KR101528957B1

KR101528957B1 - 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물

Info

Publication number: KR101528957B1
Application number: KR1020117006638A
Authority: KR
Inventors: 한스 배어; 토마스 퓌르스트; 게르하르트 레너; 미하엘 고트샬크
Original assignee: 에보니크 룀 게엠베하
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2008-09-24
Publication date: 2015-06-17
Also published as: CN102164588A; EP2341899A1; WO2010034342A1; MX2011003047A; KR20110058835A; IL211306A; CA2738078C; SI2341899T1; CA2738078A1; JP2012503608A; BRPI0823096B1; US9757343B2; JP5453433B2; US20110217383A1; IL211306A0; CN102164588B; EP2341899B1; PL2341899T3; ES2532877T3; BRPI0823096A2

Abstract

본 발명은, 코어, 및 오피오이드를 포함하며, 여기서 코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅되어 있고, 코팅 층은 i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체, 및 ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체의 중합체 혼합물을 포함하며, 코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%의 유화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 ＰＨ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물 {PH-DEPENDENT CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL OPIOID COMPOSITION WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL}

본 발명은 활성 화합물의 방출에 대한 에탄올의 영향에 대해 감소된 감수성을 갖는, 마약성 약물 (오피오이드(opioid))용의 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

US 2003/0118641 A1은 추출가능 오피오이드를 함유하는 경구용 제약 형태의 남용 가능성을 감소시키기 위한 절차에 대해 기술하고 있다. 상기 절차에서는, 통상적인 가정용 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 보드카, 화이트 와인 식초, 열수 또는 과산화물, 희석 알콜 중 0.01 HCl에 의한 활성 화합물 추출에 대한 내성이 특히 제공되어야 했다. 활성 화합물을 매트릭스-형성 중합체 및 이온 교환 물질, 예컨대 스티렌-디비닐벤젠 중합체와 함께 미분화된 형태로 제제화하는 것이 제안되어 있다. 이온 교환 물질이 활성 화합물 추출에 대한 증가된 내성의 기능에 있어 결정적이다. 매트릭스-형성 중합체는 명확하게 제약학적 코어에 대한 구조-부여제로서 기능한다. 가능한 물질들의 많은 목록이 매트릭스-형성 중합체에 대해 특정되어 있는데, 이는 많은 다른 물질들과 함께 폴리메타크릴레이트도 포함하고 있다. 바람직한 매트릭스-형성제는 C₁-C₆-히드록시알킬-셀룰로스이다.

US 2004/0052731 A1은 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성의 감소에 기여해야 하는, 특히 오피오이드 활성 화합물에 적합한 제약 형태에 대해 기술하고 있다. 친유성 활성 화합물 변형체를 예를 들어 지방산 또는 가교 수용성 폴리사카라이드와 같은 수 불용성 첨가제와 조합하는 것이 제안되어 있다.

US 2005/0163856 A1은 용매 중의 용해 및 후속되는 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성이 감소된 옥시코돈-함유 제약 형태를 사용한, 통증으로 고통받는 환자의 치료를 위한 치료 절차에 대해 기술하고 있다. 이를 위하여, 활성 화합물은 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 매트릭스-형성 중합체와 함께 제제화되어야 한다.

WO 2006/002884 A1은 500 N 이상의 파괴 내성(fracture resistance)을 갖는 중합체, 특히 폴리알킬렌 옥시드를 함유하는, 남용으로부터 보호되는 경구 투여 형태에 대해 기술하고 있다.

WO 2006/094083 A1은 조절된 벤라팍신 방출 특성을 갖는 제약 형태에 대해 기술하고 있다. 에탄올 첨가에 의한 남용 가능성의 감소를 위하여, 활성 화합물은 겔화 가교 중합체, 예컨대 크산탄의 매트릭스에 통합된다. 추가의 소수성 중합체, 특히 또한 폴리-메타크릴레이트가 첨가제로서 첨가될 수 있다.

WO 2006/125483는 코팅된 제약 제제 및 혼합 중합체 코팅을 갖는 제약 제제의 제조를 위한 중합체 혼합물의 용도에 대해 기술하고 있다. 상기 중합체 혼합물은, 표준 중합체를 사용해서는 달성될 수 없는, 상이한 제약학적 성분들의 소정의 치료적 요건에 대하여 맞추어진 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 의도된다. 에탄올 내성 제약 형태에 대해서는 어떠한 언급도 없다. 실시예에서는, 유드라짓(Eudragit)® FS가 5 내지 50 중량%의 비율인 유드라짓® NE 및 유드라짓® FS의 혼합물로 코팅된 제약 형태가 기술되어 있다. 그러나, 활석이 본 발명에서 사용되는 바와 같이 다량으로 상세한 설명에서 권고되거나 또는 실시예에서 사용되지 않는다. 코어 중량 기준으로 2 내지 20 중량%인 코팅의 적합한 두께는 본 발명에서 필요로 하는 두께에 비해 매우 작다.

WO 1994/0022431 A1은 치료 유효량의 투여용 모르핀을 함유하는 경구용 제약 제제에 대해 기술하고 있다. 이는 0.7 내지 1.4 mm 범위의 개별 입자 크기를 갖는 50개 이상의 개별 입자로 구성된다. 각 입자는 장벽 층으로 코팅된 모르핀의 염을 함유하는 코어를 갖는다. 상기 장벽 층은, 1.0 내지 7.0 범위의 pH에 대해 실질적으로 비의존성인 코팅 장벽 층을 통한 약물 방출을 제공하기 위하여, 에틸 셀룰로스, 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체 및 천연 왁스의 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수 불용성 성분, 및 가소제를 함유한다. 수득되는 모르핀의 최종 혈청 농도는 상기 제제의 단일 투여량 투여 후 12시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50% 이상이다.

US 2007/053698은 수성 알콜과의 공동-섭취와 관련하여 개선된 특성을 나타내는, 히드로모르폰 및 옥시코돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드의 지속 방출 투여 방법에 대해 개시하고 있다.

정의

pH -의존성 조절 방출 제약 조성물

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은, 제약상 허용되는 필름 형성 중합체, 및 임의로 다른 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 오피오이드인 제약학적 성분을 포함하며, 제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출을 나타내는 제약 조성물을 의미한다.

pH -의존성 조절 방출

제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출은, 제약 조성물이 시험관내 용해 시험에서 약 pH 1 내지 약 pH 7 범위에서 약 1 pH 간격으로 상이한 pH 값을 갖는 완충된 USP 매질에 노출될 때, 소정 시간 간격에서 매질에 방출 또는 용해되는 제약학적 성분의 양이 상이한 pH 값을 갖는 매질에서 상당히 다르다는 것을 의미한다.

상이한 pH 값을 갖는 완충된 USP 매질은 당업자에게 공지되어 있다. 상이한 pH 값을 갖는 USP 매질은 예를 들어 pH 1.2, pH 2.0, pH 5.8, pH 6.8 및 pH 7.4의 pH 값을 가질 수 있다. 시험관내 용해 시험은 USP 용해 장치, 예를 들어 장치 No. II (패들), 37℃, 용해 교반 100 rpm에서 수행될 수 있다. 소정 시간 간격은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10시간 또는 그 이상의 시간일 수 있다.

pH 1.2, 2.0, 4.5, 6.8 및 7.4의 상이한 pH 값을 갖는 매질에서 시험될 경우, 상이한 pH 값을 갖는 매질 중에서의 용해 속도는 상당히 다르다.

예를 들어, 본 발명의 pH-의존성 조절 방출 거동과는 달리, 통상적으로 pH 비의존성인 조절 방출 거동에 대해서는 예를 들어 WO 1994/022431 A1 (특히 p.13, 표 5)에 나타나 있다.

특히 본 발명 제약 조성물의 pH 방출 거동은 그의 위에서의 내성으로 인하여 pH 의존성인데, 이는 pH 1.2의 USP 매질에서는 2시간 이내에 10% 이하의 제약학적 성분이 방출되어 존재하는 반면, 더 높은 pH 값, 예를 들어 pH 7.4에서는 2시간 이내에 10%를 상당히 초과하는 제약학적 성분이 방출되어 존재한다는 것을 의미한다. 이와 달리, WO 1994/022431 A1 (특히 p.13, 표 5)의 pH 비의존성 조절 방출 형태는 pH 1.2 또는 pH 7.4의 완충 매질에서 2시간 후에 15%의 동일한 방출 속도를 나타낼 수 있다.

오피오이드

본 발명의 의미에서 오피오이드는, 인간 또는 포유류 동물의 중추 신경계 또는 위장관에서 나타나는 바와 같은 오피오이드 수용체에 결합하며, 다소 강한 마약성 효과를 나타내는 제제 (오피오이드 효능제)를 의미한다. 오피오이드와 달리, 예를 들어 날록손과 같은 오피오이드 길항제는 또한 오피오이드 수용체에 결합할 수는 있으나 강한 마약성 효과를 나타내지는 않는다. 본 발명의 의미에서의 오피오이드는 아편 알칼로이드, 반-합성 오피오이드 또는 완전 합성 오피오이드에서 선택되는 오피오이드를 포함한다.

본 발명의 의미에서의 오피오이드에는 아편 알칼로이드의 제약상 허용되는 염, 유리 염기 또는 유리 산 형태, 반-합성 또는 완전 합성 오피오이드가 포함된다.

제약상 허용되는 염에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:

ㆍ 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등;

ㆍ 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등;

ㆍ 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등;

ㆍ 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등;

ㆍ 유기산 염, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등;

ㆍ 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등.

아편 알칼로이드의 예로는 모르핀, 코데인 및 테바인이 포함된다.

반-합성 오피오이드의 예로는 디아모르핀 (헤로인), 옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 옥시모르폰 및 니코모르핀이 포함된다.

완전 합성 오피오이드의 예로는 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 히드로클로라이드 (LAAM), 페티딘 (메페리딘), 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신 및 페나조신이 포함된다.

기타 오피오이드는 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 실행에 바람직한 오피오이드는 경구적으로 생체이용가능한 것이다. 보다 바람직한 오피오이드에는 모르핀, 히드로모르핀, 히드로코돈, 옥시모르폰 및 옥시코돈이 포함된다. 기타 오피오이드는 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 트라마돌, 틸리딘, 수펜타닐, 펜토조신, 날부핀, 메프타지놀, 메페리딘 또는 펜타닐이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종의 오피오이드 (오피오이드 효능제)만을 함유하며, 다른 활성 성분은 함유하지 않을 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 상이한 오피오이드 (오피오이드 효능제)의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 오피오이드 혼합물을 제외하고는, 오피오이드가 아닌 추가의 제약 활성 성분이 포함되지 않을 수 있으며, 특히 오피오이드 길항제가 함유되지 않을 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 오피오이드 (오피오이드 효능제) 및 1종 이상의 오피오이드 길항제의 혼합물 또는 조합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 오피오이드 1종 및 오피오이드 길항제 1종의 한 가지 조합만이 포함될 수 있다. 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 공지된 혼합물 또는 조합으로는 예를 들어 펜타조신과 날록손, 틸리딘과 날록손 및 모르핀과 날록손의 조합이 있다 (예컨대 EP 1 810 678 A1 또는 US 2007/053698 참조).

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 바람직하게는 오피오이드 (오피오이드 효능제)인 제약 활성 성분, 및 적절한 경우 오피오이드가 아닌 또 다른 제약 활성 성분을 함유한다.

중합체 혼합물

본 발명의 의미에서 용어 중합체 혼합물은

i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 1종 이상의 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체, 및

ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체

의 혼합물을 의미한다.

또한 코팅 층에 존재하는 중합체인 중성 셀룰로스 화합물은 상기 중합체 혼합물의 일부로서 계산되지 않으며 상기 중합체 혼합물의 건조 중량에 대하여 별도로 계산된다. 코팅 층에 존재하는 유화제 또한 중성 셀룰로스 중합체 없이 중합체 혼합물 화합물 i) 및 ii)의 건조 중량을 기준으로 하여 계산된다.

비-다공성 불활성 윤활제

코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250, 바람직하게는 140 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 추가로 함유할 수 있다.

윤활제 (종종 활택제라고도 불림)는 코팅 공정 동안 중합체의 응집을 방지하는 것에 도움을 주는 제약상 허용되는 물질이다.

실리카 분말과 같은 다공성 윤활제는 본 발명의 목적에 적합하지 않다. 다공성 구조는 수성의 알콜계 매질, 구체적으로는 에탄올계 매질에 의한 코팅의 침투 강화를 촉진하는 모세관 효과를 야기할 가능성이 있다.

불활성은 윤활제가 정상적으로는 다른 물질과 화학적으로 상호작용하지 않으며, 물 및/또는 에탄올에 불용성이거나 단지 난용성인 것을 의미한다.

불용성이거나 단지 난용성이라는 것은 용질 1 중량부 당 10 중량부를 초과하는 용매가 요구된다는 것을 의미한다. 또한, 비-다공성 불활성 윤활제는 코팅의 중합체 혼합물의 유리 전이 온도에 본질적으로 영향을 주지 않는다.

에탄올 함유 수성 매질에 대한 내성을 부여하기에 충분한 양으로 코팅 층에 적용될 수 없는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)와 같은 윤활제는 그 자체로 본 발명의 의미에 적합하지 않다. 따라서, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는 본 발명의 의미에서 불활성이 아니다.

비-다공성 불활성 윤활제는 적층된 실리카 성분, 안료 또는 스테아레이트 화합물일 수 있다.

불활성 윤활제는 Ca- 또는 Mg-스테아레이트일 수 있다. 불활성 윤활제는 TiO₂일 수 있다.

비-다공성 불활성 윤활제로서 가장 바람직한 것은 활석이다.

에탄올 내성 제약 제제

에탄올 내성 제약 제제는 에탄올의 존재 하에 크게 영향을 받지 않는 방출 동력학을 갖는 제제이다. 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 특히 펠릿 상의 통상적인 제약 코팅은 알콜에 대하여 충분히 내성이 아니다. 놀랍게도, 불용성 및 가용성 필름 형성제를 조합한 코팅이 알콜에 대한 보다 높은 내성을 제공한다는 것이 발견되었다.

에탄올 내성 또는 종종 강성(rugged)이라고 불리는 제제는, 무알콜 매질 및 40% 에탄올을 함유하는 동등한 매질 중에서 pH 1.2 및/또는 pH 6.8에서의 시험 (상세사항은 첨부 참조)으로부터의 시험관내 방출 데이터를 비교하여, 무알콜 매질에서의 방출이 총 투여량의 20% 미만인 경우에는 15% 미만의 방출 프로파일 차이를, 또한 총 투여량 중 방출이 20% 내지 80%인 경우에는 30% 차이 미만의 차이를 유지하는 것으로 정의된다.

목적 및 달성

본 발명은 경구 투여를 위한 조절 방출 제약 형태로부터 유래한다. 이와 같은 유형의 제약 형태는 통상적으로 장관 통과 동안 활성 화합물의 보다 더 오래 지속되는 방출을 위한 것이다. 제약 형태의 적절한 제제화에 의해, 혈중 농도에서의 활성 화합물 농도의 초기 증가 후, 상기 혈중 농도가 가능한 한 오래 치료적으로 최적인 범위에서 유지되는 것을 달성하고자 한다. 특히, 독성 효과를 가질 수 있는 활성 화합물의 너무 높은 혈중 농도는 방지되어야 한다.

경구용 제약 형태의 방출-지연 제제의 경우에는, 위액 및 장액의 영향, 특히 이온 강도 및 주변 pH가 자체 공지된 방식으로 실질적으로 고려되어야 한다. 활성 화합물의 방출에 대하여 여기서 가정되는 이상적인 비율이 일반적인 생활 습관에 의해, 부주의에 의해, 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 습관성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제점이 존재한다. 이러한 경우, 실제로 수성 매질용으로만 설계된 제약 형태가 크고 작은 농도의 에탄올 함유 매질에 추가적으로 노출된다.

경구용 지연-방출 제약 형태의 알콜성 음료에서의 용해, 또는 그의 알콜성 음료와의 동시 또는 중복 섭취를 고려하면, 활성 화합물 방출의 원치않는 또는 심지어는 위험한 가속 또는 저속화가 발생할 수 있다. 대부분의 경우, 에탄올의 존재는 성분 방출의 가속화로 이어진다. 따라서, 가속화가 주요 문제인 반면, 저속화는 통상 덜 중요하다. 절대적으로 40% 에탄올이 존재하지 않는 경우 %로 나타낸 방출에 비해 30%를 초과하는 제약 활성 성분 방출의 추가 또는 가속화는 위험한 것으로 간주되어야 한다.

모든 환자가 조절 방출 제약 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험을 알고 있지는 않거나, 적절한 경고, 조언 또는 권고를 따르지 않거나 또는 따를 수 없기 때문에, 그의 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향을 받도록 경구용 지연-방출 제약 형태를 설계하는 것이 목적이다.

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매질을 사용한 시험관내 추출에 의한 포함된 제약 활성 성분의 남용 위험을 감소시키는 데에도 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 명시적으로 지연-방출 제약 형태와 함께 에탄올-함유 음료를 섭취하는 것을 고무, 촉진 또는 가능하게 하고자 함이 아니라, 의도적인 또는 부주의에 의한 남용의 가능한 치명적인 결과를 완화 또는 방지하고자 하는 것이다. 시험관내란, 예를 들어 유리잔 중의 투여 형태에 위스키 또는 보드카와 같은 고비율의 알콜 음료를 첨가하는 것에 의한 오피오이드의 추출에 의해, 인체 외부에서 추출이 이루어진다는 것을 의미한다.

생체내 효과의 예상 불가능성으로 인하여, 본 발명은 측정의 객관적이고 알기 쉬운 기준으로서 시험관내 조건을 기초로 한다. 엄격한 시험 조건으로서, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 및 첨가되지 않은 매질 중에서 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷(basket))에 따른 시험관내 조건이 선택될 수 있다.

본 발명의 하나의 목적은 조절 방출 제약 조성물이 하기의 조건을 충족하는 경우에 해결된다:

ㆍ 각각 최초 2시간 동안 pH 1.2 또는 나머지 시간 동안 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷)에 따른 조건 하에, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20% 미만의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 ± 15% 이하임. 예를 들어, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 18%의 정도로 방출되는 조건 하에, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 경우의 방출 속도는 40% (v/v) 에탄올이 첨가되지 않은 경우의 방출 값 ± 15%를 초과하여 차이나지 않으며, 이는 그것이 3 내지 33% 범위에 있을 수 있음을 의미함.

ㆍ 각각 최초 2시간 동안 pH 1.2 또는 나머지 시간 동안 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷)에 따른 조건 하에, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 내지 80%의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 ± 30% 이하임. 예를 들어, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 50%의 정도로 방출되는 조건 하에, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 경우의 방출 속도는 40% (v/v) 에탄올이 첨가되지 않은 경우의 방출 값 ± 30%를 초과하여 차이나지 않으며, 이는 그것이 20 내지 80% 범위에 있을 수 있음을 의미함.

이와 같은 조건을 충족하는 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 부주의 또는 습관적인 행동에 의한 활성 화합물의 위험하게 가속된 방출에 대하여 내성인 것으로 간주될 수 있다.

이와 같은 상황은 본질적으로, 조절 방출 제약 형태의 섭취와 함께 동시에 또는 연속적으로 알콜성 음료를 소비함으로써, 위 또는 장에서 제약 형태가 강한 에탄올-함유 매질에 노출되는 것과 관련된다.

본 발명의 하나의 목적은 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 오피오이드용 제약 조성물을 제공하는 것이다.

오피오이드는 바람직하게는 연장된 시간, 예를 들어 12 초과 내지 16 또는 24시간에 걸쳐 방출되기 때문에, 오피오이드가, 매질 중 40% 에탄올 (v/v)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 최초 2시간 동안 pH 1.2 (USP)의 모의 위액에서 또한 나머지 시간 동안 pH 6.8 (USP)의 완충 매질에서 12시간 후에, 75% 이하의 정도로, 바람직하게는 50 내지 75%의 정도로, 가장 바람직하게는 55 내지 70%의 정도로 방출되는 에탄올 내성 제약 조성물에 대한 필요성이 존재한다.

또 다른 목적은 f₂-값으로서 나타내어지는 값이 60 내지 100 범위 (저장 안정성 = 우수함)로 더욱 향상되어야 하는 제약 조성물의 저장 안정성이다.

측정 방법

방출된 활성 화합물의 백분율 양의 측정은 예를 들어 온-라인 UV 분광법에 의해 각 활성 화합물에 적합한 파장에서 수행될 수 있다. HPLC 측정 또한 가능하다. 방법론은 당업자에게 친숙한 것이다.

활성 화합물의 방출은, USP, 특히 USP 28-NF23 (General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 1 (basket), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard" correct citation needed!, Method B (100 rpm, 37℃), type I basket)에 따라, 하기와 같이 변형하여 측정할 수 있다: 제약 형태를 0.1 N HCl 매질을 사용하여 최초 2시간 동안 pH 1.2에서, 또는 나머지 시간 동안 인산염 완충액을 사용하여 pH 6.8에서 (유럽 약전 (EP)) (이는 인공적 장 매질에 상응함) 시험한다. 매질 중 40% 에탄올 (v/v)을 적절한 양으로 사용하여 에탄올 함유 수성 매질에서의 측정을 수행한다.

저장 안정성

일반적으로, 약물 물질은, 열적 안정성, 및 적용가능한 경우 수분에 대한 그의 민감성을 시험하는 저장 조건 하에 (적절한 허용성에서) 평가되어야 한다 (ICH 가이드라인 Q1A (R2), 2003년 2월 6일).

약물 물질에 대한 가속화 조건: 40℃ +/- 2℃, 75% RH (상대 습도) +/- 5% RH, 폐쇄 용기, 6개월의 기간. 저장 안정성은 소위 유사성 인자 f₂ 또는 f₂-값에 의해 나타내어질 수 있다. 유사성 인자 f₂는 저장 전후의 두 방출 프로파일 사이의 평균 제곱 거리에 반비례한다. 지난 십년 동안 f₂ 계산은 여러 산업용 FDA 안내서에서 권고되는 방법이 되었다. 계산 방법은 당업자에게 공지되어 있다. f₂-값이 100인 것은 저장 전후의 두 방출 프로파일 사이의 평균 제곱 거리에서의 편차가 없음을 의미한다.

저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 50 이상이면서 60 미만인 유사성 f₂-값으로 나타내어지는 경우에, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 간주된다. 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 60 내지 100의 f₂-값으로 나타내어지는 경우, 저장 안정성은 우수한 것으로 간주된다. 저장 안정성 시험은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은,

오피오이드인 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하며, 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅된 코어를 포함하며,

여기서, 코팅 층은

i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95, 바람직하게는 60 내지 95, 가장 바람직하게는 70 내지 90 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체 또는 공중합체, 및

ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60, 바람직하게는 5 내지 40, 가장 바람직하게는 10 내지 30 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체

의 중합체 혼합물을 포함하며,

코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250, 바람직하게는 140 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 1종 이상의 유화제를 추가로 포함, 본질적으로 함유 또는 함유하는 것을 특징으로 하는,

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

오피오이드에 대한 방출 프로파일

본 발명은, 활성 성분이, 매질 중 40% 에탄올 (v/v)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 최초 2시간 동안 pH 1.2 (USP)의 모의 위액에서 또한 나머지 시간 동안 pH 6.8 (USP)의 완충 매질에서 12시간 후에, 75% 이하의 정도로, 바람직하게는 50 내지 75%의 정도로, 가장 바람직하게는 55 내지 70%의 정도로 방출되는, 오피오이드용 조절 방출 제약 조성물을 제공한다.

코어

자체 공지된 방식으로, 활성 성분-함유 코어 또는 펠릿 코어는 비닐 (공)중합체의 코팅에 대한 기초를 형성한다. 펠릿화가 활성 성분-비함유 구체 (논파렐(nonpareills)) 또는 코어-비함유 펠릿에서 수행될 수 있으며, 펠릿 코어가 제조될 수 있다. 먼저, 코어가 있거나 없는 구형화된 활성 성분-함유 물질이 제조된다. 유동층 공정에 의해, 위약 펠릿 또는 기타 적합한 담체 재료에 액체가 적용될 수 있으며, 여기서 용매 또는 현탁제는 증발된다. 제조 공정에 따라, 건조 단계가 추가될 수 있다. 분무 단계 및 후속되는 건조는 의도하는 양의 제약 활성 성분이 완전히 적용될 때까지 수회 반복될 수 있다.

활성 성분은 일반적으로 유기 용매 또는 물에 도입되어 혼합된다. 혼합물의 만족스러운 분무성을 보장하기 위해서는, 통상적으로 비교적 낮은 점도로 혼합물을 제제화하는 것이 필수적이다.

활성 성분 이외에도, 분산액은 추가의 제약학적 부형제: 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 수분 유지제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 함유할 수 있다.

적절한 적용 공정은 예를 들어 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Ueberzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196]에 공지되어 있다.

또한, 상세사항은 문헌들로부터 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라:

펠릿 코어는 로터 응집, 침전 또는 분무 공정과 같은 공정, 특히 초음파 와류 분무 공정에 의해 구형화됨으로써, 규정된 크기, 예컨대 50 내지 2500 ㎛의 여전히 코팅되지 않은 코어 또는 펠릿 코어를 제공할 수 있다. 이것은 전체 코어 부피가 활성 성분 로딩에 이용가능하다는 이점을 갖는다. 이로써, 활성 성분 로딩은 불활성 코어를 갖는 실시양태와 관련하여 다시 증가될 수 있다.

소형정제(minitablet)용 코어를 제조하는 데에는 직접 압축 공정이 사용될 수 있다.

제약 활성 성분 이외에, 코어는 추가의 제약학적 부형제: 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 포함할 수 있다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층

코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나, 바람직하게는 하나, 보다 바람직하게는 단지 하나의 코팅 층에 의해 코팅된다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매질에 대한 방출 프로파일의 내성의 효과를 제공한다. 제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은 그것이 코어를 둘러싸고 있기 때문에 외부 코팅 층이라고 불릴 수도 있다.

상기 (외부) 코팅 층은 제약 조성물의 방출을 조절한다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매질에 대한 방출 프로파일의 내성의 효과를 제공한다.

코어의 성분과 코팅의 성분이 비상용성인 경우에는, 코어와 (외부) 코팅 층 사이에 절연 하부 코트가 적용될 수 있다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은, 방출 특성에 대하여 본질적으로 영향을 주지 않는 비-기능성의, 바람직하게는 수용성인 상부 코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.

활성 성분-함유 코어 또는 펠릿 코어의 제조 후, 이들은 코팅 층을 사용한 분무 공정에 제공됨으로써, 각각 코팅된 코어 또는 코팅된 펠릿이 수득된다. 코팅은 분무 적용에 의해 유기 용액, 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 제조된다. 실행을 위해서는, 균일하고 공극이 없는 코팅이 얻어지는 것이 여기서 중요하다. 일반적으로, 이어서, 코팅된 펠릿은 분무 적용 후 컨디셔닝 공정이 시작되기 전에 수분 동안 추가로 건조된다. 일반적으로, 중합체 코팅은 예를 들어 이형제 또는 가소제와 같은 제약학적으로 통상적인 부형제들을 함유한다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 상기 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 30 중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 코팅은 바람직하게는 코어의 중량을 기준으로 계산하여 60 내지 250, 보다 바람직하게는 75 내지 180 중량%의 양으로 존재한다.

코팅 층의 평균 두께는 약 10 내지 1000 ㎛의 범위, 바람직하게는 50 내지 500 ㎛의 범위에 있을 수 있다.

코팅된 펠릿

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 100 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 100 내지 2000 ㎛, 가장 바람직하게는 300 내지 1000 ㎛의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿, 소형정제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 1400 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 1500 내지 4000 ㎛, 가장 바람직하게는 1800 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 소형정제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.

코팅된 펠릿이 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 100 중량% 이상의 양으로 존재하여야 한다.

코팅된 펠릿이 1400 내지 5000 ㎛ 범위, 바람직하게는 2000 ㎛ 초과 또는 2500 ㎛ 초과 또는 2500 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 50 중량% 이상, 100 중량% 이상, 140 중량% 이상의 양으로 존재하여야 한다.

소형정제

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 코팅된 소형정제의 형태로 존재할 수 있는데, 여기서 상기 소형정제는 1 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는다.

수 불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체

수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐 수-불용성이며 단지 수 중에서 팽윤성인 중합체 또는 공중합체를 의미하는 것으로 이해된다.

비닐 중합체는 (메트)아크릴 단량체와 같은 비닐 기를 갖는 단량체의 중합으로부터 유래한다.

본질적으로 중성이라는 것은, 중합체가 함유하더라도 단지 소량의 이온 기를 함유할 수 있음을 의미한다. 소량의 이온 기가 존재한다 할지라도, 이러한 중합체의 물리-화학적 거동은 어떠한 이온 기도 없는 중합체의 물리-화학과 거의 동일하다. 본질적으로 중성이라는 것은 특히 중합체가 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 음이온 또는 양이온 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 수-불용성의 중성 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 양이온 기도 함유하지 않는다. 가장 바람직하게는, 수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 이온 기도 전혀 함유하지 않으며, 그에 따라 중성인 수-불용성 비닐 중합체 (100% 중성)이다.

특히 양이온성의 4차 암모늄 기를 함유하는 단량체 잔기 5 또는 10 중량%로 구성되는 수 불용성 (메트)아크릴 중합체, 예컨대 유형 유드라짓® RS 또는 유드라짓® RL은 본 발명의 목적상 적합하지 않은데, 이는 생성되는 제약 조성물이 40% 에탄올의 영향에 대하여 충분히 내성이 아니기 때문이다.

일반적으로, 단지 하나 또는 한가지 유형의 수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체가 제약 조성물에 존재한다. 그러나, 적절한 경우 2종 이상의 수-불용성 중합체 또는 공중합체, 또는 이러한 중합체 또는 공중합체의 유형이 서로 함께 또는 혼합물로서 존재하는 것 또한 가능하다.

폴리비닐 아세테이트 유형의 수 불용성 비닐 중합체

적합한 수 불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트 중합체 또는 그로부터 유도되는 공중합체 유형의 것이다.

수 불용성인 폴리비닐 아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체의 예로는 폴리비닐 아세테이트 (PVAc, 콜리코트(Kollicoat)), 비닐아세테이트-비닐피롤리돈-공중합체 (콜리돈(Kollidon)® VA64)가 있다.

수 불용성 ( 메트 )아크릴 공중합체

수 불용성 (메트)아크릴 공중합체 중, 중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체가 본 발명의 목적에 적합하다.

중성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체 ( 유드라짓 ® NE 유형)

중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체는 적어도 95 중량% 초과의 정도, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 특히 99 중량% 이상의 정도, 보다 바람직하게는 100 중량%의 정도까지 중성 라디칼, 특히 C₁- 내지 C₄-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성된다.

중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 바람직한 것은 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트이다.

음이온 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하, 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.

적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산으로 구성된 중성 또는 실질적 중성의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE)이다.

유드라짓® NE 및 유드라짓® NM은 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

적합한 수 불용성 중합체는 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

수용성 음이온성 중합체

본 발명의 의미에서의 수용성 음이온성 중합체는, 적합한 완충 매질, 바람직하게는 USP 또는 유럽 약전 표준에 따른 완충 매질 중에서, pH 5.0 미만에서는 불용성이며, 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0의 범위, 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0의 범위에서 가용성인 중합체이다. 적합한 완충 수성 매질에서 pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위에서 가용성인 대부분의 중합체는 순수한 물 또는 탈염수에서 가용성이 아니다.

수용성 음이온성 셀룰로스 유도체

음이온성 셀룰로스 유도체는 천연 셀룰로스 사슬을 기재로 하며, 음이온성 화합물을 사용하여 화학적으로 개질된다. 중합체는 바람직하게는 알칼리 이온을 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 중화될 수 있다. 음이온성 셀룰로스 유도체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 셀룰로스 (CMC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 또는 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS)가 있다.

수용성 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체

적합한 수용성 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된다.

언급된 비율은 통상 그 합이 100 중량%이다. 그러나, 추가로, 10 중량% 이하 또는 0 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로, 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트와 같은 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하는 것 또한 가능하나, 이것이 본 발명의 필수적 특성의 손상 또는 변경으로 이어지는 것은 아니다. 그러나, 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다. 수용성 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체에는, 명시적으로 언급된 것들 이외의 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄- 알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산이며, 메타크릴산이 바람직하다.

적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트로 구성된 것들 (유드라짓® L 또는 유드라짓® L 100-55 유형)이다.

유드라짓® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 6.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라짓® L 100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓® L 30D-55는 30 중량%의 유드라짓® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 5.5인 것으로 언급될 수 있다.

유사하게, 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® S 유형)가 적합하다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로 구성된 것들 (유드라짓® FS 유형)이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라짓® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라짓® FS 30 D는 30 중량%의 유드라짓® FS를 포함하는 분산액이다.

추가로,

20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 적절한 경우

0 내지 10 중량%의 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체

로 구성되고, 단 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 60℃ 이하인 공중합체가 적합하다. 우수한 파단 신도 특성으로 인해, 펠릿을 정제로 압축하기 위해서는 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체가 특히 적합하다.

추가로,

20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및

10 중량% 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 적절한 경우

0 내지 10 중량%의 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체

(여기서, 단량체의 비율의 합은 100 중량%임)

로 구성되고, 단 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 T _mg )가 55 내지 70℃인 공중합체가 적합하다. 우수한 기계적 특성으로 인해, 펠릿을 정제로 압축하기 위해서는 이러한 유형의 공중합체가 특히 적합하다.

상기 언급된 공중합체는 특히,

20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산,

5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및

10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트

의 자유-라디칼 중합 단위로 구성되고,

여기서 단량체 조성은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃가 되도록 선택된다.

이와 관련하여, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 중간점 온도 T _mg 을 의미한다. 측정은 가소제를 첨가하지 않고 100 ppm 미만의 잔존 단량체 함량 (REMO)에서 10℃/분의 가열 속도로 또한 질소 분위기 하에서 수행된다.

공중합체는 바람직하게는 본질적으로 전적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%까지 상기 나타낸 양 범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트의 단량체들로 구성된다.

그러나, 필수적으로 필수적인 특성을 손상시키지 않는 한, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체와 같은 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 또한 존재할 수 있다.

음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 제조

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체들의 자유-라디칼 중합에 의하여 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다 (예를 들어, EP 0 704 207 A2 및 EP 0 704 208 A2 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 자체 공지된 방식으로 수성 상 중 자유-라디칼 에멀젼 중합에 의해 (바람직하게는, 음이온성 유화제의 존재 하에), 예를 들어 DE-C 2 135 073에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

비희석되어, 용액에서, 비드 중합에 의하여 또는 에멀젼에서, 자유-라디칼 형성 개시제 및 적절한 경우 분자량을 조절하기 위한 조절제의 존재 하에 통상적인 자유-라디칼 중합 방법에 의하여 연속적으로 또는 불연속적으로 (배치식 방법) 공중합체를 제조할 수 있다. 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예를 들어 용액 점도의 측정에 의해 결정됨)는, 예를 들어 80 000 내지 1 000 000　(g/mol)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재 하에 수성 상에서의 에멀젼 중합이 바람직하다.

벌크 중합의 경우에, 공중합체는 분쇄, 압출, 과립화 또는 고온 절단(hot cut)에 의하여 고체 형태로 수득될 수 있다.

(메트)아크릴레이트 공중합체는 자유-라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 에멀젼 중합에 의해 자체 공지된 방식으로 수득된다. 이들은 가공 전에 적합한 마쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위가 되어야 한다. 이것은 압출되고 냉각된 펠릿의 단순한 분쇄 또는 고온 절단에 의해 수행될 수 있다.

다른 분말 또는 액체와의 혼합물에서의 분말의 사용이 특히 유리할 수 있다. 분말을 제조하기 위해 적합한 장치는 당업자에게 친숙하고, 예를 들어 에어젯 분쇄기, 핀 디스크 분쇄기, 격실 분쇄기이다. 적절한 경우, 적절한 체질 단계를 포함하는 것이 가능하다. 산업적 대량을 위해 적합한 분쇄기는 예를 들어 약 6 bar의 게이지 압력으로 작동되는 대향 젯 분쇄기 (멀티 No. 4200)이다.

부분적 중화

음이온성 중합체는 염기에 의해 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 적합한 염기로는 EP 0 088 951 A2 또는 WO 2004/096185에 명시적으로 언급되어 있는 것들 또는 그로부터의 유도체가 있다. 특히, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 (KOH), 수산화암모늄, 또는 예를 들어 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨과 같은 유기 염기 또는 암모니아 또는 생리학적으로 허용되는 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다. 또한 적합한 양이온성 유기 염기는 염기성 아미노산 히스티딘, 아르기닌 및/또는 리신이다.

다중미립자 제약 형태

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 다중미립자 제약 형태, 예를 들어 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말 형태로 함유된 펠릿의 형태를 가질 수 있다.

상부 코트 및 하부 코트

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 하부 코트 및/또는 상부 코트로 추가로 코팅될 수 있다.

하부 코트는 코어 및 제약 활성 물질의 방출을 조절하는 코팅 층 (조절 층) 사이에 위치될 수 있다. 하부 코트는 코어의 물질을 조절 층의 물질 (이들은 서로 비상용성일 수 있음)로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 하부 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다. 하부 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성인데, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 구성될 수 있다. 하부 코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.

상부 코트 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 상부 코트는 제약 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향, 예컨대 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 상부 코트는 결합제, 예를 들어 폴리사카라이드 또는 HPMC와 같은 수용성 중합체, 또는 사카로스와 같은 당 화합물로 구성될 수 있다. 상부 코트는 안료 또는 윤활제와 같은 제약학적 부형제를 소량으로 추가로 함유할 수 있다. 상부 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다.

하부 코트 및 상부 코트라는 표현은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명에 따른 제약 형태의 제조 방법

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은, 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 후속되는 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화와 같이 제약학적으로 통상적인 공정에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 (논파렐) 또는 활성 성분-함유 입자 상으로의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해, 및 분무 공정에서의 중합체 코팅의 적용에 의해 또는 유동층 과립화에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다.

부형제/통상의 첨가제

제약 활성 성분 이외에도, 코어는 당업자에게 공지된 방식으로 각각 부형제 또는 통상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 추가의 부형제는 본 발명에서 결정적인 것은 아니다.

코팅 층은 또한, 필수 성분으로서의 중합체 혼합물, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제 이외에, 당업자에게 공지된 방식으로 각각 부형제 또는 통상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 그러나, 부형제가 코팅 층에 함유된 경우, 이들은 항상 중합체 혼합물의 중합체, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제인 필수 성분과 상이하다. 중합체 혼합물의 중합체, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제인 필수 성분과 대조적으로, 추가의 부형제는 본 발명에서 결정적인 것은 아니다. 추가의 부형제는 유리한 본 발명의 효과에 기여하지 않는다. 바람직하게는 코팅 층 내의 추가의 부형제의 양은 전체 코팅 층의 건조 중량을 기준으로 계산하여 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 2 중량% 미만이다. 가장 바람직하게는 코팅 층 내에 추가의 부형제가 존재하지 않는다.

부형제 또는 통상의 첨가제는 본원에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 코어 및 외부 코팅 층의 기능에 부정적인 영향을 주지 않는 양으로만 첨가될 것이다. 지침으로서, 부형제 또는 통상의 첨가제는 예를 들어 본원에 개시된 실시예에서와 유사하거나 동일한 방식으로 사용될 수 있다.

종종 통상의 첨가제라고도 지칭되는 제약학에서 통상적인 부형제들은, 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 동안 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 항상, 사용되는 모든 부형제 또는 통상의 첨가제는 독성학적으로 허용가능하고, 특히 환자에 대한 위험 없이 약제에 사용가능할 필요가 있다.

약제 코팅 또는 적층을 위한 제약학에서 통상적인 부형제의 사용량 및 용도는 당업자에게 친숙한 것이다. 제약학에서 통상적인 가능한 부형제 또는 첨가제의 예로는 이형제, 안료, 안정화제, 항산화제, 세공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 조제로서 기능하며, 신뢰가능하고 재현가능한 제조 공정 및 우수한 장기간 저장 안정성을 보장하도록 의도되거나, 또는 이들은 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전에 중합체 제제에 첨가되며, 코팅의 투과도에 영향을 줄 수 있으며, 적절한 경우 이것을 추가의 조절 파라미터로서 이용하는 것이 가능하다.

안료:

이미 언급된 바와 같이, 안료는 에탄올의 영향에 대한 내성을 향상시키는 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 코팅 층에 사용될 수 있다. 안료가 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서 추가로 첨가되는 경우, 이들은 코팅 층 상의 상부 코트에 첨가되어 일부 착색을 제공할 수 있다. 코팅 층 내의 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 사용되는 또는 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서의 안료는 일반적으로 물론 비-독성이고, 제약학적 목적을 위해 적합하다. 이와 관련하여, 또한, 예를 들어 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조하라.

안료의 예로는 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료 기재의 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소우(Ponceau) 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로우 (E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈 (E 122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란스 (E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 애시드 브릴리안트 그린 (E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.

안료에 대하여 표시된 E 수치는 EU 번호체계와 관련된 것이다. 이와 관련하여, 또한, 문헌 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조하라. 상기 FD&C 수치는 미국 식품 의약국 (FDA)에 의한 식품, 약물 및 화장품 승인에 관한 것으로서, 이는 문헌 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기술되어 있다.

가소제

추가의 첨가제는 가소제일 수도 있다. 가소제는 유리하게는 코팅 층에 첨가될 수 있다. 통상적인 양은 코팅 층의 중합체 혼합물을 기준으로 0 내지 50, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다. 바람직하게는 코팅 층에 첨가되는 가소제가 없거나 본질적으로 없다.

유형 (친유성 또는 친수성) 및 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체 층의 기능성에 영향을 줄 수 있다. 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상 100 내지 20 000의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.

적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000이 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC) 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 추가로, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유와 같이 실온에서 통상 액체인 에스테르를 언급할 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 사용된다.

제제에 대한 가소제의 첨가는 직접적으로, 수용액 중에서 또는 혼합물의 열적 예비-처리 후에, 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.

코팅 내 중성 셀룰로스 화합물의 첨가

코팅 층은, 중합체 혼합물 (화합물 i) 및 ii))의 건조 중량을 기준으로 계산하여, 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물을 추가로 함유한다. 중성 셀룰로스 화합물은 셀룰로스의 신경 유도체이고, 바람직하게는 셀룰로스의 에틸 에테르 또는 메틸 에테르일 수 있다. 가장 바람직한 중성 셀룰로스 화합물은 히드록시에틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)이다.

코팅 내 유화제의 첨가

본 발명자들은, 코팅 내 1종 이상의 유화제의 첨가가 간접적으로 제약 조성물의 내성을 향상시키는 것으로 보인다는 것을 발견하였다. 분무 현탁액 중의 세제의 존재는 필름 형성 공정을 보다 완전하게 되도록 촉진시키는 것으로 여겨진다. 보다 완전한 필름은 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름보다 에탄올의 영향에 대해 보다 더 내성을 갖는 것으로 보인다. 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름은 유화제의 존재 하에 형성된 필름보다 약간 더 다공성인 것으로 여겨진다. 따라서, 필름 형성 공정에서의 유화제의 작용은, 확실히 이해되지는 않지만, 코팅된 펠릿에 적용되는 경화 공정의 효과와 유사하지만 동일하지는 않을 수 있다. 매질 중에 에탄올이 존재하는 경우 또는 그렇지 않은 경우 모두에 방출 프로파일 자체에 대한 어떠한 부정적 영향 또는 변화도 없는 것으로 보인다는 것은 또한 놀라운 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 중합체 혼합물 (화합물 i) 및 ii))의 건조 중량을 기준으로 계산하여 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 1종 이상의 유화제, 바람직하게는 비이온성 유화제를 추가로 함유할 수 있다.

바람직하게는 유화제는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체이다.

가장 바람직한 세제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트, CAS 등록 번호 9005-65-6, 예를 들어 트윈(Tween)® 80)이다.

개선된 저장 안정성

놀랍게도, 셀룰로스 화합물 또는 유화제가 제약 조성물에서 단독으로 사용되는 경우에는 저장 안정성에 어떠한 영향도 없다. 이 경우, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 유지되며, 이는 여전히 개선의 여지가 존재함을 의미한다. 그러나, 셀룰로스 화합물 및 유화제가 함께 사용되는 경우, 저장 안정성은 훨씬 더 우수해지고, 이는 탁월한 것으로 불릴 수 있다.

용도

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 (오용) 후 포함된 제약 활성 성분의 강화된 방출의 위험을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매질을 사용한 시험관내 추출에 의한 포함된 제약 활성 성분의 남용 위험을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.

실시예

방법

모델 약물

날록손, 오피오이드 길항제를 오피오이드를 위한 모델 약물로서 사용하여 연구를 수행하였다. 오피오이드는 동일한 방식으로 이러한 종류의 예에 사용될 수 있다.

용해도 연구

최초 2시간 동안 pH 1.2의 모의 위액에서, 이어서 pH 6.8의 완충 매질에서, USP 28-NF23 (General Chapter <711>, Dissolution)에 따라 코팅된 펠릿을 시험하였다.

용해도 파라미터:

장치: USP 유형 - I (배스킷)

RPM: 100/분

온도: 37.5 ± 0.5℃

용해 부피: 500 ml

회수 부피: 매질의 보충 없이, 피펫을 사용하여 수동으로 회수된 5 ml

검출 방식: HPLC

용해 매질 1:

pH 1.2의 모의 위액 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 2:

40% (v/v) 에탄올을 함유하는 pH 1.2의 모의 위액 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 3:

pH 6.8의 인산염 완충 염수 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 4:

40% v/v 에탄올을 함유하는 pH 6.8의 인산염 완충 염수 (EP) - 0.9 g의 KH₂PO₄, 1.8 g의 K₂HPO₄, 7.65 g의 NaCl과 540 ml의 D.M.수 및 360 ml의 알콜.

공중합체

유드라짓 ® NE는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

유드라짓 ® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

제제 상세사항

1700 내지 2000 마이크로미터의 코어 (당 구체, 논파렐)에 유동층 처리장치에서 바닥 분무를 이용하여 날록손을 로딩하였다. 폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® K25)을 결합제로서 사용하였다. 900 g의 논파렐 코어를 80 g의 결합제 (콜리돈® K25)에 결합된 270 g의 날록손으로 코팅하였다.

코팅 현탁액 제제:

유드라짓® 분산액을 부드럽게 교반하면서 적합한 용기에서 혼합하였다. 윤활제 및 상이한 중합체를 고 전단력을 적용하여 물에 용해시키거나 분산시켰다.

윤활제 현탁액을 부드럽게 교반하면서 유드라짓® 분산액에 부었다. 전체 코팅 공정을 통해 교반을 계속하였다.

코팅 공정:

적절한 조건 하에, 즉 코어 1 kg 당 대략 10 내지 20 g/분의 코팅 현탁액의 분무 속도 및 대략 25 내지 28℃의 층 온도에서, 유동층 장치에서 약물 적층 펠릿을 상이한 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 코팅 후에 펠릿을 50℃에서 1시간 동안 유동층 처리장치에서 유동화하였다. 미분화된 활석을 부형제로서 사용하였다. 코팅된 펠릿은 약 3000 ㎛의 평균 직경을 갖고 있었다.

저장 안정성

유사성 f₂-값으로 나타내어지는 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 50 이상이면서 60 미만인 경우, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 간주된다. 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 60 내지 100의 f₂-값으로 나타내어지는 경우, 저장 안정성은 우수한 것으로 간주된다.

Claims

오피오이드(opioid)인 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하며, 여기서 코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅되고,
여기서, 코팅 층은
i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체 또는 공중합체, 및
ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체
의 중합체 혼합물을 포함하며,
코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%의 1종 이상의 유화제를 추가로 포함하며,
상기 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 0 중량% 이상 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체, 또는 폴리비닐아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체이고,
상기 수용성 음이온성 중합체 또는 공중합체는 25 내지 95 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 5 내지 75 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체이고,
상기 비-다공성 불활성 윤활제는 적층된 실리카 성분, 안료 또는 스테아레이트 화합물이고,
상기 중성 셀룰로스 화합물은 셀룰로스의 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 유화제는 비이온성 유화제인 것을 특징으로 하는,
pH-의존성 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 불활성 윤활제가 활석인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 불활성 윤활제가 Ca- 또는 Mg-스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 수용성 음이온성 중합체가 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 셀룰로스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 폴리에톡시 소르비탄 모노올레에이트인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 매질 및 첨가되지 않은 매질 중에서, 최초 2시간 동안 pH 1.2 또는 나머지 시간 동안 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 패들에 따른 시험관내 조건 하에,
ㆍ 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 0% 이상 20% 미만의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 -15% 내지 +15%인 특성, 및
ㆍ 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 내지 80%의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 -30% 내지 +30%인 특성
을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드가, 모르핀, 코데인 및 테바인, 디아모르핀 (헤로인), 옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로코데인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 니코모르핀, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 히드로클로라이드 (LAAM), 페티딘 (메페리딘), 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신 또는 페나조신, 히드로모르핀, 히드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 부프레노르핀, 히드로모르폰, 레보르파놀, 트라마돌, 틸리딘, 수펜타닐, 펜토조신, 날부핀, 멥타지놀, 메페리딘 또는 펜타닐, 및 상기 물질의 제약상 허용되는 염, 유리 염기 또는 유리 산 형태 또는 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제약 형태에 함유된 펠릿의 형태인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제10항에 있어서, 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하부 코트, 상부 코트, 또는 양쪽 모두가 구비된 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 5000 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제13항에 있어서, 코팅된 펠릿이 100 내지 700 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제13항에 있어서, 코팅된 펠릿이 1400 내지 5000 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제15항에 있어서, 코팅 층이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이, 매질 중 40% 에탄올 (v/v)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 최초 2시간 동안에는 pH 1.2의 모의 위액에서 또한 나머지 시간 동안에는 pH 6.8의 완충 매질에서 12시간 후에 50% 내지 75%의 정도로 방출되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 후속되는 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 (논파렐(nonpareilles)) 또는 활성 성분-함유 입자 상으로의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해, 및 분무 공정에서의 중합체 코팅의 적용에 의해 또는 유동층 과립화에 의해, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조절 방출 제약 조성물을 제조하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 후 포함된 제약 활성 성분의 강화된 또는 감소된 방출의 위험을 감소시키기 위한 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 섭취 전의 에탄올 함유 매질을 사용한 시험관내 추출에 의한 포함된 제약 활성 성분의 남용 위험을 감소시키기 위한 조절 방출 제약 조성물.
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