であること）；既往歴、身体検査、臨床試験、バイタルサインおよびＥＣＧ等に著しく異常な知見がないことが証明されている、全体的に良好な健康状態を含む。
排除基準は、例えば、第１の用量の被験薬を投与する３カ月以内に任意の治験薬またはプラセボに曝露されていること、第１の用量の被験薬を投与する前３０日以内に任意の著しい疾病があること、既往歴に関する試験前のスクリーニング、身体検査または実験室分析で任意の臨床的に著しい異常が同定されていること、第１の用量の被験薬を投与する前２１日以内に任意の処方医薬品（閉経後の女性に対するＨＲＴおよび避妊薬を除く）、または７日以内に制酸薬、ビタミン、生薬および／もしくはミネラルサプリメントを含む市販薬の使用があること、胃腸管の薬物吸収を妨害することが公知の併発症状（例えば、胃排出遅延、吸収不良症候群）、薬物の分布を妨害することが公知の併発症状（例えば、肥満）、薬物の代謝または排出を妨害することが公知の併発症状（例えば、肝炎、糸球体腎炎）、研究者の所見により、研究を安全に完了する対象の能力を損なうおそれがある病歴または併発症状、薬理学的治療が必要であった対象の発作障害の病歴、１日５本を超える現行の喫煙歴、ＤＳＭ−ＩＶ基準による物質またはアルコール乱用の現在または過去の病歴の証拠がある対象、１日２単位以上のアルコール飲料を定期的に消費していると報告した対象、またはスクリーニングで血中アルコールレベルが≧０．５％である対象、第１の用量の被験薬の投与前３カ月以内に５００ｍＬを超える血液もしくは血液製剤の献血または他の大量の血液喪失があること、スクリーニングで採取した尿検体中のエタノール、オピエート、バルビツレート、アンフェタミン、コカイン代謝産物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドに関する試験前スクリーニングにおける任意の陽性結果、ヒドロモルホン、ナロキソンまたは関連化合物に対して感受性が高いことが公知であること等を含む。前述の薬物動態データは、好ましくは、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する、少なくとも１つの持続放出性材料を含む持続放出性医薬組成物を用いて得ることができ、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で２５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８５重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で含むことができる。組成物は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。
前述の薬物動態データは、さらにより好ましくは、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および好ましくはこれらの薬学的に活性な薬剤と混合されて持続放出性マトリックスを形成する、少なくとも１つの持続放出性材料を含む持続放出性医薬組成物を用いて得ることができ、ただし、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍで３７℃においてインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で３０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で５０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で１００重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で含むことができる。組成物は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。
以下に言及する持続放出性医薬組成物は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料、少なくともヒドロモルホンまたはその薬学的に許容されるもしくは誘導体の塩、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）任意選択により、追加の持続放出性材料を添加するステップと、
ｄ）ステップａ）、ステップｂ）またはステップｃ）の前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと、
ｅ）任意選択により、ステップｄ）の前記圧縮した顆粒を熱処理するステップと、
ｆ）任意選択により、ステップａ）、ｂ）もしくはｃ）の顆粒上、またはステップｄ）もしくはｅ）で得られたモノリシック組成物上に、持続放出性コーティングを配置するステップと、
ｇ）任意選択により、得られた組成物を硬化するステップと
を含む製造方法を使用して得ることができる。
少なくとも圧縮ステップｃ）によって、持続放出性マトリックスを含む錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物が生成されることを理解されたい。しかし、ステップａ）で得られる顆粒は、持続放出性マトリックスを既に含んでいてもよい。
以下に言及する持続放出性医薬組成物は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料、少なくともヒドロモルホンまたはその薬学的に許容されるもしくは誘導体の塩、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）任意選択により、ステップａ）またはステップ）の前記顆粒を熱処理するステップと、
ｄ）任意選択により、ステップａ）、ｂ）またはｃ）の顆粒上に、持続放出性コーティングを配置するステップと、
ｅ）任意選択により、得られた組成物を硬化するステップと
を含む製造方法を使用して得ることもできる。
当業者には、ステップａ）に従って顆粒を生成するための異なる手段および方法が認識される。
一実施形態では、かかる顆粒は、湿式または乾式造粒によって生成することができる。したがって、顆粒を生成するために、ステップａ）は、以下の、
ａａ）持続放出性材料を、少なくともヒドロモルホンまたはその薬学的に許容されるもしくは誘導体の塩、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに任意選択により、薬学的に許容される添加剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを湿式または乾式造粒して顆粒を得、任意選択によりその顆粒を球状化するステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含むことができる。
薬学的に許容される添加剤は、前述の通り、充填剤、結合剤、滑沢剤、放出速度調整剤、球状化剤、粘着防止剤等を含むことができる。しかし、例えば滑沢剤などのこれらの添加剤のいくつかは、後期に添加することができる（以下参照）。
異なる技術が、かかる顆粒を得るのに利用可能である。例えば、ドラム造粒または流動層造粒を使用することができる。
あるいはおよび／またはさらに、ステップａ）の顆粒は、以下の、
ａａ）持続放出性マトリックス材料を、少なくともヒドロモルホンまたはその薬学的に許容されるもしくは誘導体の塩、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに任意選択により、薬学的に許容される添加剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを押し出して、顆粒を得るステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む方法によって生成することができる。
薬学的に許容される添加剤は、前述の通り、充填剤、結合剤、滑沢剤、放出速度調整剤、球状化剤、粘着防止剤等を含むことができる。しかし、例えば滑沢剤などのこれらの添加剤のいくつかは、後の段階に添加することができる（以下参照）。
押し出された顆粒を得るために、異なる押出機技術が利用可能である。例えば、単軸または二軸押出機を使用することができる。二軸押出機では、任意選択によりパドル手段を有する、逆回転または共回転軸を使用することができる。
前述の通り、湿式造粒押出によって生成することができる顆粒を乾燥した後、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と混合することができる。
一般に、乾燥は、約０．５％〜約５．０％の範囲の湿度、約２０℃〜約９０℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲にわたって行われる。周囲湿度で、約４０℃〜約９０℃の範囲の温度で、約１５分〜約２時間の範囲にわたって乾燥することが好ましい場合がある。
次に顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別することができる。顆粒を圧縮する前に実質的に均一なサイズの顆粒を選択することによって、活性剤としての最終的な持続放出性医薬組成物の持続放出特性を改善することができ、次に顆粒は、より均一に分布することにより、放出プロファイルの不規則性を防止し得ると推測される。少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％がおよそ同じ平均サイズである顆粒は、一般に、実質的に均一なサイズであるとみなされる。
好ましくは、顆粒は、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲、より好ましくは約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲、さらにより好ましくは約１００μｍ〜約６００μｍの範囲の平均サイズから選択される。選択は、適切なメッシュサイズの篩を使用して実施することができる。
いくつかの実施形態では、顆粒のサイズを選択する前に、顆粒を粉砕することができる。粉砕は、選択ステップの収率を増大させ、かつその後の圧縮ステップへの顆粒の適合性を改善することができる。粉砕のために、例えば回転ハンマーミルまたは上部／底部駆動型コニカルミルを使用することができる。
顆粒は、湿式造粒によって生成することができるが、少なくともヒドロモルホンおよびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体が持続放出性マトリックスに含まれるべき場合には、無水押出などの無水製造ステップおよび無水製造方法が好ましいことがある。持続放出性マトリックスを生成するときに、無水製造ステップおよび無水製造方法が好ましいのは、これらのステップおよび方法が、ヒドロモルホンまたはナロキソンまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の化学的安定性に有益な影響を有するからである。活性剤が、かかる持続放出性マトリックス（matrux）に含まれると、例えば持続放出性コーティングの任意選択の追加の適用は、無水方式である必要はない。用語「無水製造」は、持続放出性マトリックスをもたらす過程が、実質的な量の水なしに実施され得ることを示すと理解されたい。このことは、使用される構成成分が、分子結合した水を含まないことを意味するものではない。したがって、この過程が押出などの無水方式で実施される場合でも、ナロキソン塩酸塩は、例えば二水和物として提供することができ、ラクトースなどの充填剤は、無水ラクトースが好ましい場合があるが、ラクトース一水和物として提供することができる。
薬学的に活性な薬剤（複数可）を顆粒と共に圧縮するために、例えばＦｅｔｔｅまたはＫｉｌｉａｎプレスなどの典型的な打錠装置を使用することができる。
顆粒および活性剤（複数可）を圧縮する場合、薬学的に許容される添加剤は一般に当技術分野で使用されているので、薬学的に許容される添加剤を含めることもできる。例えば、滑沢剤、粘着防止剤、結合剤等を添加することができる。滑沢剤については、前述の量のステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクの使用が有利である場合がある。
前述の通り、本発明の持続放出性医薬剤形は、前述の通り熱処理ステップにさらに曝すことができる。
持続放出性コーティングは、流動層スプレーなどの当技術分野で一般的な方法によって生成することができる。
前述の通り、本発明は、いくつかの実施形態では、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンもしくは薬学的に許容されるその誘導体の塩を、約２：１〜約１：３の範囲、好ましくは約２：１、１：１、１：２または１：３の重量比で含む、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその誘導体の塩を含む経口用の持続放出性医薬組成物に関する。特にこれらの実施形態では、ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および薬学的に許容される塩のナロキソンまたは誘導体は、別々の医薬組成物に含まれることができ、次にそれらの医薬組成物を、同時または逐次的に投与して、かかる固定比の利益をもたらし得ることを理解されたい。
ここで、本発明を具体例に関して例示する。しかし、これらの例は限定的とみなされるべきではない。
（実施例）
表１に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコールおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯのいずれかと、ダブルコーンミキサー中で１０分間混合した。
その後、そのブレンドを、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。
押出機の温度プロファイルは、以下の通りであった。
供給速度は１０〜１５ｋｇ／時間であった。軸速度は、１５０〜２５０ｒｐｍに設定した。ダイプレートの設計によって、複数のストランドを押し出せるようにした。圧縮空気を使用して、コンベアベルト上で押し出したストランドを冷却した。
その後、ストランドを粉砕して、顆粒を得た。粉砕するために、１．２５ｍｍスクリーンを有するＲｅｔｓｃｈミルを使用した。これによって、主に１００〜６００μｍの範囲の実質的に単峰型サイズ分布の顆粒を得た。
次に、顆粒をフマル酸ステアリルナトリウムとブレンドし、それを滑沢剤として含めた。さらに、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｋ１００Ｍを、放出調整剤として含めた。これらの構成成分を、さらに５分間ブレンドした。次に、Ｋｉｌｉａｎプレスを使用して、顆粒を錠剤に圧縮した。
次に、錠剤Ｆ８８０／９９、Ｆ８８０／１０５およびＦ８９３／３１を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出を、百分率として表２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
錠剤を、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、４０％ＥｔＯＨを含む人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００中、７５ｒｐｍで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出速度を、百分率として表３に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表４に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコールおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースと、ダブルコーンミキサー中で１０分間混合した。
その後、そのブレンドを、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。
押出機の温度プロファイルは、以下の通りであった。
供給速度は１０〜１５ｋｇ／時間であった。軸速度は、１５０〜２５０ｒｐｍに設定した。ダイプレートの設計によって、複数のストランドを押し出せるようにした。圧縮空気を使用して、コンベアベルト上で押し出したストランドを冷却した。
その後、ストランドを粉砕して、顆粒を得た。粉砕するために、１．２５ｍｍスクリーンを有するＲｅｔｓｃｈミルを使用した。これによって、主に１００〜６００μｍの範囲の実質的に単峰型サイズ分布の顆粒を得た。
次に、顆粒をフマル酸ステアリルナトリウムとブレンドし、それを滑沢剤として含めた。さらに、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｋ１００Ｍを、放出調整剤として含めた。これらの構成成分を、さらに５分間ブレンドした。次に、Ｋｉｌｉａｎプレスを使用して、顆粒を錠剤に圧縮した。
次に、錠剤Ｆ８８０／７７、Ｆ８８０／８３およびＦ８９３／８９を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
錠剤Ｆ８８０／７７、Ｆ８８０／８３およびＦ８８０／８９を、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、４０％ＥｔＯＨを含む人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表５〜６に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表７に示す組成の顆粒を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。
その後、そのブレンドを、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。
温度プロファイルは、以下の通りであった。
供給速度は、１０〜１５ｋｇ／時間であった。軸速度は、１５０〜２５０ｒｐｍに設定した。ダイプレートの設計によって、複数のストランドを押し出せるようにした。圧縮空気を使用して、コンベアベルト上で押し出したストランドを冷却した。
顆粒を粉砕し、粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中で、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を錠剤に圧縮し、５５℃で３０分間熱処理した。
図１は、例えばＰＮ３４５０の場合について、持続性マトリックスの熱処理によって、例えば亀裂の外観が低減され、錠剤の不変性が改善されるという点で、製剤の物理的安定性が改善されることを示している。類似の観測が、本明細書で言及する他の熱処理された錠剤でも見られた。特にインビボ設定では、例えば錠剤の表面の急激な変化に起因して、亀裂が予測不可能な方式で、例えば放出特性に影響を与えるおそれがあるため、熱処理によって、製剤のインビトロ放出特性に正の影響を及ぼすことができる。さらに、錠剤の硬度は、通常６ｋＰから１０〜１１ｋＰ増大する。
次に、錠剤ＰＮ３４５０、ＰＮ３４５１およびＰＮ３４５２を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表９に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
その後、錠剤ＰＮ３５０、ＰＮ３４５１およびＰＮ３４５２を、ＰＶＣブリスターに入れ、２５℃および６０％ＲＨで３カ月間、または４０℃および７５％ＲＨで１、２および３カ月間、保存した。
すべての錠剤を、関係する全物質について、初期または保存後に試験した。
結果を表１０に示す。
表１１に示す組成の顆粒を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。
その後、そのブレンドを、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。顆粒を粉砕し、粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。
錠剤Ｆ９２３／１６を、５５℃で１５分間熱処理した。熱処理した錠剤に、Ｆ９２２／５８Ａのラベルを付した。
錠剤Ｆ９２３／１６を、５５℃で３０分間熱処理した。熱処理した錠剤に、Ｆ９２２／５８Ｂのラベルを付した。
錠剤Ｆ９２３／１６を、５５℃で４５分間熱処理した。熱処理した錠剤に、Ｆ９２２／５８Ｃのラベルを付した。
次に、錠剤Ｆ９２３／１６ならびにそれらの熱処理した相当物を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表１２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
持続放出性マトリックスを有し、実施例３に匹敵する組成の、エチルセルロース２０ｍｇを含む錠剤を調製した。次に、これらの錠剤を異なる熱処理に曝した。
Ｆ９２２／７０Ｃ：５５℃で４５分間熱処理した。
Ｆ９２２／７０Ｄ：５５℃で６０分間熱処理した。
Ｆ９２２／７０Ｅ：５５℃で７５分間熱処理した。
次に、錠剤Ｆ９２２／７０Ｃ、Ｆ９２２／７０ＤおよびＦ９２２／７０Ｅを、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表１３に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
持続放出性マトリックスを有し、実施例３に匹敵する組成の、エチルセルロース２０ｍｇを含む錠剤Ｆ９０６／４６を調製した。次に、これらの錠剤を異なる熱処理に曝した。
Ｆ９０６／９５Ｂ：Ｆ９０６／４６を５５℃で１５分間熱処理した。
Ｆ９０６／９５Ｃ：Ｆ９０６／４６を５５℃で４５分間熱処理した。
次に、錠剤Ｆ９０６／４６、Ｆ９０６／９５ＢおよびＦ９０６／９５Ｃを、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表１４に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表１５に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。
顆粒を粉砕し、粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で３０分間熱処理した。
次に、錠剤Ｆ９３３／６７、Ｆ９３３／６９、Ｆ９３３／７１およびＦ９３３／７３を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表１６に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
実施例１〜７と類似の組成を有する錠剤Ｆ９１８／１０９を製造し、５５℃で６０分間硬化した。これらの錠剤を、２５℃および６０°相対湿度（ＲＨ）で１カ月間、または４０℃および７５％ＲＨで１カ月間保存した。
実施例１〜７と類似の組成を有する錠剤Ｆ９１９／７７を製造し、５５℃で３０分間硬化した。これらの錠剤を、４０℃および７５％ＲＨで１カ月間または２カ月間保存した。
次に、錠剤Ｆ９１８／１０９およびＦ９１９／７７を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して、初期または保存後に試験した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表１７および１８に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
錠剤Ｆ８９９／２９、Ｆ８９９／３９およびＦ９０８／９３を、実施例１〜８と同様に生成した。
その後、錠剤Ｆ８９９／２９およびＦ８９９／３９を、Ｄｕｍａ ｆｏｓ容器に入れ、２５℃および６０％ＲＨまたは４０℃および７５％ＲＨで１、２または５カ月間保存した。錠剤Ｆ９０８／９３を、ＰＶＣ容器またはＰＶＣでコーティングしたＰＶｄＣブリスターに入れ、２５℃および６０％ＲＨまたは４０℃および７５％ＲＨで１、２または５カ月保存した。
すべての錠剤を、関係する全物質について、初期または保存後に試験した。
結果を表１９および２０に示す。
表２１に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で４５分間熱処理した。その後、コーティングを適用した。
次に、錠剤Ｆ９３３／１０７Ｂ、Ｆ９２９／７３Ｂ、Ｆ９２９／８５ＢおよびＦ９２９／７９Ｂを、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表２２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表２３に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で４５分間熱処理した。その後、コーティングを適用した。
次に、錠剤Ｆ９４１／０７Ｂ、Ｆ９２９／９１ＣおよびＦ９２９／９７Ｃを、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表２４に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
錠剤Ｆ９２９／９１ＣおよびＦ９２９／９７Ｃを、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、４０％ＥｔＯＨを含む人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表２５に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表２６に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。錠剤Ｆ９４１／６０Ｂを５５℃で４５分間熱処理した。錠剤Ｆ９４４／８６を５５℃で３０分間熱処理した。その後、コーティングを適用した。
次に、錠剤Ｆ９４１／６０Ｂ、Ｆ９４５／０６、Ｆ９４４／８６およびＦ９４５／３０を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表２７に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表２８に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で４５分間熱処理した。その後、コーティングを適用した。
次に、錠剤Ｆ９４１／０７Ｂ、Ｆ９４４／４９およびＦ９２９／１０３を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表２９に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表３０に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で３０分間熱処理した。その後、コーティングを適用した。
次に、錠剤Ｆ９４４／９０およびＦ９４４／１０１Ｄを、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表３１に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
Ｆ９９４／１０１Ｄと類似の錠剤を製造した。錠剤Ｆ９９４／１０１Ｂでは、コーティングによる重量増加は、約５ｍｇであった。錠剤Ｆ９９４／１０１Ｅは、コーティングが適用された後、５５℃で３０分間硬化したことを除き、錠剤Ｆ９９４／１０１Ｄと同じであった。これらの錠剤を、インビトロ放出についても試験した。
インビトロ放出データを、百分率として表３２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表３３に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。
粉砕した顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク、ならびに追加量の顆粒外のステアリルアルコールまたはエチルセルロースと、タンブラーミキサー中でブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を５５℃で３０分間熱処理した。
次に、錠剤ＰＮ３４５０、ＰＮ３４５１、Ｆ９４４／７８、Ｆ９４４／８２およびＦ９４５／６９を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表３４に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
表３５に示す組成の錠剤を製造した。
ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、無水ラクトース、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよび持続放出性ポリマーとしてのエチルセルロースＮ４５と混合した。これらの構成成分を、ダブルコーンミキサー中で１０分間ブレンドした。その後、そのブレンドを、前述の通り、加熱した二軸押出機を使用して溶融押出した。粉砕した顆粒を、タンブラーミキサー中、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドした。その後、ブレンドした顆粒を、錠剤に圧縮した。次に、錠剤を、５５℃で６０分間熱処理した。その後、均一なスプレーパターンを得るように調整した１．２ｍｍノズルを備えたＭａｎｅｓｔｙ空気噴霧スプレーを用いて、錠剤層から約１５ｃｍ離して配置して、コーティングを適用した。
噴霧空気圧 １．８ｂａｒ
塗布幅（fan width）の空気圧 ２．０ｂａｒ
注入口の空気温度 ５２℃
注出口の空気温度 ４０〜４５℃
空気流 ３５０ｍ３／時間
ドラム速度 ２０ｒｐｍ
スプレー速度 約６〜１０ｇ／分
キャビネット負圧（depression） −５０
シリコンチューブの壁の厚さ １．６ｍｍ
シリコンチューブの孔 ４．８ｍｍ
次に、錠剤ＰＮ３６４２、ＰＮ３６４３、ＰＮ３６４４およびＰＮ３６４５を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表３６に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
錠剤ＰＮ３６４２、ＰＮ３６４３、ＰＮ３６４４、ＰＮ３６４５を、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、４０％ＥｔＯＨを含む人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）５００ｍｌ中、７５ｒｐｍで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析する。
インビトロ放出データを、百分率として表３７に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
その後、錠剤ＰＮ３６４２、ＰＮ３６４３、ＰＮ３６４４およびＰＮ３６４５を、ＰＶＣブリスターに入れ、４０℃および７５％ＲＨで１、２および３カ月間保存した。
すべての錠剤を、関係する全物質について、初期または保存後に試験した。
結果を表３８に示す。
すべての錠剤を、公知の関係する物質についても、初期または保存後に試験した。これらの物質は、ノルオキシモルホン、ヒドロモルホンＮ−オキシド、擬似ヒドロモルホン、ナロキソンＮ−オキシド、擬似ナロキソンであった。すべての公知の物質は、検出限界未満または定量限界未満であった。
ＰＮ３４６２の錠剤に相当する錠剤を、絶食状態の１５人の健康な対象において、非盲検による単回用量の研究で試験した。平均ＡＵＣｔ／ｈ＊ｐｇ／ｍｌは７６７５．９、平均Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）は６６４．６、平均ｔｍａｘは１．９時間であった。
表３９の組成を有する、持続放出性コーティングを伴う製剤を生成した。
製剤Ａについて、ヒドロモルホンおよびナロキソンを、水、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６に溶解することによって、溶液を生成する。次にこの溶液を、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層乾燥機中、微結晶性セルロース（ＭＸＸ）ビーズにスプレーする。これによって、即時放出（ＩＲ）ビーズを生成する。次に、ＩＲビーズに、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層乾燥機中、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ分散液およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲをスプレーし、こうして持続放出性ビーズを形成する。次に、持続放出性ビーズにＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６水溶液をスプレーする。Ｏｐａｄｒｙは、ビーズが凝集しないように保護する。次に、ビーズをカプセルで被包する。
製剤Ｂについて、ヒドロモルホンおよびナロキソンを、水、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６に溶解することによって、溶液を生成する。次にこの溶液を、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層乾燥機中、微結晶性セルロース（ＭＸＸ）ビーズにスプレーする。これによって、即時放出（ＩＲ）ビーズを生成する。次に、ＩＲビーズに、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層乾燥機中、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ分散液およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲをスプレーし、こうして持続放出性ビーズを形成する。次に、持続放出性ビーズにＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６水溶液をスプレーする。Ｏｐａｄｒｙは、ビーズが凝集しないように保護する。次にビーズを、流動層乾燥機中、６０℃の注出口温度で水をスプレーしながら２時間硬化する。次に、硬化したビーズをＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒコーティングでコーティングし、二酸化ケイ素と混合した後、カプセルで被包する。
次に、製剤ＡおよびＢを、ＵＳＰバスケット法を使用して、酵素を含まない人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ）０００ｍｌ中、１００ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した。
インビトロ放出データを、百分率として表４０に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。括弧内の値は、６個の錠剤を測定して観測された範囲を示す。
製剤Ａおよび製剤Ｂの制御放出性ビーズ剤形を、Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈ Ｃｏｎｔｉｎ（商標）に対して単回用量のｐＫ研究により絶食状態で実施して試験した。結果の概要を、図２に示す。
これらの結果は、すべての３種類の製剤に生物学的同等性があることを示した。製剤Ａは、参照製剤のｔｍａｘに類似のｔｍａｘをもたらすので好ましい。したがって、本発明の剤形が、制御放出性ビーズ剤形の形態である場合、（ｉ）この剤形を、製造中に硬化ステップに曝さないこと、および（ｉｉ）この剤形が、ヒドロモルホンとナロキソンを２：１の重量比で含有することが好ましい（これは、無作為化による二重盲検プラセボ対照の用量範囲クロスオーバー研究により、健康な、非依存性オピオイドの投与を経験したことのある娯楽的薬物の使用者に潜在的な、静脈内のヒドロモルホン乱用に対するナロキソンの効果を評価して確認した）。
この実施例は、水を用いる製造方法を示す。表４１に示す組成の顆粒を製造した。
顆粒を得るために、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ５．２ｍＰａｓを、完全に溶解するまで、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを使用して精製水と混合した。次に、６０℃に加熱し、混合を維持しながら、グリセロールモノステアレート４０〜５５％を添加した。混合物が６０℃に達したら、加熱を中止し、混合を継続しながら混合物を＜５４℃に冷却した。タルクをＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄ分散液に添加すると同時に、完全に分散するまで、Ｈｅｉｄｏｌｐｈパドル撹拌機を用いて撹拌した。次に、ヒプロメロース／グリセロールモノステアレート分散液を、均質な混合物が得られるまで、パドルで撹拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ４０Ｄ／タルク分散液に添加した。撹拌を維持した。
エチルセルロース、ラクトースおよびヒドロモルホン塩酸塩またはナロキソン塩酸塩を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓ２流動層造粒機に入れた。
流動層造粒の条件は、以下の通りであった。
装置：Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓ２流動層造粒機
ノズル直径：１．８ｍｍ
スプレー圧力：フィルターチャンバー
空気速度（ｍ／ｓ）：４〜６
注入口の空気温度（℃）：３０〜４０
スプレー速度（ｇ／分×ｋｇ）：３０〜５０
スプレー時間（分）：１２０
生成物温度（℃）：２４〜２６
次に顆粒を、湿気含量が２％ｗ／ｗ未満になるまで、流動層造粒機中で＜２８℃において２０〜３０分間乾燥した。次に、メッシュサイズ１ｍｍを有するＤｅｍｉ Ｆｉｎｅｘ篩振とう機を使用して、顆粒を篩にかけた。その後、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １９７Ｓを使用して顆粒を粉砕した。
次に、顆粒を錠剤に圧縮した（表４２参照）。
錠剤を得るために、顆粒を、Ａｐｅｘコーンブレンダーを使用して、ヒドロモルホンＨＣｌまたはナロキソンＨＣｌおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このブレンドを、Ｋｉｌｉａｎ回転錠剤プレスを使用して、最大で錠剤５０，０００個／時間の打錠速度により圧縮することによって、錠剤を得た。
錠剤Ｆ８８８／７２を、対流式オーブン中、６０℃で１時間硬化した。硬化した錠剤に、Ｆ８９２／１５のラベルを付した。
錠剤Ｆ８８８／８３を、６０℃で１時間硬化した。硬化した錠剤に、Ｆ８９２／１６のラベルを付した。
錠剤Ｆ８９２／１５およびＦ８９２／１６を、さらにＩＣＨ過酷条件下で長期保存し、すなわち２５℃／６０％ＲＨで７カ月間保存した。
Ｆ８９２／１５では、関係する全物質の量は０．２８％であった。ヒドロモルホンＮ−オキシドの量は０．１８％であった。
Ｆ８９２／１６では、関係する全物質は０．５６％であった。ヒドロモルホンＮ−オキシドの量は０．１４％であった。ノルオキシモルホンの量は０．１０％であった。ナロキソンＮ−オキシドの量は０．０６％であった。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に関する。
１．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）熱処理される、
経口用の持続放出性医薬組成物。
２．少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、１に記載の医薬組成物。
３．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、１または２に記載の医薬組成物。
４．ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、１、２または３に記載の医薬組成物。
５．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、１、２、３または４に記載の医薬組成物。
６．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、５に記載の医薬組成物。
７．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、６に記載の医薬組成物。
８．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１２．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１３．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１４．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の医薬組成物。
１５．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに記載の医薬組成物。
１６．前記充填剤が、無水ラクトースである、１５に記載の医薬組成物。
１７．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、１５または１６に記載の医薬組成物。
１８．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、１５、１６または１７に記載の医薬組成物。
１９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、１５、１６、１７または１８に記載の医薬組成物。
２０．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、１５、１６、１７、１８または１９に記載の医薬組成物。
２１．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の医薬組成物。
２２．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下の、
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
をインビトロで放出する速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１のいずれかに記載の医薬組成物。
２３．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のいずれかに記載の医薬組成物。
２４．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１〜約１：３、好ましくは約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の範囲の重量比で医薬組成物中に存在する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
２７．熱処理される、２６に記載の持続放出性医薬組成物。
２８．少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、２６または２７に記載の医薬組成物。
２９．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、２６、２７または２８に記載の医薬組成物。
３０．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、２６、２７、２８または２９に記載の医薬組成物。
３１．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、３０に記載の医薬組成物。
３２．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、３１に記載の医薬組成物。
３３．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３４．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３５．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３６．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３７．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３８．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３９．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の医薬組成物。
４０．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９のいずれかに記載の医薬組成物。
４１．前記充填剤が、無水ラクトースである、４０に記載の医薬組成物。
４２．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、４０または４１に記載の医薬組成物。
４３．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、４０、４１または４２に記載の医薬組成物。
４４．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、４０、４１、４２または４３に記載の医薬組成物。
４５．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、４０、４１、４２、４３または４４に記載の医薬組成物。
４６．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４または４５のいずれかに記載の医薬組成物。
４７．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下の、
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
をインビトロで放出する速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５または４６のいずれかに記載の医薬組成物。
４８．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６または４７のいずれかに記載の医薬組成物。
４９．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８のいずれかに記載の医薬組成物。
５０．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８または４９のいずれかに記載の医薬組成物。
５１．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）少なくとも１つの持続放出性材料およびヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、したがって持続放出性マトリックスが形成される、
経口用の持続放出性医薬組成物。
５２．熱処理される、５１に記載の持続放出性医薬組成物。
５３．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、５１または５２に記載の医薬組成物。
５４．ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、５１、５２または５３に記載の医薬組成物。
５５．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、５１、５２、５３または５４に記載の医薬組成物。
５６．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、５５に記載の医薬組成物。
５７．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、５６に記載の医薬組成物。
５８．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、または５７のいずれかに記載の医薬組成物。
５９．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６０．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６１．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６２．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６３．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
４９、５９、５１、５２、５３、５４または５５のいずれかに記載の医薬組成物。
６４．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のいずれかに記載の医薬組成物。
６５．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３または６４のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．前記充填剤が、無水ラクトースである、６５に記載の医薬組成物。
６７．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、６５または６６に記載の医薬組成物。
６８．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、６５、６６または６７に記載の医薬組成物。
６９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、６５、６６、６７または６８に記載の医薬組成物。
７０．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、６５、６６、６７、６８または６９に記載の医薬組成物。
７１．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９または７０のいずれかに記載の医薬組成物。
７２．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下の、
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
をインビトロで放出する速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０または７１のいずれかに記載の医薬組成物。
７３．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７２のいずれかに記載の医薬組成物。
７４．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２または７３のいずれかに記載の医薬組成物。
７５．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３または７４のいずれかに記載の医薬組成物。
７６．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）耐アルコール性をもたらす、
経口用の持続放出性医薬組成物。
７７．熱処理される、７６に記載の持続放出性医薬組成物。
７８．少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、７６または７７に記載の医薬組成物。
７９．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、７６、７７または７８に記載の医薬組成物。
８０．ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、７６、７７、７８または７９に記載の医薬組成物。
８１．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、７６、７７、７８、７９または８０に記載の医薬組成物。
８２．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、８１に記載の医薬組成物。
８３．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、８２に記載の医薬組成物。
８４．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
８５．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
８６．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
８７．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
８８．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
８９．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
９０．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３のいずれかに記載の医薬組成物。
９１．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９または９０のいずれかに記載の医薬組成物。
９２．前記充填剤が、無水ラクトースである、９１に記載の医薬組成物。
９３．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、９１または９２に記載の医薬組成物。
９４．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、９１、９２または９３に記載の医薬組成物。
９５．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、９１、９２、９３または９４に記載の医薬組成物。
９６．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、９１、９２、９３、９４または９５に記載の医薬組成物。
９７．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５または９６のいずれかに記載の医薬組成物。
９８．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７のいずれかに記載の医薬組成物：
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤。
９９．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７または９８のいずれかに記載の医薬組成物。
１００．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９のいずれかに記載の医薬組成物。
１０１．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００のいずれかに記載の医薬組成物。
１０２．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
１０３．熱処理される、１０２に記載の持続放出性医薬組成物。
１０４．少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、１０２または１０３に記載の医薬組成物。
１０５．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、１０２、１０３または１０４に記載の医薬組成物。
１０６．ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、１０２、１０３、１０４または１０５に記載の医薬組成物。
１０７．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、１０２、１０３、１０４、１０５または１０６に記載の医薬組成物。
１０８．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、１０７に記載の医薬組成物。
１０９．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、１０８に記載の医薬組成物。
１１０．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１１．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１２．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１３．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１４．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１５．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１６．少なくとも、
ａ）持続放出性マトリックス材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１７．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５または１１６のいずれかに記載の医薬組成物。
１１８．前記充填剤が、無水ラクトースである、１１７に記載の医薬組成物。
１１９．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、１１７または１１８に記載の医薬組成物。
１２０．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、１１７、１１８または１１９に記載の医薬組成物。
１２１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、１１７、１１８、１１９または１２０に記載の医薬組成物。
１２２．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、１１７、１１８、１１９、１２０または１２１に記載の医薬組成物。
１２３．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１または１２２のいずれかに記載の医薬組成物。
１２４．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２または１２３のいずれかに記載の医薬組成物：
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤。
１２５．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ １００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３または１２４のいずれかに記載の医薬組成物。
１２６．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４または１２５のいずれかに記載の医薬組成物。
１２７．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、３％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、経口用の持続放出性医薬組成物。
１２８．熱処理される、１２７に記載の持続放出性医薬組成物。
１２９．少なくとも１つの持続放出性マトリックス材料およびヒドロモルホン、または少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、１２７または１２８に記載の医薬組成物。
１３０．持続放出性コーティングが、活性成分であるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体上に配置される、１２７、１２８または１２９に記載の医薬組成物。
１３１．ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、１２７、１２８、１２９または１３０に記載の医薬組成物。
１３２．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、１２７、１２８、１２９、１３０また１３１に記載の医薬組成物。
１３３．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、１３２に記載の医薬組成物。
１３４．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、１３３に記載の医薬組成物。
１３５．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１３６．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１３７．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１３８．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１３９．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１４０．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１４１．少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥなどの少なくとも１つの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、好ましくは少なくとも１つの中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、エチルセルロースなどの少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは少なくとも１つの疎水性セルロースエーテル、および少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と混合されて、持続放出性マトリックスを形成する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４のいずれかに記載の医薬組成物。
１４２．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０または１４１のいずれかに記載の医薬組成物。
１４３．前記充填剤が、無水ラクトースである、１４２に記載の医薬組成物。
１４４．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、１４２または１４３に記載の医薬組成物。
１４５．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、１４２、１４３または１４４に記載の医薬組成物。
１４６．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、１４２、１４３、１４４または１４５に記載の医薬組成物。
１４７．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、１４２、１４３、１４４、１４５または１４６に記載の医薬組成物。
１４８．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６または１４７のいずれかに記載の医薬組成物。
１４９．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７または１４８のいずれかに記載の医薬組成物：
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤。
１５０．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９のいずれかに記載の医薬組成物。
１５１．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９または１５０のいずれかに記載の医薬組成物。
１５２．ヒドロモルホン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩が使用される、１から１５１のいずれかに記載の医薬剤形。
１５３．約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩が使用される、１から１５２のいずれかに記載の医薬剤形。
１５４．約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１２８または約２５６ｍｇのナロキソン塩酸塩が使用される、１から１５３のいずれかに記載の医薬剤形。
１５５．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）任意選択により、追加の持続放出性材料を添加するステップと、
ｄ）ステップａ）、ｂ）またはｃ）の前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと、
ｅ）任意選択により、前記圧縮した顆粒を熱処理するステップと、
ｆ）任意選択により、ステップａ）、ｂ）もしくはｃ）の顆粒上、またはステップｄ）もしくはｅ）で得られたモノリシック組成物上に、持続放出性コーティングを配置するステップと、
ｇ）任意選択により、得られた組成物を硬化するステップと
を含む、１から１５４のいずれかに記載の経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。
１５６．ステップａ）が、以下の、
ａａ）持続放出性材料を、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに任意選択により、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤、球状化剤および／または粘着防止剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを湿式または乾式造粒して、顆粒を得るステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む、１５５に記載の方法。
１５７．少なくともステップａｂ）が、回転パン型造粒（rotary pan granulation）または流動層造粒によって行われる、１５６に記載の方法。
１５８．ステップａ）が、以下の、
ａａ）持続放出性材料を、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに任意選択により、球状化剤、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤および／または粘着防止剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを押し出して顆粒を得、任意選択によりステップａｂ）の前記顆粒を球状化するステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む、１５５に記載の方法。
１５９．ステップａｃ）の乾燥が、約０．５％〜約５．０％の範囲の湿度、約２０℃〜約９０℃の範囲の温度、および約１０分〜約３時間の範囲で行われる、１５５から１５８のいずれかに記載の方法。
１６０．ステップｂ）で、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲の平均サイズの顆粒が選択される、１５５から１５９のいずれかに記載の方法。
１６１．熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、１５５から１６０のいずれかに記載の方法。
１６２．持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、１５５から１６０のいずれかに記載の方法。
１６３．持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、１６２に記載の方法。
１６４．持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、１６３に記載の方法。
１６５．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、１５５から１６４のいずれかに記載の方法。
１６６．前記充填剤が、無水ラクトースである、１５５から１６５のいずれかに記載の方法。
１６７．ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、１５５から１６６のいずれかに記載の方法。
１６８．ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、１５５から１６７のいずれかに記載の方法。
１６９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯなどのアニオン性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーおよび／またはキサンタンガムが、放出速度調整剤として使用される、１５５から１６８のいずれかに記載の方法。
１７０．微結晶性セルロースが、球状化剤として使用される、１５５から１６９のいずれかに記載の方法。
１７１．欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、１５５から１７０のいずれかに記載の方法：
１時間で５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で１５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で３５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で６５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤。
１７２．最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１５５から１７１のいずれかに記載の方法。
１７３．ヒドロモルホン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩が使用される、１５５から１７２のいずれかに記載の方法。
１７４．約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩が使用される、１５５から１７２のいずれかに記載の方法。
１７５．約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１２８または約２５６ｍｇのナロキソン塩酸塩が使用される、１５５から１７２のいずれかに記載の方法。
１７６．１５５から１７５のいずれかに記載の方法によって得ることができる、医薬組成物。

Claims (24)

  1. 少なくとも、
    ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
    ｂ）少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
    を含み、
    前記ヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および前記ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、約２：１、約１：１、約１：２または約１：３の重量比で医薬組成物中に存在する、
    経口用の持続放出性医薬組成物。
  2. 前記少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、置換または非置換炭化水素、可消化炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびに天然および合成ワックスを含む群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記持続放出性材料が、中性（メタ）アクリル系（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールである、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤をさらに含む、請求項２、３、４または５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 前記充填剤が、無水ラクトースである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、請求項６または７に記載の医薬組成物。
  9. ヒドロキシプロピルセルロースが、結合剤として使用される、請求項６、７または８に記載の医薬組成物。
  10. 前記持続放出性マトリックスが、熱処理される、請求項２、３、４、５、６、７、８または９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 熱処理が、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、請求項２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 持続放出性コーティングが、前記持続放出性マトリックス上に配置される、請求項２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２のいずれかに記載の医薬組成物：
    １時間で２５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
    ２時間で４５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
    ３時間で５５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
    ４時間で６０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
    ６時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
    ８時間で８５重量％超の薬学的に活性な薬剤、
    １０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
  14. 最大４０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含む人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される活性剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 過酷条件下で保存された後の前記医薬組成物が、過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で前記薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 過酷条件下で保存された後の前記医薬組成物が、４％未満のヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 多粒子製剤である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. ヒドロモルホン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩が使用される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. ヒドロモルホン塩酸塩が、無水ヒドロモルホン塩酸塩の約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇに等しい量で使用される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. ナロキソン塩酸塩が、無水ナロキソン塩酸塩の約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇ、約１２８ｍｇまたは約２５６ｍｇに等しい量で使用される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 少なくとも、
    ａ）少なくとも１つの持続放出性材料、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む顆粒を生成するステップと、
    ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
    ｃ）任意選択により、追加の持続放出性材料を添加するステップと、
    ｄ）任意選択により、ステップａ）、ｂ）またはｃ）の前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと、
    ｅ）任意選択により、ステップａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）の前記圧縮した顆粒を熱処理するステップと、
    ｆ）任意選択により、持続放出性コーティングでコーティングするステップと、
    ｇ）任意選択により、前記組成物を硬化するステップと
    を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。
  22. ステップａ）が、以下の、
    ａａ）持続放出性材料を、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、および少なくともナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに任意選択により、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの放出速度調整剤、少なくとも１つの球状化剤および／または少なくとも１つの粘着防止剤とブレンドするステップと、
    ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを乾式造粒し、または押し出して、顆粒を得るステップと、
    ａｃ）任意選択により、ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
    を含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 熱処理が、約４０℃〜約９０℃の範囲の温度で、約１５分〜約９０分の範囲で、周囲湿度で行われる、請求項２１または２２のいずれかに記載の方法。
  24. 請求項２１から２３のいずれかに記載の方法によって得ることができる、経口用の持続放出性医薬組成物。
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